jurnal endocrinologia 3-2010 - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/endo-3-2010.pdf ·...

Гл. редактор: Боян ЛозановНаучен секретар: Р. Ковачева

Редакционна колегия:С. Захариева, Ц. Танкова, Д. Коев, З. Каменов, Вл. Христов, М. Орбецова

Редакционен съвет:А.-М. Борисова, Г. Кирилов, Ф. Куманов, М. Про-тич, М. Петковa, M. Боянов, К. Коприварова, Ж. Геренова, В. Цанева, В. Йотова, Л. Коева

Международен научен съвет:М. Богоев (Скопие), А. Булатов (Москва), Г. Ердоган (Анкара), А. Изидори (Рим), Б.Каранфилски (Скопие), П. Кендъл-Тейлър (Нюкасълна Тайн), М. Кокулеско (Букурещ), Г. Красас(Солун), П. Лауберг (Дания), Д. А. Кутрас (Атина),Дж. Лазарус (Кардиф), Е. Нишлаг (Мюнстер), А.Пинкера (Пиза), С. Рефетоф (Чикаго), М. СерраноРиос (Мадрид), Й. Фьовени (Будапеща)

��

��

�� !�"#$�%� &��'��(�)'$"*

�!�+�,�)�'�� &*�%(+�

Editor-in-Chief: Boyan Lozanov Scientific secretary: R. Kovatcheva

Editorial Board:S. Zakharieva, Tz. Tankova, Z. Kamenov, M. Orbet-zova, D. Koev, Vl. Christov

Advisory Board:A.-M. Borissova, G. Kirilov, F. Kumanov, M. Protich,M. Petkova, J. Gerenova, M. Boyanov, K. Koprivaro-va, V. Tzaneva, V. Jotova, L. Koeva

International Scientific Board:M. Bogoev (Skopie), A. Bulatov (Moscow), M. Coculescu (Bucharest), G. Erdogan (Ankara), J. Fovenyi (Budapest), A. Isidori (Rome), B. Karanfilski (Scopie), P. Kendall-Taylor (Newcastleupon Tyne), D. A. Koutras (Athens), G. Krassas(Thessaloniki), P. Lauberg (Denmark), J. H. Lazarus(Cardiff), E. Nieschlag (Munster), A. Pinchera (Pisa),S. Refetoff (Chicago), M. Serrano Rios (Madrid)

-�.�/0�1�0� �2$�/0 3��4�1�5�26$��47�89:9

��

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттее ...................................................................................................................................... 179

Генотипно-фенотипни корелации при фамилни форми на феохромоцитом ............................................ 132

А. Еленкова, X. Jeunemaitre, AP Gimenez-Roqueplo, К. Христозов, С. Захариева

Акромегалията в България – епидемиологична характеристика чрез национална база данни ............. 142

Силвия Въндева, Мария Андреева, Мария Орбецова, Димитър Чаръкчиев, ГеоргиКирилов, Атанаска Еленкова, Илиана Атанасова, Емил Начев, Мария Янева, ФилипКуманов, Анелия Томова, Марин Маринов, Красимир Калинов, Кирил Христозов,Здравко Каменов, Жулиета Геренова, Иван Цинликов, Сабина Захариева

Серумни нива на sFas и sFasL при пациенти със захарен диабет тип 2 и артериална хипертония) 151

Н. Стойнев, Г. Кирилов, Ц. Танкова

Подценена опасност: дефицит на Кобаламин при захарен диабет тип 2 .................................................. 158

Драгомир Коев

Статини и остеопороза ................................................................................................................................................. 172

.............................................................................................................................................. 178

Людмила Владимирова-Китова, Федя Николов, Жанет Минева, Мария Орбецова

Съдържание

ЕНДОКРИНОЛОГИЯтом XV, книжка 3, 2010

Адрес на редакционната колегия: Клиничен център – МБАЛ по ендокринология,“Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мобилен: 0888/680 343 (проф. Лозанов),Доц. Р. Ковачева – научен секретар (GSM 0898/60 86 02)

ООррииггииннааллннии ссттааттииии

ООббззооррии

ХХррооннииккаа

�� 1;#$�<�� '=�'�,$>$,�6*?

��

��

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo AAuutthhoorrss ............................................................................................................................................. 179

Genotype-Phenotype Correlations in Familial Pheochromocytomas .............................................................................. 132А. Еlenkova, X. Jeunemaitre, AP Gimenez-Roqueplo, К. Hristozov, S. Zacharieva

Acromegaly in Bulgaria – Epidemiological Characteristics derived from the National Acromegaly Database .... 142

S. Vandeva, M. Andreeva, M. Orbetsova, D. Charakciev, G. Krilov, A. Elenkova, I. Atanasova,E. Nachev, M. Yaneva, Ph. Kumanov, A. Tomova, M. Marinov, K. Kalinov, K. Hristozov, Z.Kamenov, J. Gerenova, I. Tsinlikov, S. Zacharieva

Serum sFas and sFasL Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Arterial Hypertension .....................151

N. Stoynev, G. Kirilov, T. Tankova

Dragomir Koev

Underestimated Danger: Cobalamin Deficiency in Type 2 Diabetes Mellitus ................................................... 158

Lyudmila Vladimirova-Kitova, Fedya Nikolov, Ganet Mineva, Maria Orbetzova

Statins and Osteoporosis ...................................................................................................................................................... 172

Contents

��

ENDOCRINOLOGIAvolume XV, number 3, 2010

OOrriiggiinnaallee aarrttiicclleess

��

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria; Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145; Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, Assoc. Prof. R. Kovatcheva – Sci. Secretary (GSM 0898/60 86 02)

RReevviieewwss

CChhrroonniiccllee ...................................................................................................................................................... 178

�� !�"��

ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

Герминативни мутации в RET прото-онкоген, VHL гена и гените, кодиращи субе-диниците на сукцинатдехидрогеназатаSDHB, SDHD и SDHC са отговорни за приб-лизително 30% от всички случаи на феох-ромоцитом. Още по-важен е факта, че политературни данни 12-24% от пациенти-те с привидно спорадични феохромоцито-ми (ASP) и негативна фамилна анамнезаимат вродено заболяване.

Germline mutations in RET proto-onco-gene, VHL gene and the genes encoding SDHB,SDHD and SDHC subunits of succinate dehy-drogenase are responsible for approximately30% of all pheochromocytomas. Most impor-tantly, according to literature data, 12-24% ofpatients with an apparently sporadic pheochro-mocytoma (ASP) and a negative family historyhave a hereditary disease. The aim of this studywas to identify carriers of genetic forms of

А. Еленкова1, X. Jeunemaitre2, AP Gimenez-Roqueplo2, К. Христозов3, С. Захариева1

1 Клиника по хипоталамо-хипофизарни, надбъбречни и гонадни заболявания, Клиниченцентър по ендокринология и геронтология, Меди цински университет, София

2 Европейска болница “Жорж Помпиду”, Университет “Рене Декарт”, Медицински фа-култет, Париж V

3 Клиника по ендокринология, УМБАЛ “Св.Марина”, Медицински университет, Варна

ГГееннооттииппнноо--ффееннооттииппннии ккооррееллааццииии ппррии ффааммииллннииффооррммии ннаа ффееооххррооммооццииттоомм

GGeennoottyyppee--PPhheennoottyyppee CCoorrrreellaattiioonnss iinn FFaammiilliiaall PPhheeoocchhrroo--mmooccyyttoommaass

РРееззююммее AAbbssttrraacctt

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXVV №№33 //22001100

132

А. Еlenkova1, X. Jeunemaitre2, AP Gimenez-Roqueplo2, К. Hristozov3, S. Zacharieva1

1 Clinic of Hypothalamo-Hypophyseal, Adrenal and Gonadal Diseases, Clinical Centre ofEndocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

2 Hôpital Européen “Georges Pompidou”, Université “René Decartes”, Faculté de Médecine Paris V3 Clinic of Endocrinology, UMHAT “St. Marina”, Medical University, Varna

133

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№33 // 22001100

pheochromocytoma (PCC) and catecholamineproducing paragangliomas (PGL) and assessgenotype-phenotype correlations in thesepatients.

Study design: Study participants wererecruited from the PCC/PGL database compris-ing the electronic medical records from 106patients being followed up at our centre. Weinvestigated 20 patients who met the criteria forgenetic analysis: 13 subjects with histologicallyconfirmed pheochromocytomas, 1 family (fatherand his three children) with abdominal paragan-gliomas, 1 with a PGL of the urinary bladder, 1patient with multiple paragangliomas and 1woman with catecholamine-producing neurob-lastoma. Direct DNA sequencing of five majorpheo-pgl susceptibility genes (RET, VHL, SDHB,SDHD, and SDHC) was performed using a two-step algorithm.

Results: Mutations in PCC/PGL susceptibil-ity genes were found in 35% of investigatedpatients. The prevalence of familial forms bydecades was as follows: 88% in 10-19 yr; 43%in 20-29 yr and 33% in 30-39 age at diagnosis.We have identified 5 families with von Hippel-Lindau disease and 1 family with a mutation inthe gene encoding SDHD subunit. Mutation car-riers were younger and more frequently hadbilateral or extra-adrenal tumors.

Цел на настоящото проучване беше дасе открият носителите на генетично обус-ловените форми на феохромоцитом (PCC) икатехоламин продуциращ параганглиом(PGL) и да се установят генотипно-фено-типните корелации при тези пациенти.

Дизайн на проучването: Участницитев проучването бяха набрани от PCC/PGLбаза данни, съдържаща електронните ме-дицински записи на 106 пациенти, проследя-вани към нашия център. Изследвахме 20 па-циенти, отговарящи на критериите за ге-нетичен анализ: 13 лица с хистологичнопотвърден феохромоцитом, 1 фамилия (ба-ща и трите му деца) с абдоминален пара-ганглиом, 1 пациент с параганглиом на пи-кочния мехур, 1 пациент с множествен па-раганглиом и 1 жена с катехоламин-проду-циращ невробластом. Извърши се директ-но DНК секвениране на петте предразпо-лагащи към изява на феохромоцитом гени(RET, VHL, SDHB, SDHD и SDHC) чрез изпол-зване на двуетапен алгоритъм.

Резултати: Мутации в гените, пред-разполагащи към развитие на PCC/PGL бя-ха установени при 35% от изследванителица. Честотата на фамилните форми вотделните декади беше съответно: 88%при възраст 10-19 год.; 43% при 20-29 год.и 33% при 30-39 год. възраст на диагнос-тициране на заболяването. Открихме 5фамилии с болест на von Hippel-Lindau и 1фамилия с мутация в SDHD субединицатана сукцинат дехидрогеназата. Носители-те на мутации бяха по-млади, по-често сдвустранни и екстраадренални тумори отпациентите със спорадични феохромоци-томи в създадената база данни.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: фамилен феохромоци-том; параганглиом; герминативни мутации;субединици на сукцинат дехидрогеназата;множествена ендокринна неоплазия; болестна von Hippel-Lindau; неврофиброматоза.

KKEEYY WWOORRDDSS:: familial pheochromocytomas;paragangliomas; germline mutations; succinatedehydrogenase subunits; multiple endocrineneoplasia; von Hippel-Lindau disease; neurofi-bomatosis


134

Само до преди няколко години в ендок-ринологичните справочници в раздела “Фе-охромоцитом” неизменно присъстваше“правилото на десетките”: 10% двустра-нен, 10% малигнен, 10% фамилен тумор.Откритието, че мутации в гените, коди-ращи три от четирите субединици на сук-цинатдехидрогеназата, обуславят фамил-ни форми на феохромоцитом, отбелязакрая на тази дълго просъществувала акси-ома. Оказа се, че фамилните форми със-тавляват около 25-30% от всички случаина това рядко заболяване. Освен отдавнапознатите автозомно доминантни фамил-ни синдроми множествена ендокринна не-оплазия (MEN-2А и MEN-2В); неврофиброма-тозата на Regklinghausen тип 1 и болест-та на von Hippel-Lindau (VHL), към тази ка-тегория се отнасят и наследствени феох-ромоцитоми/параганглиоми, базирани наразлични мутации в SDHB, SDHD и SDHCсубединиците на сукцинатдехидрогеназа-та. Още по-важен е факта, че приблизи-телно 15% от пациентите с привидно спо-радични феохромоцитоми (ASP) и негатив-на фамилна анамнеза се оказват с наследс-твено заболяване (3).

