Koagulasi Darah: Hemostasis dan Regulasi Thrombin

Kenichi A.Tanaka, Nigel S. Key, Jerold H. Levy

Perdarahan perioperatif merupakan salah satu masalah yang menantang karena saat

ini telah terjadi peningkatan penggunaan obat-obatan antitrombotik poten. Memahami

konsep koagulasi terkini merupakan hal yang penting dalam menentukan resiko

perdarahan preoperatif pada pasien dan penatalaksanaan terapi hemostatik secara

perioperatif. Serine protease thrombine memainkan peranan yang penting dalam

mengaktivasi sejumlah serine protease zymogens (prekurson enzimatik inaktif),

kofaktor dan reseptor permukaan sel. pembentukan thrombin hampi selalu diregulasi

secara lokal untuk mencapai hemostasi yang cepat pasca-cedera tanpa harus

menimbulkan thrombosis sistemik yang tak terkontrol. Selama pembedahan, terdapat

beberapa gangguan dalam koagulasi dan sistem inflamasi karena

perdarahan/hemodilusi, transfusi darah, dan stres pembedahan. Perdarahan

postoperatif (pasca-operasi) seringkali memerlukan transfusi darah alogenik, yang

mendukung terjadinya pembentukan thrombin dan hemostasis. Namun, aktivitas

prokoagulasi dan inflamasi mengalami peningkatan pada periode pasca-operasi;

sehingga, terapi antithrombotik mungkin diperlukan untuk mencegah terjadinya

komplikasi thrombotik perioperatif. Sudah ada beberapa kemajuan dalam

penatalaksanaan hemostasis dan thrombosis perioperatif sejak adanya pengenalan

obat-obatan hemostatik dan antitrombotik jenis baru. Namun, salah satu keterbatasan

terapi terkini adalah uji pembekuan darah konvensional tidak dapat menunjukkan

keseluruhan proses fisiologis yang terjadi dalam tubuh, sehingga kita sulit untuk

mengoptimalkan terapi farmakologis. Memahami mekanisme regulasi in vivo dan

modulasi farmakologis pembentukan thrombin dapat membantu mengendalikan

perdarahan tanpa meningkatkan resiko prothrombik. Dalam tinjauan ini, kami fokus

terhadap mekanisme regulasi hemostasis dan pembentukan thrombin dengan

menggunakan beberapa model koagulasi sederhana. (Anesth Analg 2009;108:1433

46)

Darah sudah dianggap sebagai hal yang suci sejak zaman kuno. Karakter huruf China

untuk darah berasal dari simbol hieroglif yang artinya adalah hal suci yang disimpan

dalam pembuluh (gambar 1). Kemampuan untuk mentransformasi komponen darah

dari cair menjadi padat merupakan representasi dari aktivasi dan inhibisi enzimatik.

Konsep moderen koagulasi diperkenalkan pada tahun 1964 dalam bentuk model

Waterfall/Cascade (model riam atau air terjun), yang mana konsep ini dianggap

terlalu rumit oleh para non-hematolog (gambar 2A). Model ini telah mengalami

sejumlah perbaikan, hingga menghasilkan model berbasis sel yang dapat

menguraikan jaringan kompleks ari berbagai elemen koagulasi (gambar 2B). Selama

ini, koagulasi darah telah menjadi mekanisme pertahanan yang sangat rumit untuk

mendeteksi cedera pada tubuh dan mencegah eksanguinasi (perdarahan berlebihan)

agar dapat meningkatkan kemampuan bertahan hidup. Sistem pengawasan aksi

koagulasi hemostatik yang terlokalisasi merupakan hal yang sangat penting karena

terdapat banyak gangguan integritas vaskuler yang berlangsung setiap saat di

sepanjang hidup manusia. Artikel ini menyajikan suatu perspektif terkini mengenai

mekanisme dasar koagulasi, hemostasis dan pembentukan thrombin.

Mekanisme koagulasi dasar.

Untuk memahami evolusi hemostasis, kita harus meneliti sistem koagulasi primitif

mahluk invertebrata. Kepitung sepatu kuda (Limulus) sudah ada di muka bumi ini

lebih dari 350 juta tahun; sehingga, mereka seringkali disebut sebagai fosil yang

hiduo. Di darah Limulus (hemolymph/hemolimfe), oksigen dihantarkan oleh protein

hemocyanin yang mengandung tembaga. Sel darah yang bersirkulasi hanya

amoebocytes (hemocytes) yang mengandung bakterisida dan protein zymogen

koagulasi. Komponen kunci koagulasi Limulus adalah protease serine, protein

pembekuan darah (coagulagen/koagulagen, Faktor C), dan transglutaminase (suatu

enzim yang menyerupai Faktor XIII). Ketika amaebocyte/amebisit terpapar ooleh

endotoksis (di dalam air laut) setelah cedera, protein serine mengkonversi koagulagen

menjadi coagulin/koagulin, yang mana komponen ini akan dipolimerisasi oleh

transglutaminase. Sistem koagulasi dasar ini memungkinkan Limulus agar

mengisolasi cedera dan patogen yang menginvasi (gambar 3A).

Gambar 1: Huruf China untuk darah. Sebuah garis diagonal di atas simbol piring,

berarti persembahan yang diletakkan di atas piring.

Gambar 2: (A) Model riam konvensional untuk menjelaskan koagulasi (karena

bentuk alur mekanismenya menyerupai air terjun). Model air terjun/riam (cascade)

terdiri atas dua awalan jalur yang berbeda, jalur intrinsik (kontak) dan ekstrinsik,

yang berakhir pada persatuan jalur di tingkat Faktor Xa (jalur bersama). (B) Regulasi

pembentukan thrombin. Koagulasi terpicu oleh (terinsiasi oleh) faktor VIIa yang

bersirkulasi dan faktor jaringan (TF/tissue factor) lokal. Pembentuka fXa dan

thrombin diregulasi oleh tissue factor pathway inhibitor (TFPI) dan antithrombin

(AT). Jika sudah mencapai ambang batas, terbentuklah thrombin, lalu thrombin

mengaktivasi platelet, Faktor V, faktor VIII dan faktor XI untuk semakin memperkuat

produksi thrombin (efek propagasi/perambatan)

Koagulasi Limulus memiliki beberapa implikasi langsung untuk manusia. Pertama,

tes Limulus (amoebocyte lysate) digunakan secara klinis dan komersial untuk

mendeteksi kontaminasi bakteri dalam darah, material (seperti mikrochip) dan

lingkungan. Kedua, tahap terakhir koagulasi manusia menyerupai Limulus, yakni

thrombin (protease serine) mengkonversi fibrinogen (protein pembekuan darah)

menjadi monomer fibrin, yang kemudian dipolimerisasi oleh Faktor XIII yang

sebelumnya telah teraktivasi oleh thrombin (salah satu jenis transglutaminase)

(gambar 3B). Kita dapat bertanya, jika tahap terakhir hemostasis memang sederhana

dan sudah efektif selama ratusan juta tahun, lalu apa manfaat sejumlah faktor

koagulasi dan jalur kompleks yang ada di tubuh manusia jika kita hanya bertujuan

untuk mencapai fungsi pembekuan darah yang sama seperti pada invertebrata? Di

antara vertebrata nonmamalia dan mamalia, rangkaian asam amino prothrombin dan

fibrinogen telah terbentuk dengan baik. Perbedaan evolusioner antara sistem

koagulasi vertebrata dan invertebrata adalah terletak pada kebutuhan untuk

menghasilkan thrombosis terlokalisasi dalam suatu jaringan pembuluh darah tertutup

bertekanan tinggi yang hanya ditemukan pada vertebrata, sedangkan pada

invertebrata, jaringan pembuluh darahnya terbuka dan bertekanan rendah.

