KADAR Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic Antigen

(CEA) PADA PENDERITA KANKER PARU YANG TELAH MENDAPATKAN

KEMOTERAPI

TUGAS AKHIR

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

Oleh : Dian Angelina

NIM : 145070101111025

PROGRAM STUDI SARJANA KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

2018

ii

HALAMAN PERSETUJUAN

TUGAS AKHIR

KADAR NEURON SPECIFIC ENOLASE (NSE) DAN CARCINOEMBRYONIC

ANTIGEN (CEA) PADA PENDERITA KANKER PARU YANG TELAH

MENDAPATKAN KEMOTERAPI

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

Oleh :

Dian Angelina 145070101111025

Menyetujui untuk diuji:

Pembimbing-I, Pembimbing-II,

dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp. P(K) dr. Desy Wulandari,M.Biomed,Sp.A

NIP. 196310221996012001 NIP. 2016078410212001

iii

HALAMAN PENGESAHAN

TUGAS AKHIR

KADAR NEURON SPECIFIC ENOLASE (NSE) DAN CARCINOEMBRYONIC

ANTIGEN (CEA) PADA PENDERITA KANKER PARU YANG TELAH

MENDAPATKAN KEMOTERAPI

Oleh:

Dian Angelina

NIM : 145070101111025

Telah diuji pada

Hari : Selasa

Tanggal : 5 Juni 2018

dan dinyatakan lulus oleh:

Penguji-I

dr. Dicky Faizal Irnandi, Sp. And

NIP. 2012088704131001

Pembimbing-I./ Penguji-II, Pembimbing-II/ Penguji-III,

dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp. P(K) dr. Desy Wulandari,M.Biomed,Sp.A

NIP. 196310221996012001 NIP. 2016078410212001

Mengetahui,

Ketua Program Studi S1 Kedokteran,

dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp. P (K)

NIP. 196310221996012001

iv

PERNYATAAN KEASLIAN TULISAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Dian Angelina

NIM : 145070101111025

Program Studi : S1 Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa Tugas Akhir yang saya tulis ini benar benar hasil karya saya sendiri, bukan merupakan pengambilalihan tulisan atau pikiran orang lain yang saya akui sebagai tulisan atau pikiran saya. Apabila di kemudian hari dapat dibuktikan bahwa Tugas Akhir ini adalah hasil jiplakan, maka saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut

Malang, 30 Mei 2018

Yang membuat pernyataan,

Dian Angelina

NIM 145070101111025

v

KATA PENGANTAR

Segala puji hanya bagi Tuhan YME yang telah memberi petunjuk dan

jalannya sehingga penulis dapat menyelesaikan Tugas Akhir yang berjudul “Kadar

Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryoic Antigen (CEA) pada

Penderita Kanker Paru yang Mendapatkan Kemoterapi”. Tugas Akhir ini

merupakan karya ilmiah yang disusun sebagai salah satu persyaratan untuk

memperoleh gelar Sarjana Kedokteran (S.Ked) di Fakultas Kedokteran Universitas

Brawijaya Malang.

Dengan selesainya Tugas Akhir ini, penulis ingin mengucapkan terima

kasih yang tak terhingga kepada semua pihak yang terlibat membantu

menyelesaikan Tugas Akhir ini, terutama kepada :

1. Dr. dr. Sri Andarini, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Brawijaya Malang.

2. dr. Triwahju Astuti, M.Kes., Sp.P(K) selaku Ketua Jurusan Program

Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya dan selaku dosen

pembimbing I yang senantiasa memberikan masukan dan nasehat.

3. dr. Desy Wulandari, M.Biomed, Sp, A selaku dosen pembimbing II yang

senantiasa memberikan masukan dan nasehat.

4. dr. Dicky Faizal Irnandi, Sp. And selaku penguji I yang senantiasa

memberikan masukan dan nasehat.

5. Segenap tim pengelola Tugas Akhir FKUB yang telah membantu penulis

dalam penyelesaian Tugas Akhir ini.

6. Orang tua saya (dr. Djoko Indra Julius, M.si dan Tri Suprihatin) yang selalu

mendoakan, mendukung dan memberi semangat tanpa henti. Apho, Mbah

sumo, Mbah Uti, William Clarck Julius, Mami Floren, Bicky Satyra Indrawan

vi

dan seluruh keluarga yang juga selalu mendukung saya dan selalu menjadi

motivasi.

7. Achmad Rizki PAW, Karima, Nur Hudayana, Ditra dan teman-teman

seperjuangan skripsi Lab Paru dan teman mondar mandir hingga

selesainya skripsi ini.

8. Arbi Rizal Fathoni, Tri Kurnia Lestari, Faisal Ramadan, Dyah Ayu

Puwitasari, Ursula Angelica Wauran, Yohana Hillary Theresia, teman-

teman seangkatan 2014, PBL 2.06, HMPD Bidang 5 dan teman-teman

yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu, yang membantu memberi

semangat dan bantuan yang begitu besar hingga terselesaikannya Tugas

Akhir ini.

9. Kepada semua pihak yang telah membantu penyelesaian tugas akhir ini

baik secara langsung maupun tidak langsung.

Semoga Tuhan senantiasa melimpahkan rahmat dan berkat kepada orang-

orang yang telah memberikan dukungan kepada penulis. Penulis menyadari

bahwa Tugas Akhir ini masih jauh dari sempurna, baik dalam isi maupun cara

penyusunannya. Oleh karena itu, penulis membuka diri untuk kritik dan saran

yang dapat membangun dari semua pihak demi perbaikan di masa yang akan

datang. Semoga Tugas Akhir ini dapat memberikan tambahan pengetahuan

dan wawasan yang bermanfaat bagi pembaca.

Malang, 24 Juli 2018

Penulis

vii

ABSTRAK

Angelina, Dian. 2018. Kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) pada Penderita Kanker Paru yang Telah Mendapatkan Kemoterapi. Tugas Akhir, Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya. Pembimbing: (1) dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp.P(K) (2) dr. Desy Wulandari , M.Biomed, Sp.A.

Kanker paru merupakan penyebab utama mortalitas yang diakibatkan oleh kanker, baik pada pria maupun wanita di dunia. Prevalensi kanker paru menempati urutan kedua setelah kanker prostat pada pria dan kanker payudara pada wanita. Kanker paru berhubungan dengan kerusakan DNA sel sehingga meningkatkan pertumbuhan sel ganas. Pada penderita kanker, dihasilkan zat untuk merespon kondisi tersebut seperti Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA). Penelitian ini menggunakan studi kohort, yang dilakukan pada

penderita kanker paru yang sudah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, berobat di poli paru, dan rawat inap RSUD dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian dilakukan pada 16 pasien yang belum pernah mendapatkan kemoterapi sebelumnya, kemudian diikuti dari awal hingga kemoterapi lengkap siklus ke 3 dan ke 6. Dimana setelah selesai tiap siklusnya kembali di cek kadar CEA dan NSE. Analisis data menggunakan metode Wilcoxon dengan hasil p = 0.004 untuk kadar NSE sebelum di kemoterapi dengan kadar NSE setelah dikemoterapi 6 siklus, p = 0.15 untuk kadar CEA sebelum dikemoterapi dengan kadar CEA setelah dikemoterapi 6 siklus, menunjukan perubahan kadar NSE dan CEA yang signifikan pada hasil akhir kemoterapinya. Kesimpulan penelitian ini adalah kemoterapi memiliki potensi untuk menurunkan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) pada pasien kanker paru.

Kata kunci: kanker paru, kemoterapi, Neuron Specific Enolase (NSE),

Carcinoembryonic antigen (CEA)

viii

ABSTRACT

Angelina, Dian. 2018. Level of Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA) in Patient with Lung Cancer that Gain Chemotherapy. Final Assignment, Medical Program, Faculty of Medicine, Brawijaya University. Supervisors: (1) dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp.P(K) (2) dr. Desy Wulandari , M.Biomed, Sp.A.

Lung cancer is the leading cause of cancer-induced mortality, both in men and women in the world. The prevalence of lung cancer stays second after prostate cancer in men and breast cancer in women. Lung cancer is linked to cellular DNA damage that increases cell growth. In patients with cancer, it is sterilized to respond to such conditions as Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA). This study used a cohort study, conducted on lung cancer patients who have met the inclusion and exclusion criteria, treated in pulmonary poly, and hospitalization at RSUD dr. Saiful Anwar Malang. The study was conducted in 16 patients who had never received chemotherapy before, then followed from the beginning to complete chemotherapy cycles to 3 and 6. Where after completion of each cycle, recheck the levels of CEA and NSE. Data analysis using Wilcoxon method with result p = 0.004 for NSE levels before chemotherapy with NSE levels after 6-cycle chemotherapy, p = 0.15 for CEA levels before chemotherapy with CEA levels after 6-cycle chemotherapy, showed significant change of NSE and CEA levels on yield end of chemotherapy. The conclusion of this study is that chemotherapy has the potential to decrease levels of Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA) in lung cancer patients.

Keywords: Lung Cancer, Chemoteraphy, Neuron Specific Enolase (NSE), Carcinoembryonic antigen (CEA)

ix

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Judul ................................................................................................ i

Halaman Persetujuan ...................................................................................... ii

Halaman Pengesahan .................................................................................... iii

Pernyataan Keaslian Tulisan ........................................................................... iv

Kata Pengantar ............................................................................................... v

Abstrak ............................................................................................................ vii

Abstract ........................................................................................................... viii

Daftar Isi .......................................................................................................... ix

Daftar Gambar ................................................................................................ xi

Daftar Tabel ..................................................................................................... xii

Daftar Singkatan ............................................................................................. xiii

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang .............................................................................. 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................ 3

1.3 Tujuan Penelitian .......................................................................... 3

1.3.1 Tujuan Umum .............................................................. 3

1.3.2 Tujuan Khusus ............................................................ 3

1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................ 4

1.4.1 Manfaat Akademis ....................................................... 4

1.4.2 Manfaat Praktis ........................................................... 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kanker Paru .................................................................................. 5

2.1.1 Etiologi dan Faktor Resiko ................................................... 5

2.1.2 Patogenesis.......................................................................... 5

2.1.3 Klasifikasi Kanker Paru ........................................................ 6

2.1.4 Presentasi Klinis ................................................................... 7

2.1.5 Diagnosis ............................................................................. 8

2.1.6 Staging ................................................................................. 9

2.1.7 Terapi ................................................................................... 10

2.1.7.1 Kemoterapi ............................................................. 10

2.1.7.2 Pemilihan obat ........................................................ 12

2.1.7.3 Lama Pengobatan .................................................. 13

2.1.8 Respon RECIST .................................................................. 14

x

2.1.9 Prognosis ............................................................................ 15

2.2 Petanda Tumor............................................................................... 15

2.2.1 Fungsi Petanda Tumor ....................................................... 18

2.2.2 Macam-macam ................................................................... 19

2.3 NSE ................................................................................................ 20

2.3.1 Peran NSE pada kanker paru ............................................. 21

2.4 CEA ................................................................................................ 22

2.4.1 Peran CEA pada kanker paru ............................................. 26

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Konsep .......................................................................... 28

3.2 Hipotesis Penelitian ....................................................................... 31

BAB 4 METODE PENELITIAN

4.1 Design Penelitian .......................................................................... 32

4.2 Subjek dan Sample Penelitian ...................................................... 32

4.2.1 Subjek Penelitian ................................................................ 32

4.2.2 Sampel Penelitian ............................................................... 32

4.3 Cara Pengambilan Data ................................................................. 33

4.4 Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................ 34

4.5 Variabel Penelitian ......................................................................... 34

4.6 Definisi Operasional ...................................................................... 34

4.7 Metode Pengumpulan Data ........................................................... 35

4.8 Prosedur Penelitian ........................................................................ 36

4.9 Pengolahan Data ........................................................................... 36

BAB 5 HASIL PENELITIAN

5.1 Data Karakteristik .......................................................................... 37

5.2 Analisa Data ................................................................................... 38

BAB 6 PEMBAHASAN .................................................................................... 45

6.1 Kadar NSE setelah Kemoterapi ..................................................... 46

6.2 Kadar CEA setelah Kemoterapi ..................................................... 46

6.3 kadar NSE dan CEA berdasarkan hasil RECIST .......................... 48

BAB 7 PENUTUP

7.1 Kesimpulan .................................................................................... 50

7.2 Saran ............................................................................................. 51

DAFTAR PUSTAKA

LAMPIRAN

xi

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Penggolongan kanker paru berdasarkan stahing TNM ............. 9

Gambar 2.2 Proses Karsinogenesis, menunjukan keuntungan

dari mengidentigikasi biomarker ................................................. 16

Gambar 3.1 Kerangka konsep ........................................................................ 28

Gambar 4.1 Bagan Alur Penelitian .................................................................. 36

Gambar 5.1 Kadar NSE berdasarkan RECIST pada penderita kanker

paru sebelum mendapatkan kemoterapi, setetelah

mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6 ......................... 40

Gambar 5.1 Kadar CEA berdasarkan RECIST pada penderita kanker

paru sebelum mendapatkan kemoterapi, setetelah

mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6 ......................... 41

xii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 5.1 Karakteristik data dasar 16 penderita kanker paru ......................... 37

Tabel 5.2 Kadar NSE sebelum kemoterapi, setelah kemoterapi

siklus ke 3 dan ke 6 ........................................................................ 38

Tabel 5.3 Kadar CEA sebelum kemoterapi, setelah kemoterapi

siklus ke 3 dan siklus ke 6 .............................................................. 39

Tabel 5.4 Kadar NSE berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru

sebelum kemoterapi, setelah mendapatkan kemoterapi siklus

ke 3 dan ke 6 ................................................................................... 39

Tabel 5.4 Kadar CEA berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru

sebelum kemoterapi, setelah mendapatkan kemoterapi siklus

ke 3 dan ke 6 ................................................................................... 41

xiii

DAFTAR SINGKATAN

AJCC : American Joint Committee on Cancer

ATH : Angka Tahan Hidup

AUC : Area Under the Curve

CA 125 : Cancer Antigen 125

CEA : Carcinoembryonic antigen

Co I / II : Cobalt (I) / (II)

CR : Complete Response

CSF : Cerebrospinal Fluid

CTGF : Connective Tissue Growth Factor

CYFRA 21-1 : Cytokeratin-19 Fragments

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

FGF : Fibroblast Growth Factor

FN : Fibronectin

GLOBOCAN : Global Burden of Cancer Study

HCG : Human Chorionic Gonadotropin

IARC : International Agency for Research

IL-6 : Interleukin 6

IUAC : International Union Against Cancer

LOX : Lipoxygenase

LPA : Lipoprotein (A)

MMPs : Matrix Metalloproteinase

MTTH : Masa Tengah Tahan Hidup

NSCLC : Non Small Cell Lung Cancer

NSE : Neuron Specific Enolase

PD : Progressive Disease

xiv

PDGF : Platelet Derived Growth Factor

PDPI : Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

PR : Partial Response

proGRP : Progastrin Releasing Peptide

PSA : Prostate Specific Antigen

RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumor

ROS : Reactive Oxygen Species

RR : Response Rate

RSSA : RSUD dr. Saiful Anwar Malang

SCCA : Squamous Cell Carcinoma Antigen

SCLC : Small Cell Lung Cancer

SD : Stable Disease

TBLB : Transbronchial Lung Biopsy

TBNA : Transbronchial Needle Aspiration

TGF : Transforming Growth Factor

TIMPS : Tissue Inhibitors of Metalloproteinases

TTB : Transthoraxic Biopsy

TTP : Time to Progressive

USG : Ultrasonograpphy

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

WHO : World Health Organization

ABSTRAK

Angelina, Dian. 2018. Kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) pada Penderita Kanker Paru yang Telah Mendapatkan Kemoterapi. Tugas Akhir, Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya. Pembimbing: (1) dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp.P(K) (2) dr. Desy Wulandari , M.Biomed, Sp.A.