Цел на проучването

Цел на проучването беше да се уста-новят пациентите с фамилни форми нафеохромоцитом/параганглиом и да се оп-ределят генотипно-фенотипните корела-ции при тях.

Материали и методи

Пациентите бяха набрани от създаде-ната в УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” феох-ромоцитом/параганглиом (PCC/PGL) базаданни. Генетичен анализ беше извършен са-мо на лицата, отговарящи на поне един отследните критерии:

1. ранна изява на заболяването (под 30год. възраст);

2. двустранни адренални феохромоци-томи;

3. катехоламин-продуциращи тумори с

екстраадренална локализация; 4. съмнение за малигнен характер на

тумора; 5. позитивна фамилна анамнеза. От ДНК анализ бяха изключени лицата

с известни фамилни синдроми, както и па-циентите с неврофиброматоза тип 1, прикоито диагнозата беше поставена на база-та на наличието на поне 2 от утвърдени-те фенотипни критерии (табл.1).

След подписано информирано съгласие,генетичният анализ на периферна ДНК, изо-лирана от венозна кръв, беше извършен вКатедра по генетика, Европейска Болница“Жорж Помпиду”, Париж според утвърде-ния съвременен алгоритъм на 2 етапа:

I етап: скрининг на пациентите с фе-охромоцитоми чрез директно секвениранена четирите екзона на SDHD, осемте екзо-на на SDHB и трите екзона на VHL.

II етап: лицата, при които не се отк-риват мутации по горепосочените гени,съобразно тяхната фамилна анамнеза, бяхаизследвани за SDHC и RET-протоонкоген(1). Изследвани бяха 20 пациенти, отгова-рящи на горепосочените критерии: 13 лицас феохромоцитом, 6 лица с параганглиом 11 пациентка с катехоламин-продуциращневробластом. При 18 от пациентите ди-агнозата беше потвърдена от хистоло-гичния резултат след оперативната ин-тервенция. При 1 пациент операциятапредстои. Осем от лицата бяха с позитив-на фамилна анамнеза за PCC/PGL, останали-те 12 се представиха като привидно спора-дична форма. При част от пациентите сдоказани мутации се извърши генетиченанализ на родствениците от първа степен.

Резултати

Генетичният анализ установи мута-ции при 35% (n=8) от изследваните пациен-ти. Клиничните характеристики и биохи-мичният профил на тези лица са предста-вине в табл. 2.

Болест на von Hippel-Lindau (VHL) се ус-танови при 7 пациенти, принадлежащи към

135


Таблица 1. Диагностични критерии за неврофиброматоза тип 1 на Националния Здравен ИнститутTable 1. National Institutes of Health Diagnostic Criteria for NF1*

• ≥≥ 6 петна тип café au lait по кожата с диаметър над 5мм при деца в предпубертет-на възраст и над 15 мм при възрастни;

≥≥ 6 cafe-au-lait macules ( > 5 mm at largest diameter in prepubertal individuals or >15 mm in adults)

•неви в аксилите или ингвиналните гънки; axillary freckling or inguinal freckling• поне 2 кожни неврофиброми независимо от типа им или ≥≥ 1 плексиформен

неврофибром/ two or more neurofibromas of any type or ≥≥1 plexiform neurofibroma• поне 2 бенигнени ирисови хамартоми (нодули на Lisch);

two or more iris hamartomas (Lisch nodules)• костни лезии (дисплазия на сфеноидалната кост и кортикалиса на дългите

кости) / osseous lesions)•роднини от първа степен със същото заболяване

a first-degree relative with NF1

* National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: neurofibromatosis.Bethesda, Md., USA, July 13–15, 1987. Neurofibromatosis. 1988;1(3):172–178

Фигура 1. Разпределение на пациентите по възраст

Figure 1. Age distribution of patients with pheochromocytomas

9%

14%16%

25%

19%

15%

2%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

10-19г./yr 20-29г./yr 30-39г./yr 40-49г./yr 50-59г./yr 60-69г./yr 70-79г./yr


136

5 фамилии. Средната възраст на диагнос-тициране на феохромоцитом при тези па-циенти беше значително по-млада в срав-нение със спорадичните феохромоцитоми(21,0±9,2 vs. 45,8±14,4 год.) Съобразно гено-типно-фенотипната класификация три

фамилии се отнасят към по-редкия 2C фе-нотип или т.нар. pheochromocytoma onlysyndrome. И при трите фамилии се доказаедна и съща точкова missense-мутация –с.499С>Т (p.Arg167Trp). При четвъртатафамилия се установи точкова missense-му-

Диагноза Средна Артериална Биохимичен Характер РецидивиDiagnosis възраст* хипертония профил/ на тумора Recidives

Mean age Arterial Biochemical Tumor behaviorhypertension profile

NF 1 44,0 ± 11,5 г. 60% пристъпна NA>A 100% едностранни(n=5) хипертония 100% unilateral Не/No

Paroxysmal hypertension 100% бенигнени 40% постоянна 100% benign хипертонияPersistent hypertension

VHL 21,0 ± 9,2 г. 75% пристъпна NA>A 70% двустранни (n=7) хипертония 70% biilateral Да/Yes**

Paroxysmal hypertension 100% бенигнени 25% постоянна 100% benignхипертония

Persistent hypertension

MEN 2A 40,5 ± 4,2 г. Постоянна A>NA 100% двустранни(n=4) хипертония 70% biilateral Не/No***

Persistent hypertension 100% бенигнени 100% benign

SDHD 24.0 г. Постоянна DA>NA множествен/(n=1) хипертония multiple Да/Yes

Persistent hypertension бенигнен/benign

Таблица 2. Клинични характеристики и биохимичен профил на пациентите с фамилни форми феохро-моцитом/параганглиом

Table 2. Clinical characteristics and biochemical profile in patients with familial PCC/PGLs

* при диагностициране/at diagnosis; ** при 43% от пациентите/in 43% of the patients; *** кратък период на проследяване/short-term follow-upA-Aдреналин/Adrenaline; NA – Норадреналин/Noradrenaline; DA – Допамин/Dopamine NA>A – смесена секреция, превалираща норадреналинова / mixed secretion, prevalinantly nore-pineplrineA>NA – смесена секреция, превалираща адреналинова / mixed secretion, predominantes epineph-rine DA>NA − смесена секреция, превалираща допаминова / mixed secretion, prevalinantly dopamine

137


тация с.500G>A (p.Arg167Gln), с клиничнаизява на 2А фенотип, а при петата фами-лия – с.194С>Т (p.Ser65Leu), отговаряща на2В фенотип. Генотипно-фенотипните ко-релации при нашите пациенти са предста-вени в табл. 3

Пациентите с параганглиом, при кои-то се извърши генетичен анализ бяха 6,принадлежащи към 3 фамилии с различнафенотипна изява:

1 мъж с PGL на пикочния мехур, 1 мъжс множествен PGL и 1 фамилия (баща итрите му деца) с абдоминален парааорта-лен параганглиом и микронодулерна надбъб-речно-корова хиперплазия. Средната въз-раст на диагностициране на заболяванетов тази група беше 21,8 ± 9,1 год. Мутацияв гена за SDHD [c.479_480insGT(p.X160TrpextX*8)] открихме само при единпациент, клинично представящ се катомножествен катехоламин-продуциращ па-раганглиом.

Дискусия

Извършеният на този етап анализ набазата данни, съдържаща медицинскитезаписи от всички хоспитализации на 106пациенти с доказана диагноза феохромоци-том/ параганглиом (PCC/PGL), диагности-цирани и проследявани постоперативнокъм УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” установиследните резултати: За периода 1985 –2010 год. към центъра са диагностицирани48 мъже и 58 жени с PCC/PGL (съотноше-ние 1:1.2). Разпределението на пациентитепо възраст е представено на фиг. 1. Най-голям процент представляват лицата навъзраст между 4-то и 5-та декада, коетосъвпада с пика на заболеваемост за феох-ромоцитом. Двустранни феохромоцитомиса диагностицирани при 9 лица (9,4%). Ма-лигнени варианти на тумора са доказанипри 6 пациента (5,7%). Фамилни форми назаболяването се наблюдаваха при 20 лица

Таблица 3. Генотипно-фенотипни корелации при пациентите с болест на von Hippel-LindauTable 3. Genotype-phenotype correlations in patients with von Hippel-Lindau disease

Мутация / Mutation Фенотип/ Phenotype Клинични характеристикиClinical features

с.499С>Т (p.Arg167Trp) 2C фенотип/ 2С phenotype ФеохромоцитомPheochromocytoma

с.500G>A (p.Arg167Gln) 2А фенотип/ 2А phenotype Феохромоцитом/ PheochromocytomaХемангиобластоми на ретината / Retinal hemangioblastomas

с.194С>Т (p.Ser65Leu) 2В фенотип/ 2В phenotype Феохромоцитом/ Pheochromocytoma Ренален карцином/Renal carcinoma Кисти на панкреаса/ Pancreatic cysts

138


(19%), принадлежащи към 12 фамилии. По-ниският процент фамилни форми при на-шите пациенти може да бъде обяснен сфакта, че генетичен анализ на този етап се извършва само върху ограничен контин-гент, отговарящ на горепосочените кри-терии. Ако анализираме само лицата, прикоито е извършен ДНК анализ, се оказва, чес фамилни форми са 88% от пациентите,изявили заболяването от 10-19год. въз-раст; 43% от лицата на възраст 20-29 год. и 33% във възрастовата група 30-39 год.

Неврофиброматоза на Regklinghausen(NF) е наследствено заболяване с авто-зомно-доминантно предаване с вариабилнаекспресивност. С повишен риск за феохро-моцитом се асоциира една от двете фор-ми на заболяването – неврофиброматозатип 1 NF1, чиито ген е локализиран в 17-та

хромозома (17q) и представлява тумор-суп-ресорен ген. Средно 2% (от 0,1% до 5,7%)от пациентите с това заболяване разви-ват феохромоцитом (17). Неврофиброма-тоза тип 1 се установи при 5 пациенти,оперирани за феохромоцитом. Среднатавъзраст при поставяне на диагнозата фе-охромоцитом при нашите пациенти с NF 1не се различава от тази при спорадичнитеформи (44,0±11,5 vs. 45,8±14,4 год.). Наблю-даваните феохромоцитоми бяха едност-ранни, със смесена катехоламинова продук-ция и бенигнен характер. За среден периодна проследяване от 11,4 год. (минимален: 1год; максимален – 23 год) при нито един отпациентите не е установен рецидив на за-боляването. Данните ни съвпадат с публи-куваните в литературата, че феохромо-цитомите в рамките на NF1 не се асоции-рат с повишен риск от малигнен потенци-ал или постопертивни рецидиви (12).

Болестта на von Hippel-Lindau (VHL) енаследствено автозомно-доминантно за-боляване, дължащо се на мутации в ту-мор-супресорен ген (VHL), локализиран в 3-та хромозома. Налице са изразени фено-типно-генотипни корелации при това забо-ляване. Големите делеции, водещи до загу-ба на функцията на VHL протеин (pVHL) по-ради продукцията на “скъсен” pVHL или

пълна липса на pVHL, се откриват главнопри VHL фенотип 1, носят повишен риск от развитие на бъбречен карцином и хе-мангиобластоми на ЦНС и не предразпола-гат към феохромоцитом (5,7,10). При фе-нотип 2, с основна изява феохромоцитом,в над 95% от случайте се установяватточкови missense-мутации, като определе-ни мутации се асоциират с различни фено-типове на болестта на von Hippel-Lindau. Фенотипните характеристики зависят не само от мястото на мутацията. Различнинуклеотидни замени в един и същи кодонводят до съществени разлики във фено-типната изява на заболяването (4). Мута-циите, които бяха открити при български-те пациенти са точкови missense-мутациив 3-ти екзон на VHL гена, които по литера-турни данни се установяват при болшинс-твото от пациентите с тип 2 (феноти-пове 2А, 2В, 2С) и се асоциират с високриск от развитие на феохромоцитом.

