kháng sinh_55 hd_2

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2

http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 1/24

Kháng sinh tác dụng theo hai cơ chế:

-Cơ chế kìm hãm - ức chế phát triển vi khuẩn thông qua ức chế các enzym đặc

thù – quan trọng của vi khuẩn. Trên màng tế bào có các thụ thể của penicillin.

Đối với vi khuẩn Gr (+) có thể nhận thấy không có màng lipoprotein nên kém

bền dưới tác dụng của kháng sinh Penicillin. Vi khuẩn Gr (-) có lớp màng bảo

vệ, có hàm lượng enzym transpeptidase cao (penicillin không đủ khả năng ức

chế hết các enzym); enzym có khả năng thay đổi cấu trúc nhanh, tạo thế hệ enzym sau ko bị ức chế bởi peniciline; các enzym β-lactamase nhiều và có khả

năng chuyển mã hóa cho các vi khuẩn khác.

-Cơ chế tiêu diệt vi khuẩn – kích thích enzym thủy phân murein (murein

hydrolysaze) – tiểu phần cấu tạo lên peptidoglycan.

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Cơ chế kháng thuốc - Các vi sinh vật có sự biến đổi (tiến hóa) kèmtheo sự xuất hiện tính đề kháng đối với tác dụng của kháng sinh vàcó thể theo các cơ chế sau:

Vi khuẩn tiết ra enzym β-lactamase vô hiệu hóa (thủy phân vòng β-lactam), chuyển thành các dẫn xuất không có hoạt tính.

Làm thay đổi cấu trúc của màng tế bào vi khuẩn; làm biến đổi cácenzym transpeptidaza ngăn cản tác dụng của kháng sinh.

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Trên cơ sở của cơ chế tác dụng và cơ chế ức

chế nghiên cứu các khả năng tổng hợp và

phát triển các loại thuốc kháng sinh mới thuộc họ penicillin, khắc phục các nhược

điểm của thế hệ kháng sinh trước đó. Các

nhân tố ảnh hưởng đến độ bền của các kháng

sinh β-lactam – là các yếu tố gây mở vòng β-

lactam (do sức căng của hai hệ vòng, do độ

hoạt động của nhóm carbonyl và do tác dụng của các nhóm thế, mạch nhánh):

• Thủy phân trong môi trường axit hoặc

kiềm

• Bị các tác nhân ái nhân (amin, alcol,

thioalcol …) tấn công phá vòng• Nhóm carboxyl tự do có thể gây các

dụng không mong muốn (liên kêt với các thuốc có tính base, khó thẩm thấu

qua niêm mạc ruột

• Thủy phân bởi enzym β-lactamase

Penicillin thế hệ 1 – khiuống hầu như không cótác dụng do vị thủy phântrong dịch vị dạ dày

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Cơ chế mở vòng – thủy phântrong môi trường axit:

Bài tập – Cơ chế thủy phân trong môi trường kiềm – nộp giữa kỳ Bài tập kiểm tra cuối kỳ - tập trung giải thích và so sánh độ bềncủa các kháng sinh

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Cơ chế mở vòng – dưới tác dụng của enzym β-lactamase thủy phân vòng lactam

Sự lạm dung kháng sinh penicillin thời kỳ đầu và không có một phác đồ điều trị đủ liều

– do những hiểu biết chưa đầy đủ về cơ chế kháng thuốc của vi sinh vật đã khiến cho

các vi sinh vật phát triển cơ chế kháng thuốc, sinh ra enzym mở vòng β-lactam - đó là

enzym β-lactamase

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


• Như vậy, nhu cầu phát triển các loại thuốc kháng sinh mới bắt nguồn chính từ cuộc chiến đối với vi khuẩn, từ việc tối ưu hóa sản phẩm ( biến đổi cấu trúc để bền vững hơn trong môi

trường axit, cho phổ tác dung rộng hơn) và góp phân nâng

cao hiệu quả tác dụng (thời gian bán hủy lâu, tác dụng kéo

dài trong một thời gian cho phép).