Inisiasi Koagulasi

Sama halnya pada amoebosit yang mendeteksi kebocoran pembuluh darah pada

cangkang kepiting tapal kuda, pada manusia, darah yang beredar bereaksi cepat

terhadap disrupsi endotel vaskuler untuk membatasi perdarahan. Respon awal

hemostatic dipicu oleh Tissue Factor (TF; tromboplastin) yang diekspresikan pada

subendotelial perisitdan fibroblast. Acivated factor VII (fVIIa), sebuah protease serin

yang normalnya beredar dalam darah dengan konsentrasi rendah, berikatan dengan

lTF untuk mengaktifkan Faktor X menjadi fXa. Selanjutnya, fXa (yang juga

merupakan protease serin) menghasilkan sejumlah (0.1-1 nM) thrombin. Terdapat

dua inhibitor yang meregulasi respon prokoagulan yang dipicuoleh TF, sehingga

membatasi aksi protease serin di lokasi cedera vaskuler (Gambar 2B). Inhibitor jalur

faktor jaringan (Tissue factor pathway inhibitor/TFPI) menetralisasi fXa ketika

bentuk ini dalam sebuah kompleks dengan TF-fVIIa. Regulator lain respon

prokoagulan yang dipicu TF, yaitu antitrombin (AT, sebelumnya disebut antitrombin

III; sebuah inhibitor protease serin; SERPIN), yang beredar dalam konsentrasi yang

tinggi (150 g/mL) dan menetralkan pembentukan awal fXa dan thrombin. Sehingga,

prokoagulan memicu reaksi hanya terjadi ketika TF terekspos cukup tinggi pada

kadar yang melebihi inhibisi TFPI dan AT (Gambar 2B). dalam kata lain, fVIIa

mengikuti sirkulasi dalam mencari lokasi kerusakan vaskuler (misalnya dimana TF

terekspos), dan melacak jumlah fXa dan thrombin sebagai suara alarm adanya

bahaya potensia;. Aktivitasi ini dipantau secara ketat oleh inhibitor yang muncul

secara alami untuk mencegah alarm palsu atau respon yang terlalu berlebihan.

Propagasi Koagulasi

Platelet yang beredar berkontribusi untuk melokalisasi formasi thrombus pada lokasi

kerusakan vaskuler dengan pertama-tama berikatan dengan kolagen subendotelial

faktor von Willebrand (vWF) melalui reseptor glikoproten (GP) Ibmereka. Thrombin

yang dihasilkanoleh TF-fVIIa/fXa (jalurekstrinsik) mampu mengaktivasi

perlekatan platelet dengan sekitarnya melalui reseptor protease teraktivasi (protease

activated receptors) 1 dan 4 (PAR1 dan PAR4). Platelet yang teraktivasi oleh

Trombin memainkan peran yang sangat penting dalam kelanjutan proses koagulasi

dalam beberapa cara. Pertama, reseptor platelet GPIbberikatandenganfaktor XI, dan

juga melokalisasi FaktorVIII kelokasi disrupsi endotel melalui protein pembawanya

vWF. Kemudian, secara terpisah, Faktor V teraktivasi, dilepaskandari platelet -

granulpadaaktivasi platelet. Faktor XI, VIII, dan V dilibatkan dalam mempertahankan

respon prokoagulan (jalur intrinsic) setelah aktivasi mediasi thrombin (Gambar

2B). Protease serin Faktor XIa memediasi aktivasi Faktor IX menjadi fIXa, dan

fVIIIa sebagai kofaktor fIXa. FaktorIXa, sebuah protease serin mengaktivasi Faktor

X menajadi fXa, dan fVa sebagai kofaktor fXa. Dengan tidak adanya fVIIIa atau

fIXa, seperti yang terjadi pada Hemofilia A atau B, masing-masing, inisiasi

koagulasinya berjalan normal, tapi, tahap propagasinya sangat berkurang (Gambar

2B). pasien dengan hemophilia mengalami perdarahan berulang pada otot dan sendi

karena rendahnya ekspresi TF (sehingga, inisiasi koagulasi diredam secara cepat oleh

TFPI dan AT). Dengan menggunakan rekombinan fVIIa dosis tinggi (90-120 g/kg),

perdarahan rekuren dapat dikurangi dengan meningkatkan produksu fXa hingga

melebihi TFPI dan AT (sehingga memperbaiki pembentukan thrombin) pada pasien

hemophilia dengan antibody penghambat melawan Faktor VIII atau Faktor IX.

Tiga komponen kunci (substrat, ensim, akselerator [kofaktor]) yang terkonsentrasi

padapermukaan platelet teraktivasi dibutuhkan untuk menghasilkan thrombin secara

lokal.satu platelet yang teraktivasi thrombin mengekspos lebih dari 12.000 salinan

reseptor GPIIb/IIIa yang dapat mengonsentrasi fibrinogen untuk formasi fibrin yang

efisien. Lebih lanjut lagi, Faktor XIII turunan plasma dan platelet diaktivasi oleh

thrombin menjadi fXIIIa, sebuah transglutaminasi yang secara cepat menyerangkan

monomer fibrin. Sehingga, fibrinogen danfaktor XIII terlokalisasi merupakn substrat

akhir thrombin yang memiliki peran yang sangat penting dalam menstabilkan

penyumbatan hemostatik primer. Pada defisiensi fibrinogen berat, platelet

terlokalisasi oleh interaksi vWF-GPIb tapi tidak dapat mengerahkan molekul

fibrinogen kereseptor GPIIb/IIIa. Kurangnya formasi fibrin pada permukaan platelet

menyebabkan terlepasnya tautan platelet. Secara klinis, situasi ini terlihat sebagai

perdarahan rekuren, dan sebuah thrombosis paradoksikal pada afibrinogenemia

kongenital.

Koagulasi In Vitro

Prothrombin time (PT) dan activated partial thromboplastin time (aPTT) sejauh ini

merupakan tes skrining yang paling sering digunakan pada abnormalitas koagulasi.