При фамилиите, представящи се катофенотип 2С с двустранен феохромоци-том, се установи една и съща мутация − с.499С>Т (p. Arg167Trp). При четвъртатафамилия се доказа missense-мутация с.500G>A (p. Arg167Gln), а фенотипната изя-ва беше двустранен феохромоцитом припробанда и хемангиобластоми на ретина-та при майката на пробанда, клинични ха-рактеристики, характерни за 2А и 2В фе-нотип. Липсата на бъбречен карцином ипанкреасни кисти или солидни тумори отобразните изследвания, както и типа намутацията определят с голяма вероят-ност 2А фенотип. И двете мутации саописани от Crossey и сътр. (5). Изследване-то на членовете на трите фамилии пот-върждава данните от литературата, чегерминативни мутации в кодон 167 на VHL-гена (R167W и R167Q) носят висок рискот развитие на феохромоцитом (5,18).При нито един член от тези фамилии домомента не е диагностициран бъбреченкарцином. При петата фамилия съчетание-то от феохромоцитом и бъбречен карци-ном определя 2В фенотип, а установената

139


SDHA, SDHB, SDHC и SDHD, които се коди-рат от 4 различни гена. При пациенти сфеохромоцитоми и параганглиоми са иден-тифицирани множество различни мута-ции в гените за SDHB, SDHC и SDHD. Прифамилните параганглиоми 97% от описа-ните до момента мутации са в SDHD, закойто е установено, че действа като ту-мор-супресорен ген (2). В проучването ге-нетичен анализ беше извършен на 6 паци-енти с параганглиом, принадлежащи към 3фамилии. Само при един пациент бешеидентифицирана мутация в SDHD –c.479_480insGT (p.X160TrpextX*8). Заболява-нето се е изявило на 24 годишна възрасткато двустранен шиен параганглиом, реци-дивиращ след оперативното лечение. Де-сет години по-късно при МРТ изследване савизуализирани медиастинални и абдомина-лен параганглиом. Поради нерадикални опе-ративни интервенции, параганглиомите салекувани с радиотерапия. Въпреки рецидив-ния характер на тумора, за 35-годишното

проследяване до момента, липсват белезина малигненост. Тези данни съвпадат с опи-саните в литературата характеристикина туморите в резултат на мутации вSDHD: бенигнен тумори с екстраадреналналокализация (параганглиоми в областта наглавата и шията) или мултиплен характерс изява в млада възраст (14).

Заключение

Изследване на гените, предразполага-щи към изява на феохромоцитом, е препо-ръчително при позитивна фамилна анамне-за, екстраадренална локализация, двустра-нен или малигнен тумор и млада възрастпри диагностицирането. Понастоящем ня-ма консенсус по отношение на възрастта,под която е задължителен този скринингза пациентите с привидно спорадични фе-охромоцитоми. В някои европейски държа-ви (основно Франция) се извършва генети-чен анализ на всички пациенти с тази па-тология (1,9). Високата цена на този скри-нинг (около 1800 евро за изследване на пет-те гена), от друга страна, оправдават

мутация е с.194С>Т (p. Ser65Leu). Генотип-но-фенотипните корелации се отнасят несамо до клиничните характеристики. Ха-рактерният биохимичен профил с превали-ращата норадреналинова секреция, койтонаблюдавахме при всички наши пациенти, едруга характерна особеност на феохромо-цитомите в рамките на болестта на vonHippel-Lindau. Причината за това е отпада-нето на стимулиращия ефект на pVHL върху експресията на фенилетаноламин-N-метил-трансфераза (PNMT) − ензим, осъ-ществяващ метилиране на Норадреналиндо Адреналин (6).

Множествената ендокринна неопла-зия тип 2 (MEN 2) е също автозомно-доми-нантно наследствено заболяване, дължа-що се на мутация в т.нар. RET-протоонко-ген, с изява на феохромоцитом при около50% от пациентите. Разделя се на три кли-нични субтипа: MEN 2А, МЕN 2B и FMTC(фамилен медуларен тиреоиден карциномкато единствена изява на този субтип).MEN 2А е най-честият субтип и се харак-теризира с класическата триада от меду-ларен тиреоиден карцином (95% от случай-те), феохромоцитом (50%) и хиперпарати-реоидизъм (15%–30%). Единствената бъл-гарска фамилия създадената до моментабаза данни сеотнася към този субтип, адоказаната мутация е една от типичнитеза този синдром − с.1902C→G (p.Cys634Trp).

При четирима членове на фамилията(майка и тримата й синове) се установявафеохромоцитом с типичните за този синд-ром характеристики: двустранна адреналналокализация, бенигнен характер и превалира-ща адреналинова секреция. Средната въз-раст на диагностициране 40,5 ± 4,2 год., съв-пада с литературните данни. Точна оценкана риска от рецидив не може да бъде напра-вена поради краткия период на проследяванепри тази фамилия. Заболяването при тазифамилия е диагностицирано в Университет-ската Ендокринологична клиника във Варна.

Сукцинатдехидрогеназата (SDH) екомпонент на комплекс II на дихателнатаверига. Съставена е от 4 субединици:

140


ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS

2. Badenhop RF, JC Jansen, PA Fagan, RS Lord et al.The prevalence of SDHB and SDHB mutations in patientswith head and neck paraganglioma and association ofmutations with clinical features. J Med Genet 2004; 41: 99

3. Benn DE, BG Robinson. Genetic basis ofphaeochromocytoma and paraganglioma. Best Pract ResClin Endocrinol Metab. 2006;20(3):435-50.

4. Bradley, J. F.; D.Collins; R. Schimke; H. Parrott;P.Rothberg. Two distinct phenotypes caused by two differ-ent missense mutations in the same codon of the VHLgene. Am. J. Med. Genet. 87: 163-167, 1999.

5. Crossey P. A., K.Foster, FM Richards, M. Phipps,F.Latif, K.Tory, MH.Jones, E.Bentley, R.Kumar, M.Lerman,B. Zbar, N. Affara, M.Ferguson-Smith, E.Maher. Moleculargenetic investigations of the mechanism of tumourigenesisin von Hippel-Lindau disease: analysis of allele loss in VHLtumours. Hum. Genet. 1994 (93): 53-58.

6. Eisenhofer G.; M. M. Walther; T.Huynh; S. Li; S.R Bornstein; A.Vortmeyer; M Mannelli; D. S Goldstein; W.M. Linehan; J. W. M.Lenders; K. Pacak. Pheochromocy-tomas in von Hippel-Lindau syndrome and multipleendocrine neoplasia type 2 display distinct biochemicaland clinical phenotypes. J. Clin. Endocr. Metab 2001;86:1999-2008.

7. Gallou, C.; D.Joly, A.Mejean, F.Staroz, N.Martin,G.Tarlet, M.Orfanelli, R.Bouvier, D.Droz, Y.Chretien,J.Marechal, S. Richard, C.Junien, C. Beroud. Mutations ofthe VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition ofa risk factor for VHL patients to develop an RCC. Hum.Mutat. 13: 464-475, 1999.

8. Gallou C., D. Chauveau, S.Richard, D.Joly ,Y.Chrétien, A.Méjean , JM Correas, G.Benoît,P.Colombeau, JPGrïnfeld, C.Junien , C. Béroud. Geno-type-phenotype correlation in von Hippel-Lindau familieswith renal lesions. Human Mutation 2004; 24: 215 - 224

9. Gimenez-Roqueplo AP, H. Lehnert, M.Mannelli,H. Neumann, G.Opocher, ER.Maher & PF Plouin.Phaeochromocytoma, new genes and screening strategies.Clinical Endocrinology 2006; 65:699–705.

10. Hes, F.; Zewald, R.; Peeters, T.; Sijmons, R.;Links, T.; Verheij, J.; Matthijs, G.; Legius, E.; Mortier, G.;van der Torren, K.; Rosman, M.; Lips, C.; Pearson, P.; vander Luijt, R. Genotype-phenotype correlations in familieswith deletions in the von Hippel-Lindau (VHL) gene. Hum.Genet. 106: 425-431, 2000.

11. Jimenez C, G.Cote, A.Arnold & RF Gagel. Shouldpatients with apparently sporadic pheochromocytomas orparagangliomas be screened for hereditary syndromes?Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006;91:2851–2858.

12. Karagiannis A, DP.Mikhailidis, VG Athyros, F.Harsoulis. Pheochromocytoma: an update on genetics andmanagement. Endocr Relat Cancer. 2007;14(4):935–956

предложения от Jimenez и сътр. алгори-тъм, според който на ДНК анализ подле-жат само лицата с диагностициран преди20 год. възраст феохромоцитом/параганг-лиом; двустранен феохромоцитом или ка-техоламин-продуциращ параганглиом (11).

Предложените от Pigny и сътр. новипрепоръки представляват среден вариантмежду системния “европейски” скрининг и рестриктивния “американски” модел(15). Според авторите генетичен скрининге: задължителен за всички пациенти, диаг-ностицирани преди 20 год. възраст (чес-тота на наследствени форми – 33,3%) илидвустранни феохромоцитоми (честота нанаследствени форми – 75%); препоръчи-телен при пациентите, диагностициранипреди 50 год. възраст (кумулативна чес-тота: 10,4%); не се препоръчва при пациен-ти с едностранен феохромоцитом, уста-новен след 50 год. възраст с негативна фа-милна анамнеза.

Проучването е финансирано по проекткъм МОН, договор № ДО02-356/2008 год.

1. Amar L, J Bertherat, E Baudin, C Ajzenberg, BBressac-de Paillerets, O Chabre, B Chamontin, B Dele-mer, S Giraud, A Murat, P Niccoli-Sire, S Richard, VRohmer, JL Sadoul, L Strompf, M Schlumberger, XBertagna, PF Plouin, X Jeunemaitre, AP Gimenez-Roque-plo. Genetic testing in pheochromocytoma or functionalparaganglioma. J Clin Oncol. 2005; 23(34):8812-8.

141


13. Neumann HP, B.Bausch, SR McWhinney, BUBender, O Gimm et al. Germ-line mutations in nonsyn-dromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002; 346:1459–1466.

14. Neumann HP, C. Pawlu, M.Peczkowska,B.Bausch, SR McWhinney, M.Muresan, M. Buchta,G.Franke, J.Klisch, TA Bley et al. Distinct clinical featuresof paraganglioma syndromes associated with SDHB andSDHD gene mutations. Journal of the American MedicalAssociation 2004; 292: 943–951.

15. Pigny P, C.Cardot-Bauters, C. Do Cao, M.C.Vantyghem, B.Carnaille, F. Pattou, P.Caron, J-L.Wemeauand N. Porchet. Should genetic testing be performed ineach patient with sporadic pheochromocytoma at presen-tation? EJE 2009;160:2, 227-231

16. Timmers H, AP Gimenez-Roqueplo, M Mannel-li, K Pacak. Clinical aspects of SDHx-related pheochromo-cytoma and paraganglioma Endocrine-Related Cancer2009; 16: 391–400

17. Walther MM, J.Herring, E.Enquist, HR Keiser,WM Linehan. von Recklinghausen’s disease and pheochro-mocytomas. J Urol 1999;162:1582–6.

18. Zbar B., T.Kishida, F.Chen, L.Schmidt, ERMaher, FM Richards, PA Crossey, AR Webster, NA Affara,MA Ferguson-Smith, H. Brauch, D.Glavac et al. Germlinemutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene infamilies from North America, Europe, and Japan. Hum.Mutat. 1996; 8: 348-357.

АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ

Д-р Атанаска Еленкова Клиничен Център по Ендокринология УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”, ул. Здраве №21431 София, България e-mail: [email protected]

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE

Dr. Atanaska Elenkova, M.D. Clinical Centre of Endocrinology, USHATE“Acad. Ivan Penchev”, 2 Zdrave Str.