• Trên cơ sở đó, có thể thấy được vai trò của các nhà Hóa học,Hóa dược. Việc khắc chế các nhược điểm, cho phép chúng ta

đa dạng hóa loại hình sản phẩm, luôn luôn tìm tòi và phát triển

các loại thuốc mới

• Nghiên cứu biến đổi cấu trúc của các thuốc kháng sinh,

bán tổng hợp từ thiên nhiên nhằm mục đích mở rộng phổ tác dụng

của thuốc – luôn là nhiệm vụ ưu tiên hàng đầu của Hóa dược.

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


• Bào chế dưới dạng muối natri, kali dễ tan trong nước – bảo quản đông khô, đã dạng hóa phương pháp sử dụng (tiêm, uống)

• Tạo liên kết với các amin ( bazơ hữu cơ để) thành phức –

tạo sản phẩm bền và có tác dụng lâu dài, do thời gianchuyển hóa thành penicillin chậm – cơ thể luôn duy trì một nồng độ kháng sinh nhất định

• Biến đổi cấu trúc tạo các dẫn xuất mới bền vững – tiền

thuốc

• Các hạn chế xử dụng tương tác thuốc

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


I. Tạo muối phức hợp giữa nhóm carboxylic và amin hữu cơ

Ưu điểm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, bền với axit trong dịch vị dạ dày

ể

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Nhóm phụ có thể có các tác dụng cộng hưởng dương (giảm đau hoặc chứa tác

nhân ức chế enzym β-lactamase)

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


II. Bảo vệ (block) nhóm chức carboxylic

Các penicillin thường có nhóm axit tự do và do đó giảm hiệu quả kháng

sinh, do đó các nhà hóa học đã tiến hành block nhóm chức carboxylic bằng

các phản ứng este hóa và đã thu được các dẫn xuất – tiền thuốc hữu ích:tăng khả năng hấp thụ qua đường tiêu hóa; tăng độ bền vững của thuốc

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


III. Bảo vệ vòng β-lactam

Bảo vệ vòng β-lactam trước sự tấn công của proton

– tạo trung tâm họat động manh, liên kết dễ dàngvới proton (có trong các nhóm thế R có tt hoạt động)

Bảo vệ vòng β-lactam trước sự tấn công của enzym β-lactamase

– tạo sự cản trở không gian bắng các nhóm thế lớn, không cho

enzym tiếp cận với vòng β-lactam.

(R-là nhân thơm có hai nhóm methyl tại vị trí ortho;

R- là nhóm thế có chứa nhóm chức cồng kềnh tại vị trí α so với nhóm amid

Tạo nhóm thể đẩy điện tử, tăng độ bền vòng β-lactam (không phải nhóm hút điện tử)

Không dùng kết hợp vơi các thuốc có tính ái nhân

(có các nhóm NH, OH, SH )

Bài tập: Trên cơ sở các dẫn

xuất/tiền thuốc. Cho biết các

penicilin được/có ưu điểm

như thế nào

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


I. Sinh tổng

hợp: tổng

hợp từ 03

axit amin làaxit L-α-

aminoadipic

, L-cysteine,

L-valine

thành

tripeptide

Sử dụng các loài nấm được

nâng cao năng suất bằng các

kỹ thuật đột biến đã tổng hợp

lượng penicillin dồi dào

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Sau khi thu được isopenicillin – bằng phương pháp bổ sung các axit hữu cơ cần thiết có thể thu được các dẫn xuất penicillin khác nhau

Penicillin G

Penicillin V

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


II. Bán tổng hợp

Xuất phát từ sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên, sau đó bằng các phản ứng hóa học thu được dẫn

xuất cần thiết, tập trung vào các hướng:

-Tăng độ bền với tác dụng của Nu và phản ứng thủy phân, có thời gian thải trừ chậm -Kháng được các enzym β-lactamase và các biến thể

-Có hoạt phổ kháng khuẩn rộng (tác dụng với cả Gr (-))

Gồm hai giai đoạn chính:

Giai đoạn 1 - Tổng hợp 6-APA:

-Bằng phương pháp lên men thu được Penicillin G.

