kanal natrium

BAB II

KANAL ION

Dr. Gunawan Pamudji Widodo, M.Si., Apt.

Dr. Rina Herowati, M.Si., Apt.

DAFTAR ISI

BAB II : KANAL ION

Halaman

1. Pengantar 2.1

2. Tujuan Instruksional Umum 2.1

3. Tujuan Instruksional Khusus 2.1

4. Kegiatan Belajar

4.1 Kegiatan Belajar I : KANAL ION SEBAGAI TARGET OBAT

Uraian 2.2

Rangkuman 2.4

Tes Formatif 1 2.4

Umpan Balik dan Tindak Lanjut 2.5

4.2 Kegiatan Belajar II : KANAL NATRIUM

Uraian 2.6

Rangkuman 2.8

Tes Formatif 2 2.9


4.3 Kegiatan Belajar III : KANAL KALIUM

Uraian 2.10

Rangkuman 2.12

Tes Formatif 3 2.13


4.4. Kegiatan Belajar IV : KANAL KALSIUM

Uraian 2.14

Rangkuman 2.16

Tes Formatif 4 2.16


5. Referensi 2.17

6. Kunci Jawaban Tes Formatif 2.17

2.1

KANAL ION

1. Pengantar

Farmakologi Molekuler merupakan mata kuliah yang mempelajari aksi obat pada

tingkat molekuler, meliputi berbagai molekul biologis sebagai target obat, interaksi dengan

obat serta efek yang dihasilkan. Mata kuliah ini memerlukan pengetahuan dasar tentang

biologi molekuler dan reaksi-reaksi biokimia.

Pada bab ini akan dibahas tentang berbagai fungsi dan struktur berbagai kanal ion

serta tinjauan farmakologi molekuler obat-obat yang bekerja pada kanal ion.

2. Tujuan Instruksional Umum

Dengan mempelajari buku ini, diharapkan mahasiswa dapat memahami dan

menjelaskan tentang aksi obat pada tingkat kompleksitas organisasi, konsep reseptor,

interaksi obat-reseptor, reseptor enzim, neurotransmitter, efek dan mekanisme kerja obat

dan pada neurotransmiter, hormon.

3. Tujuan Instruksional Khusus

Setelah mempelajari bab ini, mahasiswa diharapkan dapat menjelaskan fungsi dan

struktur kanal ion serta menjelaskan aksi obat pada berbagai kanal ion dan efek

farmakologis yang dihasilkan.

2.2

4. Kegiatan Belajar

4.1. Kegiatan Belajar 1

KANAL ION SEBAGAI TARGET OBAT

4.1.1. Uraian

Struktur dan Kerja Kanal Ion

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage

melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion

berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan

oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion

bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik).

Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K

+ , Ca

2+ dan

lain-lain).

Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara

kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa

untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai

berikut :

a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi

b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

Gambar 1. Arus yang terekam saat pembukaan dan penutupan kanal

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik

(metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970).

2.3

Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler.

Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Lubang

kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain

itu beberapa kanal (kanal K+, Na

+ dan Ca

2+), mengandung protein pelengkap yang dapat

memodifikasi sifat kanal.

Gambar 2. Arus keluar dan masuknya ion dari dan ke dalam sebuah sel

Fungsi kanal ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion,

pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan

penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion

misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan :

a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial

membran

b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan

ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti

dengan aliran ion

Arus masuk Arus keluar

Na+ K+

Ca++

K+ Na

+

Ca++

+

+

Cl-

Cl- Cl

-

2.4

c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam

sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

a. Kanal Na+

b. Kanal K+

c. Kanal Ca2+

d. Kanal Cl+ atau kanal ion

4.1.3. Rangkuman

• Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage

melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran

ion berdasarkan gradien elektrokimia.

• Kanal mengalami berbagai kondisi konformasi : Aktivasi, yaitu proses pembukaan

kanal saat terjadi depolarisasi, serta Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama

depolarisasi berlangsung.

• Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi

membran sel, serta sinyaling sel.

• Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan: Voltage-gated

channel, ligand-gated channel dan other-gated channel.