1431 Sofia, Bulgaria e-mail: [email protected]

142



Акромегалията е хронично състояниена повишена секреция на растежния хор-мон. Епидемиологичните характеристикина заболяването се оценяват под различниформи, както чрез анализиране на пациен-тите от един клиничен център, така ичрез създаването на детайлни регистри.

Целта на настоящото проучване е опис-ване на епидемиологичните характеристики

Acromegaly is a chronic syndrome, due togrowth hormone (GH) hypersecretion. Epidemi-ological characteristics could be evaluatedeither by analyzing patients from singleendocrinology centers or by creating detailednational registries. The aim of the present studywas to report the initial results on epidemiologi-cal characteristics of acromegalic patients in Bul-garia, using the national acromegaly database.

Силвия Въндева1, Мария Андреева1, Мария Орбецова2, Димитър Чаръкчиев1, ГеоргиКирилов1, Атанаска Еленкова1, Илиана Атанасова1, Емил Начев1, Мария Янева1, Фи-лип Куманов1, Анелия Томова1, Марин Маринов3, Красимир Калинов4, Кирил Христо-зов5, Здравко Каменов6, Жулиета Геренова7, Иван Цинликов8, Сабина Захариева1

1. Клиничен център по ендокринология и геронтология “Акад. Иван Пенчев” М У − София; 2. Кли-ника по ендокринология и болести на обмяната, М У − Пловдив; 3. Клиника по неврохирургия, М У −София; 4. Нов Български Университет, София; 5. Клиника по ендокринология и болести на обмяната,М У – Варна; 6. Клиника по ендокринология със сектор по остеопороза, М У – София; 7. Катедра повътрешни болести и клинична лаборатория – отделение по ендокринология, М У – Ст. Загора; 8. Кли-ника по ендокринология и метаболитни заболявания, М У − Плевен

ААккррооммееггааллиияяттаа вв ББъъллггаарриияя –– ееппииддееммииооллооггииччннаа ххаарраакк--ттееррииссттииккаа ччрреезз ннааццииооннааллннаа ббааззаа ддааннннии

AAccrroommeeggaallyy iinn BBuullggaarriiaa –– EEppiiddeemmiioollooggiiccaall CChhaarraacctteerriissttiiccssDDeerriivveedd ffrroomm tthhee NNaattiioonnaall AAccrroommeeggaallyy DDaattaabbaassee


S. Vandeva1, M. Andreeva1, M. Orbetsova2, D. Charakciev1, G. Krilov1, A. Elenkova1, I.Atanasova1, E. Nachev1, M. Yaneva1, Ph. Kumanov1, A. Tomova1, M. Marinov3, K. Kalinov4,K. Hristozov5, Z. Kamenov6, J. Gerenova7, I. Tsinlikov8, S. Zacharieva1

1. Clinical center of endocrinology and gerontology “Akad. Iv. Pentchev” M U – Sofia;2. Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, M U – Plovdiv; 3. Department of Neurosurgery, M U − Sofia;4. New Bulgarian University, Sofia; 5. Clinic of Endocrinology and Metabolic Diseases, M U – Varna; 6. Clinic ofEndocrinology, M U - Sofia; 7. Department of Endocrinology, Tracian University – Stara Zagora, Medical Faculty.8. Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, M U − Pleven

143


All six endocrinology centers affiliated tothe medical universities in the country, partici-pated in the Bulgarian database. Data of allpatients with eligible medical documentationsince the 60s till the beginning of 2010 wasentered in the data base.

A total number of 742 patients withacromegaly are included in the database.Women were twice as much as men, 465(62,66%) vs. 277 (37,33%) respectively. Meanage at diagnosis was similar between sexes:43,68±11,67 in females and 43,40±12,58 inmales. The maximum incidence rate was report-ed in the 80s – 2,9 cases/million/year, followedby a decrease in the last decade – 1,78cases/million/year. The prevalence of acromegalywas estimated at 48,38 cases/million.

In conclusion, the Bulgarian database iscomplete enough, allowing exact evaluation ofacromegaly epidemiological characteristics andtheir comparison with analogous European reg-istries. Further analyses would estimate treat-ment modalities on disease activity and mortali-ty of Bulgarian acromegaly patients.

на пациентите с акромегалия в България спомощта на националната база данни за ак-ромегалия.

В българската база данни се включихавсички шест ендокринологични центровеот медицинските университети в страна-та. Бяха въведени всички пациенти със за-пазена медицинска документация от 60-те

години до началото на 2010 год.Общият брой нанесени пациенти в на-

ционалната база данни е 742. От тях 465(62,66%) са жени, спрямо 277 (37,33%) мъ-же. Средната възраст на поставяне на ди-агноза е 43,68±11,67 при жените и43,40±12,58 при мъжете. Наблюдава се пикна заболяемостта през 80-те години – 2,9случая/милион на година с тенденция за на-маляване в последната декада – 1,78 случая/милион на година. Болестността бе оце-нена на 48,38/милион жители.

Българската база данни е достатъчнопълна, което позволява точното определя-не на епидемиологичните характеристикина акромегалията в страната и сравнение-то им с регистрите на редица европейскидържави. Бъдещи анализи на данните отбазата биха посочили ефекта от прилага-ната терапия, както и отражението вър-ху смъртността при българските пациен-ти с акромегалия.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: акромегалия, база данни,епидемиология

KKEEYY WWOORRDDSS:: acromegaly, database, epidemiol-ogy

Акромегалията е хронично състояниена повишена секреция на растежния хор-мон. По литературни данни болестност-та се оценява на 40-69 случая на милион жи-тели, а заболяемостта на 3-4 случая на ми-лион за година (13). Освен информация зачестотата на дадено заболяване в различ-ни популации, епидемиологията играе роляи за оценка на патофизиологичните меха-низми, както и на социалната значимост на

заболяването в определена субпопулация.Изучаването на епидемиологичните харак-теристики се извърша под различни фор-ми − от анализиране на пациентите отедин клиничен център до създаването надетайлни регистри, даващи официална ин-формация относно заболяемостта, болес-тността и смърността на дадено заболя-ване. Най-честият източник за честота-та на акромегалията са данните от паци-


144

ентите, посетили високо специализираниклинични центрове. Точността на такиваданни зависи от това, до каква степен па-циентите се обръщат към този център,както и от процента на преминалите паци-енти, включени в проучването за анализ.Освен това, проблем може да създаде и оп-ределянето на точен географски район,тъй като не всички търсят медицинскапомощ в района на местоживеене. Катоцяло най-точни и пълни данни се извличатот регистрите за ракови заболявания. Невинаги обаче, има задължително изискванеза регистриране на доброкачественитетумори, което е причина за по-ниска отдействителната честота.

Голяма част от тези ограничения мо-гат да бъдат преодоляни със създаванетона национални регистри или база данни заакромегалия. В последното десетилетиебяха публикувани данни от редица нацио-нални регистри: британски (15), финландс-ки (18), испански (19), германски (20), швед-ски и датски (4). В България създаването наподобна база данни започна края на 2008год. Диагностицирането, лечението ипроследяването на заболяването се осъ-ществява в университетските болници настраната, поради което тези лечебни за-ведения обхващат всички пациенти с акро-мегалия. Целта на създаването на българс-ката базата данни е получаване на точниданни относно епидемиологичните харак-теристики, придружаващите заболявания,методите за лечение и ефекта от прило-жената терапия върху хода на заболяване-то. В настоящето изложение се предста-вят първоначални данни върху заболевае-мостта, честотата, демографските ха-рактеристики на пациентите с акромега-лия, включени в българската база данни.

Пациенти и методи

База данни Специализиран екип от ендокринолози

и неврохирурзи участваха в създаванетона дизайна на компютърната база данни,изработена от информационното отделе-

ние на УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев”. Базатапозволява нанасянето на следните даннипри всяка визита на пациента: име, въз-раст, пол, основна и всички придружаващидиагнози, основни клинични симптоми, ха-рактерни за заболяването (главоболие, из-потяване, болки по ставите, нарушения вгонадната ос), данни от статуса (ръст,тегло, БМИ, пулс, артериално налягане), ги-некологична и фамилна анамнеза, практи-чески всички биохимични и хормонални изс-ледвания (най-важните от които миниму-мът на СЗО за диагностициране на мета-болитен синдром и артериална хиперто-ния, всички хормони от соматотрофната,гонадотрофна, тиреотрофна и кортикот-рофна ос, растежен хормон в хода на ора-лен глюкозотолерантен тест), инстру-ментални визуализиращи методи, размер иразположение на хипофизния аденом, хол-тер мониториране на артериалното наля-гане, очна периметрия, ултразвукова диаг-ностика на щитовидна жлеза, коремни ор-гани и малък таз, дата и метод на хирур-гичното и радиологичното лечение, дозана лъчетерапията, хистологично описаниена аденома, извършеното медикаментознолечение с датата за началото и приключва-нето на терапията, дозировка на приложе-ния медикамент, генетичен анализ, настъ-пили усложнения в хода на заболяването(артериална хипертония, левокамерна хи-пертрофия, ИБС, СН, МИ, инсулт, очни на-рушения, хипопитуитаризъм с изброяванена засегнатите оси), както и въпросник,оценяващ качеството на живот. Нанасяне-то бе извършено ръчно и централизиранов референтния център по ендокринологияв България − УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”от единствен изследовател (С. В.).

Достъпът до базата данни е ограни-чен и става след получаване на парола отсистемния администратор. Обработване-то на данните позволява анонимизиране напациентите. В базата данни бяха въведениретроспективно всички пациенти с поста-вена диагноза и лекувани за акромегалия, закоито е запазена медицинска документа-ция. Най-ранните случаи датират от от

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№33//22001100

145

края на 60-те години на миналия век. Проспек-тивно до края на 2009 год. бяха нанесениданните на всички новодиагностицирани ипроследяващи се пациенти. В инициатива-та се включиха шестте университетскиендокринологични клиники от медицински-те факултети в България – София, Варна,Пловдив, Стара Загора и Плевен.

Поставяне на диагнозаКритерииКакто беше споменато по-горе, в база-

та данни бяха включени пациенти, диагнос-тицирани от 60-те години до наши дни. Оп-ределянето на серумното ниво на растеж-ния хормон (РХ), както и компютърнататомография (КТ) като изобразяващ метод,са въведени в рутинната практина в Бъл-гария едва в началото на 80-те години. То-ва означава, че диагнозата при всички па-циенти преди 1980 год. се е извършвала набазата на клиничната симптоматика, рен-тгенографското изобразяване на турско-то седло, рентгенографските данни за на-личието на положителен “тъфтинг” сим-том и увеличена дебелина на меките тъка-ни на петата. До началото на 2000-та год,когато у нас бе въведено рутинното изс-ледване на IGF-1, диагнозата бе поставянана базата на РХ>2,5 ng/ml (5 mIU/l, конвер-тиращ фактор 2) в хода на ОГТТ, в редкислучаи на базата на типична клинична сим-птоматика и наличие на хипофизарна лезияпри КТ изследване. През 2000-та год. е публи-куван и първият консенсус за диагноза и ле-чение на акромегалия (12), според който би-охимично диагнозата се поставя при IGF-1над горна граница на нормата за съответ-ната възраст и пол, непотискане на РХ<1ng/ml в хода на ОГТТ или произволна базал-на стойност на РХ>2,5 ng/ml. Именно спо-ред тези критерии е поставяна диагноза-та след 2000-та год.

Хормонални изследванияОпределяне на РХРадиоимунологичното определяне на

РХ е въведено в началото на 80-те години,

като първоначалните методи са с относи-телно ниска чувствителност. По-късно, вначалото на 90-те години са въведени мето-дите IRMA и Delfia (Delfia; Perkin Elmer Lifeand Analytical Sciences, Wallac Oy, Finland), ба-зирани на сандвич техника с наличие на 2моноклонални антитела, насочени към дваразлични епитопа на молекулата на РХ, от-говарящи на съвременните изисквания заточности и чувствителност. Чувстви-телността на най-употребявания метод -Delfia е <0,03 mIU/L с интра- и интермето-ден коефициент на вариабилност съот-ветно 3,9% и 5,0%.