Kanker paru merupakan penyebab utama mortalitas yang diakibatkan oleh kanker, baik pada pria maupun wanita di dunia. Prevalensi kanker paru menempati urutan kedua setelah kanker prostat pada pria dan kanker payudara pada wanita. Kanker paru berhubungan dengan kerusakan DNA sel sehingga meningkatkan pertumbuhan sel ganas. Pada penderita kanker, dihasilkan zat untuk merespon kondisi tersebut seperti Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA). Penelitian ini menggunakan studi kohort, yang dilakukan pada penderita kanker paru yang sudah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, berobat di poli paru, dan rawat inap RSUD dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian dilakukan pada 16 pasien yang belum pernah mendapatkan kemoterapi sebelumnya, kemudian diikuti dari awal hingga kemoterapi lengkap siklus ke 3 dan ke 6. Dimana setelah selesai tiap siklusnya kembali di cek kadar CEA dan NSE. Analisis data menggunakan metode Wilcoxon dengan hasil p = 0.004 untuk kadar NSE sebelum di kemoterapi dengan kadar NSE setelah dikemoterapi 6 siklus, p = 0.15 untuk kadar CEA sebelum dikemoterapi dengan kadar CEA setelah dikemoterapi 6 siklus, menunjukan perubahan kadar NSE dan CEA yang signifikan pada hasil akhir kemoterapinya. Kesimpulan penelitian ini adalah kemoterapi memiliki potensi untuk menurunkan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) pada pasien kanker paru.

Kata kunci: kanker paru, kemoterapi, Neuron Specific Enolase (NSE),

Carcinoembryonic antigen (CEA)

ABSTRACT

Angelina, Dian. 2018. Level of Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA) in Patient with Lung Cancer that Gain Chemotherapy. Final Assignment, Medical Program, Faculty of Medicine, Brawijaya University. Supervisors: (1) dr. Tri Wahju Astuti, M.Kes, Sp.P(K) (2) dr. Desy Wulandari , M.Biomed, Sp.A.

Lung cancer is the leading cause of cancer-induced mortality, both in men and women in the world. The prevalence of lung cancer stays second after prostate cancer in men and breast cancer in women. Lung cancer is linked to cellular DNA damage that increases cell growth. In patients with cancer, it is sterilized to respond to such conditions as Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA). This study used a cohort study, conducted on lung cancer patients who have met the inclusion and exclusion criteria, treated in pulmonary poly, and hospitalization at RSUD dr. Saiful Anwar Malang. The study was conducted in 16 patients who had never received chemotherapy before, then followed from the beginning to complete chemotherapy cycles to 3 and 6. Where after completion of each cycle, recheck the levels of CEA and NSE. Data analysis using Wilcoxon method with result p = 0.004 for NSE levels before chemotherapy with NSE levels after 6-cycle chemotherapy, p = 0.15 for CEA levels before chemotherapy with CEA levels after 6-cycle chemotherapy, showed significant change of NSE and CEA levels on yield end of chemotherapy. The conclusion of this study is that chemotherapy has the potential to decrease levels of Neuron Specific Enolase (NSE) and Carcinoembryonic antigen (CEA) in lung cancer patients.

Keywords: Lung Cancer, Chemoteraphy, Neuron Specific Enolase (NSE), Carcinoembryonic antigen (CEA)

1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker paru adalah tumor ganas penyebab kematian terbanyak di

dunia. Pada tahun 2015, 1.69 juta kematian dari 8.8 juta total kematian di dunia

disebabkan oleh kanker paru (WHO, 2015). Dengan jumlah kasus baru muncul

lebih dari 1.8 juta kasus kanker paru di dunia. Di antara pria, kanker paru

memiliki insidensi terbanyak yaitu 34.2 dari 100.000 per tahun. sedangkan

pada wanita menempati peringkat empat yaitu 13.6 dari 100.000 per tahun. Di

Indonesia kasus kanker paru sedang mengalami peningkatan yang cukup

drastis. Berdasarkan data GLOBOCAN (2012) didapatkan peringkat pertama

insiden kanker paru diidap oleh pria kemudian diikuti oleh kanker kolorektal,

prostat, dan liver dan peringkat kelima pada wanita, setelah kanker payudara,

serviks-uteri, kolorektal, dan ovarium. Kanker paru merupakan penyebab

utama kematian pada pria dan ketiga pada wanita setelah kanker payudara

dan serviks-uteri (IARC, 2012).

Menurut konsep masa kini kanker adalah penyakit gen. Perubahan

atau mutasi gen yang menyebabkan terjadinya hiperekspresi onkogen

dan/atau kurang/hilangnya fungsi gen tumor suppresor menyebabkan sel

tumbuh dan berkembang tak terkendali. Dari berbagai penelitian telah dapat

dikenal beberapa onkogen yang berperan dalam proses karsinogenesis

kanker paru, antara lain gen myc, gen k-ras sedangkan kelompok gen tumor

suppresor antara lain, gen p53, gen rb. Kanker paru memerlukan penanganan

2

dan tindakan yang cepat dan terarah (PDPI, 2003). Kemoterapi sebagai salah

satu pengobatan yang diberikan pada penderita kanker pada stadium dini

maupun lanjut. Pemberian kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan

pengobatan jika tampilan umum penderita baik (Karnofsky >60%; WHO 0-2)

maupun menjadi terapi paliatif pada penderita stadium lanjut. Umumnya

kemoterapi dapat diberikan sampai 3-6 siklus, atau sampai penderita

menunjukkan respon yang memadai. Kemoterapi membunuh atau

menghambat pertumbuhan pada sel-sel kanker. Kemoterapi tidak sebatas

membunuh sel kanker, tetapi juga memberi pengaruh pada sel-sel normal

lainnya seperti lapisan epitel, sumsum tulang tempat produsi sel darah, folikel

rambut dan sel-sel yang berkembang lainnya sehingga memunculkan respon

yang beragam (Ritter et al., 2008).

Saat ini diketahui kemoterapi juga memberikan pengaruh terhadap

perubahan kimiawi dalam tubuh manusia. Pengujian biokimia laboratorik

sangat membantu penatalaksanaan penderita kanker, termasuk diantaranya

dalam penatalaksanaan penderita kanker paru. Beberapa kanker dihubungkan

dengan abnormalitas produksi enzim, protein, dan hormon yang dapat diukur

di dalam plasma atau serum (Molina, 2006). Dalam memantau efek dari

kemoterapi pada kanker paru, dikembangkan pemeriksaan petanda tumor

yang ideal yang dapat memberikan petunjuk tentang perkembangan dan

evaluasi pengobatan yaitu Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) (Ferrigno, 1994).

Pada penelitian sebelumnya, dilakukan pengukuran kadar NSE dan

terjadi peningkatan sebesar 70% pada penderita kelompok Small Cell Lung

Cancer (SCLC). Pengukutan NSE berguna dalam pemantauan lanjut penderita

3

kanker paru kelompok SCLC (Johnson, 1984). Menurut penelitian

sebelumnya, ditemukan kadar CEA serum mengalami peningkatan sekitar

63,4% pada penderita NSCLC. CEA dapat digunakan sebagai evaluasi terapi

stadium lanjut dan mendeteksi kekambuhan (Nair, 2015).

Di Indonesia, belum ada data penelitian tentang pemeriksaan serial

atau berkala dari NSE dan CEA dalam evaluasi pengobatan kanker paru. Oleh

karena itu penelitian ini bertujuan untuk memantau kadar NSE dan CEA serial

pada penderita kanker paru selama kemoterapi.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat perbedann kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) pada penderita Kanker Paru di RSSA yang

telah mendapatkan kemoterapi ?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui perbedaan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) pada penderita kanker paru yang telah

mendapatkan kemoterapi.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Menganalisis apakah terdapat perbedaan kadar Neuron Specific

Enolase (NSE) pada penderita kanker paru sebelum dan sesudah

mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

2. Menganalisis apakah terdapat perbedaan kadar Carcinoembryonic

antigen (CEA) pada penderita kanker paru sebelum dan sesudah

mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

4

3. Menganalisis apakah terdapat perbedaan kadar Neuron Specific

Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) berdasarkan

Response Evaluate in Solid Tumor (RECIST) pada penderita kanker

paru sebelum dan sesudah mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan

ke 6.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademis

Memberikan pengetahuan mengenai penyakit kanker paru,

kemoterapi dan tumor marker serta menjadi acuan untuk pengembangan

ilmu kedokteran bagian pulmonologi.

1.4.2 Manfaat Praktis

Menggunakan perhitungan kadar Neuron Specific Enolase (NSE)

dan Carcinoembryonic antigen (CEA) untuk mengevaluasi kemoterapi dan

follow up penderita kanker paru di RSSA.

5

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kanker Paru

2.1.1 Etiologi dan Faktor Resiko Kanker Paru

Sebagian besar (85-90%) dari kasus kanker paru berhubungan dengan

merokok, sehingga telah dilakukan banyak penelitian intensif yang

mengidentifikasi ratusan karsinogen yang terkandung pada asap rokok. Meskipun

risiko untuk kanker paru menurun secara signifikan setelah berhenti merokok,

penurunan risiko penyakit secara keseluruhan memakan waktu bertahun-tahun

dan risiko individual tidak pernah kembali seperti seorang yang tidak pernah

merokok. Dengan dasar penemuan di atas adalah wajar bahwa pencegahan

utama kanker paru berupa upaya memberantas kebiasaan merokok dan

menghentikan seorang perokok aktif adalah sekaligus menyelamatkan lebih dari

seorang perokok pasif (PDPI, 2003; Balkissoon, 2006).

Faktor lingkungan lain seperti gas radon, asbestos, metal, polusi udara dan

lain-lain juga dapat berkontribusi pada perkembangan kanker paru. Dari catatan

khusus, banyak dari eksposur, ketika digabungkan dengan merokok,

menyebabkan peningkatan eksponensial dalam risiko terkena kanker paru.

Misalnya, perokok dengan paparan asbes memiliki 50-100 kali peningkatan risiko

terjadi kanker paru (Balkissoon. 2006).

2.1.2 Patogenesis Kanker Paru

Seperti penyakit kanker lainnya, kanker paru dimulai oleh aktivasi onkogen

dan inaktivasi gen supresor tumor. Onkogen merupakan suatu gen yang diyakini

6

sebagai penyebab seseorang cenderung terkena kanker. Proto-onkogen berubah

menjadi onkogen apabila terpapar karsinogen spesifik. Mutasi yang terjadi pada

proto-onkogen K-ras menyebabkan adenokarsinoma paru sampai 10-30%.

Epidermal Growth Factor Reseptor (EGFR) mengatur prolifersi sel, apoptosis,

angiogenesis, serta invasi tumor. Mutasi serta berkembangnya EGFR sering

dijumpai pada kanker paru non-small cell sehingga menjadikan dasar terapi

menggunakan penghambat EGFR. Kerusakan kromosom menyebabkan

kehilangan sifat keberagaman heterezigot, menyebabkan inaktivasi gen supresor

tumor. Kerusakan kromosom 3p, 5q, 13q dan 17p paling sering menyebabkan non-

small cel lung cancer. Gen p53 tumor supresor berada di kromosom 17p yang

didapatkan 60-75% dari kasus. Gen gen lainnya yang sering bermutasi dan

berkembang ialah c-Met, NKX2-1, LKB1, PIK3CA dan BRAF (Jhon, 2005).

Sejumlah gen polimorfik berkaitan dengan kanker paru, termasuk gen

polimorfik yang mengkode interleukin-1, sitokrom P450, caspase-8 sebagai

pencetus apoptosis serta XRCC1 sebagai molekul DNA repair. Individu yang

terdapat gen polimorfik seperti ini lebih sering terkena kanker paru apabila terpapar

zat karsinogenik (Jhon, 2005).

2.1.3 Klasifikasi Kanker Paru

Kanker paru terdiri dari sejumlah keganasan tertentu, kebanyakan

klasifikasi, termasuk yang diajukan oleh Organisasi Kesehatan Dunia WHO,

kanker paru dibagi menjadi empat jenis utama: skuamosa atau epidermoid,

adenokarsinoma, karsinoma sel besar (large-cell carcinoma), dan karsinoma sel

kecil (small-cell carcinoma). Dengan pengecualian jenis karsinoma sel kecil,

klasifikasi ini yang kurang prediktif untuk menentukan perilaku tumor. Oleh karena

7

itu, para ahli membagi kanker paru menjadi small cell lung cancer (SCLC) dan non

small cell lung cancer (NSCLC) (Bordow et al, 2005).

2.1.4 Presentasi Klinis

Penderita dengan karsinoma bronkogenik dapat hadir dalam berbagai

bentuk, termasuk (1) asimtomatik; (2) gejala lokal (3) gejala metastatik, dan (4)

gejala sindrom paraneoplastik. Jenis histologis kanker paru-paru, tempat asal

(saluran napas sentral atau perifer), aktivitas biologis yang melekat pada

neoplasma, dan kondisi komorbiditas semua menentukan bagaimana presentasi

klinis penderita (Bordow, 2005).