Tes ini masing-masing berhubungan dengan jalur ekstrinsik dan intrinsic model

Waterfall/Cascade (Gambar 2A). PT awalnya dikembangkan oleh Quick untuk

mengukur kadar prothrombin dengan menambahkan sejumblah besar TF (ekstrak

otak kelinci) ke plasma. Sekarang telah dipahami bahwa PT dipengaruhi oleh reduksi

Faktor VII, X, V dan prothrombin seperti yang terjadi pada terapi antagonis vitamin

K atau penyakit hepar berat (Tabel 1). Pada pemeriksaan PT, jumlah TF yang

digunakan untuk memicu pembekuan in vitro lebih besar dibandingkan dengan

kondisi in vivo, menyebabkan pembentukan thrombin secara cepat, dan umpan

baliknya aktivasi Faktor V (Gambar 2B). Bagaimanapun, jelas bahwa mekanisme

koagulasi in vivo tidaksecarapenuh ditunjukkan oleh PT karena perdarahan rekuren

terjadi pada hemofilia (defisiensiFaktor VIII ataufaktor IX) meskipunnilai PT normal.

Konsentrasi TF nampaknyalebihrendahpadain vivo, sehingga, PT

dimodifikasiuntukmengevaluasi plasma hemofilikmenggunakan

tromboplastinparsial (misalnya fosfolipiddengan minimal TF yang diisolasidari

tromboplastin mentah oleh ultrasentrifugasi dan dilusi). Padates PTT (partial

thromboplastin time), produksifXadan thrombin mediasi fVIIa dibatasi olehkondisi

TF rendah, dan, sebagaihasilnya, aktivitas fIXa dan fVIIIa sebagai alternative sumber

fX menjadi penting untuk pembekuan (Gambar 2). PTT selanjutnya dikembangkan

untuk reprodusibilitas dengan menambahkan activator kontak (misalnya kaolin,

celite, atau asam elagik) menjadi sebuah pemeriksaan yang dikenalsebagaiactivated

PTT (aPTT). Denganadanya activator sistemkontak, rentetanaktivasi protease serin

terjadi dalam urutan desenden FaktorXIIaXIaIXaXa, menghasilkan pembetukan

thrombin (Gambar 2A). meskipun aktivasi Faktor XII oleh activator

kontaktidakdianggappentinguntuk hemostasis normal (karenapasiendefisiesiFaktor

XII tidakberdarah), aPTT sensitive terhadapreduksibesarFaktor XII, XI, IX, VIII, V,

danhinggatingkatynglebihrendah, rothrombin (Tabel 1). Rentetanaktivasi protease

serine berjalansangatlambatpadaaPTTkarenakofaktor, fVIIIadanfVa,

tidaktersediahingga thrombin dihasilkan untuk mengaktivasi mereka (Gambar 2B).

sehingga, aPTT digunakan secaraklinis untuk memantau antikoagulasi unfractioned

heparin, argatroban, bivalirudin, dan lepirudin (catatan: kalibrasi spesifik dibutuhkan

untuk setiap antikoagulasi), karena semua inhibitor thrombin ini mereduksi aktivasi

umpan balik Faktor VIII dan V yang dimediasi oleh thrombin.

Meskipun PT/aPTTdapat diguakan untuk memandu antikoagulasi, beberapa batasan

penting harus diperhatikan ketika mereka diukur untuk mengevaluasi perdarahan.

Secara perioperative, perdarahandisebabkanolehdefekkoagulasi multiple

karenahemodelusi, kehilangankonsumptif, fibrinolysis, penggunaanantikoagulan,

hipotermia, dankerusakanmekaniksertametabolik lain. Pentingbahwa PT/aPTT tidak

menyediakan informasi interaksi in vivo platelet dengan faktor koagulasi. Platelet

teraktivasi mampu secara lokal mengumpulkan faktor koagulasi, dan dengan

demikian, tingkat perdarahan di bawah PT / aPTT berkepanjangan dapat bervariasi

sesuai dengan jumlah dan / atau fungsi platelet. Selanjutnya, tidak mungkin untuk

memperkirakan stabilitas keseluruhan trombus hemostatik menggunakan PT / aPTT

karena kedua tes berhenti sebelum fibrin dipolimerisasi oleh fXIIIa. Defisiensi Faktor

XIII congenital dikaitkan dengan perdarahan tali pusat dan perdarahan intrakranial,

tetapi kekurangan ini tidak terdeteksi oleh skrining PT / aPTT. PT / aPTT juga tetap

normal ketika perdarahan disebabkan oleh meningkatnya kerusakan fibrin (yaitu,

keadaan hiperfibrinolitik) seperti terjadi defisiensi kongenital 2-antiplasmin. Berbeda

dengan PT / aPTT, penggunaan thrombelastografi/metri memungkinkan aktivitas

fungsional fibrinogen, Faktor XIII, dan protein fibrinolitik.

REGULASI KOAGULASI ENDOTELIAL

Endotelium intak memiliki beberapa fungsi antikoagulan yang mempertahankan

darah dalam keadaan cairan (Tabel 2). Endotelium melemahkan aktivitas platelet

dengan melepaskan oksida nitrat, prostasiklin, dan ecto-ADPase (yang kemudian

mendegradasi adenosin difosfat). Ada beberapa inhibitor koagulasi yang diproduksi

oleh sel endotel. TFPI yang diturunkan dari endothelium terlokalisir pada

permukaannya, dan dengan cepat dilepaskan ke dalam sirkulasi setelah pemberian

heparin, mengurangi aktivitas prokoagulan sel TF-fVIIa. Endotel juga mengeluarkan

heparan sulfat, glikosaminoglikan yang mengkatalisis aktivitas antikoagulan dari AT.

Plasma AT mengikat heparan sulfat yang terletak pada permukaan luminal, dan

membran basal endothelium. Trombomodulin adalah protein endotelium-terikat lain

dengan fungsi antikoagulan dan antiinflamasi. Dalam respon terhadap rangsangan

prokoagulan sistemik, aktivator plasminogen tipe jaringan (tissue-type plasminogen

activator/TPA) dilepaskan secara transient dari Weibel-Palade sel endotel untuk

mendukung fibrinolisis. Endotelium diaktifkan oleh respon prokoagulan modulasi

inflamasi dengan menyintesis TF, vWF, inhibitor activator plasminogen (PAI) -1, dan

PARs.

Area permukaan endotelium yang luas membutuhkan perbaikan konstan, dan dengan

demikian, platelet dan faktor koagulasi dikonsumsi pada tingkat basal tanpa adanya

cedera vaskular klinis yang jelas. Pembentukan thrombin basal (homeostatis)

ditunjukkan oleh sirkulasi kompleks trombin-AT dan penanda koagulasi lain

(misalnya, protrombin fragmen 1.2) bahkan tanpa adanya perdarahan terbuka.