Определяне на IGF-1.Измерването на серумния IGF-1 бе въ-

ведено в клиничната практика в началотона 2000-та год. То се извършва по имуномет-ричен метод след предварителна алкохол-но-кисела екстракция (Immunotech; BeckmanCoulter Co., France). Аналитичната чувстви-телност е <0,26 nmol/l. Инtра- и интерме-тодната вариабилност са съответно6,3% и 6,8%.

РезултатиДемографски данниКъм края на 2009 год. в базата данни

бяха въведени общо 742 пациента с акро-мегалия, като броят на подадените болниот всеки един клиничен център е посоченов табл. 1. Част от пациентите на центро-вете във Варна, “Александровска болница”,София, Пловдив, Стара Загора и Плевен,съответно 20%, 32%, 37%, 66% и 50% садоуточнявани и проследявани в УСБАЛЕ“Акад. Иван Пенчев” (табл. 1). Жените саблизо два пъти повече от мъжете: съот-ветно 465 (62,66%) спрямо 277 (37,33%). За3 жени не бе известна възрастта на пос-тавяне на диагноза, тъй като е била про-пусната да бъде вписана в медицинскотодосие. Средната възраст на поставяне надиагноза е 43,68±11,67 при жените и43,40±12,58 при мъжете. Разпределениетомежду половете по възраст е представе-но на фиг. 1

146


��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

�

��

��

��

��

��

��

�

��

��

� ��

�!

"�

��

"#

��

!$

��

�"

�#

��

��

"�

��!

��

�!

��

��

�!� #

��

�!��

��

�!�$�

$��$�

$!��

��

�!�!�

!��!�

!!�"� %"�&"�

'(��

�� )��

Фигура 1. Пациенти с акромегалия – разпределение по пол и възраст към момента на диагностициране.Figure 1. Acromegaly patients – distribution by sex and age at the time of diagnosis.

Фигура 2. Заболяемост. Figure 2. Incidence of Acromegaly.

��

��

��

�#!��

#"��#!�

�#"��

# �

�# ��

##�

�##��

��

��

��#

Заболяемост и болестностУстанови се заболяемост от 0,24 слу-

чая/милион/година за периода 1961-1970год (население 8227866); 1,13 за периода1971-1980 (население 8727771); 2,90 за пери-ода 1981-1990 (население 8948649); 2,63 за

периода 1991-2000 (население 8354715,8) и1,78 за периода 2001-2009 год (население7723227,4) (фиг. 2). От 1988 год. започвавъвеждането на ЕГН в история на заболя-ването. На база 477 пациетна с ЕГН, къмкрая на 2009 година 362 бяха живи, съот-

��

��

�

��

��

��

��

�

147

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№33 //22001100

Център/Center Брой пациенти/ Брой пациенти,number of patients лекувани в повече

от 1 център/ number of patients treated in more than one center

УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” Медицински университет – София/ 684 25UHEG “Akad. Iv. Pentchev”, Sofia

Университетска болница “Св. Марина”, Клиника по ендокринология и болести на 40 8обмяната, Медицински университет – Варна/Uniersity Hospital “Sv. Marina”, Varna

Университетска болница “Александровска”, Клиника по ендокринология със сектор по 25 8остеопороза, Медицински университет –София/ University Hospital “Aleksandrovska”, Sofia

УМБАЛ “Св. Георги” Клиника по ендокринология и болести на обмяната, Медицински университет – Пловдив/ 8 3University Hospital “St. George”, Plovdiv

МБАЛ “Стара Загора” Катедра по вътрешни болести и клинична лаборатория –отделение по ендокринология, Медицински 6 4университет – Ст. Загора/ University Hospital “Stara Zagora”, Stara Zagora

УМБАЛ “Д-р Георги Странски”, Клиника по ендокринология и метаболитни заболявания, Медицински университет – Плевен/ 4 2UMHAT “Dr. G. Stranski”, Pleven

Таблица 1. Центрове, участващи в базата данни за акромегалия.

Table 1. Endocrinology centers participating in the acromegaly database.

ветно 115 починали. 4 от пациентите безизвестно ЕГН са били последно проследени2008 год, поради което и те бяха причисленикъм живите. Така болестността за 2009 годбе оценена на 48,38 на милион жители.

ЕтиологияНай-честата причина за акромегалия е

аденом на хипофизата. От общата група663 пациенти имаха инструментални изс-ледвания на хипоталамо-хипофизната об-ласт, основно чрез ядреномагнитен резо-нанс (ЯМР) и компютърна томография (КТ).При 334 от случаите е бил установен мак-

роаденом, при 168 – микроаденом, при 11 –празно турско седло. От 25-те пациентапри които не е визуализиран аденом, 1 паци-ент е с ектопична секреция на рилизинг хор-мон на РХ (GHRH). При 37 болни аденомът едиагностициран чрез рентгенография. При88 от случаите не е отбелязан размерът нааденома. При останалите 79 пациенти не епровеждано образно изследване.

ОбсъжданеВ настоящото изложение се описва

създаването на национална база данни заакромегалия и първоначалните епидемио-

148


ване (n=103 с 58% мъже) (5).Общата честота на акромегалия за

българската популация, приблизително 48случая/милион и заболяемост приблизител-но 2 новооткрити случая/милион/годинане се различават съществено от тези, по-сочени в преобладаващата част от лите-ратурните данни (2,10,13). Разглеждайкифиг. 2 могат да се направят някои изводиотносно динамиката в честотата на но-вооткрити случаи от акромегалия за раз-личните периоди от време. Ниската забо-леваемост през 60-те и 70-те години би моглада се обясни с несъвършенството на диаг-ностичните методи за този период. Наб-людава се нарастване на честотата до 2,9случая/милион/година в периода 1980-1990година и спад в заболеваемостта, особенопрез последното десетилетие. Сред фак-торите, обясняващи тази тенденция, бихамогли да бъдат новите стриктни крите-рии, основани на повишената чувствител-ност на диагностичните методи. В тозипериод се появиха първите международнии европейски съгласувани указания за пос-тавянето на диагноза акромегалия, както иза преценка на ремисията на заболяването.Съществена роля за наблюдаваната понас-тоящем по-ниска честота на заболяване-то вероятно играят и променените соци-ално-икономически условия след 1989 г., как-то и ограничаването на достъпа на болни-те до специализирана ендокринологичнапомощ. Първото съвременно епидемиоло-гично проучване върху акромегалията, обх-ващащо определен район, е публикуванопрез 1980 год. от Alexander и сътр. Това ерегионът Newcastle Hospital Board, Великоб-ритания с население от 3,1 млн души и еобхванат периодът 1960-1971 (2). В проуч-ването са участвали общопрактикуващилекари и специалисти; случаите са потвър-ждавани в болнични файлове, което даваголяма пълнота и точност на полученатаинформация. Съобщена е заболеваемостот 2,8 случая/милион население за година ичестота 38 случая на милион, доближава-щи се до нашите данни. По-късно е публи-кувано проучване на Северна Ирландия със

логични характеристики, извлечени отнея. Включени са 742 души, което на прак-тика обхваща всички пациенти с акромега-лия в България до началото на 2010 год.Повече от 90% от пациентите с акроме-галия са проследявани в УСБАЛЕ “Акад.Иван Пенчев”, който е референтен цен-тър за болести на хипофизата в страна-та. До момента единственото предшест-ващо проучване върху разпространениетона акромегалия у нас датира от 1978 год.(1) (Найденов). До момента в литература-та има малко съобщения за национални ирегионални регистри на акромегалия. Пър-вото проучване с използване на компю-търна база данни е публикувано 2000 год.от Drange и сътр. (11). Базата е дала въз-можност за оценка на демографията, те-рапията и хода на заболяването при 176 па-циента с хипофизни аденоми, включителнос акромегалия от един клиничен център(Cedars-Sinai Medical Center). По-късно епредставено проучване върху честотатана хипогонадизма при 353 пациенти с акро-мегалия на 3 клинични центъра с попълванена база данни чрез интернет (Katznelson исътр.) (16). Публикувани са национални ре-гистри от Дания и Швеция (n=1643) (4),Франция (n=198) (14), Испания (n=1219) (19),Финландия(n=334) (18), Германия (n=1543)(20), Великобритания (n=1840) (15), Белгия(n=413) (7). Претендиращи, подобно на бъл-гарската база данни, за пълно обхващане напациентите с акромегалия, са Финландска-та и общата база данни на Швеция и Дания.

Според нашата база данни акромегали-ята се диагностицира най-често между 40и 50 год. възраст, средно на 43 год., коетое и в съответствие с литературнитеданни (7,18-20). Според нашата база даннисе установява значително по-висока чес-тота на заболяването при жените в срав-нение с мъжете. Подобни данни са устано-вени единствено от испанската база дан-ни за Баския регион (n= 74 с 65% жени) (19)и от базата данни за региона West Midlandsвъв Великобритания (n=419 с 57,5% жени)(3). От друга страна, по-висока честотапри мъжете се съобщава в канадско проуч-

149


повишена смъртност е обратима при дос-тигане на нива на РХ под 2-2,5 ng/ml в някоипроучвания или достигане на IGF-1 до гра-ниците на нормата, съобразени с пола ивъзрастта в други. Допълнителни факто-ри, които допринасят за повишена смърт-ност са проведено лъчеление, наличиетона хипокортицизъм, както и артериалнахипертония, свързана с повишен сърдечно-съдов риск (22). За момента за качественанализ на смъртността в българската по-пулация на пациенти с акромегалия се из-чаква съдействието на ЕСГРАОН за опре-деляне не само на броя починали пациенти,а и на възрастта и конкретната причиназа смърт.

В заключение, сътрудничествотомежду шестте университетски ендокри-нологични клиники доведе до създаванетона национална база данни за акромегалия,обхващаща ретроспективно пациенти от60-те години до наши дни и подлежаща напроспективно обновяване. Базата даннипозволява точното определяне на епиде-миологичните характеристики и сравнени-ето им с регистрите на редица европейскидържави. Наскоро публикуваните данни запо-висока от смятаната досега честотана акромегалия биха били стимул за по-ак-тивно търсене на заболяването. Бъдещианализи на данните от базата биха посочи-ли ефекта от прилаганата терапия, кактои отражението върху смъртността прибългарските пациенти с акромегалия.

С признателност към/ Acnowlegements to:Проф. д-р Драгомир Коев, проф. д-р ЛидияКоевa, доц. Д-р Владимир Христов.

Настоящото проучване е финансирано пофонд “Научни изследвания” на МОН с до-говор № ДО02-356/31.12.2008 и тема напроекта: “Съвременен подход за диагнос-тициране и определяне на честотата игенотипно-фенотипните корелации прихипофизните и надбъбречни тумори вБългария”.

заболеваемост 4 случая/милион/година иболестност 63 случая/милион (21). Подоб-ни са данните и на Bengtsson и сътр. за пе-риода 1955-1984 год от високо-специализи-ран клиничен център в Гьотеборг, западнаШвеция – 3,3 нови случая/милион/годишнои честота 69 случая/милион (6).

Интерес представляват резултати-те на 2 от съвременните епидемиологич-ни, срезови проучвания върху честотатана хипофизните аденоми. През 2006 год.Daly и сътр. публикуват резултатите отпървото съвременно срезово проучваневърху клинично значимите хипофизни аде-номи в 3 отделни географски района на об-ластта Лиеж, Белгия с население от 71,972жители (9). В активното събиране на слу-чаи с хипофизни аденоми участват ендок-ринолози, неврохирурзи и гинеколози, по-добно на проучването на Дейвис и сътр.(10). Установява се честота на аденомите1 на 1064 население, което е 3-5 пъти пове-че от проучването на Дейвис (9). Честота-та на акромегалията се оказва също по-ви-сока от изчисляваната дотогава – 125 слу-чая/милион, в потвърждение на финландс-ки данни, 120 случая/милион (17). Първона-чалните данни от международно проучва-не включващо над 860 000 човека от ня-колко континента, използващо същата ме-тодология, потвърждава по-високата чес-тота на хипофизните аденоми. Съобщавасе за обща честота на хипофизните адено-ми 1: 909-1818, а по отношение на акроме-галията 1:6600 или 151 случая/милион (8).Тези резултати навеждат на мисълта, чедействителната честота на акромегалия-та вероятно е по-висока от смятаната до-сега, като за цялостно обхващане на всич-ки пациенти с акромегалия е необходим ин-тердисциплинарен подход с активно тър-сене на нови случаи.