4.1.4. Test Formatif 1

1. Protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma

dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia, adalah:

A. Membrane transporter C. Kanal ion

B. Reseptor terkopling kanal ion E. Reseptor sitosolik

2. Hodgkin and Huxley menyatakan bahwa pembukaan kanal ion:

A. Merupakan hasil perbedaan tekanan osmose

B. Tidak selektif, semua ion bisa lewat

C. Terjadi secara beraturan, tidak random

D. Secara kinetik dipengaruhi voltase dan waktu

2.5

3. Pada saat konformasi aktivasi kanal ion:

A. kanal membuka saat terjadi depolarisasi

B. kanal membuka selama depolarisasi berlangsung

C. kanal menutup saat terjadi depolarisasi

B. kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

4. Pernyataan berikut ini benar tentang arus keluar masuk ion, kecuali:

A. kadar Na+ ekstrasel lebih besar dari pada intrasel, Na

+ cenderung masuk

B. kadar Cl- ekstrasel sama dengan intrasel, Cl

- keluar dan masuk secara ekivalen

C. kadar K+ ekstrasel lebih kecil dari pada intrasel, K

+ cenderung keluar

D. kadar Ca++ ekstrasel lebih kecil dari pada intrasel, Ca

++ cenderung keluar

5. Kanal ion yang membuka dan menutup berdasarkan potensial membran:

A. Voltage-gated channel C. Ligand-gated channel

B. reseptor ionotropik D. Other-gated channel

4.1.5 Umpan Balik dan Tindak Lanjut

Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 1 yang ada di bagian akhir

bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda

capai:

5 jawaban benar = baik sekali

4 jawaban benar = baik

3 jawaban benar = cukup

< 3 jawaban benar = kurang

Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan

kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang

terutama bagian yang belum anda kuasai.

2.6


KANAL Na

4.2.1. Uraian

Fungsi dan Struktur Kanal Na

Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi

masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk

membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting

dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ ekstraseluler ke

dalam sel.

Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α

terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung

dengan potein lain seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat

pori. Subunit β merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan

berperan mengatur kanal Na. Subunit β1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi.

Subunit β2 secara kovalen terikat pada α subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja

kanal.

Gambar 3. Struktur Kanal Na

Keterangan : G: glikosilasi, P: posforilasi, S:selektivitas ion,

I: inaktivasi, muatan positif (+) di S4 penting untuk sensor voltase membran

2.7

Fase-fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti ditunjukkan pada

gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah:

a. deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang

aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α

b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk

c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi

oleh partikel inaktivasi (h).

Gambar 4. Fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan kanal Na terjadi sangat singkat. Gambar 5 menampilkan tahapan ketiga fase

dalam hitungan milidetik.

Gambar 5. Tahapan pembukaan-penutupan kanal Na dalam 1 milidetik

Farmakologi :

Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan

dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blokade

kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit (gambar 6).

2.8

Gambar 6. Mekanisme kerja anestesi lokal pada kanal Na

Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan

cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing

rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak

mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang.

4.2.3. Rangkuman

• Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi

masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk

membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi.

• Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi.

• Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α

terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung

dengan potein lain seperti subunit β.

• Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase, yaitu deaktivasi, aktivasi

dan inaktivasi.

• Obat yang bekerja menghambat kanal Na adalah anestesi lokal dan antikejang seperti

fenitoin dan karbamazepin.

2.9


1. Fase pada saat kanal Na diblok pada sisi intraseluler oleh gerbang aktivasi yang dibentuk oleh

domain III & IV subunit α, adalah :

A. Inaktivasi C. Aktivasi

B. Depolarisasi D. Fase istirahat

2. Pada fase inaktivasi kanal Na :

A. Kanal diblok oleh gerbang aktivasi

B. Kanal diblok oleh partikel inaktivasi

C. Terjadi depolarisasi

D. Ion Na masuk ke dalam sel

3. Contoh obat yang bekerja menghambat kanal Na:

A. Digoksin C. Anestesi lokal

B. Glibenklamida D. Thiazida

4. Struktur yang membentuk pusat pori pada kanal Na:

A. subunit β1 C. domain heliks transmebran

B. subunit β2 D. domain ekstraseluler

5. Karena aktivitasnya menstabilkan fase inaktivasi kanal Na, fenitoin dapat digunakan

untuk:

A. antihipertensi C. antitusif

B. antikonvulsan D. antiaritmia

4.2.5. Umpan Balik dan Tindak Lanjut



capai:








2.10


KANAL K+

4.3.1. Uraian

Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap

ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab

pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan

aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial

istirahat dan otomatisitas.

Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (principal) dan β (auxiliary). Gambar 7

merupakan struktur subunit α penyusun kanal K.

Gambar 7. Struktur subunit α kanal K

2.11

Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan fungsi dan struktur. Gambar 8

menampilkan struktur utama berbagai jenis kanal K.

Klasifikasi utama kanal K:

• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain

• Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk

• “Leak” K +

channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran

neuron tetap positif

• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran

Gambar 8. Domain transmembran berbagai jenis kanal K

Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah :

• Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan

mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung

dapat menyebabkan aritmia)

• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta

pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).