Tidak jarang yang pertama terlihat adalah gejala atau keluhan akibat

metastasis di luar paru, seperti kelainan yang timbul karena kompresi hebat di

otak, pembesaran hepar atau patah tulang kaki. Gejala dan keluhan yang tidak

khas seperti berat badan berkurang, nafsu makan hilang, demam hilang timbul dan

sindrom paraneoplastik, seperti "Hypertrophic pulmonary osteoartheopathy",

trombosis vena perifer dan neuropatia (PDPI. 2003).

Hanya 25 sampai 40% dari penderita datang dengan penyakit tahap awal

yang berpotensi dioperasi. Dari jumlah tersebut, sekitar 20% hadir dengan

kelainan insidental ditemukan pada radiograf dada. Sisanya dengan penyakit

tahap awal hadir dengan tanda-tanda dan gejala pertumbuhan tumor lokal,

termasuk batuk, dyspnea, mengi, atau hemoptisis. Selain itu, penderita mungkin

hadir dengan sputum purulen, demam, dan menggigil akibat pneumonia post

obstructive (Bordow, 2005).

Penderita dengan penyakit metastatik biasanya memiliki gejala umum

malaise dan anoreksia dengan atau tanpa penurunan berat badan. Gejala-gejala

8

lain tergantung pada tempat dari metastasis. Tempat yang paling umum adalah

kelenjar getah bening supraklavikula, leher rahim, otak, tulang, hati, dan kelenjar

adrenal. Beberapa penderita hadir dengan tanda-tanda atau gejala sindrom

paraneoplastik. Mereka dapat dibagi menjadi lima kategori: (1) metabolisme

endokrin-, (2) neuromuskuler; (3) hematologi-vaskular; (4) dermatologi, dan (5)

jaringan skeletal dan ikat (Bordow, 2005).

2.1.5 Diagnosis

Diagnosis kanker paru membutuhkan penggunaan teknik diagnostik yang

logis. Pendekatan ini harus mengkonfirmasi bahwa lesi intrathoracic merupakan

kanker, menentukan jenis sel, dan akurat menentukan luasnya penyakit dengan

cara yang kurang invasif.

Pemeriksaan radiologis adalah salah satu pemeriksaan penunjang yang

mutlak dibutuhkan untuk menentukan lokasi tumor primer dan metastasis, serta

penentuan stadium penyakit berdasarkan system TNM. Pemeriksaan radiologi

paru yaitu Foto toraks PA/lateral, bila mungkin CT-scan toraks, bone scan, bone

survey, USG abdomen dan Brain-CT dibutuhkan untuk menentukan letak kelainan,

ukuran tumor dan metastasis.

Pemeriksaan khusus meliputi bronkoskopi, biopsi aspirasi jarum,

Transbronchial Needle Aspiration (TBNA), Transbronchial Lung Biopsy (TBLB),

Transthoraxic Biopsy (TTB), Sitologi sputum.

Pemeriksaan invasif lain diindikasikan pada kasus kasus yang rumit

meliputi antara lain Torakoskopi dan tindakan bedah mediastinoskopi, torakoskopi,

torakotomi eksplorasi dan biopsi paru terbuka dibutuhkan agar diagnosis dapat

ditegakkan. Tindakan ini merupakan pilihan terakhir bila dari semua cara

9

pemeriksaan yang telah dilakukan, diagnosis histologis / patologis tidak dapat

ditegakkan.

Semua tindakan diagnosis untuk kanker paru diarahkan agar dapat

ditentukan jenis histologis, derajat (staging) dan tampilan (tingkat tampil,

"performance status"), sehingga jenis pengobatan dapat dipilih sesuai dengan

kondisi penderita.

Pemeriksaan lain meliputi petanda tumor, seperti CEA, Cyfra21-1, NSE

dan lainnya tidak dapat digunakan untuk mendiagnosis tetapi masih digunakan

evaluasi hasil pengobatan. Pemeriksaan biologi molekuler telah semakin

berkembang, cara paling sederhana dapat menilai ekspresi beberapa gen atau

produk gen yang terkait dengan kanker paru,seperti protein p53, bcl2, dan lainnya.

Manfaat utama dari pemeriksaan biologi molekuler adalah menentukan prognosis

penyakit (PDPI, 2005).

2.1.6 Staging

Pembagian stadium klinis kanker paru berdasarkan sistem TNM menurut

International Union Against Cancer (IUAC)/The American Joint Comittee on

Cancer (AJCC) 2009 adalah sebagai berikut (gambar 2.1)

Gambar 2.1 Penggolongan Kanker Paru berdasarkan Staging TNM (edisi 7)

10

2.1.7 Terapi

Pengobatan kanker paru dengan terapi modalitas kombinasi. Meliputi

pembedahan, kemoterapi, radioterapi. Kenyataannya pada saat pemilihan terapi,

sering bukan hanya diharapkan pada jenis histologis, derajat dan tampilan

penderita saja tetapi juga kondisi non-medis seperti fasilitas yang dimiliki rumah

sakit dan ekonomi penderita juga merupakan faktor yang amat menentukan (PDPI,

2003).

2.1.7.1 Kemoterapi

Kemoterapi merupakan pilihan utama untuk kanker paru Small Cell Lung

Cancerr (SCLC) dan beberapa tahun sebelumnya diberikan sebagai terapi paliatif

untuk kanker paru Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) stage lanjut. Tujuan

pemberian kemoterapi paliatif adalah mengurangi atau menghilangkan gejala yang

diakibatkan oleh perkembangan sel kanker tersebut sehingga diharapkan akan

dapat meningkatkan kualitas hidup penderita. Tetapi akhir-akhir ini berbagai

penelitian telah memperlihatkan manfaat kemoterapi untuk NSCLC sebagai upaya

memperbaiki prognosis, baik sebagai modalitas tunggal maupun bersama modaliti

lain, yaitu radioterapi dan/atau pembedahan.

Indikasi pemberian kemoterapi pada kanker paru ialah:

1. Penderita kanker paru jenis Small Cell Lung Cancer (SCLC) tanpa atau

dengan gejala.

2. Penderita kanker paru jenis Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) yang

inoperabel (stage IIIB & IV), jika memenuhi syarat dapat dikombinasi

dengan radioterapi, secara konkuren, sekuensial atau alternating

kemoradioterapi.

11

3. Kemoterapi adjuvan yaitu kemoterapi pada penderita kanker paru jenis

Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) stage I, II dan III yang telah

dibedah.

4. Kemoterapi neoadjuvan yaitu kemoterapi pada penderita stage IIIA dan

beberapa kasus stage IIIB yang akan menjalani pembedahan. Dalam

hal ini kemoterapi merupakan bagian terapi multimodaliti.

Penderita yang akan mendapat kemoterapi terlebih dahulu harus menjalani

pemeriksaan dan penilaian, sehingga terpenuhi syarat-syarat sebagai berikut:

1. Diagnosis histologis telah dipastikan Pemilihan obat yang digunakan

tergantung pada jenis histologis. Oleh karena itu diagnosis histologis

perlu ditegakkan. Untuk kepentingan itu dianjurkan menggunakan

klasifikasi histologis menurut WHO tahun 1997. Apabila ahli patologi

sulit menentukan jenis yang pasti, maka bagi kepentingan kemoterapi

minimal harus dibedakan antara:

• Jenis karsinoma SCLC

• Jenis karsinoma NSCLC, yaitu karsinoma sel skuamosa,

adenokarsinoma dan karsinoma sel besar

2. Tampilan/performance status menurut skala Karnofsky minimal 60 – 70

atau skala WHO 2

3. Pemeriksaan darah perifer untuk pemberian siklus pertama :

• Leukosit > 4.000/mm3

• Trombosit > 100.000/mm

• Hemoglobin > 10 g%. Bila perlu, transfusi darah diberikan

sebelum pemberian obat. Sedangkan untuk pemberian

siklus berikutnya, jika nilai-nilai di atas itu lebih rendah

12

maka beberapa jenis obat masih dapat diberikan dengan

penyesuaian dosis.

4. Sebaiknya faal hati dalam batas normal

5. Faal ginjal dalam batas normal, terutama bila akan digunakan obat yang

nefrotoksik. Untuk pemberian kemoterapi yang mengandung sisplatin,

creatinine clearance harus lebih besar daripada 70 ml/menit. Apabila nilai

ini lebih kecil, sedangkan kreatinin normal dan penderita tua sebaiknya

digunakan karboplatin (Jusuf, 2005).

2.7.1.2 PEMILIHAN OBAT

Hal yang perlu dipertimbangkan dalam memilih obat adalah mengetahui

efikasi dan toksisiti obat yang akan digunakan. Masing-masing obat mempunyai

keunggulan yang berbeda. Faktor-faktor untuk menilai efikasi obat antara lain:

Respons objektif dan subjektif (RR = response rate)

Masa bebas penyakit (TTP = time to progressive)

Masa tengah tahan hidup (MTTH = median survival rate)

Angka tahan hidup 1 tahun (ATH = 1-years survival).

Selain tergantung jenis histologis sel kanker, obat yang dipilih sebaiknya

obat yang mempunyai efek samping paling rendah. Pengobatan dengan dosis

suboptimal tidak memberikan hasil yang memuaskan sedangkan dosis yang

berlebihan memberi efek toksik yang lebih berat. Karena itu harus ditentukan dosis

optimal. Pada umumnya dosis obat ditentukan berdasarkan luas permukaan

badan, yang dapat diperhitungkan dari tinggi dan berat badan penderita. Bila

digunakan obat karboplatin, dosis perlu disesuaikan dengan kadar kreatinin atau

creatinine clearance, untuk menentukan area under the curve (AUC) tertentu.

13

Hal lain yang perlu dipertimbangkan adalah penggunaan lebih dari 1

jenis obat dalam paduan obat dengan mekanisme kerja yang berbeda.

Penggunaan obat baru (new agent atau second line drugs) dalam satu paduan

obat memberikan efikasi yang lebih baik, dan bahkan beberapa obat itu mulai diuji

coba untuk menjadi obat lini pertama. Beberapa obat sitostatik mempunyai efek

radiosensitisizer sehingga respons lokal radioterapi dapat ditingkatkan bila

diberikan secara konkuren, misalnya karboplatin, paklitaksel dan dosetaksel.

Tetapi Teknik pemberian sering memberikan efek samping yang mengganggu

penderita terutama esofagitis. Jenis obat lain untuk teknik pemberian

kemoradioterapi konkuren ini masih dalam uji klinis. Perlu diketahui berat ringan

toksisiti yang sering timbul akibat sebuah obat agar dapat difikirkan tindakan

antisipasi bila hal itu terjadi. Cara pemberian yang berkaitan dengan fasiliti rumah

sakit dan harga obat juga harus menjadi pertimbangan (PDPI, 2003).

2.7.1.3 LAMA PENGOBATAN

Sekali kemoterapi dimulai, maka perlu diberikan kesempatan yang

cukup kepada obat obat itu untuk bekerja. Karena itu pengobatan perlu diberikan

setidaktidaknya dua kali, sebelum ditentukan lebih lanjut berapa lama keseluruhan

pengobatan akan berlangsung. Evaluasi dilakukan setelah 2 – 3 siklus kemoterapi.

Pada umumnya kemoterapi dapat diberikan berturut-turut selama 3 – 6 siklus

dengan masa tenggang antara satu siklus ke siklus berikutnya 21 – 28 hari (3 – 4

minggu) tergantung pada jenis obat yang digunakan. Perlu diperhatikan, apabila

dosis maksimal untuk setiap obat telah tercapai pengobatan harus dihentikan.

Demikian pula bila penyakit menjadi progresif atau performance status menjadi

amat berkurang dan tidak kembali ke keadaan sebelum kemoterapi (Jusuf, 2005).

14

2.1.8 Evaluasi Respons kemoterapi berdasarkan RECIST

Evaluasi hasil kemoterapi harus dilakukan untuk memutuskan apakah

kemoterapi dapat atau tidak dapat diteruskan. Jika dapat diteruskan apakah

paduan obat yang digunakan sama atau perlu diganti dengan paduan obat yang

lain. Pada umumnya kemoterapi dapat diberikan sampai 3 – 6 siklus/sekuen, bila

penderita menunjukkan respons yang memadai. Hasil pengobatan 3 – 6 siklus

tidak berbeda secara signifikan tetapi pemberian 6 siklus dapat memperpanjang

masa progresivitas penyakit. Evaluasi respons terapi dilakukan dengan melihat

perubahan ukuran tumor pada foto toraks PA setelah pemberian (siklus)

kemoterapi ke-2 dan kalau memungkinkan menggunakan CT-scan toraks setelah

3 kali pemberian. Evaluasi dilakukan terhadap respons subyektif yaitu penurunan

keluhan klinik, respons semisubyektif yaitu perbaikan tampilan, bertambahnya

berat badan, respons obyektif dan efek samping obat.

Respons obyektif dibagi atas 4 golongan dengan ketentuan yang

memenuhi prinsip response evaluation criteria in solid tumor (RECIST) yaitu :

1. Respons komplit (CR = Complete Response) bila pada evaluasi

tumor hilang 100% dan keadaan in menetap lebih dari 4

minggu.

2. Respons sebagian (PR = Partial Response) bila pengurangan

ukuran tumor >50% tetapi <100%.

3. Menetap (SD = Stable Disease) bila ukuran tumor tidak berubah

atau mengecil > 25% tetapi <50%.

15

4. Tumor progresif (PD = Progresive Disease) bila terjadi

penambahan ukuran tumor <25% atau muncul tumor/lesi baru

di paru atau ditempat lain (Einsenhauer et al, 2009).

2.1.9 Prognosis

5-year survival rate kumulatif untuk kanker paru adalah 14% sebagian

besar didasarkan pada penderita yang hadir dengan stadium penyakit akhir (III

atau lebih). Kelangsungan hidup terbaik berkorelasi dengan stadium bedah-

patologis dan bervariasi dari 74% 5-year survival rate untuk tahap IA NSCLC dan

kira-kira 5% untuk NSCLC stadium IIIB. Kebanyakan penelitian besar telah gagal

untuk menemukan perbedaan signifikan dalam prognosis untuk berbagai jenis

NSCLC (Mason et al. 2005).