Доказано е, че нелекуваната акромега-лия е свързана с 2 до 3 пъти повишенасмъртност в сравнение със съпоставимипо възраст и пол контроли. Най-честитепричини за смърт са сърдечно-съдовите(30-62,5%), раковите (9-50%) и респиратор-ните заболявания (3-25%). Тенденцията за

150



Д-р Силвия Въндева

УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”ул. Здраве №2, Майчин дом, 10 ет., КХХНГЗ,София 1463e-mail: [email protected]


Dr. Silvia Vandeva

Clinical Center of Endocrinology2, Zdrave Str, 1463 Sofia, Bulgariae-mail: [email protected]


1. Найденов ЕА. Клинико-епидемиологично проуч-ване на акромегалията в НР България. Дисертация заприсъждане на научна степен “Кандидат на медицински-те науки”, София-1978 г.

2. Alexander L, D. Appleto, R. Hal, WM. Ross, Wilkin-son R. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region.Clin Endocrinol (Oxf) 1980 12:71-9

3. Ayuk J, R.N. Clayton, G. Holder, M.C. Sheppar, P. M.Stewart, A.S. Bate. Growth hormone and pituitary radiothera-py, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations,predict excess mortality in patients with acromegaly. J ClinEndocrinol Metab 89: 2004. 1613-7

4. Baris D, G. Gridle, E. Ron, E. Weiderpass, L. Mellemk-jaer, et al. Acromegaly and cancer risk: a cohort study in Swe-den and Denmark. Cancer Causes Control 2002. 13:395-400

5. Beauregard C, U. Truong, J. Hardy, O. Serri. Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomec-tomy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003. 58:86-91

6. Bengtsson BA, S. Eden, I. Ernest, A. Oden, B. Sjogren.Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta MedScand 1988. 223:327-35

7. Bex M, R. Abs, G. T'Sjoen, J. Mockel, B. Velkeniers etal. AcroBel--the Belgian registry on acromegaly: a survey of the'real-life' outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol2007. 157:399-409

8. Daly AF, M. Cogne, M. L. Jaffrain Rea et al. The epi-demiology of pituitary tumors: results of an international col-laborative study. Endocrine Society Annual Meeting Toronto2007.

9. Daly AF, M. Rixhon, C. Adam, A. Dempegioti,M.A.Tichomirowa, A. Beckers. 2006. High prevalence of pitu-itary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege,Belgium. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism91:4769-75

10. Davis JR, W. E. Farrell, R. N. Clayton. Pituitarytumours. Reproduction 2001. 121:363-71

11. Drange MR, N. R. Fram, V. Herman-Bonert, S.Melmed. Pituitary tumor registry: a novel clinical resource. JClin Endocrinol Metab 2000. 85:168-74

12. Giustina A, A. Barkan, F. F. Casanueva, F. Cavagni-ni, L. Frohman et al. Criteria for cure of acromegaly: a consen-sus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-9

13. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology ofacromegaly. Pituitary 1999 E2:29-41

14. Jaquet P, C. Cortet-Rudelli, G. Sassolas, I. Morange-Ramos, P. Chanson et al. [Therapeutic strategies in soma-totroph adenomas with extrasellar extension: role of the med-ical approach, a consensus study of the French AcromegalyRegistry]. Ann Endocrinol (Paris) 2003 64:434-41

15. Jenkins PJ, P. Bates, M. N. Carson, P. M. Stew-art, J. A. Wass. Conventional pituitary irradiation is effectivein lowering serum growth hormone and insulin-like growthfactor-I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab2006 91:1239-45

16. Katznelson L, D. Kleinberg, M. L. Vance, S.Stavrou, K. J. Pulaski, et al. Hypogonadism in patients withacromegaly: data from the multi-centre acromegaly registrypilot study. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 54:183-8

17. Kauppinen-Makelin R, T. Sane, A. Reunanen, M. J.Valimaki, L. Niskanen et al. A nationwide survey of mortali-ty in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005 90:4081-6

18. Kauppinen-Makelin RM, L. Niskanen, E. Vouti-lainen, P. Salmela, T. Ebeling et al. Treatment ofacromegaly in Finland: a National survey. In Proceedings ofthe 34th International SYmposium on GH and Growth Fac-tors in Endocrinology and Metabolism, Budapest: AbstractF4 2002.

19. Mestron A, S. M. Webb, R. Astorga, P. Benito,M. Catala et al. Epidemiology, clinical characteristics, out-come, morbidity and mortality in acromegaly based on theSpanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acrome-galia, REA). Eur J Endocrinol 2004 151:439-46

20. Reincke M, S. Petersenn, M. Buchfelder, B. Ger-bert, G. Skrobek-Engel et al. The German Acromegaly Reg-istry: description of the database and initial results. Exp ClinEndocrinol Diabetes 2006 114:498-505

21. Ritchie CM, A. B. Atkinson, A.L. Kennedy, A.R.Lyons, D.S. Gordon et al. Ascertainment and natural histo-ry of treated acromegaly in Northern Ireland. Ulster Med J1990 59:55-62

22. Sherlock M, J. Ayuk, J. W. Tomlinson, A. A. Too-good, A. Aragon-Alonso et al. Mortality in patients withpituitary disease. Endocr Rev 31:301-42

151

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№33//22001100


Цел на настоящето проучване е да сеанализират серумните нива на sFas и sFasLпри пациенти със захарен диабет тип 2 иартериална хипертония, и да се сравнят спациенти със захарен диабет тип 2 без хи-пертония.

Материал и методи: Изследвани са 94пациенти със захарен диабет тип 2 (54 мъ-же и 40 жени), разпределени в три групи:26 пациенти с артериална хипертония наантихипертензивна терапия, на средна

Aim: The aim of this study is to evaluateserum sFas and sFasL levels in patients with type2 diabetes mellitus and hypertension and tocompare with normotensive type 2 diabeticpatients.

Material and methods: Ninety four type 2diabetic patients (54 males and 40 females),divided to 3 groups, are included in the study –26 subjects with type 2 diabetes and treatedhypertension, of mean age 51,27±8,45 years(Group 1), 38 subjects with type 2 diabetes and

Н. Стойнев1, Г. Кирилов2, Ц. Танкова1

1 Клиника по Диабетология, Клиничен Център по Ендокринология, Медицински Универси-тет, София 2 Лаборатория за Хормонални Изследвания, Клиничен Център по Ендокринология, Медицин-ски Университет, София

ССееррууммннии нниивваа ннаа ssFFaass ии ssFFaassLL ппррии ппааццииееннттии ссъъсс ззааххаа--рреенн ддииааббеетт ттиипп 22 ии ааррттееррииааллннаа ххииппееррттоонниияя

SSeerruumm ssFFaass aanndd ssFFaassLL LLeevveellss iinn PPaattiieennttss wwiitthh TTyyppee 22 DDiiaa--bbeetteess MMeelllliittuuss aanndd AArrtteerriiaall HHyyppeerrtteennssiioonn


N. Stoynev1, G. Kirilov2, T. Tankova1

1 Department of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology, Medical University Sofia2 Laboratory for Hormonal Analysis, Clinical Center of Endocrinology, Medical University Sofia

152


ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: хипертония, захарен диа-бет тип 2, ELISA, sFas, sFasL

KKEEYY WWOORRDDSS:: hypertension, type 2 diabetesmellitus, ELISA, sFas, sFasL

untreated hypertension, of mean age51,11±12,89 years (Group 2) and a controlgroup of 30 patients with type 2 diabetes with-out hypertension, of mean age 47,57±8,62years.

Twenty four-hour ambulatory blood pres-sure monitoring (Oscar, SunTech Medical Instru-ments, USA) was used to measure arterial bloodpressure.

Standard anthropometric measurements ofweight, height and waist circumference wereperformed.

Serum sFas and sFasL levels were evaluatedwith ELISA (Quantikine, R&D Systems, Min-neapolis, USA).

Results: No differences in serum sFas levelsare found between the groups. Serum sFasL lev-els are decreased both in Group 1 (р=0,001)and Group 2 (р=0,026) as compared to the con-trol group. No difference in sFasL is foundbetween the two groups with hypertension.No correlation of sFas and sFasL levels with age,BMI and waist circumference is established.

Conclusions: Subjects with type 2 diabetesand hypertension present with lower serum lev-els of sFasL as compared to normotensive sub-jects with type 2 diabetes. The decrease ofserum sFasL does not depend on taking antihy-pertensive therapy.

Hypertension does not affect significantlyserum sFas levels in patients with type 2 dia-betes mellutus.

възраст 51,27±8,45 години (Група 1); 38 па-циенти с артериална хипертония, които не получават антихипертензивна тера-пия, на средна възраст 51,11±12,89 години(Група 2) и контролна група от 30 нормо-тензивни пациенти, на средна възраст47,57±8,62 години (Група 3).

За оценка на артериалното налягане еизползвано 24-часово амбулаторно монитори-ране на артериалното налягане (Oscar, Sun-Tech Medical Instruments, USA) Проведени састандартни антропометрични изследва-ния – измерване на ръст, тегло и обиколкана талията.

Серумните нива на sFas и sFasL са изс-ледвани с ELISA метод (Quantikine, R&D Sys-tems, Minneapolis, USA).

Резултати: Не се установяват разли-ки в нивата на sFas между отделните гру-пи. По отношение на sFasL се наблюдаватпо-ниски стойности както при лицата отГрупа 1 (р=0,001), така и при лицата от Гру-па 2 (р=0,026), в сравнение с контролнатагрупа. Няма значима разлика в нивата наsFasL между двете групи с хипертония. Не се установява корелация на нивата наsFas и sFasL с възрастта на пациентите,ИТМ или обиколката на талията.

Изводи: При лицата със захарен диа-бет тип 2 и артериална хипертония сенаблюдават по-ниски серумни нива на sFasLв сравнение с пациенти без хипертония.Понижението на нивата на sFasL при лица схипертония не зависи от провеждането наантихипертензивна терапия.

Наличието на артериална хипертонияне води до значими отклонения в серумни-те нива на sFas при лица със захарен диа-бет тип 2.

153


се установяват по-високи нива на sFas и по-ниски нива на sFasL при пациенти със заха-рен диабет тип 2, като наличието на ар-териална хипертония води до допълнител-но увеличение на sFas и допълнително пони-жение на sFasL. Давността на захарния диа-бет при тези лица не показва корелация снивата на sFas и sFasL (2). Според други ав-тори, обаче, наличието на артериална хи-пертония не корелира с нивата на серумни-те sFas и sFasL (8).

Цел на настоящето проучване е да сеизследват серумните нива на sFas и sFasLпри пациенти със захарен диабет тип 2 иартериална хипертония и да се сравнят снормотензивни пациенти със захарен диа-бет тип 2.

Материал и методи:

Изследвани са 94 пациенти със захарендиабет тип 2 (54 мъже и 40 жени), разпре-делени в три групи: 26 пациенти с артери-ална хипертония на антихипертензивнатерапия, на средна възраст 51,27±8,45 го-дини (Група 1); 38 пациенти с артериалнахипертония, които не получават антихи-пертензивна терапия, на средна възраст51,11±12,89 години (Група 2) и контролнагрупа от 30 нормотензивни пациенти, насредна възраст 47,57±8,62 години (Група 3).Последните две групи са формирани следпровеждане на амбулаторно мониторира-не на артериалното налягане (Oscar, Sun-Tech Medical Instruments, USA) сред лица сдиабет тип 2 без диагностицирана до мо-мента артериална хипертония. Артериал-ното налягане е измервано през 15-мину-тен интервал през деня (07,00-22,00) и през30-минутен интервал през нощта (22,00-07,00). Използвани са прагови стойностина артериалното налягане съгласно препо-ръките на ESH от 2007г – 130/80 mmHg засредните 24-часови стойности, 135/85mmHg за средните дневни стойности и120/70 mmHg за средните нощни стойнос-ти. (4) Основните характеристики на три-те групи са дадени на Табл. 1.