-Thủy phân Penicillin G thu được 6-APA

Giai đoạn 2 – Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau họ penicil li n

- Phản ứng acyl hóa thông qua các dẫn xuất chloroanhydide hoặc anhydride.

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Penicillin nhóm I: Penicillin G và Penicillin V

và các dẫn xuất của chúng

Bài tập: Tổng hợp dẫn xuất của penicillin từ Penicillin G

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Bài tập cụ thể: Trình bày phương pháp và Đề xuất phương pháp mớitổng hợp các kháng sinh

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Penicillin nhóm II: các dẫn xuất Penicillin ức chế được

enzym penicillinase do hiệu ứng cản trở không gian

Chủ yếu thu được từ sinh tổng hợp.

Bài tập: Đề xuất phương pháp bán tổng hợp.

P i illi hó III ó ổ ộ á ới G ( ) à G ( )

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Penicillin nhóm III: có hoạt phổ rộng tác dụng với Gr (+) và Gr (-)

Các phân nhóm chính:

1. Aminopenicillin hay aminobenzylpenicillin

2. Carbenicillin hay carboxybenzyl penicillin

3. Azlocillin hay ureido penicillin

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Carbenicillin / carboxybenzyl penicillin Azlocillin / ureido penicillin

Amidino penicillin

Tiểu luận về các phương

pháp tổng hợp, chức năng, hoạt phổ tác dụng

Đề xuất ý tưởng mới ???

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Cephalosporin:

- Độc tính, dị ứng thấp - Có tác dụng kháng khuẩn đồng đều - Bền hơn với enzym penicillinase- Khó phân lập và các thế hệ đầu không hấp

thu qua đường tiêu hóa

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Sự có mặt của vòng beta-lactam

Nhóm 4-carboxylic tự do

hoặc là dẫn xuaaast từ tiền thuốc

Hệ liên hợp hai vòngCấu hình cisH có thể thay thế

bằng nhóm OMe

Sự có mặt là cần thiếtCó thể là các nhómthế khác nhau

Có thể thay thế nhằm thay đổi hoạt phổ

Biến đổi cấu trúc

- Mạch nhánh 7-acylamino

- Nhóm 3-acetyloxymehtyl

- Thế methoxyl

Gốc R thay đổi hoạt phổ,

hiệu quả tác dụng

Bền với enzym khi R, dị tố và

nhóm thế ở vị trí số 3 hợp lý.

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Đăc điểm Penicillin Cephalosporine

T/acid Tính acid yếu hơn Có hiệu ứng liên hợp nên tăng tính

acid, tăng độ linh động của proton H

Độ bền trong môi

trường acid

Trừ Penicillin G, các penicillinthế hệ sau có thể dùng theo

đường uống

Bền trong môi trường acid khó hấp thu qua đường uống.

Thủy phân

mở vòng

Kém bền vững với enzym beta-

lactamase

Cephalosporin thế hệ II, III, IV bền

với enzym beta-lactamase

Tác nhân áinhân Bị tác động của các nhóm ái

nhân gây mở vòng Bền vững hơn do dị vòng thứ 2 làvòng 6 cạnh giúp giảm sức căng.

Phổ tác

dụng

Chủ yếu Gr (+) Tác dụng cả Gr (-) và Gr (+)

… … …

Để xuất tiểu luận phân loại các cephalosporin

8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2


Thường dùng phối hợp với các chất kháng sinh mở rộng phổ tác dụng của thuốc

Có khung cấu tạo tương tự penicillin;

Không có mạch nhánh tại vị trí số 6;

Tác dụng ức chế nhiều enzym β-lactamase;Các thuốc phối hợp:

-Amoxicillin + acid clavulanic

- Ticarcillin + acid clavulanic

-Ampicilin + sulbactam

-Piperacillin + tazobactam

kháng sinh_55 hd_2

Documents