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada berbagai laporan beberapa

penanda molekuler yang dihubungkan dengan hasilnya/ prognosisnya. Beberapa

penanda yang paling dikenal antara lain termasuk K-Ras, reseptor faktor

pertumbuhan epitel, p53, p16, dan Bcl-2. Namun, dalam banyak kasus, hasilnya

bertentangan antara prognostik dengan hasil dari penanda molekul individu. Pada

saat ini, penanda molekuler individu banyak dipertimbangkan untuk diteliti tetapi

tidak menjadi bagian dari pengujian standar untuk implikasi nilai prognostik untuk

kanker paru (Mason et al. 2005).

2.2 Petanda Tumor

Setiap jenis sel memiliki tanda molekul yang unik, ini dikenal sebagai

petanda tumor, yang mana menggambarkan karakteristik seperti tingkat atau

jumlah maupun aktifitas dari gen (kemampuan gen atau protein untuk menjalankan

fungsi mereka), protein atau molekul lainnya (Ferrigno, 1994).

16

Petanda tumor dapat memfasilitasi tentang penjelasan penyakit secara

molekuler, memberikan prognosis informasi tentang perjalanan penyakit dan

memprediksi respon terhadap terapi. Lebih dari 11 juta orang didiagnosis dengan

kanker setiap tahun. Diperkirakan akan ada 16 juta kasus baru setiap tahun oleh

2020. Kanker adalah sekelompok penyakit yang melibatkan perubahan dalam

status dan ekspresi beberapa gen yang memberikan manfaat kelangsungan hidup

dan potensi proliferatif yang berkurang ke somatik atau sel germinal. Perubahan

terutama dalam tiga kelas utama yaitu gen. (Proto) onkogen, tumor supressor gen

dan DNA, perbaikan secara kolektif berkontribusi pada perkembangan kanker dan

fenotipe genotipe yang menghambat mekanisme kematian alami dan

melekat/tertanam dalam sel (seperti proses apoptosis), ditambah dengan

disregulasi peristiwa proliferasi sel (Gambar 2.2). Ada semakin banyak bukti yang

menunjukkan bahwa kanker ini juga didorong oleh perubahan epigenetik seperti

metilasi DNA dan pola histon bermodifikasi, yang menyebabkan perubahan dalam

status kondensasi kromatin yang mengatur ekspresi gen spesifik tertentu.

(Koepke, 1992).

Gambar 2.2 Proses karsinogenesis, menunjukkan keuntungan dari mengidentifikasi

biomarker.

17

Sel-sel kanker menampilkan spektrum yang luas dari perubahan genetik

yang mencakup penyusunan ulang gen, mutasi titik, dan amplifikasi gen,

menyebabkan gangguan pada jalur molekuler yang mengatur pertumbuhan sel,

kelangsungan hidup, dan metastasis. Saat perubahan tersebut terwujud dalam

mayoritas penderita dengan jenis tumor tertentu, ini dapat digunakan sebagai

petanda tumor untuk deteksi dan target terapi yang sedang berkembang, selain

memprediksi respon terhadap berbagai terapi yang diberikan (Pastor, 1997).

Petanda tumor adalah zat yang biasanya peptida, disekresikan oleh sel-sel

tumor. Zat-zat tersebut biasanya tidak ada dalam serum (atau dijumpai dalam

konsentrasi yang sangat rendah), karena mereka tidak disekresikan (atau

disekresikan dalam jumlah yang sangat kecil) oleh sel-sel normal (Ferrigno, 1994).

Petanda tumor diklasifikasikan dalam dua kelompok: cancer specific

markers dan tissue specific markers. Contoh cancer specific markers adalah CEA

atau antigen Carcinoembryonic. Petanda tumor adalah suatu substansi molekul

biokimia yang dihasilkan oleh sel tumor itu sendiri atau sel tubuh sebagai respons

terhadap sel tumor berupa protein, hormon dan antigen. Substansi biokimia

tersebut akan meningkat kadarnya dan masuk ke dalam darah sejalan dengan

makin berkembangnya sel-sel tumor dan kerusakan jaringan yang terjadi akibat

invasi tumor. Petanda tumor tidak hanya bisa dideteksi dalam darah tetapi juga

dalam urin atau jaringan tertentu bergantung jenis sel tumornya. Pengukuran

kadar petanda tumor saja tidak dapat digunakan langsung untuk memastikan

diagnosis, harus digunakan parameter lain yang menunjang karena banyak

petanda tumor ditemukan meningkat kadarnya pada jenis tumor jinak dan tidak

ada petanda tumor yang benar-benar spesifik untuk satu jenis kanker tertentu

(Pastor, 1997).

18

Secara umum petanda tumor adalah menggambarkan perubahan yang

dapat dideteksi dan mengindikasikan terdapatnya tumor, khususnya tumor ganas

atau kanker (Koepke, 1992).

Pemeriksaan petanda tumor yang paling sederhana adalah pemeriksaan

atau pengukuran konsentrasi serum marker. Kadarnya dalam darah atau cairan

tubuh lain berkorelasi dengan pertumbuhan tumor dapat diukur secara kuantitatif.

Fragment yang dapat menjadi marker untuk kanker paru adalah Carcinoembryonic

antigen (CEA), Neuron Specific Enolase (NSE), Cytokeratin-19 fragments (CYFRA

21-1) dan Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCCA) (Pastor, 1997).

Petanda tumor dapat digunakan dengan tujuan untuk alat skrining populasi

yang sehat dan populasi dengan resiko tinggi, dapat menentukan diagnosis kanker

ataupun jenis kanker yang spesifik, dapat juga menentukan prognosis penderita

dan evaluasi terapi (Koepke, 1992).

2.2.1 Fungsi Petanda Tumor

Beberapa kegunaan dari petanda tumor :

1. Screening dan deteksi dini kanker

2. Menentukan prognosis beberapa kanker

Beberapa petanda tumor membantu untuk mengetahui agresivitas dari

kanker atau melihat respon dari beberapa obat.

3. Menentukan efektivitas pengobatan kanker

Satu dari beberapa fungsi paling penting dari petanda tumor adalah untuk

memonitoring penderita dari pengobatan kanker. Jika terjadi penurunan

dari petanda tumor mendekati normal setelah diberikan pengobatan,

menunjukan bahwa pengobatan yang dilaksanakan berjalan dengan baik

dan memberikan efek yang baik. Di sisi lain, jika terjadi peningkatan dari

19

petanda tumor, mungkin pengobatan tidak bekerja dan butuh perubahan

pengobatan yang lebih sesuai.

4. Mendeteksi rekurensi sel kanker

Petanda tumor juga digunakan untuk medekteksi rekurensi dari kanker

setelah pengobatan. Beberapa petanda tumor bisa berguna setelah

pengobatan telah selesai dan tidak ada efek kanker yang tertinggal. Seperti

PSA (untuk kanker prostat), HCG (untuk gestational trophoblastic tumours

dan germ cell tumours of ovaries & testicles) dan CA 125 (untuk kanker

epitel ovari) (Foa P, 1999).

2.2.2 Macam-Macam Petanda Tumor

Ada beberapa rumor marker yang digunakan dalam kasus kanker paru.

Diantaranya adalah:

1. Carcinoembryonic antigen (CEA)

CEA merupakan petanda tumor yang sering digunakan untuk

monitor penderita dengan kanker kolorektal selama pengobatan,

namun tidak bisa digunakan untuk screening dan diagnostik

Peningkatan kadar CEA saat diagnosis, biasanya menunjukan

penyakit yang berat

CEA juga dapat meningkat pada kanker paru, payudara, tiroid,

pankreas, hati, ovarium, dan kandung kemih

CEA juga dapat meningkat pada keadaan penyakit tidak kanker dan

pada perokok kronis.

2. Neuron Specific Enolase (NSE)

20

NSE adalah marker untuk tumor neuroendocrine seperti SCLC,

neuroblastoma dan carcinoid tumours.

NSE biasanya digunakan untuk follow up penderita dengan SCLC

atau neuroblastoma, walaupuan CgA merupakan maker yang

lebih baik untuk carcinoid tumours.

NSE tidak digunakan tuntuk screening.

Peningkatan dari NSE bisa ditemukan pada keadaan kanker yang

bukan neuroendocrine.

Pada beberapa penelitian yang ada petanda tumor yang dapat sensitif

meningkat pada kanker paru yaitu CEA untuk NSCLC dan NSE untuk SCLC.

Karena kanker paru biasanya terlihat pada foto toraks atau imaging lainnya,

petanda tumor masih belum diperhitungkan dalam perannya untuk follow up

(Cerny, 1987 ;Nisman, 1999 ;Ando, 2003).

2.3 Neuron Specific Enolase (NSE)

Enolase adalah enzim glikolitik yang mengkatalisis konversi 2-fosfogliserat

menjadi fosfoenolpiruvat. Enolase ada dalam bentuk beberapa isoenzim spesifik

jaringan, yang terdiri dari homo atau heterodimer dari 3 monomer-isoform yang

berbeda (alfa, beta, dan gamma). Neuron spesifik enolase (NSE) adalah gamma-

homodimer 78 kD dan merupakan enolase-isoenzim dominan yang ditemukan

dalam jaringan neuronal dan neuroendokrin. Kadarnya di jaringan lain, kecuali

eritrosit, dapat diabaikan. Waktu paruh biologis NSE dalam cairan tubuh adalah

sekitar 24 jam (Hatzakis, 2002).

Karena spesifisitas organ ini, konsentrasi NSE dalam serum atau, lebih

umum, cairan serebrospinal (CSF), sering meningkat pada penyakit yang

21

mengakibatkan penghancuran neuronal yang relatif cepat (jam / hari ke minggu,

bukan bulan ke tahun). Pengukuran NSE dalam serum CSF dapat membantu

diagnosis banding berbagai gangguan neuron-destruktif dan neurodegeneratif

(Foa P, 1999).

NSE juga sering dilebih-lebihkan oleh tumor-tumor neural crest-

derived. Hingga 70% penderita dengan SCLC mengalami peningkatan

konsentrasi serum NSE saat diagnosis, dan sekitar 90% penderita dengan SCLC

tingkat lanjut akan memiliki tingkat serum di atas rentang referensi yang

sehat. Tumor neuroendokrin lainnya dengan ekspresi NSE yang sering termasuk

carcinoids (hingga 66% kasus), tumor sel islet (biasanya <40% kasus), dan

neuroblastoma (frekuensi yang tepat dari ekspresi NSE tidak diketahui). Tingkat

NSE di neoplasma yang mensekresi NSE berkorelasi dengan massa tumor dan

aktivitas metabolik tumor. Jatuh atau naik tingkat sering berkorelasi dengan

penyusutan tumor atau kekambuhan, masing-masing (Wieskopf, 1995).

2.3.1 Peran Nauron Specific Enolase (NSE) PADA KANKER PARU

Pengukuran Neuron Specific Enolase (NSE) memiliki utilitas terbesar dalam tindak

lanjut penderita dengan tumor jenis apapun yang telah ditunjukkan untuk

mensekresi NSE. Dengan pengobatan yang berhasil, konsentrasi serum harus

turun dengan waktu paruh sekitar 24 jam. Peningkatan NSE persisten dengan

tidak adanya kemungkinan penyebab lain menunjukkan tumor persisten. Kenaikan

level menunjukkan penyebaran tumor, atau pada penderita yang sebelumnya

menjadi NSE negatif, kambuh (Akoun, 1985).

Dalam konteks penderita dengan massa paru-paru, keganasan disebarluaskan

asal tidak diketahui atau gejala sugestif penyakit paraneoplastik tanpa tumor yang

22

dapat diidentifikasi, peningkatan NSE menunjukkan karsinoma paru SCLC yang

mendasari (Johnson, D.H, 1984).

Pada penderita dengan suspek karsinoid, tumor sel islet, atau neuroblastoma,

yang tidak memiliki peningkatan yang jelas dalam penanda tumor primer yang

digunakan untuk mendiagnosis kondisi ini, peningkatan kadar NSE serum

mendukung kecurigaan klinis (Souhami, 1985).

2.4 Carcinoembryonic Antigen (CEA)

Proteome kanker mungkin berisi informasi tentang setiap proses biologis

yang berlangsung dalam sel kanker, mikro jaringan kanker, dan interaksi kanker,

sel dan lingkungan. Sel-sel kanker melepaskan banyak protein dan makromolekul

lainnya ke dalam cairan ekstra seluler melalui sekresi-yang juga bisa berfungsi

sebagai petanda tumor. Beberapa dari produk ini dapat berakhir dalam aliran

darah dan karenanya berfungsi sebagai petanda tumor serum yang potensial,

salah satunya adalah carcinoembryonic antigen (Ragab H, 2007).

Carcinoembryonic antigen merupakan kelompok glikoprotein yang

heterogen. Rantai polipeptida tunggal dari protein muncul untuk menjelaskan

hanya sekitar sepertiga dari molekul, sisanya yakni dua pertiganya adalah

karbohidrat. Rasio protein dan karbohidrat dapat bervariasi dari 1:1 sampai 1:5

pada CEA yang berasal dari tumor yang berbeda. CEA diproduksi oleh sel-sel

sekretori dari saluran pencernaan normal dewasa. Konsentrasi yang tinggi dari

CEA dalam darah dan cairan tubuh lainnya adalah karena kombinasi dari faktor

peningkatan jumlah sel penghasil CEA, peningkatan tingkat sintetis dalam sel-sel

ganas, dan penurunan kemampuan untuk menggunakan jalur normal ekskresi dari

tubuh. Pembersihan CEA dicapai terutama dalam hati. Dan konsentrasi tertinggi

23

ditemukan pada penderita dengan metastasis hati dari karsinoma usus besar

(Cho, 2007).

Carcinoembryonic antigen (CEA) pertama kali ditemukan pada tahun 1965

oleh Phil Gold dan Samuel O. Freedman dari ekstrak kanker adenokarsinoma

kolon manusia. Hubungan penanda biologis dengan kanker telah diakui selama

beberapa dekade. Perhatian dari petanda tersebut muncul pada pertengahan

1960-an, dengan penemuan dari alpha-fetoprotein dan carcinoembryonic antigen

yang mana merupakan protein onkofetal, CEA merupakan suatu komponen

glikoprotein kompleks dengan berat molekul 200.000 yang berhubungan dengan

plasma membran permukaan sel dari glikokaliks epitel entodermal, dimana dalam

hal ini dapat dilepaskan ke dalam darah (Ragab H, 2007).