Артериалната хипертония е два пътипо-честа при пациенти със захарен диабет,отколкото в популацията без диабет. 60-70% от пациентите със захарен диабеттип 2 са с хипертония. Артериалната хи-пертония при захарен диабет е важен рис-ков фактор за развитие на основните ус-ложнения на заболяването – диабетна мик-роангиопатия, невропатия и макроангиопа-тия. Тъй като захарният диабет се приемапонастоящем за ИБС-еквивалент, прицел-ните нива на артериалното налягане придиабет трябва да са < 130/80mmHg. Освентова пациентите с есенциална хиперто-ния са с повишена склонност към развитиена диабет тип 2. (4) Поради това оценка-та на риска от развитие на хипертонияпри пациенти със захарен диабет е от изк-лючителна важност за превенция на тезиусложнения. Намирането на серумни марке-ри, корелиращи с риска от развитие на хи-пертония, би дало възможност за по-пре-цизно идентифициране на високорискови-те лица.

Системата Fas/Fas-лиганд (FasL) е клю-чова система в регулацията на апоптоза-та при много клетъчни типове, включи-телно хемопоетичните клетки, някои ту-морни клетки, клетките съставляващи съ-довата стена (1, 2, 5). Повишена експресияна Fas и FasL се наблюдава в атеросклеро-тичните плаки (1). Наблюдавано е участиена Fas-медиираната апоптоза в ремодели-рането на съдовата стена при артериалнахипертония. (2) Взаимодействието на раз-положения по клетъчната повърхност Fasс FasL отключва началото на апоптоза вчувствителните клетки (5). Разтворима-та форма на Fas (sFas) се синтезира чрез ал-тернативен сплайсинг на иРНК (2, 5). Нива-та на sFas могат да бъдат проследявани вплазмата като маркер за активността насистемата, самостоятелно или в комбина-ция с проследяване на нивата на разтвори-мия sFas лиганд (sFasL).

Наличните до момента данни за нива-та на sFas и sFasL при артериална хиперто-ния са противоречиви. В някои проучвания


Table 1. Basic parameters of the three groups of studied type 2 diabetic patients – treated hypertensive patients(Group 1), untreated hypertensive patients (Group 2), normotensive patients (Controls).

Таблица 1. Основни показатели на трите групи изследвани пациенти със захарен диабет тип 2 –пациенти с хипертония на терапия (Група 1), пациенти с хипертония без терапия (Група 2), пациен-ти без хипертония (Контроли).

Група 1/Group1 Група 2/Group2 Контроли/Controls (n=26) (n=38) (n=30)

Възраст/Age 51,27±8,45 51,11±12,89 47,57±8,62

Давност на диабета/ Duration of diabetes 6,93±4,07 5,35±5,51 4,86±4,49

HbA1c 9,21±1,15 9,16±1,92 9,03±2,04

САН/SBP 135,58±9,20 145,92±9,07 122,33±8,38

ДАН/ DBP 81,15±9,31 88,03±8,82 77,00±5,81

Table 2. Anthropometric parameters of the type 2 diabetic patients – treated hypertensive patients (Group 1),untreated hypertensive patients (Group 2); normotensive patients (Controls). * p=0,005 vs Controls; **p=0,029vs Group 2; *** p=0,004 vs Controls.

Таблица 2. Антропометрични показатели на изследваните пациенти със захарен диабет тип 2 – па-циенти с хипертония на терапия (Група 1), пациенти с хипертония без терапия (Група 2), пациентибез хипертония (Контроли). * p=0,005 vs Контроли; ** p=0,029 vs Група 2; *** p=0,004 vs Контроли.

Група 1/Group1 Група 2/Group2 Контроли/Controls (n=26) (n=38) (n=30)

ИТМ/BMI kg/m2 31,19±4,31* 29,03±4,25 27,88±4,03

Талия/Waist cm 106,04±8,96**,*** 100,31±10,76 96,9±13,07

154

САН − систолично артериално налягане; ДАН − диастолично артериално налягане SBP − systolic blood pressure; DBP − diastolic blood pressure

Проведени са стандартни антропо-метрични изследвания – измерване наръст, тегло и обиколка на талията.

Серумните нива на sFas са изследванис ELISA метод (Quantikine, Human sFasImmunoassay, DFS00, R&D Systems, Minneapo-lis, USA). За изследване на серумния sFasLсъщо е приложен ELISA метод (Quantikine,Human Fas Ligand Immunoassay, DFL00, R&DSystems, Minneapolis, USA). Чувствител-ността на анализите за sFas е <20 pg/ml.

Чувствителносттта на анализите заsFasL е 2,66 pg/ml. Дадените от производи-теля референтни граници за серумнотониво на sFas са от 4792 до 17150 pg/ml. Да-дените от производителя референтниграници за серумното ниво на sFasL са от39,8 до 145 pg/ml.

Статистическата обработка на дан-ните е извършена с SPSS, версия 16,0. При-ложени са вариационен и корелационен ана-лиз. Зададеното ниво на статистическазначимост е p<0,05.

155


Резултати:

При лицата с хипертония на антихи-пертензивна терапия (Група 1) се устано-вява по-висок индекс на телесната маса(ИТМ) в сравнение с контролната група(p=0,005), докато сигнификантна разликаспрямо лицата с хипертония без антихи-пертензивна терапия – Група 2, не се наб-людава. Обиколката на талията е по-голя-ма при лицата от Група 1 както спрямоконтролната група (p=0,004), така и спря-мо Група 2 (p=0,029). Лицата от Група 2 несе различават значимо от контролите пообиколка на талията и ИТМ. (Табл.2)

Фигура 1. Серумни нива на sFas в трите изследвани групи – пациенти с хипертония на терапия (Гру-па 1), пациенти с хипертония без терапия (Група 2), пациенти без хипертония (Контроли).Figure 1. Serum sFas levels in the different groups – treated hypertensive patients (Group 1), untreated hyper-tensive patients (Group 2); normotensive patients (Controls).

Не се установяват статистическизначими разлики в нивата на sFas между от-делните групи. (Фиг.1) По отношение наsFasL се установяват по-ниски стойностикакто при лицата от Група 1 (р=0,001), та-ка и при лицата от Група 2 (р=0,026), всравнение с контролната група. Няма зна-чима разлика в нивата на sFasL между две-те групи с хипертония. (Фиг. 2)

Корелационният анализ не установикорелации на нивата на sFas и sFasL с въз-растта на пациентите, ИТМ или обиколка-та на талията.

4700

5200

5700

6200

6700

7200

7700

Ãðóï à 1 / Group 1 Ãðóï à 2 / Group 2 Êî í òðî ëè / Controls

sFas (pg/ml)ns ns

0

20

40

60

80

Ãðóï à 1 / Group 1 Ãðóï à 2 / Group 2 Êî í òðî ëè / Controls

sFasL (pg/ml)p=0,026 ns

Фигура 2. Серумни нива на sFasL в трите изследвани групи - пациенти с хипертония на терапия (Гру-па 1), пациенти с хипертония без терапия (Група 2), пациенти без хипертония (Контроли).Figure 2. Serum sFasL levels in the different groups – treated hypertensive patients (Group 1), untreated hyper-tensive patients (Group 2); normotensive patients (Controls).

ns

p= 0,001

Група 1

Група 1

Група 2

Група 2

Контроли

Контроли

156


Обсъждане

Данните от настоящото проучванене показват разлика в серумните нива наsFas между хипертензивните и нормотен-зивните лица със захарен диабет тип 2.Някои автори съобщават за положителнакорелация на серумните нива на sFas с на-личието на хипертония при лица със заха-рен диабет (2), както и с наличие на микро-албуминурия (7) и диабетна полиневропа-тия (3). В други проучвания е наблюдаванакорелация на нивата на sFas с наличието назатлъстяване и дислипидемия, но не и с на-личието на захарен диабет или артериалнахипертония. (8).

В двете групи пациенти с артериалнахипертония се наблюдават както по-нискисерумни нива на sFasL, така и значими раз-лики в антропометричните параметриспрямо контролната група.

Корелационният анализ, обаче, не по-казва наличие на връзка на нивата на sFasLс антропометричните параметри, коетони дава основание да интерпретираме по-нижените му нива като свързани с наличи-ето на артериална хипертония. При паци-енти със захарен диабет са наблюдаванипо-ниски серумни нива на sFasL в сравнениес лица с нормален глюкозен толеранс, катоналичието на артериална хипертония припациентите с диабет е свързано с допъл-нително понижение на нивата на sFasL. (2)В други проучвания е установена липса накорелация на нивата на sFasL с наличиетона артериална хипертония. (8) Някои авто-ри съобщават за повишени нива на sFasLпри лица с артериална хипертония и ате-росклероза (6). До момента няма данни заустановени понижени серумни нива наsFasL при артериална хипертония при паци-енти без захарен диабет.

Изводи

При лицата със захарен диабет тип 2и артериална хипертония се наблюдаватпо-ниски серумни нива на sFasL в сравнениес пациенти без хипертония. Понижениетона нивата на sFasL при лица с хипертонияне зависи от провеждането на антихипер-тензивна терапия.

Наличието на артериална хипертонияне води до значими отклонения в серумни-те нива на sFas при лица със захарен диа-бет тип 2.

Благодарности / AcknowledgementsТова изследване е финансирано със средс-тва от изследователски грант от Съве-та по Медицинска Наука към МедицинскиУниверситет – София, договор № 17-Д,2009г.The study was supported by a grant from theCouncil for Medical Sciency to the Medical Uni-versity – Sofia.Contract № 17-Д, 2009г.

157


ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS 6. Okura T, Watanabe S, Jiang Y, Nakamura M,Takata Y, Yang ZH, Kohara K, Kitami Y, Hiwada K Solu-ble Fas ligand and atherosclerosis in hypertensive patients.J Hypertens 2002 May;20(5):895-8.

7. Protopsaltis Т, Kokkoris S, Nikolopoulos G, Spy-ropoulou P, Katsaros T, Salvanos L, Brestas P, Korant-zopoulos P, Melidonis A Correlation between increasedserum sFas levels and microalbuminuria in type 1 diabeticpatients. Med Princ Pract 2007; 16(3): 222-225

8. Tamakoshi A, Suzuki K, Lin Y, Ito Y, Yagyu K,Kikuchi S, Watanabe Y, Inaba Y, Tajima K, Nakachi K;JACC Study Group. Relationship of sFas with metabolicrisk factors and their clusters. Eur J Clin Invest. 2010Jun;40(6):527-33.


Д-р Николай СтойневКлиника по Диабетология, Клиничен Центърпо Ендокринология, Ул. “Здраве” №2, София 1431e-mail: [email protected]


Nikolay Stoynev, MDDepartment of Diabetology, Clinical Center ofEndocrinology, 2 Zdrave Str., Sofia 1431, Bulgariae-mail: [email protected]

1. Bennett MR Apoptosis in the cardiovascular sys-tem. Heart 2002; 87(5): 480-487.

2. Cosson E, Brinquier AF, Paries J, Guillot R, VaysseJ, Attali JR, Feldmann G, Valensi P Fas/Fas-Ligand pathwayis impaired in patients with type 2 diabetes. Influence ofhypertension and insulin resistance. Diabetes Metab 2005;31(1): 47-54.

3. Guillot R, Brinquier AF, Porokhov B, Guil-lausseau PJ, Feldmann G Increased levels of soluble Fas inserum from diabetic patients with neuropathy. DiabetesMetab 2001; 27(3): 315-321.