Demikian pula, konsumsi basal platelet berjumlah sekitar 7 x 103 mm

-3 per hari

(hitungan normal 150-350 x 103 mm-3

), tingkat trombosit yang sesuai dengan

ambang batas (10 x 103 mm

-3) untuk perdarahan spontan.

Respon hemostatik umumnya terbatas pada lokasi cedera vaskular karena protease

serin kunci terikat membran pada permukaan trombosit yang diaktifkan. Relatif

sedikit molekul FXA dan trombin dibawa keluar dari lingkungan setempat. Hilir dari

cedera vaskular, kompleks TF-fVIIa/fXa dihambat oleh TFPI. Plasma (bebas) FXA

dan trombin dengan cepat dinetralisir oleh AT yang terikat denganheparin. Trombin

juga diambil oleh endotel trombomodulin permukaan-terikat. Pengikatan

trombomodulin ke Exosite I trombin mengoptimalkan aktivitas katalitik trombin

terhadap pembentukan alami antikoagulan protein C dan TAFI (trombin-activatable

fibrinolisis inhibitor). Dalam sirkulasi sistemik, protein C (APC) teraktivasi telah

terbukti mengerahkan beberapa fungsi antiinflamasi dan sitoprotektif dengan

memodulasi reseptor protein C endotel dan protease-activated receptor-1 (PAR-1,

reseptor trombin) melalui mekanisme yang masih dalam investigation. TAFI juga

memberikan efek antiinflamasi dengan memecah bradikinin dan C5a.

Pelepasan terus menerus FXA, trombin, dan fibrin larut ke dalam sirkulasi sistemik

mengarah pada aktivasi sistem fibrinolitik (pelepasan tPA), yang melarutkan fibrin

tak larut dan mencegah iskemia yang diinduksi oleh deposisi trombus di organ akhir.

Multimer besar vWF juga meningkat selama peradangan, dan mereka diturunkan oleh

disintegrin dan metalloprotease dengan motif thrombospondin tipe 1, member 13

(ADAMTS-13), yang juga disintesis oleh sel endotel. Pada pasien dengan

thrombositopenik purpura trombotik kronis rekuren, aktivitas ADAMTS-13 yang

sangat berkurang (

ternyata menjadi fibrin. Dalam hemodilusi parah, protein antikoagulan, termasuk

TFPI, AT, protein C, protein S, dan endotelium-terikat trombomodulin, secara

progresif menurun. Dengan demikian, prokoagulan dan proinflamasi aktivitas

trombin mungkin tidak akan cepat ditekan setelah trombin dilepaskan (dari bekuan

lemah di lokasi cedera) ke dalam sirkulasi. Defisiensi baik fibrinogen maupun Faktor

XIII tampaknya berkaitan dengan peningkatan penanda plasma dari pembentukan

trombin.

Terapi hemostatik saat ini untuk perdarahan pasca operasi terdiri dari alogenik fresh

frozen plasma, kriopresipitat, dan konsentrat platelet. Baru-baru ini, faktor faktor

konsentrat plasma, seperti fibrinogen, Faktor XIII, dan fVIIa rekombinan teraktivasi,

telah semakin banyak digunakan pada pasien pasca operasi di sebagai terapi empiris.

Komponen-komponen ini memungkinkan pemulihan yang cepat terhadap elemen

tertentu dari koagulasi tanpa perlu cross-match, sambil menghindari kelebihan

volume intravaskular. Selain itu, risiko penularan infeksi menurun karena mereka

dipasteurisasi terhadap virus yang dikenal saat ini. Namun, penelitian tambahan

diperlukan untuk membuktikan keamanan mereka dalam kondisi perioperatif karena

pasien bedah menunjukkan adanya beberapa defisiensi dalam protein prokoagulan

dan antikoagulan. Misalnya, perdarahan perioperatif parah setelah transfusi masif

sering ditingkatkan dengan penggunaan rekombinan fVIIa (20-90 g/kg); Namun,

ada beberapa lkasus trombosis sistemik yang dilaporkan.

Penuruana faktor dan inhibitor koagulasi pulih setelah operasi selama beberapa hari.

Respon inflamasi akut terkait dengan cedera pembuluh darah dan penyembuhan luka

sering mengakibatkan peningkatan sitokin, jumlah platelet, fibrinogen, vWF-Factor

VIII, dan kadar PAI-1 diatas batas normal. Sintesis TFPI dan AT tidak meningkat,

dan ekspresi trombomodulin endotel menurun akibat sitokin inflamasi (misalnya,

tumor necrosis factor, interleukin-1). Ketidakseimbangan elemen prokoagulan dan

antikoagulan ini dapat meningkatkan risiko komplikasi prothrombotik pada periode

pasca operasi. Penggunaan profilaksis terapi antitrombotik harus dipertimbangkan

berdasarkan jenis operasi, riwayat hematologi, dan karakteristik pasien lain

(misalnya, usia, obesitas).

KONTROL HIPEKOAGULABILITAS

Keseimbangan yang terganggu antara prokoagulan dan antikoagulan elemen

koagulasi dapat menyebabkan peristiwa prothrombotik dan berkaitan dengan

morbiditas serta mortalitas. Trombosis dapat diinduksi oleh fungsi faktor prokoagulan

yang berlebihan atau kegagalan protein antikoagulan untuk menekan respon

koagulasi. Kondisi ini mungkin akibat dari perubahan fisiologis (misalnya, penuaan),

penyebab herediter, penyakit yang diperoleh (misalnya, penyakit ateromatosa,

kanker, sindrom antifosfolipid), obat-obatan (misalnya kontrasepsi oral), dan

penyebab iatrogenik (misalnya, stent drug-eluting) (Tabel 3).

Insidens trombosis vena dan arteri meningkat secara eksponensial seiring dengan

bertambahnya usia, dan ini dapat dijelaskan, sebagian, akibat penyakit lanjut

ateromatosa, kanker, berbagai prosedur bedah, dan imobilitas. Oklusi trombotik arteri

koroner dan serebral berhubungan dengan aktivasi platelet dan koagulasi yang dipicu

oleh pecahnya plak aterosklerosis, yang menyebabkan infark miokard dan strok

iskemik. Pada pasien kanker, mediator pertumbuhan tumor, termasuk TF dan sitokin

lain (misalnya, interleukin-1), dapat memicu koagulasi dan menurunkan sistem

antikoagulan, meningkatkan kejadian tromboembolis vena. Sejumlah obat-obat

kemoterapi juga dikaitkan dengan peningkatan trombosis (l-asparaginase,

lenalidomide, tamoxifen, dll). Osteoarthritis dan osteoporosis menjadikan pasien

lansia rentan untuk fraktur, dan kemudain mejalani bedah reparatif dan imobilitas,

sehinggan meningkatkan risiko trombosis vena.