Carcinoembryonic antigen (CEA) merupakan antigen karsinofetal yang

berbentuk glikoprotein diproduksi selama embrional dan perkembangan fetus.

Selain dihasilkan oleh sel tumor dan sel embrio, senyawa antigen onkofetal seperti

CEA ini juga dihasilkan oleh sel normal yang tidak mengalami diferensiasi dalam

jumlah sangat kecil. Sehingga kadar CEA akan meningkat secara bermakna pada

penderita kanker (Pelleitier, 2001).

CEA termasuk golongan antigen onkofetal yang normalnya ada selama

kehidupan fetus, sampai usia janin 2-6 bulan. Dalam pertumbuhan selanjutnya

kadar CEA pada orang dewasa terdapat dalam konsentrasi yang rendah di bawah

2 ng/ml dan tidak pernah meningkat lagi secara berarti. Para ahli sependapat

bahwa kadar CEA normal adalah kurang dari 5 ng/ml (Bhatt. 2010).

Penetapan kadar CEA pada kanker paru sering tumpang tindih dengan

penyakit bukan kanker serta kanker jenis lain, menyebabkan penetapan kadar

CEA mempunyai sensitifitas dan spesifisitas yang baik dalam menyaring

24

keganasan pada populasi tanpa gejala karena banyak memberikan hasil positif

dan negatif palsu, oleh karena itu penetapan CEA tidak dapat dipakai sebagai

pemeriksaan penyaring kanker paru. Meskipun demikian CEA dapat memberi

manfaat dalam menegakkan diagnosis bila dikombinasi dengan pemeriksaan

diagnostik lainnya. Jika hasil CEA positif, gambaran ini seharusnya meningkatkan

perhatian klinisi bahwa kanker tersebut ada dan diperlukan pemeriksaan lebih

lanjut untuk memastikan diagnosisnya. Sebaliknya bila negatif, klinis menjadi

kurang mempercayainya bahwa kanker tersebut ada. Penetapan kadar CEA pada

saat menunjang diagnosis, dapat dipakai sebagai petunjuk menentukan prognosis

kanker, makin tinggi kadar CEA makin jelek prognosisnya. Kadar CEA juga

mempunyai korelasi dengan stadium kanker, makin lanjut stadiumnya makin tinggi

kadar CEA pada saat diagnosis (Vincent, 1975).

CEA adalah salah satu karsino-fetal antigen yang diproduksi pada masa

embrio dan fetus, setelah bayi lahir maka produksinya ditekan dan kadarnya

sangat rendah pada masa dewasa. Peningkatan konsentrasi CEA <10 ng/ml

ditemukan pada 5-10% perokok dan berbagai kelainan tumor jinak termasuk hati

dan ginjal (< 20 ng/ml). Carcinoembryonic antigen merupakan petanda tumor yang

digunakan pada adenokarsinoma terutama tumor gastrointestinal. Sensitifitas

CEA sebesar 40-70% untuk karsinoma paru kelompok non small cell lung cancer

(NSCLC) dan 30-65% karsinoma paru kelompok small cell lung cancer (SCLC).

Nilai sensitifitas CEA dengan konsentrasi tertinggi ditemukan pada

adenokarsinoma dan nilai terendah didapatkan pada tumor sel skuamosa.

Carcinoembryonic antigen sebagai informasi nilai prognosis NSCLC terutama

adenokarsinoma paru. Pemeriksaan CEA sebagai diagnosis awal kekambuhan

dan evaluasi terapi telah diketahui (Vincent, 1975).

25

Konsentrasi CEA sering tinggi dijumpai pada adenokarsinoma dan kanker

paru sel besar tetapi peningkatan konsentrasi CEA juga ditemukan pada berbagai

tumor jinak maupun ganas dan sedikit peningkatan CEA didapatkan pada perokok.

Carcinoembryonik antigen berperan dalam mendiagnosis banding NSCLC jika

dikombinasikan dengan CYFRA 21-1. Carcinoembryonic antigen dapat digunakan

sebagai prognosis NSCLC terutama untuk adenokarsinoma paru. Kegunaan CEA

juga sebagai evaluasi terapi stadium lanjut dan mendeteksi kekambuhan dari

adenokarsinoma (Ragab H, 2007).

Pengukuran berkala kadar CEA bermanfaat dalam memantau respons

pengobatan dan sebagai prediksi terjadinya kekambuhan. Peningkatan kadar CEA

terus menerus secara tajam pada suatu terapi menunjukkan respons terapi yang

tidak baik atau resisten atau mengalami kekambuhan. Sebaliknya penurunan

kadar serum menunjukkan respons yang baik. CEA merupakan petanda ganas

yang lebih sensitif untuk NSCLC jenis adenokarsinoma dan sensitifitasnya lebih

meningkat bila dikombinasi dengan Cyfra 21-1 (Cho, 2007).

Dari beberapa penelitian yang telah ada, pemeriksaan CEA lebih

bermanfaat dalam mengevaluasi terapi dibandingkan digunakan sebagai

diagnostik. Carcinoembryonic antigen juga merupakan salah satu penanda tumor

terbaik yang dapat mendeteksi kanker yang recurrent terutama pada kanker paru

jenis adenokarsinoma (Pelleitier, 2001).

Dalam memonitor efek kemoterapi dengan penanda tumor, penurunan

yang substansial sering dikorelasikan dengan respon pada terapi yang mana

peningkatan maupun penurunan dari kadar penanda tumor tersebut dihubungkan

dengan progresifitas dari penyakit (Ragab H, 2007).

26

2.4.1 Peran Carcinoembryonic antigen (CEA) PADA KANKER PARU

Adanya hubungan antara tingkat CEA dan respon pengobatan telah

dibuktikan baik pada SCLC maupun NSCLC. Umumnya, tingkat CEA bervariasi

sesuai dengan perubahan jelas dalam status penyakit. CEA telah dipelajari

sebagai prediksi dari angka tahan hidup SCLC dan NSCLC. Kebanyakan

penelitian menggunakan univariat metode, menunjukkan hubungan yang

signifikan antara CEA dan prognosis.

Tidak ada laporan menunjukkan kegunaan penanda tunggal atau

kombinasi dari penanda tumor untuk diagnosis dini kanker paru-paru pada

populasi asimptomatik atau spesifik kelompok berisiko tinggi seperti perokok.

Pemeriksaan CEA lebih bermanfaat dalam mengevaluasi terapi dibandingkan

digunakan sebagai diagnostik. Carcinoembryonic antigen juga merupakan salah

satu penanda tumor terbaik yang dapat mendeteksi kanker yang recurrent

terutama pada kanker paru jenis adenokarsinoma.

Konsentrasi CEA sangat tinggi dalam adenocarcinoma dan large cell,

tetapi konsentrasi tinggi juga ditemukan dalam patologi jinak berbagai keganasan

lainnya menghalangi penggunaannya dalam skrining dan membatasi penggunaan

diagnostik. Namun, CEA dapat membantu dalam diagnosis diferensial NSCLC

sebaiknya dikombinasi dengan CYFRA 21-1.

CEA dapat memberikan informasi prognostik pada NSCLC, terutama pada

adenocarcinoma paru-paru. Selanjutnya mungkin memiliki peran dalam

pemantauan terapi pada stadium lanjut dan mendeteksi penyakit berulang non

small cell adenocarcinoma.

Dalam memonitor efek kemoterapi dengan penanda tumor, penurunan

yang substansial sering dikorelasikan dengan respon pada terapi yang mana

27

peningkatan maupun penurunan dari kadar penanda tumor tersebut dihubungkan

dengan progressifitas dari penyakit sendiri maupun kombinasi untuk mendiagnosis

dini kanker paru pada populasi yang asimtomatik atau pada kelompok risiko tinggi

(perokok). Petanda tumor berperan untuk mendiagnosis banding dan menentukan

jenis histologi terutama tumor paru yang tidak diketahui asalnya. Peningkatan

konsentrasi CEA menunjukkan adanya keganasan. Peningkatan CEA terdapat

pada adenokarsinoma. Carcinoembryonic antigen (CEA) > 10μg/L dan CA 125 >

100 U/Ml kemungkinan adenokarsinoma atau karsinoma sel besar. Kombinasi

CYFRA 21-1 dan CEA dapat digunakan untuk mendiagnosis NSCLC.

Petanda tumor untuk prognosis yang paling baik adalah CYFRA 21-1.

Namun bagaimanapun peningkatan nilai CEA dapat menunjukkan terdapatnya

keganasan. Petanda tumor CEA merupakan indikator sensitif untuk menilai

kekambuhan. Petanda tumor yang lain seperti NSE dan proGRP juga dapat

menilai kekambuhan pada NSCLC. Angka sensitifitas dari masing-masing petanda

tumor tersebut adalah: ProGRP 67%, CEA 38% dan NSE 20%. CEA juga

dilaporkan mempunyai peran mendeteksi kekambuhan untuk adenokarsinoma.

Petanda tumor dapat digunakan untuk evaluasi pasca bedah, efektivitas

pengobatan dan deteksi kekambuhan kanker paru. Peningkatan petanda tumor

akibat terjadi kerusakan jaringan normal dan tumor tetapi beberapa waktu

kemudian terjadi penurunan tergantung dari waktu paruhnya dan sisa tumor

setelah operasi. Penurunan CEA terjadi lebih lambat dari petanda tumor lain

(waktu paruhnya 1-4 hari). Bila dapat disingkirkan terjadi gangguan ginjal dan hati

yang dapat memperpanjang waktu paruh petanda tumor maka bersihan petanda

tumor menjadi lebih lambat atau peningkatan nilai petanda tumor mengindikasikan

terdapatnya sisa sel tumor dan memprediksikan kekambuhan dini (Ragab, 2007).

28

BAB 3

KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Konsep

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Hubungan antara Kadar NSE-CEA pada Penderita Kanker

Paru dengan Kemoterapi

: variabel yang diteliti

: perjalanan penyakit

Bahan karsinogenik

Sel normal

Aktivasi fibroblast dan fibrosit

Proliferasi sel

tumor berlebihan

Pengaktifan onkogen

pendorong pertumbuhan

Kerusakan

DNA/RNA

Penonaktifan gen

supresor kanker

Remodeling Endothelial

Extracelluler Matrix lokal

Mekanisme

protektif

Neoplasma ganas

Kemoterapi

Kadar NSE

meningkat Kadar CEA

meningkat

Evaluasi kemoterapi :

Kadar NSE

Kadar CEA

RECIST

29

Penjelasan :

Pada Sel normal yang terkena paparan dari bahan karsinogenik yang

berlebihan akan memicu terjadinya peningkatan TGF, ROS, IL 6 dan LPA yang

menyebabkan terjadi inflamasi pada sel normal. Inflamasi menimbulkan

peningkatan aktivasi dari fibroblast dan fibrosit. Aktivasi fibroblast dan fibrosit

menyebabkan peningkatan dari CTGF, PDGF, VEGF, FGF, FN, TIMPS,

LOX/LOX2, Co (I) + (II) dan penurunan dari MMPs yang akhirnya menyebabkan

pengaktifan onkogen pendorong pertumbuhan, terjadinya kerusakan DNA atau

RNA serta penonaktifan gen supressor kanker yang pada akhirnya menyebabkan

proliferasi dari sel tumor yang berlebihan. Proliferasi sel tumor yang berlebihan ini

meningkatkan invasi dan migrasi sel tumor itu sendiri. CEA yang merupakan suatu

antigen dalam tubuh, meningkat untuk merangsang tubuh mengeluarkan antibodi

untuk melawan sel-sel tumor tersebut. Untuk menyesuaikan dengan proliferasi sel

tumor yang berlebihan, tubuh mengeluarkan CEA dalam jumlah yang lebih

banyak, sehingga terjadi peningkatan kadar CEA.

Aktivasi fibroblast dan fibrosit juga menimbulkan mekanisme protektif

untuk meredakan proses inflamasi yaitu dengan remodeling endothelial extra

cellular matrix. Selama fase remodeling ini, kadar NSE ini terus meningkat. Hasil

dari remodeling endothelial extra cellular matrix menyebabkan peningkatan dari

deposisi kolagen, X-linking, linearisasi, dan kekakuan yang menyebabkan

terjadinya kerusakan organ (paru-paru). Kerusakan organ juga terjadi akibat dari

proliferasi sel tumor yang berlebihan. Dalam The six hallmark of cancer (6 karakter

sel kanker) salah satunya adalah kegagalan sel kanker dalam menerima sinyal

apoptosis hingga akhirnya sel kanker tersebut bisa tetap menjaga telomernya yang

panjang, hingga memungkinkan untuk tetap membelah diri. Proliferasi sel yang

30

berlebihan ini merupakan neoplasma ganas, yang menjadi target utama dalam

kemoterapi. Kemoterapi diberikan untuk menghentikan proleferasi sel kanker

sehingga terjadi apopotosis dari sel kanker. Menurut guidline PDPI 2003,

kemoterapi dilakukan 3-6x siklus dan untuk mendapatkan evaluasi hasil

pengobatan yang baik harus dilakukan evaluasi secara serial.

Neuron Specific Enolase (NSE) dipakai untuk menilai hasil pengobatan

dan perjalanan penyakit keganasan small cell bronchial carcinoma,

neuroblastoma, dan seminoma. Kadar NSE tidak mempunyai hubungan dengan

adanya metastasis, tapi memiliki korelasi yang baik terhadap stadium perjalanan

penyakit. Peningkatan ringan kadar NSE dapat dijumpai pada penyakit paru jinak

dan penyakit pada otak.

Carcinoembryonic antigen (CEA) adalah protein yang dihasilkan oleh sel

embrio dan juga dihasilkan oleh sel normal yang tidak mengalami differensiasi

dalam jumlah sangat kecil. Peningkatan kadar CEA dilaporkan pula pada banyak

keganasan serta diketahui pula bahwa kadar CEA dapat meningkat pada perokok.

CEA sendiri kurang spesifik untuk paru, walalupun demikian pemeriksaan kadar

CEA lebih bermanfaat dalam mengevaluasi terapi dibandingkan digunakan

sebagai diagnostik. Dalam memonitor efek kemoterapi dengan petanda tumor,

penurunan yang substansial sering dikorelasikan dengan respon pada terapi di

mana peningkatan maupun penurunan dari kadar petanda tumor tersebut

dihubungkan dengan progresivitas .