2.12

Farmakologi

Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K+

Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia

(gambar 9).

Gambar 9. Mekanisme kerja antiaritmia golongan III

Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk

terapi diabetes. Tahapan kerja:

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+

3. Depolarisasi membran

4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka

5. Influx Ca subsequent

6. Peningkatan kadar Ca intrasel

7. Induksi sekresi insulin dari sel beta

8. Penurunan kadar gula darah

4.3.3. Rangkuman

• Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion

kalium.

• Fungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan refraktor, mengontrol durasi potensial

aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas.

2.13

• Struktur Kanal K terdiri dari subunit α dan β, dimana ada hubungan antara struktur

dengan klasifikasi berdasarkan fungsi.

• Jenis kanal K meliputi: Ca activated, Inwardly retifying, “Leak”dan Voltage gated K+

channel.

• Contoh obat yang bekerja pada kanal K adalah antiaritmia golongan III dan

antidiabetik glibenklamid dan glipizid.


1. Jenis kanal K yang terbuka secara konstitutif untuk menjaga potensial membran tetap positif

A. Ca activated K+ channel C. Inwardly rectifier K

+ channel

B. Leak K+ channel D. Voltage gated K

+ channel

2. Jenis kanal K di mana muatan positif lebih mudah masuk :


+ channel


+ channel

3. Glibenklamid dan gipizid bekerja dengan cara:

A. memblok kanal K-ATP pankreas

B. memblok kanal K tergantung voltase pada sel otot jantung

C. menunda potensial aksi jantung

D. meningkatkan efflux K+

4. Blokade kanal K oleh obat antiaritmia kelas III menyebabkan:

A. memperpendek potensial aksi C. repolarisasi tertunda

B. mempercepat potensial aksi D. mempercepat repolarisasi

5. Kanal K yang strukturnya mengandung 2 domain transmembran:


+ channel


+ channel A.




capai:




2.14






KANAL Ca2+

4.4.1. Uraian

Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk

kontraksi otot polos & otot jantung.

Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca

intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel

tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi

potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein

posfatase, toksin dan obat.

Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R

dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated (HVA) dan

low volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar 10 menampilkan komposisi

subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah

empat gugus glutamat (E).

2.15

Gambar 10. Komposisi subunit dalam kanal Ca HVA

Gambar 2 menampilkan struktur pembentuk pusat pori yang disusun oleh subunit α.

Gambar 2. Struktur subunit α kanal Ca

Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+

channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini

menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia,

sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia

muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca:

� Phenylalkylamines (verapamil)

� Benzothiazipines (diltiazem)

� Dihydropyridines (nifedipine)

2.16

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:

• Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa berada pada minimal 3

fase.

• Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).

• Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.

• Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang

(prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.

• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat,

kanal siap terbuka.

• Ca2+

channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan fase

inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat.

4.4.3. Rangkuman

• Kanal Ca tergantung voltase mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam

sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel.

• Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Bagian yang merupakan filter

selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E).

• Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+

channel blocker) dapat menyebabkan penurunan

tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia karena menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot.


1. Hambatan terhadap kanal Ca dapat menyebabkan efek berikut ini kecuali:

A. penghambatan depolarization C. penurunan tekanan darah

B. peningkatan kontraksi kardiak D. efek antiartimia

2. Contoh obat yang bekerja sebagai antagonis kanal Ca adalah :

A. Glibenklamid C. Digoksin

B. Nifedipin D. Captopril

3. Pembukaan kanal Ca bisa terjadi karena hal-hal berikut kecuali:

A. depolarisasi potensial membran C. hormon

B. protein kinase, protein posfatase D. repolarisasi potensial membran

2.17

4. Struktur kanal Ca disusun oleh subunit-subunit:

A. α, β, δ, dan γ C. α, β, dan γ

B. α, dan β D. α, β, dan δ

5. Penghambatan kanal Ca oleh antagonis Ca terutama dilakukan dengan:

A. mempercepat transisi ke fase istirahat

B. menunda fase inaktivasi

C. menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik

D. mempercepat repolarisasi




capai:








5. Daftar Pustaka

1. Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for

Drug Design, Wiley-Interscience, New York.

2. Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology :

Molecular to Clinical, 3th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri.

3. Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular

Pharmacology, USA.

6. Jawaban Tes Formatif

Jawaban Tes Formatif 1 :

1. C 2. D 3. A 4. D 5. A

2.18


1. D 2. B 3. C 4. C 5. B


1. B 2. C 3. A 4. C 5. C


1. B 2. B 3. D 4. A 5. C

kanal natrium

Documents