Defisiensi AT, protein C, dan protein S congenital menyebabkan berkurangnya

kemampuan untuk mengatur pembentukan trombin, dan dengan demikian,

mempengaruhi kerentanan individu mengalami trombosis vena dalam (deep vein

thrombosis) dan emboli paru. Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen

Faktor V (umumnya Arg506Gln; Factor V Leiden) adalah contoh lain dari regulasi

thrombin disfungsional karena inaktivasi yang dimediasi APC pada Factor Va Leiden

lebih lambat dari biasanya. Mutasi Leiden V yang biasa di Eropa utara (heterozigot

5% -10%) meningkatkan risiko untuk trombosis vena oleh tiga sampai delapan kali

lipat pada heterozigot, dan hingga 80 kali lipat pada homozigot. Sebuah polimorfisme

protrombin (varian G20210A) dikaitkan dengan protrombin plasma tingkat tinggi

(>115% dari normal) dan peningkatan risiko trombosis vena dalam (deep vein

thrombosis) dan emboli paru. sindrom antifosfolipid adalah contoh dari keadaan

trombofilik yang diperoleh, dan dikaitkan dengan peningkatan risiko emboli vena dan

keguguran. Hal ini ditandai dengan adanya ikatan antibodi fosfolipid (disebut

anticoagulant lupus). Meskipun PT dan aPTT memanjang, antibodi lupus tidak

mengerahkan antikoagulasi. Sebaliknya, kompleks yang terbentuk antara autoantibodi

dan 2-GP I (apolipoprotein H) dianggap mengganggu antikoagulan endogen

(misalnya, TFPI, APC) dan meningkatkan koagulasi serta system inflamasi.

Meskipun kejadian tromboemboli rendah (3-30 per 10.000 per tahun), penggunaan

kontrasepsi oral (kombinasi estrogen dan progestogen) berpotensi dapat menginduksi

keadaan prokoagulan. Hal ini disebabkan peningkatan yang Faktor VII, IX, X, dan

XIII, dan penurunan AT dan protein S yang diinduksi oleh estrogen.

Gambar 4: Endothelium dan aktivasi protein C. Thrombomodulin (TM) yang

diekspresikan pada endothelium intak (utuh) dapat berikatan dengan cepat pada

thrombin (fIIa), yang kemudian akan memecah protein C dan thrombin activatable

fibrinolysis inhibitor (TAFI) untuk bisa menghasilkan activated protein C (APC) dan

TAFIa. APC memiliki efek antiinflamasi melalui reseptor protein C endothelial, yang

mana hal ini memicu hantaran sinyal sitoprotektif intraseluler. TAFIa juga memiliki

efek antiinflamasi dengan cara mendegradasi komplemen (C5a) dan bradikinin. APC

mengikat protein S (PS) dan menonaktifkan Faktor V (fV) dan Faktor VIII pada

endotelium yang sudah aktif. Inaktivasi fVa mengalami keterlambatan pada Faktor V

Leiden. Inaktivasi fVIIIa dapat diperkuat oleh fV.

Gambar 5: Mekanisme prokoagulan heparin-induced thrombocytopenia (HIT).

Antibodi IgG (Ab) berikatan dengan kompleks heparin-platelet factor 4 (PF4) pada

permukaan platelet. Antibodi ini menginduksi aktivasi platelet dengan cara berikatan

dengan reseptor Fc-gamma-RIIA dan menimbulkan mobilisasi kalsium. Aktivasi

platelet mendukung pembentukan thrombin sistemik dengan cara mengkatalisasi

prothrombinase (kompleks fXa-fVa) dan melepaskan mikropartikel prokoagulan.

Pelepasan PF4 dari granule- platelet juga meningkatkan antigenisitas kompleks PF4-

heparin.

Gambar 6: Interaksi thrombin (fIIa) dengan fibrinogen, platelet dan DTI. Domain

fibrinogen bermuatan negatif dan platelet PAR1 (protease-activated receptor 1)

berikatan dengan thrombin melalui Exosite I yang bermuatan positif. Thrombin

memecah fibrinogen dan reseptor PAR1 pada domain katalitik, sehingga

menghasilkan formasi fibrin dan aktivasi platelet. Argatroban mengikat domain

katalitik thrombin, dan menghambat aktivitas enzimatik thrombin. Lepirudin dan

bivalirudin mengkiat Exosite I dan domain katalitik thrombin.

Setelah diagnosis klinis thrombofilia bermanifestasi dalam bentuk thrombosis arterial

dan vena, maka penatalaksanaan antithrombosis profilaksis dan terapeutik biasanya

diperlukan untuk mencegah terjadi rekurensi thrombosis, dan untuk menurunkan

morbiditas dan mortalitas akibat oklusi vaskuler di organ besar. Karena sejak awal

abad ke-20, derivat coumarin dan heparin tak terfraksinasi digunakan sebagai

profilaksis dan penatalaksanaan untuk berbagai kondisi thrombosis. Selama lebih dari

beberapa tahun terakhir, obat-obatan baru telah dikembangkang, termasuk low

molecular weight heparin (LMWH) dan pentasakarida sintetik (Fondaparinux).

Dalam sirkulasi arterial, aktivasi platelet dipicu oleh berbagai kondisi thrombosis,

suatu proses yang tidak dapat disupresi secara adekuat oleh heparin dan coumarin.

Sehingga, terapi antiplatelet merupakan strategi primer untuk mencegah thrombosis

arterial. Obat-obatan yang sering digunakan untuk tujuan tersebut adalah aspirin dan

clopidogrel (Plavix). Obat antiplatelet parenteral yang dapat digunakan antara lain

inhibitor GP IIb/IIIa, yang mana obat ini dapat diberikan selama intervensi arteri

koroner perkutaneus. Beberapa jenis obat antiplatelet IV dan oral saat ini sedang

dikembangkan. Seperti yang dirangkum pada tabel 4, ahli anestesi saat ini harus

menghadapi berbagai jenis regimen antikoagulan baru yang kompleks. Sehingga kita

harus bisa memahami mekanisme aksi dan profil farmakokinetika dan

farmakodinamika obat-obatan ini.