Peningkatan NSE dan CEA dikaitkan dengan tumor yang semakin invasif

dan peningkatan perjalanan penyakit. Salah satu modalitas pengobatan pada

kanker paru stadium lanjut adalah dengan pemberian kemoterapi. Kemoterapi ini

31

dengan berbagai mekanisme kerjanya diharapkan dapat menghambat proliferasi

sel kanker atau bahkan membunuh sel kanker dengan menginduksi kerusakan

DNA sehingga terjadi apoptosis

Evaluasi kemoterapi dapat dinilai secara objektif berdasarkan sistem

RECIST, dimana RECIST meliputi complete response, partial response, stable

disease, dan progressive disease. Diharapkan terdapat perbedaan kadar NSE dan

CEA sebelum dan setelah kemoterapi. Sel tumor yang telah mati akan mengurangi

kadar NSE dan CEA. Sebaliknya pada respons kemoterapi yang progresif dimana

pemberian kemoterapi tidak berhasil mengurangi agresivitas sel kanker bahkan

terjadi invasi dan metastasis tumor yang semakin jauh, dan stadium semakin

tinggi, kadar NSE dan CEA diperkirakan juga meningkat.

3.2 Hipotesis Penelitian

Terjadi penurunan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) pada pasien kanker paru yang telah

mendapatkan kemoterapi.

32

BAB 4

METODE PENELITIAN

4.1 Desain Penelitian

Desain penelitian yang akan dilaksanakan adalah deskriptif analitik yang

dilakukan secara kohort. Penelitian dilakukan untuk mengukur kadar Neuron

Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic Antigen (CEA) pada serum

penderita kanker paru sebelum mendapatkan kemoterapi yang diikuti sampai

dengan penderita kanker paru mendapat kemoterapi siklus ke-3 dan ke-6.

4.2 Subjek dan Sampel Penelitian

4.2.1 Subjek Penelitian

Subjek penelitian adalah data status penderita kanker paru yang

memenuhi kriteria inklusi yang datang berobat di poli paru dan rawat

inap RSUD dr. Saiful Anwar, Malang.

4.2.2 Sampel penelitian

Besar sampel dihitung dengan rumus:

𝑛 =𝑍1−𝛼/2

2 𝜎2

𝑑2

(Lwanga & Lemeshaw, 1999)

Keterangan :

Z1-α/2 : deviat baku α = 5% 1,96

σ : Simpang baku variabel yang diteliti 0,18836401

d : presisi kesalahan 0,1

33

Maka diperoleh sampel:

𝑛 =(1,96)2 ∗ (0,18836401)2

(0,1)2

𝑛 =(3,8416) ∗ (0,035481)

(0,01)

𝑛 = 13.63038096 ≈ 14 sampel

4.3 Cara pengambilan datal:

Sampel diperoleh secara konsekutif pada penderita kanker paru yang

memenuhi kriteria inklusi di poli paru dan rawat inap RSUD dr. Saiful Anwar,

Malang.

Kriteria inklusi :

- Penderita kanker paru, baik laki-laki maupun perempuan, berusia ≥40

tahun.

- Penderita kanker paru yang sudah memiliki hasil histopatologi yang datang

ke poli paru dan rawat inap RSUD dr. Saiful Anwar, Malang.

- Penderita kanker paru yang termasuk dalam Non Small Cell Lung Cancer

(NSCLC) stadium III dan IV ataupun Small Cell Lung Cancer (SCLC) yang

belum mendapat kemoterapi kemudian diikuti sampai dengan penderita

mendapat kemoterapi siklus ke-3 dan ke-6.

- Bersedia mengikuti penelitian dan menandatangani informed consent.

Kriteria Eksklusi :

- Penderita suspek kanker paru yang belum tegak histopatologinya

- Penderita kanker paru dengan tanda dan gejala infeks

- Penderita kanker paru dengan diabetes mellitus

- Penderita kanker paru yang disertai penyakit kardiovaskuler

34

4.4 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilaksanakan di poli paru RSUD dr. Saiful Anwar, Malang serta

laboratorium biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang.

Dengan waktu pembuatan :

Pembuatan proposal : Mei – Juli 2016

Waktu penelitian : Agustus 2016– Maret 2017

Pengolahan dan analisis data : Oktober 2017

Penyusunan laporan tugas akhir : November 2017 – Mei 2018

4.5 Variabel Penelitian

Dalam penelitian ini terdapat dua macam variabel, yaitu variabel bebas

dan variabel tergantung. Variabel bebas (independent variable) adalah waktu

antara penderita kanker paru yang belum mendapat kemoterapi hingga

penderita mendapat kemoterapi siklus ke-3 dan ke-6. Variabel tergantung

(dependent variable) adalah Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) pada penderita kanker yang telah mendapat

kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

4.6 Definisi Operasional Penelitian

1. Penderita kanker paru adalah orang yang telah didiagnosis kanker paru

berdasarkan hasil pemeriksaan histopatologi didapatkan Non Small Cell

Lung Cancer (NSCLC) atau Small Cell Lung Cancer (SCLC).

2. Penderita kanker paru NSCLC stadium III adalah penderita kanker paru

NSCLC yang meliputi stadium IIIA dan IIIB berdasarkan sistem TNM

menurut The American Joint Comittee on Cancer (AJCC) edisi ketujuh

35

(2010), dimana stadium IIIA: T(1-2)N2(M0), T3N(1-2)M0, T4N(0-1)M0 dan

stadium IIIB: T(1-3)N3M0, T4N(2-3)M0.

3. Penderita kanker paru NSCLC stadium IV adalah penderita kanker paru

NSCLC stadium IV yang berdasarkan sistem TNM AJCC edisi ketujuh

(2010) meliputi TsebarangNsebarangM1.

4. Penderita kanker paru SCLC adalah penderita kanker paru dengan hasil

patologi anatomi adalah small cell.

5. Penderita kanker paru yang belum mendapat kemoterapi adalah penderita

kanker paru yang pada saat diambil sampel darahnya belum mendapatkan

kemoterapi dan akan mendapatkan kemoterapi pertama.

6. Penderita kanker paru yang sudah mendapat kemoterapi adalah penderita

kanker paru yang pada saat diambil sampel darahnya sudah mendapatkan

kemoterapi siklus ke-3 dan ke-6.

7. Evaluasi hasil pengobatan adalah penilaian respon penderita terhadap

kemoterapi

8. Neuron Specific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic antigen (CEA) yang

didapatkan dari data status penderita.

4.7 Metode Pengumpulan Data

1. Formulir informed consent

2. Formulir data penderita penelitian

3. Catatan rekam medis penderita

4. Catatan status tumor dan status kemoterapi penderita

36

4.8 Prosedur Pengambilan Data

Gambar 4.1. Bagan Alur Penelitian

4.9 Pengolahan Data

Data yang diperoleh dicatat pada lembar penelitian kemudian diolah dan

dilakukan analisis serta intepretasi dengan SPSS versi 24. Dilakukan uji

Normalitas untuk menilai sebaran data pada sebuah kelompok data atau

variabel, apakah sebaran data tersebut berdistribusi normal ataukah tidak.

Kemudian dilakukan uji Paired Sample T-Test untuk mengetahui ada atau

tidaknya perbedaan rerata dari dua kelompok sampel berpasangan atau

berhubungan jika data terdistribusi normal atau uj Wilcoxon jika data tidak

terdistribusi normal.

Analisis Data

Penderita kanker paru yang datang ke poli paru atau rawat inap RSUD dr. Saiful Anwar, Malang

Memenuhi kriteria inklusi

dan eksklusi

Anamnesis, pemeriksaan fisis, laboratorium, EKG, Foto Toraks, CT Scan Toraks

Histopatologi

NSCLC

SCLC

Staging

III

IV

Kemoterapi

Mengukur kadar NSE-CEA setelah kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6

Mengukur kadar NSE-CEA

37

BAB 5

HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA

5.1. Data Karakteristik Penderita

Berikut karakteristik dari ke 16 penderita kanker paru yang diteliti.

Tabel 5.1 Karakteristik data dasar 16 penderita kanker paru

Karakteristik Frekuensi Presentase (%)

Jenis Kelamin

Laki – laki 14 87.5

Perempuan 2 12.5

Usia

40-49 3 18.75

50-59 5 31.25

60-69 4 25

≥70 4 25

Turunan

Ada 2 12.5

Tidak ada 14 87.5

Riwayat merokok

Perokok aktif 11 68.75

Perokok pasif 2 12.5

Tidak merokok 3 18.75

Histopatologi

NSCLC

- Adenocarcinoma 7 43.75

- Squamous cell carcinoma 5 31.25

- Large cell carcinoma 1 6.25

- Carcinoma lainnya 1 6.25

SCLC 2 12.5

Stadium

NSCLC

IIIA 2 12.5

IIIB 1 6.25

IV 13 81.25

SCLC

IV (extensive) 2 12.5

38

Penelitian ini dilakukan pada 16 penderita yang telah di diagnosis kanker paru

stadium IIIA, IIB, dan IV dan sudah mendapatkan kemoterapi di rumah Sakit Saiful

Anwar. Pada tabel 5.1 didapatkan penderita kanker paru paling banyak di derita laki-

laki dan tanpa adanya faktor keturunan kanker paru dengan presentasi sebesar

87.5%. Sebagian besar penderita kanker paru mendapatkan paparan bahan

karsinogenik (merokok) sehingga memilikii potensi lebih tinggi untuk terserang kanker

paru dibandingkan dengan yang tidak merokok.

5.2 Analisis Data

Tabel 5.2 Rerata kadar NSE sebelum kemoterapi, setelah kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6

Kadar NSE

NSE (1) (ng/mL)

(Mean ± SD)

NSE (2) (ng/mL)

(Mean ± SD)

NSE (3) (ng/mL)

(Mean ± SD)

Kanker Paru (n=16) 46.99 ± 27.82 22.99 ± 13.99 20.45 ± 12.38

NSCLC (n=14) 40.71 ± 29.32 21.99 ± 12.56 18.66 ± 8.42

SCLC (n=2) 48.95 ± 20.62 30.04 ± 27.75 32.98 ± 31.94

*Keterangan : NSE(1) = kadar NSE sebelum mendapatkan kemoterapi, NSE(2) = kadar NSE setelah

mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 3, NSE(3) = kadar NSE setelah mendapatkan kemoterapi

hingga sikklus ke 6.

Kadar NSE(1), NSE(2), dan NSE(3) berdasarkan jenis kanker paru juga

dirangkum dalam tabel 5.2. Rerata kadar NSE(1) pada penderita NSCLC 40.71 ±

29.32 ng/mL sedangkan pada penderita SCLC 48.95 ± 20.62 ng/mL. Rerata kadar

NSE(2) pada penderita NSCLC 21.99 ± 12.56 ng/mL sedangkan pada penderita

SCLC 30.04 ± 27.75 ng/mL. Pada rerata kadar NSE(3) pada penderita NSCLC 18.66

± 8.42 ng/mL sedangkan pada penderita SCLC 32.98 ± 31.94 ng/mL. Dari hasil rerata

tiap kelompoknya menunjukan kadar NSE pada penderita SCLC jauh lebih tinggi

dibandungkan kadar NSE pada penderita NSCLC.

39

Tabel 5.3 Rerata kadar CEA sebelum kemoterapi, setelah kemoterapi siklus ke 3 dan siklus ke 6

Kadar CEA

CEA (1) (ng/mL)

(Mean ± SD)

CEA (2) (ng/mL)

(Mean ± SD)

CEA (3) (ng/mL)

(Mean ± SD)

Kanker Paru (n=16) 27.79 ± 23.41 18.85 ± 17.72 16..25 ± 13.50

NSCLC (n =14) 27.24 ± 24.48 17.43 ± 18.23 15.13 ± 14.10

SCLC (n= =2) 31.64 ± 19.99 28.85 ± 12.94 24.05 ± 3.32

*Keterangan : CEA(1) = kadar CEA sebelum mendapatkan kemoterapi, CEA(2) = kadar CEA setelah

mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 3, CEA(3) = kadar CEA setelah mendapatkan kemoterapi

hingga sikklus ke 6.

Kadar CEA (1), CEA(2), dan CEA(3) berdasarkan jenis kanker paru juga

dirangkum dalam tabel 5.3. Rerata kadar CEA(1) pada penderita NSCLC 27.24 ±

24.48 ng/mL sedangkan pada penderita SCLC 31.64 ± 19.99 ng/mL. Rerata kadar

CEA(2) pada penderita NSCLC 17.43 ± 18.23 ng/mL sedangkan pada penderita

SCLC 28.85 ± 12.94 ng/mL. Pada rerata kadar CEA(3) pada penderita NSCLC 15.13

± 14.10 ng/mL sedangkan pada penderita SCLC 24.05 ± 3.32 ng/mL. Dari hasil rerata

tiap kelompoknya menunjukan kadar CEA pada penderita SCLC jauh lebih tinggi

dibandungkan kadar CEA pada penderita NSCLC.

Tabel 5.4 Rerata kadar NSE berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru sebelum mendapatkan

kemoterapi, setetelah mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

RECIST setelah

kemoterapi

NSE (1) (ng/mL)

Mean ± SD

NSE (2) (ng/mL)

Mean ± SD

NSE (3) (ng/mL)

Mean ± SD

(n=16)

Complete Response ( n=0) - - -

Partial Response (n=7) 32.56 ± 16.32 17.67 ± 14.32 19.80 ± 16.23

Stable Disease (n=2) 83.60 ± 13.99 22.30 ± 14.86 20.71 ± 14.91

Progressive Disease (n=7) 50.97 ± 30.46 28.51 ± 13.37 21.02 ± 9.06 *Keterangan : NSE(1) = kadar NSE sebelum mendapatkan kemoterapi, NSE(2) = kadar NSE setelah

mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 3, NSE(3) = kadar NSE setelah mendapatkan kemoterapi hingga

sikklus ke 6.

40

Gambar 5.1 Rerata kadar NSE berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru sebelum

mendapatkan kemoterapi, setetelah mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

Nilai NSE berdasarkan RECIST pada penderita sebelum kemoterapi dan

setelah kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6 dijelaskan pada tabel 5.4 dan gambar 5.1.