Antagonis Vitamin K

Derivat coumarin saat ini digunakan sebagai satu-satunya obat untuk terapi

antikoagulan oral (warfarin untuk daerah Amerika Utara dan phenprocoumon untuk

daerah Eropa). Derivat coumarin merupakan antagonis vitamin K yang menghambat

gamma-carboxylasi zyomogen protease serine, termasuk prothrombin, Faktor VII,

IX, X, protein C, dan protein S. Domain gamma-carboxylasi (yang disebut juga Gla-

domain) merupakan domain yang penting untuk fungsi enzimatik protein yang

bergantung pada vitamin K karena domain protein ini berikatan dengan ion kalsium

pada permukaan fosfolipid yang bermuatan negatif. Coumarin dapat mengurangi

aktivasi enzimatik protease serine, namun coumarin tidak secara langsung

berkompetisi dengan aktivitas thrombin, hal ini berbeda dengan kompleks heparin-

AT. Prokoagulan (prothrombin, Faktor VII, IX, X) dan antikoagulan (Protein C dan

S) juga dapat dipengaruhi oleh derivat coumarin, namun efek klinis akhir antagonis

vitamin K adalah antikoagulasi karena pembentukan thrombin tertekan oleh

prothrombin nonfungsional dan Faktor X. Namun, selama induksi antikoagulasi oral,

fungsi Faktor VII dan protein C langsung hilang karena waktu paruhnya yang singkat

(6-9 jam), namun prothrombin dan Faktor X tetap berfungsi selama 2-3 hari (waktu

paruh masing-masing, 42-72 jam dan 27-48 jam). Meskipun PT dan international

normalized ratio (INR) mengalami pemanjangan akibat penurunan faktor VII,

pembentukan thrombin in vivo dari Faktor X residual dan prothrombin dapat terus

berlanjut selama induksi coumarin. Normalnya, thrombin melakukan regulasi mandiri

untuk membentuk dirinya sendiri melalui aktivasi APC (inaktivasi fVa dan fVIIIa)

setelah berikatan dengan thrombomodulin endotelial (gambar 4), namun penurunan

yang drastis pada protein C dapat mengakibatkan pembentukan thrombin yang tak

terkendali. Gangren ekstremitas dan nekrosis kulit merupakan salah satu komplikasi

thrombosis serius dari coumarin. Penggunaan coumarin tidak direkomendasikan pada

fase akut thrombosis (seperti pada heparin-induced thrombocytopenia [HIT]) dan

induksi coumarin harus ditimpali oleh heparin (jika tidak ada kontraindikasi) atau

direct thrombin inhibitor (DTI) untuk menekan aktivitas thrombin residual.

Coumarin cukup efektif untuk antikoagulasi pada pasien yang memiliki katup jantung

prostetik, fibrilasi atrial, dan stroke iskemik. Seringkali sulit untuk mempertahankan

kisaran terapeutik coumarin (INR 2.0-4.0), karena metabolisme coumarin dipengaruhi

oleh faktor genetika, berbagai jenis medikasi, dan diet. Perdarahan gastrointestinal

dan traktus urinarius terjadi pada 6.5% pasien coumarin tiap tahunnya, sedangkan

perdarahan intrakranial, yang merupakan komplikasi paling serius, terjadi pada 1%

pasien tiap tahunnya. Penatalaksanaan coumarin pada pasien yang menjalani

pembedahan cenderung lebih sulit karena pemulihan fungsi hemostatik butuh waktu

beberapa hari, dan perdarahan atau thrombosis tetap dapat terjadi. Warfarain pada

umumnya dihentikan dalam 4 hari sebelum memulai pembedahan untuk

menormalisasi INR ketika operasi. Penggunaan vitamin K saja, tidak cukup untuk

membalikkan efek coumarin secara akut karena onset aksinya yang lambat (4-6 jam

setelah pemberian secara IV). Fresh frozen plasma (FFP) paling sering digunakan

untuk tujuan ini di AS, namun dosis 30 mL/kg dibutuhkan untuk mencapai kadar

hemostatik faktor pendukung vitamin K. Faktor pendukung vitamin K dapat

ditemukan di negara-negara Eropa (yang dikenal juga sebagai konsentrat kompleks

prothrombin, yang saat ini belum disetujui penggunaannya di AS). Konsentrat ini

membutuhkan volume besar dan waktu yang banyak untuk dapat bekerja pada pasien

yang menjalani operasi beresiko tinggi.

Gambar 7: Regulasi fibrinolisis. Fibrin menghasilkan residu lysine yang bermuatan

positif, yang menjadi tempat ikatan tissue plasminogen activator (tPA) dan

plasminogen (Plg), yang mana ikatan ini menghasilkan plasmin (Plm) pada fibrin.

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) menghambat tPA. Thrombin (fIIa)

menimbulkan efek antifibrinolitik dengan cara mengaktivasi Faktor XIII dan

thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). fXIIIa berikatan dengan 2-

antiplasmin (inhibitor plasmin) dan TAFI pada residu lysine. TAFI yang teraktivasi

(TAFIa) memecah residu lysine (tempat ikatan plasminogen) dari fibrin, dan

mengurangi aktivasi plasmin.

Heparin, LMWH, dan Fondaparinux.

Heparin merupakan suatu campuran glycosaminoglycan yang berat molekulnya

beragam (3000-30.000 Da). Heparin memiliki efek antikoagulan jika berikatan

dengan AT, yang bersirkulasi dalam konsentrasi yang lebih tinggi (150 g/mL, 2.6

M) jika dibandingkan dengan prothrombin (90 g/mL, 1.4 M) maupun Faktor X

(10 g/mL, 0.17 M). Fraksi molekul heparin besar dapat mengkatalisis interaksi 1:1

antara AT dan thrombin, sedangkan fraksi molekul heparin kecil mengkatalisis

interaksi antara AT dan Faktor Xa (fXa). Meskipun memiliki efek antikoagulan, ada

beberapa keterbatasan heparin, seperti waktu paruhnya yang singkat (30-90 menit)

setelah injeksi IV, farmakokinetikanya yang sulit diprediksi jika diberikan secara

subkutan, hipersensitivitas, dan thrombositopenia. LMWH tersusun atas fraksi

heparin yang rantai molekulnya lebih pendek (4000-6000 Da). Jika dibandingkan

dengan heparin tak terfraksinasi, LMWH dan fondaparinux memiliki keunggulan

bioavaibilitas, waktu paruh yang lebih panjang (3-6 jam), jarang menimbulkan HIT,

dan efek samping perdarahan mayor-nya lebih minimal. Sehingga, LMWH dan

fondaparinux lebih sering digunakan untuk mengatasi DVT (deep vein thrombosis)

pada pasien perioperatif (Tabel 4).

LMWH cenderung lebih selektif terhadap fXa jika dibandingkan dengan heparin

karena unit sakarida yang lebih panjang dibutuhkan untuk menjembatani thrombin

(Exosite II) dan AT. Fondaparinux merupakan suatu LMWH sintetis yang berikatan

dengan lima unit sakarida (pentasakarida). AT yang berikatan dengan fondaparinux

hanya menghambat fXa. Obat ini sangat efektif dalam menghambat prokoagulan fXa.

Namun, PT dan aPTT tidak sensitif dalam memantau terapi LMWH dan

fondaparinux karena produksi fXa yang suprafisiologis dalam PT/aPTT. Pemeriksaan

aktivitas anti-fXa spesifik dibutuhkan untuk mengukur efek antikoagulasi LMWH

dan fondaparinux. Meskipun komplikasi perdarahan hebat jarang ditemukan pada

penggunaan LMWH dan fondaparinux jika dibandingkan dengan heparin, aktivitas

anti-Xa AT yang ditimbulkan oleh senyawa ini tidak dapat dibalikkan efeknya secara

cepat oleh protamine sulfate. Resiko perdarahan dapat meningkat jika obat-obatan ini

tidak dihentikan dalam 12-24 jam sebelum dilakukannya prosedur invasif. Tidak

seperti heparin, LMWH lebih banyak diekskresikan pada ginjal dan penurunan dosis

LMWH harus dipertimbangkan untuk mencegah komplikasi perdarahan pada pasien

yang memiliki bersihan creatinine < 30 mL/menit.

Heparin dan derivatnya sangat berguna dalammencegah thrombosis akut dan kronik,

namun karena ketergantungannya pada AT, suatu SERPIN endogen, maka hal ini bisa

menimbulkan masalah. Khasiat heparin dapat menurun jika aktivitas AT mengalami

penurunan (

berhubungan dengan kadar AT yang rendah antara lain kehamilan, luka bakar berat,

disfungsi hati, sindrom nefrotik, sepsis, dan penggunaan estrogen, atau L-

asparaginase. Heparin berikatan dengan beberapa protein plasma seperti platelet

factor 4 (PF4, suatu chemokine yang dilepaskan dari platelet). Pada sekitar 50%

pasien yang mendapatkan heparin selama bedah jantung, dapat ditemukan antibodi

IgG yang melawan kompleks heparin-PF4. Pada sejumlah pasien yang menjalani

bedah jantung (1%-3%), dapat terjadi suatu kondisi thrombositopenia dan keadaan

prothrombosis, yang disebut juga dengan HIT. Insidensi HIT (5%) cenderung lebih

banyak ditemukan pada pasien bedah ortopedi yang mendapatkan heparin untuk

thromboprofilaksis selama lebih dari 2 minggu. In vivo, kompleks PF4-heparin pada

permukaan platelet dapat mengaktivasi platelet dengan cara berikatan silang pada

reseptor Fc-gamma-RIIa sehingga hal ini menimbulkan mobilisasi kalsium (gambar

5). Proses ini mengakibatkan pelepasan isi granul platelet dan mikropartikel

prokoagulan, yang mendukung pembentukan thrombin. Dengan demikian, HIT

merupakan suatu kondisi prokoagulan, meskipun sebenarnya terjadi thrombositopenia

(50-60 x 103 mm

-3). Jika HIT dicurigai terjadi dan ditemukan titer antibodi HIT,

maka heparin dan LMWH haus dihentikan dan penggunaan DTI dapat

dipertimbangkan. Jika riwayat HIT sudah lama (>3 bulan) dan titer antibodi masih

rendah, maka lebih aman memberikan heparin, terutama untuk prosedur operasi

pintasan jantung (cardiac bypass). Hal ini karena respon imunitas HIT tidak

berhubungan dengan respon anamnestik.

Inhibitor langsung pada thrombin (Direct thrombin inhibitor)

Setelah terjadinya aktiviasi proteolitik oleh fXa, thrombin berikatan secara cepat

dengan platelet dan fibrinogen melalui Exosite I (lokasi ikatan anion, gambar 6).

Thrombin mengaktivasi platelet dengan memecah reseptor PAR1 dan PAR4 pada

permukaan platelet dan menghasilkan fibrin dengan cara melepaskan Fibrinopeptide

A dan B. DTI berkompetisi dengan platelet dan fibrinogen untuk berikatan dengan

thrombin Exosite I dan/atau lokasi katalitik (Tabel 4; Gambar 6). Argatroban

merupakan salah satu lokasi katalitik inhibitor thrombin, sedangkan bivalirudin dan

lepirudin merupakan inhibitor bivalen yang mengikat Exosite I dan lokasi aktif

(gambar 6). DTI memiliki efek antikoagulan yang tidak bergantung pada AT endoten,

dan agen ini ini memiliki ukuran molekul yang lebih kecil jika dibandingkan dengan

heparin (Tabel 4). Dengan demikian, DTI menghambat ikatan thrombin pada fibrin,

sedangkan kompleks heparin-AT tidak melakukannya. Indikasi penggunaan DTI

antara lain antikoagulan untuk HIT, intervensi perkutaneus koroner, dan untuk

kondisi kontraindikasi heparin (seperti pada kasus alergi heparin).

DTI memiliki efek antithrombik yang poten di arteri dan vena dengan cara

menghambat thrombin agar tidak mengaktivasi platelet, Faktor V, dan VIII. Pada

pasien HIT, DTI efektif dalam mengurangi komplikasi thrombosis seperti hilangnya

ekstremitas. Komplikasi perdarahan penggunaan DTI merupakan salah satu hal yang

dikhawatirkan dari penggunaan DTI karena saat ini belum ada antidot untuk DTI.

Penyesuaian dosis berdasarkan aPTT merupakan hal yang penting dalam mengurangi

komplikasi perdarahan jika inhibitor bivalen digunakan pada pasien gangguan ginjal.

Argatroban membutuhakn penurunan dosis pada pasien yang mengalami insufisiensi

hepatis.

Perbedaan berat molekul pada beberapa jenis DTI memiliki implikasi klinis.

Antikoagulan DTI harus dipantau dengan aPTT, diharapkan agar aPTT tetap

dipertahankan pada batasan dua hingga tiga kali lipat dari nilai normal. Meskipun

lepirudin dan argatroban digunakan pada konsentrasi yang sama pada HIT tunggal,

konsentrasi milar argatroban cenderung lebih tinggi dari lepirudin. Pemanjangan PT

yang timbul akibat inhibisi thrombin yag berlebihan, cenderung lebih sering

ditemukan pada argatroban jika dibandingkan dengan lepirudin meskipun berada

pada kadar terapeutik. Pemeriksaan fibrinogen dengan menggunakan metode Clauss

juga cenderung lebih rendah jika dibandingkan dengan lepirudin karena penambahan

reagen bovine akan dihancurkan oleh lebih banyak molekul argatroban meskipun

masih dalam kadar terapeutik.

Meskipun menjadi obat inhibitor thrombin oral pertama, ximelagatran ditarik dari

pasar karena obat ini berhubungan erat dengan disfungsi hati, sedangkan obat DTI

oral dan IV terbaru hingga saat ini masih dalam tahap percobaan klinis. Golongan

obat baru yang merupakan inhibitor faktor Xa (seperti rivaroxaban dan apixaban)

merupakan obat-obatan yang paling maju perkembangannya. Perbedaan golongan

antara anti-Xa dan DTI dapat memberikan keleluasaan pada kita untuk memiliki

terapi antithrombotik sesuai profil farmakokinetika, jenis intervensi, dan kondisi yang

mendasari.