Setelah kemoterapi tidak ditemukan penderita dengan Complete Reponse. Pada

ketiga RECIST lainnya, terdapat penurunan kadar NSE pada RECIST Stable Disease

dan Progressive Disease dari sebelum kemoterapi hingga kemoterapi ke 3 dan ke 6.

Pada rerata NSE dengan RECIST Partial Reponses terjadi penurunan jika

dibandingkan satu per satu. Sebelum mendapatkan kemoterapi dengan setelah

kemoterapi siklus ke 3 juga sebelum kemoterapi dengan setelah kemoterapi siklus ke

6. Tidak seperti kadar NSE pada 2 respon RECIST yang terjadi penurunan rerata dari

tiap kemoterapinya, pada Partial Responses terjadi peningkatan kadar NSE setelah

kemoterapi siklus ke 3 dengan kadar NSE setelah kemoterapi siklus ke 6.

Rerata kadar NSE pada penderita yang mendapatkan kemoterapi siklus ke 3

hingga siklus ke 6, didapatkan 7 penderita dengan RECIST Partial Response dengan

kadar NSE(1) 32.56 ± 16.32 ng/mL, NSE(2) 17.67 ± 14.32 ng/mL dan NSE(3) 19.80

± 16.23 ng/mL. Didapatkan juga 2 penderita dengan Stable Disease dengan kadar

0

20

40

60

80

100

NSE(1) NSE(3) NSE(3)

Rerata Kadar NSE berdasarkan RECIST

Complete Response Partial Response

Stable Disease Progressive Disease

41

NSE (1) 83.60 ± 13.99 ng/mL, NSE (2) 22.30 ± 14.86 ng/mL dan NSE (3) 20.71 ±

14.91 ng/mL., juga dengan 7 penderita lainnya mendapatkan RECIST Progressive

Disease dengan kadar NSE (1) 50.97 ± 30.46 ng/mL, NSE (2) 28.51 ± 13.37 ng/mL

dan NSE (3) 21.02 ± 9.06 ng/mL.

Tabel 5.5 kadar CEA berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru sebelum mendapatkan

kemoterapi, setetelah mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

RECIST setelah

kemoterapi

CEA (1) (ng/mL)

Mean ± SD

CEA (2) (ng/mL)

Mean ± SD

CEA (3) (ng/mL)

Mean ± SD

(n=16)

Complete Response ( n=0) - - -

Partial Response (n=7) 27.45 ± 19.08 26.00.± 24.35 20.84 ± 10.06

Stable Disease (n=2) 13.68 ± 5.85 11.55 ± 11.82 4.62 ± 3.01

Progressive Disease (n=7) 32.15 ± 30.19 13.80 ± 7.90 14.97 ± 16.77 *Keterangan : CEA1) = kadar CEA sebelum mendapatkan kemoterapi, CEA(2) = kadar CEA setelah

mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 3,CEA(3) = kadar CEA setelah mendapatkan kemoterapi hingga

sikklus ke 6.

Gambar 5.2 kadar CEA berdasarkan RECIST pada penderita kanker paru sebelum

mendapatkan kemoterapi, setetelah mendapatkan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

Nilai CEA berdasarkan RECIST pada penderita sebelum kemoterapi dan

setelah kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6 dijelaskan pada tabel 5.5 dan gambar 5.2.

Setelah kemoterapi tidak ditemukan penderita dengan Complete Reponse. Pada

ketiga RECIST lainnya, terdapat penurunan kadar CEA pada RECIST Partial

0

5

10

15

20

25

30

35

CEA(1) CEA(2) CEA(3)

Rerata Kadar CEA berdasarkan RECIST

complete response partial response

stable disease progressive disease

42

Response dan Stable Disease dari sebelum kemoterapi hingga kemoterapi ke 3 dan

ke 6. Rerata CEA dengan RECIST Progressive Disease terjadi penurunan jika

dibandingkan satu per satu antar kelompoknya. Penurunan rerata kadar CEA

didapatkan pada penderita yang mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 6.

Meskipun terdapat peningkatan rerata kadar CEA dari siklus ke 3 hingga siklus ke 6

yang masih di bawah rerata kadar CEA sebelum mendapatkan kemoterapi.

Rerata kadar CEA pada penderita yang mendapatkan kemoterapi hingga

siklus ke 3 dann ke 6, didapatkan 7 penderita dengan RECIST Partial Response

dengan kadar CEA (1) 27.45 ± 19.08 ng/mL, CEA (2) 26.00.± 24.35 ng/mL dan CEA

(3) 20.84 ± 10.06 ng/mL. Didapatkan 2 penderita dengan Stable Disease dengan

kadar CEA (1) 13.68 ± 5.85 ng/mL, CEA (2) 11.55 ± 11.82 ng/mL dan CEA (3) 4.62

± 3.01 ng/mL dan 7 penderita lainnya mendapatkan RECIST Progressive Disease

dengan kadar CEA (1) 32.15 ± 30.19 ng/mL, CEA (2) 13.80 ± 7.90 ng/mL dan CEA

(3) 14.97 ± 16.77 ng/mL.

5.2. Analisis Data

Hasil data dari penelitian ini telah dianalisis menggunakan program analisis

statistik IBM SPSS (Statistical products and service solutions) version 24.0 for

windows. Terdapat beberapa uji statistik yang digunakan yaitu uji normalitas

dilanjutkan dengan uji Friedman-test. Uji Friedman bertujuan untuk mengetahui ada

atau tidaknya perbedaan lebih dari dua kelompok sampel yang berpasangan. Uji

normalitas menggunakan teknik Kolmogorov-Smirnov dan Saphiro-Wilk untuk

membandingkan distribusi data yang diuji dengan distribusi normal baku yang

diasumsikan normal. Dilanjutkan dengan dilakukan uji Friedman-Test untuk

mengetahui apakah terdapat perbedaan kadar petanda tumor dalam beberapa variasi

43

waktu pengamatan antara penderita kanker paru sebelum kemoterapi dan sesudah

kemoterapi.

a) Uji Normalitas

Hasil dari analisis uji Kolmogorov Smirnov dan Saphiro Wilk, jika nilai

signifikansi p > 0,05 berarti data yang diuji berdistribusi normal, sedangkan jika nilai

signifikansi p < 0,05 maka data yang diuji tidak berdistribusi normal. Dari hasil analisis

Carcinoembryonic Antigen (CEA) didapatkan taraf signifikansi sebesar p < 0,05 yang

berarti data hasil penelitian ini tidak terdistribusi dengan normal dapat dilihat pada

lampiran 2.

Sedangkan dari hasil analisis Neuron Specific Enolase (NSE) , dapat dilihat

didapatkan taraf signifikansi sebesar p < 0,05 yang berarti data hasil penelitian ini

tidak terdistribusi dengan normal yang dapat dilihat pada lampiran 2. Dikarenakan

data tidak terdistribusi normal tidak dapat dilanjutkan dengan uji Paired Sample T-test

sehingga digunakan uji non parametric yaitu uji Wilcoxon.

b) Uji Wilcoxon

Pada penelitian ini dilakukan uji Wilcoxon yang merupakan alternatif dari uji

Paired Sample Paired Sample T-Test untuk mengetahui adanya perbedaan rerata

dari dua atau lebih kelompok berpasangan atau berhubungan. Hasil dari analisis uji

Wilcoxon, jika nilai signifikansi p > 0,05 berarti Ha ditolak, sedangkan jika nilai

signifikansi p < 0,05 maka Ha diterima. Dari hasil uji Wilcoxon didapatkan p = 0.088

untuk rerata kadar CEA sebelum dikemoterapi dengan setelah kemoterapi hingga

siklus ke 3, p = 0.15 untuk rerata kadar CEA sebelum dikemoterapi dengan setelah

dikemoterapi hingga siklus ke 6, dan p = 0.505 untuk rerata kadar CEA setelah

kemoterapi siklus ke 3 hingga setelah kemoterapi siklus ke 6. Dengan demikian dapat

ditarik kesimpulan terdapat pernedaan kadar CEA yang signifikan pada penderita

44

kanker paru dari sebelum dilakukan kemoterapi hingga kemoterapi siklus ke 6.

Sedangkan pada uji terhadap kadar Neuron Specific Enolase didapatkan p = 0.008

untuk rerata kadar NSE sebelum dikemoterapi dengan setelah kemoterapi hingga

siklus ke 3, p = 0.04 untuk rerata kadar NSE sebelum dikemoterapi dengan setelah

dikemoterapi hingga siklus ke 6, dan p = 0.301 untuk rerata kadar NSE setelah

kemoterapi siklus ke 3 hingga setelah kemoterapi siklus ke 6. Dengan demikian dapat

ditarik kesimpulan terdapat perbedaan kadar NSE yang signifikan pada penderita

kanker paru dari sebelum dilakukan kemoterapi hingga kemoterapi siklus 3 dan dari

sebelum kemoterapi hiongga kemoterapi siklus ke 6.

Pada hasil uji Wilcoxon kadar CEA terhadap RECIST setelah dilakukan 6 kali

siklus kemoterapi didapatkan p = 0.109 untuk rerata kadar CEA Partial Response

dengan Stable Disease, p = 0.285 untuk rerata kadar CEA Partial Response dengan

Progressive Disease, dan p = 0.109 untuk Stable Disease dengan Progressive

Disease. Dengan demikian dapat ditarik kesimpulan tidak terdapat perbedaan kadar

CEA terhadap RECIST yang signifikan setelah dilakukan kemoterapi hingga 6 siklus.

Sedangkan pada hasil uji Wilcoxon kadar NSE terdahap RECIST setelah dilakukan

6 kali siklus kemoterapi didapatkan p = 0.109 untuk kadar NSE Partial Response

dengan Stable Disease, p = 0.109 untuk kadar NSE Partial Response dengan

Progressive Disease, dan p = 1.000 untuk kadar Stable Disease dengan Progressive

Disease. Dengan demikian dapat ditarik kesimpulan tidak terdapat perbedaan kadar

NSE terhadap RECIST yang signifikan setelah dilakukan kemoterapi hingga 6 siklus.

45

BAB 6

PEMBAHASAN

Kemoterapi merupakan pilihan utama untuk terapi kanker paru Small Cell

lung Cancer dan beberapa tahun sebelumnya diberikan sebagai terapi paliatif

untuk Non Small Cell Lung Cancer. Tujuan pemberian kemoterapi paliatif adalah

mengurangi atau menghilangkan gejala yang diakibatkan oleh perkembangan sel

kanker tersebut sehingga diharapkan dapat meningkatkan kualitas hidup

penderita. Berbagai penelitian terakhir telah memperlihatkan manfaat kemoterapi

untuk Non small cell lung cancer sebagai upaya memperbaiki prognosis, baik

sebagai modalitas tunggal maupun modalitas lain yaitu radio terapi dan/atau

pembedahan (Jusuf , 2005).

Pemeriksaan petanda tumor kombinasi NSE dan CEA dapat meningkatkan

sensitivitas dan spesifisitas dalam prognosis pengobatan kanker paru. Pada

beberapa penelitian yang telah ada, pemeriksaan NSE dan CEA lebih bermanfaat

dalam mengevaluasi terapi dibandingkan digunakan sebagai diagnostik. Pada

penelitian sebelumnya, ditemukan penurunan kadar NSE dan CEA sebagai respon

dari kemoterapi (Maghadam, 1993). Demikian pula penelitian dari Ardizonni A dkk

menunjukan penurunan kadar NSE dan CEA dari baseline setelah penderita

mendapatkan 3 siklus kemoterapi. Pada penelitian sebelumnya juga terdapat

peningkatan kadar CEA pada penderita yang mengalami metastasis. Hasil

penelitian menunjukan penurunan serial dari kadar NSE dan CEA hal ini

menunjukan respon kemoterapi atau radioterapi yang baik, dan meningkatkan dari

serial kadar NSE dan CEA menunjukan progesivitas dari penyebaran tumor serta

penderita yang tidak respon dengan kemoterapi menunjukan kadar NSE dan CEA

46

yang meningkat. Dari hal ini menunjukan NSE dan CEA memiliki peranan penting

dalam monitoring terapi kanker paru. (Booth, 2006).

6.1 Kadar Neuron Specific Enolase (NSE) setelah Kemoterapi

Neuron Specific Enolase (NSE) merupakan petanda tumor yang dianggap

paling sensitif terhadap Small Cell Lung Cancer (SCLC). Tingkat serum NSE

meningkat pada 40-45% penderita kanker paru SCLC. Tingkat NSE serum

sebelum mendapatkan terapi dan setelah mendapatkan terapi dapat memprediksi

kelangsungan hidup penderita, bahwa tingkat NSE yang lebih tinggi menunjukan

prognosis yang lebih buruk. (Carney, 1982) Kadar NSE bisa digunakan sebagai

biomarker dari pengobatan. Peningkatan kadar NSE berkorelasi butuh dengan

prognosis penderita. Kadar yang meningkat memiliki prognosis yang buruk begitu

pula sebaliknya (Shibayama, 2001). Pengukuran kadar NSE pada penderita

kanker paru mengalami peningkatan kadar NSE. Kadar NSE pada sel tumor yang

memproduksi NSE berkaitan dengan masa tumor dan aktivitas metabolik tumor.

Peningkatan kadar NSE tidak mempunyai hubungan dengan adanya metastasis ,

tetapi memiliki korelasi yang baik terhadap stadium perjalanan penyakit

(Giovanella,1997). Hasil dari penelitian ini menunjukkan penurunan rata-rata dari

kadar NSE sebelum dilakukan kemoterapi dengan setelah dilakukan kemoterapi

siklus ke 3 dan siklus ke 6, dan pada tiap siklusnya terus terjadi penurunan. Hasil

rerata kadar NSE pada kanker paru dengan SCLC lebih tinggi dibandingkan

dengan NSCLC. Pada dasarnya dimana NSE lebih sensitif untuk kanker paru

dengan SCLC.