Obat-obatan Fibrinolitik

Intervensi akut dengan obat-obatan fibrinolitik dapat menyelamatkan hidup pasien

yang mengalami emboli paru-paru, stroke iskemia (seperti oklusi arteri serebri

media), dan pasien yang mengalami infark myokardial akut tanpa harus melakukan

intervensi perkutaneus koroner. Komplikasi perdarahan (5%-30%) dapat terjadi jika

fibrinolitik diinjeksikan secara sistemik maupun secara langsung ke arteri yang

terserang oklusi. Saat ini fibrinolitik yang tersedia antara lain streptokinase,

urokinase, dan tPA. Obat-obatan ini mengaktivasi plasminogen menjadi plasmin,

suatu protease serine yang mendegradasi fibrin (ogen) dan Faktor V dan VIII. Di

praktek klinis, tPA merupakan jenis obat yang paling sering digunakan karena efek

katalitiknya yang terlokalisasi pada aktivasi plasminogen jika terdapat fibrin. Aliran

darah ke thrombus merupakan hal yang vital dalam penghantaran tPA, sehingga

aktivasi fibrinolisis yang terlokalisasi melalui pemberian obat lewat kateter dianggap

lebih baik jika dibandingkan dnegan pemberian sistemik.

Fibrinolisis yang terinduksi oleh tPA biasanya diatur oleh inhibitor protease. PAI-1

merupakan suatu inhibitor protease serine yang disintesis dalam hati dan

endothelium, dan ekspresinya meningkat pada kondisi inflamasi. PAI-1 berikatan

dengan cepat pada tPA di plasma , saat berikatan, tPA mengalami netralisasi; PAI-1

juga menghambat urokinase namun tidak pada streptokinase. Plasminogen dan tPA

berikatan pada residu lysine yang bermuatan positif pada permukaan fibrin. Pada

sirkulasi sistemuk, plasmin dihambat dengan cepat oleh 2-antiplasmin, namun

plasmin yang berikatan dengan fibrin cenderung lebih resisten terhadap 2-

antiplasmin (gambar 7). Thrombin memodulasi aktivasi fibrinolitik dengan cara

mengaktivasi FXIIIa dan TAFI. Faktor XIII bersirkulasi dalam bentuk heterotetramer

yang terdiri atas dua subunit A dan dua subunit B (platelet juga mengandung subunit

A Faktor XIII dalam sitoplasmanya). Monomer fibrin mengalami ikatan silang

dengan subunit A aktif dari Faktor XIIIa, yang membuat fibrin lebih resisten dari

berikatan dengan 2-antiplasmin dan TAFI pada fibrin. konsentrasi thrombin lokal

yang tinggi (sekitar 150 nM) dapat tercapai karena aktivasi TAFI, dan aktivasi TAFI

akan memecah residu lisin dari permukaan fibrin, sehingga hal ini mencegah ikatan

tPA dan plasminogen.

APC dan Thrombomodulin

Pada orang sehat, pembentukan thrombin untuk hemostasis terjadi secara lokal karena

aktivitas antikoagulan pada sel endotelial dapat menghambat pelepasan sistemik

thrombin dan protease prokoagulasi lainnya. APC merupakan protease serine yang

unik karena memiliki sifat antikoagulan dan antiinflamasi. Protein C zimogen APC

bersirkulasi dalam plasma dengan konsentrasi 4-5 g/mL (0.08 M) dan diaktivasi

secara proteolitik oleh thrombin. Dalam thrombus, tingkat aktivasi protein C

mengalami keterbatasan karena kadar fibrinogen plasma yang tinggi (2500 g/mL,

7.6 M), sehingga fibrinogen yang lebih banyak dipecahkan oleh thrombin. Namun,

ketika thrombin bebas berikatan dengan thrombomodulin endothelial, protein C dapat

teraktivasi oleh APC karena thrombodulin memblokade ikatan antara fibrinogen

dengan thrombin Exosite I (gambar 4 dan 6). APC menginaktivasi Faktor Va dan

Faktor VIIIa, dua kofaktor yang penting dalam pembentukan thrombin (gambar 2B).

fungsi Protein S adalah sebagai kofaktor untuk aktivitas enzimatik APC. Kadar

Protein C yang sangat rendah berhubungan erat dengan thrombosis, seperti pada

kasus purpura fulminans dan nekrosis kulit yang terinduksi oleh warfarin. Percobaan

acak prospektif mengenai APC pada pasien yang mengalami sepsis berat

menunjukkan bahwa APC dapat menurunkan tingkat kegagalan organ dan tingkat

kematian. Perbaikan tingkat bertahan hidup pada pasien sepsis terjadi karena adanya

efek antiinflamasi (bukannya efek antikoagulan) APC. Peranan antiinflamasi APC

dimediasi oleh inaktivasi reseptor protein C endotelial, sehingga hal ini memicu

sinyal sitoprotektif intraseluler.

Kesimpulan

Koagulasi darah memainkan peranan penting dalam menjaga agar tidak terjadi

kehilangan darah dan dalam proses perbaikan pembuluh darah yang cedera (luka).

Seiring dengan bertambahnya usia, cedera vaskuler dapat terjadi melalui berbagai

proses penyakit (seperti atherosklerosis, diabetes), yang mana hal ini dapat

mengakibatkan aktivasi yang tidak perlu pada respon prokoagulan dan proinflamasi,

sehingga hal mengakibatkan oklusi vaskuler thrombotik. Beberapa jenis obat

antithrombotik dan antiplatelet telah berhasil dikembangkan untuk mencegah

komplikasi vaskuler pada pasien yang rentan dengan menggunakan teknik sintesis

kimiawi dan perancangan biomedis. Namun, penatalaksanaan hemostatik perioperatif

semakin meningkatkan komplikasi karena adanya kebutuhan untuk mengurangi

perdarahan tanpa menimbulkan komplikasi thrombosis. Meskipun begitu,

pemahaman kita mengenai sistem koagulasi telah mengalami perkembangan yang

pesat dalam beberapa abad terakhir, dan perkembangan teknologi juga telah

menghasilkan sistem pemeriksaan koagulasi yang lebih terspesialisasi, sehingga kita

dapat memantau berbagai fase koagulasi darah. Termasuk pemeriksaan fungsi platelet

(agregasi), thrombelastography/metry, dan pemeriksaan pembentukan thrombin yang

terkalibrasi. Pemantauan koagulasi akan menjadi topik yang penting di masa depan

karena intervensi hemostatik semakin mengalami peningkatan seiring dengan adanya

penggunaan konsentrat faktor rekombinan, yang merupakan tambahan untuk terapi

konvensional yang sudah ada sebelumnya, seperti fresh frozen plasma (FFP) dan

kryopresipitat. Validasi dan penggunaan alat pemantau koagulasi akan dapat

membantu kita dalam meningkatkan pemahaman dan penatalaksanaan mengenai cara

menyeimbangkan fungsi hemostatik dan antithrombotik dalam koagulasi darah.