6.2 Kadar Carcinoembryonic Antigen (CEA) setelah Kemoterapi

Carcinoembryonic antigen (CEA) merupakan salah satu petanda ganas

yang sensitif terdahap Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Sensitifitas CEA

47

sebesar 40-70% untuk karsinoma paru Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) dan

30-65% untuk karsinoma paru Small Cell lung Cancer (SCLC). Nilai sensitifitas

CEA dengan konsentrasi tertinggi dtemukan pada adenokarsinoma dan nilai

terendah didaparkan pada sel rumor skuamosa. (Bhatt, 2010). Hasil dari penelitian

ini menunjukan penurunan rata-rata dari kadar CEA dari sebelum dilakukan

kemoterapi hingga dilakukan kemoterapi siklus ke 3 dan siklus ke 6, dan pada tiap

siklusnya terus terjadi penurunan. Hasil rerata kadar CEA pada kanker paru

dengan SCLC lebih tinggi dibandingkan dengan NSCLC. Seperti dijelaskan

sebelumnya CEA merupkan petanda tumor yang lebih sensitif terhadap kanker

paru jenis NSCLC. Hingga saat ini belum ada penelitian lebih lanjut mengenai

kadar CEA yang lebih tinggi pada kanker paru SCLC. Pada penelitian yang

dilakukan oleh Ragab dkk, dalam penelitiannya menunjukan bahwa kadar CEA

meningkat pada penderita kanker bronkogenik. Peningkatan kadar CEA yang

signifikan juga diterlihat pada penderita yang memiliki efusi pleura. Kadar CEA

juga meningkat secara signifikan pada kanker paru stadium IV dibandingkan

stadium III. Peningkatan kadar CEA juga ditemukan pada berbagai tumor jinak

maupun ganas dan sedikit peningkatan CEA dijumpai pada perokok. (Ragab,

2007). Pada penderita yang diteliti , seperti yang dapat dilihat pada lampiran 1,

penderita kanker paru dengan jenis kanker SCLC memiliki komplikasi efusi pleura,

dan datang dengan kondisi masuk stadium 4 selain itu merupakan perokok baik

aktif maupun pasif, sehingga bisa ditarik kesimpulan faktor faktor inilah yang

menyebabkan kadar CEA pada SCLC jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kadar

CEA pada NSCLC.

Dari penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Vincent dkk, menemukan

penurunan konsentrasi CEA pada penderita setelah mendapatkan kemoterapi dan

48

radioterapi (Vincent RG, 1975). Dan seperti disebutkan diawal bahwa penurunan

dari kadar CEA menunjukan keefektifan kemoterapi atau radioterapi. Pada hasil

penelitian terjadi penurunan yang signifikan terjadi pada penderita kanker paru dari

sebelum dilakukan kemoterapi hingga setelah kemoterapi lengkap 6 siklus.

6.3 Kadar Neuron Spesific Enolase (NSE) dan Carcinoembryonic Antigen

(CEA) berdasarkan hasil Response Evaluate Criteria in Solid Tumor

(RECIST)

RECIST memungkinkan dokter untuk menentukan bagaimana respon dari

terapi, apakah penyakit membaik, stabil atau sebaliknya. Evaluasi tumor harus

dilakukan untuk mengetahui manfaat dari terapi bekerja atau tidak. (Eisenhauer et

al., 2009). Evaluasi RECIST dilakukan dengan melihat perubahan ukuran tumor

pada foto toraks PA minimal setelah pemberian kemoterapi ke-3 dan kalau

memungkinkan menggunakan CT-scan toraks setelah 3 kali kemoterapi. Pada

penelitian sebelumnya, peningkatan dari lesi tumor menunjukan progresivitas dari

penyakit tersebut. (Wolchock et al, 2009).

Pada penelitian sebelumnnya kadar NSE dan CEA merupakan factor

evaluasi dan prognostik penting, yang sangat terkait dengan respon RECIST. Dari

data yang pernah ada, perubahan kadar NSE dan CEA sangat berkorelasi dengan

temuan pada gambar yang digunakan untuk penentuan RECIST. Ketidaksesuaian

antara kadar NSE dan CEA dengan RECIST dapat menimbulkan pertanyaan dari

efektivitas kemoterapi, namun dampak dari ketidaksesuaian tersebut belum

sepenuhnya jelas (Huang, 2015). Pada penelitian ini terdapat 2 penderita dengan

hasil RECIST complete response , 7 penderita dengan hasil partial response dan

progressive disease. Dari hasil penelitian yang ada selalu terjadi penurunan rata

rata kadar NSE maupun CEA dari sebelum dilakukan kemoterapi hingga setelah

49

dilakukan kemoterapi hingga siklus ke 6. Dimana rerata kadar NSE baseline

tertinggi dipegang oleh Stable Disease (SD), kedua dipegang oleh Progressive

Disease (PD), dan ketiga oleh Partial Response (PR). Ketiganya menurun hingga

berada di rerata kadar yang hampir mendekati , dimana hasil rerata kadar NSE

setelah mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 6 rerata kadar NSE tertinggi

dipegang oleh PD, kedua oleh SD dan terakhir oleh PR. Walaupun terjadi

penurunan kadar NSE tiap RECIST-nya namun masih belum menunjukan hasil

yang signifikan. sesuai dengan pemahaman yang ada semakin buruk hasil

RECIST nya dimana kadar NSE seharusnya lebih tinggi.

Untuk rerata kadar CEA baseline tertinggi dipegang oleh Progressive

Disease (PD), kedua dipegang oleh Partial Reponse (PR), dan ketiga oleh Stable

Disease (SD). Ketiganya mengalami penurunan dari sebelum mendapatkan

kemoterapi hingga mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 6, dimana hasil

rerata kadar CEA setelah mendapatkan kemoterapi hingga siklus ke 6 rerata kadar

CEA tertinggi dipegang oleh PR, kedua oleh PD dan terakhir oleh SD. Walaupun

terjadi penurunan kadar CEA tiap RECIST-nya namun masih belum menunjukan

hasil yang signifikan. Sesuai dengan pemahaman yang ada semakin buruk hasil

RECIST nya dimana kadar CEA seharusnya lebih tinggi. Disini kadar CEA pada

RECIST SD jauh lebih rendah dibandingkan dengan PR setelah mendapatkan

kemoterapi. Pada penelitian sebelumnya, kadar CEA yang lebih tinggi dikaitkan

dengan pengembangkan penyakit, sehingga terjadi ketidak seimbangan antara

kadar CEA dengan respons RECIST (Huang, 2015).

Dari hasil diatas, kadar NSE dan CEA baik yang sesuai terlebih yang

menyimpang sangat membantu dalam memprediksi hasil evaluasi tanggapan

50

kedua dan merupakan penanda prognostik yang memungkinkan penderita

mendapatkan manfaat dari kemoterapi yang lebih terinci.

51

BAB 7

PENUTUP

7.1 Kesimpulan

Berdasarkan hasil penelitian ini didaparkan kesumpulan bahwa :

1. Terjadi penurunan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) yang signifikan pada

penderita kanker paru dari sebelum dilakukan kemoterapi hingga dilakukan

kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6.

2. Terjadi penurunan kadar Carcinoembryonic antigen (CEA) pada penderita

kanker paru yang dari sebelum dilakukan kemoterapi hingga diberikan

kemoterapi hingga siklus ke 3 dan ke 6 dengan penurunan kadar

Carcinoembryonic antigen (CEA) yang signifikan dari sebelum kemoterapi

hingga diberikan kemoterapi hingga siklus ke 6.

3. Terjadi penurunan kadar Neuron Specific Enolase (NSE) dan

Carcinoembryonic antigen (CEA) berdasarkan Response Evaluate Criteria in

Solid Tumor (RECIST) pada penderita kanker paru dari sebelum dilakukan

kemoterapi hingga dilakukan kemoterapi siklus ke 3 dan ke 6, namun

penurunan kadar NSE dan CEA berdasarkan RECIST belum menunjukan

hasil yang signifikan.

52

7.2 Saran

Saran-saran yang dapat diberikan adalah:

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan reagen

kemoterapi yang sama agar memberikan hasil perubahan kadar

Carcinoembryonic antigen (CEA) dan Neuron Specific Enolase (NSE) yang

lebih akurat.

2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai hasil Response Evaluate In

Solid Tumor (RECIST) dengan perubahan kadar Carcinoembryonic Antigen

(CEA) dan Neuron Specific Enolase (NSE).

3. Perlu dilakukan penelitian mengenai kadar Carcinoembryonic antigen (CEA)

dan Neuron Specific Enolase (NSE) pada penderita kanker paru setelah

selesai pengobatan kemoterapi.

4. Perlu dilakukan penyempurnaan keterbatasan yang dialami penulis untuk

mengoptimalkan hasil penelitian berikutnya.

53

Daftar Pustaka

Akoun G.M., Scarna H.M., Milleron B.J., Beniichou M.P, Herman D.P. 1985. Serum

Neuron Specific Enolase: A Marker for disease extent and reponse to

theraphy dor Small Cell Lung Cancer. Chest. 87: 39.

Ando S., Kimura H., Iwai N., Yamamoto N., Lida T. 2003. Positive reactions for

both Cyfra21-1 and CA125 indicate worst prognosis in non-small cell lung

cancer. Anticancer Res. 23: 2869–2874.

Balkissoon Ron., Delos D., Carrier, Edward D., Chan, Harold R., Collard, Gregory

P., Cosgrove, et al. 2006. Current Diagnosis & Treatment in Pulmonary

Medicine.

Bhatt AN., Mathur R., Farooque A., Verma A., Dwarakanath BS. 2010. Cancer

Biomarkers-Current Per spectives. Indian J Med Res. 132: 129–149.

Booth CM., Shepherd F. 2006. Adjucant Chemotherapy for Resected Non-Small

Cell Lung Cancer. J Thoracic Oncol. 1: 180–187.

Bordow., Richard A., Ries, Andrew L., Morris, Timothy A. 2005. Manual of Clinical

Problems in Pulmonary Medicine, 6th Ed.

Cerny T., Blair V., Anderson H., Bramwell S., Thatcher N. 1987. Pretreatment

prognostic factors and scoring system in 407 small-cell lung cancer

patients. Int J Cancer. 39: 146–149.

Cho W.C. 2007. Potentially useful biomarkers for the diagnosis, treatment and

prognosis of lung cancer.Biomed Pharmacother. 61: 515–519.

Eisenhauer EA et al. 2009. New response evaluation criteria in solid tumours:

revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45(2): 228–247.

54

Ferrigno D., Buccheri G., Biggi A. 1994. Serum Tumour Markers in Lung Cancer:

History, Biology and Clinical Applications. Eur J Respir. 7: 186–197.

Foa P., Fornier M., Miceli R et al. 1999. Tumour markers CEA, NSE, SCC, TPA

and CYFRA21.1 in resectable non-small cell lung cancer. Anticancer Res.

19: 3613–3618.

Giovanella L., Piantanida R., Ceriani L., Bandera M., Novario R., Bianchi L.,

Roncari G. 1997. Immunoassay of neuron-specific enolase (NSE) and

serum fragments of cytokeratin 19 (CYFRA21.1) as tumor markers in small

cell lung cancer: clinical evaluation and biological hypothesis. Int J Biol

Markers. 12: 22–26.

Globocan-IARC. 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence

worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer, World

Health Organization.

Hatzakis KD., Froudarakis ME., Bourous D., Tzannakis N., Karkavitsas N.,

Siafakas NM. 2002. Prognostic value of serum tumor markers in patients

with lung cancer. Respiration. 69: 25-29.

Huang SC., Lin JK., Lin TC., Chen WS., Yang SH., Wang HS, et al. 2015.

Concordance of Carcinoembryonic Antigen Ratio and Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors as Prognostic Surrogate Indicators of

Metastatic Treated with Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 22: 2262–2268.

International Agency for Research on Cancer WHO. Fact Sheets by Population,

Estimated Age-Standardise Incidence and Mortality Rates; 2015.

Jhon D., Minna. 2005. Neoplasms of The Lung.in Ed Principles of Internal

Medicine.16th. McGraw-Hill Med Pub Div. p: 506-516.

55

Johnson D.H., Marangos P.J et all. 1984. Potential utility of Serum Neruon Soecific

Enolase Levels in Small Cell Carcinoma of The Lung. Cancer Res. 44:

5409.

Jusuf A., Haryanto, Syahrudin E., Endardjo S., Mudjiantoro, Sutandio N. 2005.

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI); Kanker Paru.

Koepke JA. 1992. Molecular Marker Test Standardization. Cancer Supplement.

69: 1578–1581

Mason J R., Murray J., Broaddus C., Jay N. 2005. Murray & Nadel's Textbook of

Respiratory Medicine, 4th ed.

Molina R., Filella X., Auge JM. 2006. Tumour Markers in Lung Cancer. European

Oncological Disease. p: 1–5.

Nair R., Resident S., Nayal B., Rao BHA. 2015. Carcinoembryonic antigen, C-

reactive protein, and albumin as prognostic indicators in colorectal

carcinomas. Int J Sci Res. 5(2): 1–10.

Nisman B., Amir G., Lafair J et al. 1999. Prognostic value of CYFRA 21-1, TPS

and CEA in different histologic types of non-small cell lung cancer.

Anticancer Res 19: 3549–3552.

Pastor A., Menendez R., Cremades Ma J., Pastor V., Liopis S., Aznar J. 1997.

Diagnostic Value of SCC, CEA and CYFRA 21-1 in Lung Cancer: a

bayesian analysis. Eur Respir J. 10: 603–609

Pelleitier MP., Edwards MD., Michel RP., Halwani F., Morin JE. 2001. Prognostic

Markers in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: a Multivariate

Analysis. Journal canadien de chirurgie. 44: 180–188

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2003. Pedoman dan tatalaksana Kanker

Paru. p: 1–6.

56

Ragab H., Maksoud NAE., Essam T. 2007. The Impact of Use Serum

Carcinoembryonic Antigen and Beta 2-microglobulin in Monitoring

Bronchogenic Carcinoma Therapy. JGEB. 5: 43–50

Shibayama T., Ueoka H., Nishii K., Kiura K., Tabata M., Miyatake K., Kitajima T.,

Harada M. 2001. Complementary roles of progastrin-releasing peptide

(proGRP) and neuron specific enolase (NSE) in diagnosis and prognosis

of small-cell lung cancer. Lung Cancer. 32: 61–69.

Souhami R.L., Bradbury I., Geddes D.M., Spiro S.G., Harper P.G., Tobias J.S.

1985. Prognostic Significance of Laboratory Parameters Measured at

Diagnosis in Small Cell Carcinoma of the Lung. Cancer Res. 45: 2878.

Vincent RG., Chu TM., Fergen TB., Ostrander M. 1975. Carcinoembryonic Antigen

in 228 Patients with Carcinoma of the Lung. Cancer. 36: 2069–2076

Wolchok JD et al. 2009. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity

in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 15(23):

7412–7420.