4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, CifkovaR, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeld-sen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A,Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A; ESH-ESC TaskForce on the Management of Arterial Hypertension. 2007ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arter-ial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Managementof Arterial Hypertension. J Hypertens. 2007 Sep; 25(9):1751-62.

5. Midis GP, Shen Y, Owen-Schaub LB Elevated sol-uble Fas (sFas) levels in nonhematopoietic human malig-nancy. Cancer Res. 1996; 56(17):3870-4.

158


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

Кобаламин е есенциална биомолекуласъдържаща кобалт, която постъпва в ор-ганизма с храната и чрез различни транс-портери достига до клетките, където сесвързва с клетъчни рецептори, за да акти-вира определени биохимични реакции. Той енеобходим най-вече за нормалната хемопо-еза и за интегритета на нервната систе-ма. Напоследък се установяват и други не-гови действия, като една част от тях седължи на директното му действие, а дру-га част – се опосредства от други молеку-ли, които се увеличават или намаляват взависимост от неговата концентрация вкръвта. Проучванията сочат, че порадиразлични причини значителна част от хо-

Cobalamin is an essential biomoleculecontaining cobalt, entering the human bodywith food and by means of different transportersreaching the cells. There it binds to cellularreceptors and activates certain biochemicalreactions. It is essential mostly for the normalchemopoiesis and for the integrity of the nervoussystem. Some additional activities of cobalaminwere established lately: some of them because ofits direct effect and others due to other mole-cules in the body, that may increase or decrease,depending on the cobalamin levels in the circu-lation. A number of studies showed that due todifferent reasons a considerable part of elderlypeople over 60 have a cobalamin deficiency.This is true especially for the type 2 diabetic

Драгомир КоевВоенномедицинска Академия, Многопрофилна Болница за Активно Лечение, Варна

ППооддццееннееннаа ооппаасснноосстт:: ддееффиицциитт ннаа ККооббааллааммиинн ппррииззааххаарреенн ддииааббеетт ттиипп 22

UUnnddeerreessttiimmaatteedd DDaannggeerr:: CCoobbaallaammiinn DDeeffiicciieennccyyiinn TTyyppee 22 DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss


Prof. Dragomir KoevMilitary Medical Academy , General Hospital Varna

159


ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: захарен диабет тип 2, ко-баламин, витамин В12, диабетна невропа-тия, хомоцистеин, диабетни усложнения

KKEEYY WWOORRDDSS:: diabetes mellitus type 2, cobal-amin, vitamin B12, diabetic neuropathy, homo-cysteine, diabetic complications

patients. Besides, metformin treatment maydecrease the cobalamin levels in the bodybecause of a decreased gastrointestinal absorp-tion. Аccording to the last ADA and EASD inter-national consensus metformin is a first choicedrug for the treatment of Diabetes mellitus type2 and it should be taken at all further steps of thetreatment plan. This may precipitate or aggra-vate the cobalamin deficiency. On the otherhand cobalamin deficiency may increase the riskof some diabetic complications and especiallydiabetic neuropathy. The mechanisms of director indirect action of cobalamin deficiency andtheir connection to diabetic complications arediscussed. Recommendations for everyday prac-tice are presented, since neither endocrinolo-gists nor diabetic patients are properly informedabout the consequences of cobalamin deficien-cy in type 2 diabetes mellitus; how to prevent it,how to overcome it and how to reduce addi-tionally the risk of diabetic complications whichmay appear anyway even in patients with goodglycemic control.

рата над 60 години имат кобаламинов де-фицит. Това се отнася най-вече за болнитеот захарен диабет тип 2. Лечението сметформин може също така да понижи съ-държанието на кобаламин в организма, по-ради намалената му резорбция от хранос-милателния тракт. Според приетия наско-ро консенсус на ADA и EASD за лечение назахарен диабет тип 2 метформинът епървият медикамент в терапевтичнияплан още от началото на лечението докрая на живота. Продължителното лече-ние с метформин, обаче може да предизви-ка и да задълбочи кобаламиновия дефицит.Това увеличава риска от ускоряване на про-цесите водещи до някои диабетни услож-нения и главно диабетната невропатия.Разглеждат се механизмите на директно ина опосредствано действие на кобалами-новия дефицит за развитие на тези услож-нения при диабетно болни и се дават пре-поръки за практиката, тъй като нито ен-докринолозите, нито пациентите са адек-ватно информирани за последиците от ко-баламиновия дефицит при захарен диабеттип 2, как да се предотврати, как да се от-крие и как да се преодолее, за да се редуци-ра допълнително риска от диабетни ус-ложнения, които се появяват дори и приболни с относително добър гликемиченконтрол.

Кобаламинът, известен и като вита-мин В12, е есенциалена молекула участва-ща като коензим в клетъчния метаболи-зъм и е особено важен за нормалнатаструктура и функциониране на клетките,особено на хемопоетичните и нервнитеклетки (1, 2). Единственият източник накобаламин е месната храна (1). Транспор-

тът на кобаламина от устната кухина до клетките е най-сложният от всички другивитамини и се осъществява с помощта нанай-малко 5 различни пренасящи молекули,рецептори и транспортери. Всеки от тяхима различен афинитет и специфичностза свързване с кобаламина, както и самос-тоятелен рецептор. Кобаламин се свързва

160


кобаламин.Последиците от кобаламиновия дефицитса директни и индиректни. Директнитепоследици са в следните направления:

1) ХЕМАТОЛОГИЧНИ– Промени веритропоезата: поява на макроцити, раз-витие на макроцитна анемия, хиперплазияна еритробластите в костния мозък(“син” костен мозък), хиперсегментиранинеутрофили (9,10,11)

2) НЕВРОЛОГИЧНИ – Развитие на т.нар. фуникуларна миелоза в гръбначния мо-зък, която представлява субакутна деге-нерация на неговата структура, проявенаклинично с парене, изтръпвeане и паресте-зии на крайниците, намалена вибрационначувствителност, мускулна атрофия накраката, нарушена походка и равновесие(9,12,13) , както и атрофия на мозъка и набялата мозъчна тъкан (14, 15, 16).

3) ПСИХИЧНИ − Когнитивни наруше-ния, дезориентация, нарушения на памет-та, депресия, като напоследък се обсъждаи вероятността за развитие на мозъчно-съдова болест, деменция и болестта наAlzheimer (17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Има оба-че проучвания, които не подкрепят дирек-тния ефект на кобаламиновия дефицит запроявата на когнитивни нарушения, а счи-тат, че това се дължи на повишения хомо-цистеин (24).

4) РИСКОВЕ ЗА ПЛОДА ПРИ БРЕМЕН-НИ ЖЕНИ – Риск от дефекти на неврална-та тръба на плода (spina bifida occulta,meningocele и др.), фронтопариетална мо-зъчна атрофия на новороденото (25, 26,27, 28, 29, 30).

Индиректните последици от кобала-миновия дефицит се дължат на повишени-ето на хомоцистеина в организма при на-маляване нивото на кобаламина в клетки-те, както при явен, така и при субклиниченкобаламинов дефицит (5). Повишениетона хомоцистеина е причина за редица неб-лагоприятни последици: засилено окисле-

първоначално с Haptocorrin в стомаха, аслед това с Intrinsic Factor в стомаха и тън-ките черва. Свързаният с Intrinsic Factor ко-баламин се поема от чрeвните епителниклетки, където посредством протеолизасе освобождава от тази връзка и се свър-зва с транспортера Transcobalamin II (TC II).Комплексът кобаламин – ТС II преминаваклетъчните мембрани с помощта на ре-цептор за ТС II и навлиза в клетките. Следендоцитозата ТС II се разрушава от лизо-зима, а освободеният кобаламин се транс-формира с коензим в митохондриите наклетките (2).

Биологично активен е само свързани-ят с ТС II кобаламин, а това са едва 20% отпостъпилия с храната кобаламин. Остана-лите 80% от него са свързани с Transcobal-amin I и III, които са склад за кобаламин и тене участват в клетъчните обменни проце-си. Несвързаният с ТС II кобаламин не дос-тига тъканите и остава биологично неак-тивен.

Важно значение за резорбцията на ко-баламин има калцият. Калцият е необходимза свързването на комплекса кобаламин-ТСII със съответните рецептори на клетки-те в илеума. При липса на калций в храната,резорбцията на кобаламин в илеума рязкосе намалява (3).

Дефицитът на кобаламин е явен, кога-то серумното му ниво е под 150 pmol/l(със или без клинична симптоматика), асубклиничен (латентен) – когато серумно-то му ниво е между 150 – 220 pmol/l в съ-четание с повишено ниво на хомоцистеини/или метилмалонова киселина (4,5) (Табл.No 1). Хомоцистеинът е междинен продуктв обмяната, който се разгражда с помощ-та на кобаламина и ако количеството коба-ламин в тъканите е ниско, този процес енарушен и нивото на хомоцистеина в плаз-мата се повишава над референтнитестойности. (Фиг. No 1). Подобно е положе-нието и с метилмалоновата киселина(5,6,7,8). Повишените концентрации на хо-моцистеина и метилмалоновата киселинав серума са маркер за тъканен дефицит на

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№33// 22001100

161

ние на липидите, по-голямо свързване наlipoprotein(а) с фибрина и по-голямо увреж-дане на артериите от свободните радика-ли. Всичко това активира атерогенезата.Наред с това, хиперхомоцистеинемиятаувеличава тромбоцитната агрегация, сти-мулира тромбогенезата и промовира поя-вата на тромбоемболии. В резултат натези ефекти хиперхомоцистеинемията сесвързва с повишен риск от тромбоембо-лия, тромбоза на vena centralis retinae и дру-ги венозни тромбози (31, 32, 33, 34, 35), как-то и от оток на макулата (36) и намаленакостноминерална плътност (37) с риск отфрактура на бедрената кост (38).

Повишения серумен хомоцистеин сесвързва и с по-висок риск от развитие накогнитивни нарушения, деменция и болест-та на Alzheimer (46,47), както и с намалениена обема на сивата мозъчна тъкан при ли-

ца в напреднала възраст (48). Наскоро бе-ше установено, че повишеният хомоцис-теин има позитивна корелация с индекса нателесната маса (BMI) и по-точно с количес-твото мастна тъкан в организма (49). Та-зи връзка поставя въпроса и за ролята муза повишения сърдечносъдов риск при лицасъс затлъстяване, независимо дали иматили не и други рискови фактори (49).

Всяко повишение на серумния хомоцис-теин с 5 mcmol/l се съпровожда от пови-шение с 49% на смъртността от всичкипричини при лица от 65 до 72 годишна въз-раст (50). От друга страна, обаче, по-висо-кото серумно ниво на кобаламина понижа-ва хомоцистеина и намалява риска (51). По-ради това, хранителни добавки съдържа-щи кобаламин (витамин В 12) и фолиева ки-селина имат добър профилактичен ефект(52).

КЛИНИЧЕН (ЯВЕН) КОБАЛАМИНОВ ДЕФИЦИТCLINICAL (OBVIOUS) COBALAMIN DEFICIENCY

СЕРУМЕН КОБАЛАМИН ( ВИТАМИН В 12 ) ПОД 150 pmol/lпри еднократно изследване плюс клинична симптоматика за дефицит или при две отделни изследвания независимо от липсата на симптоми

SERUM COBALAMIN (VITAMIN B12 ) UDER 150 pmol/lin a single investigation plus clinical signs and symptoms of cobalamin deficiency or in two separate investigations without clinical symptoms

СУБКЛИНИЧЕН КОБАЛАМИНОВ ДЕФИЦИТSUBCLINICAL COBALAMIN DEFICIENCY

СЕРУМЕН КОБАЛАМИН (ВИТАМИН В 12) МЕЖДУ 150 И 220 pmol/lSERUM COBALAMIN (VITAMIN B12) BETWEEN 150 AND 220 pmol/l

ПОВИШЕН ХОМОЦИСТЕИН НАД 13 mcmol/lHOMOCYSTEINE ABOVE 13 mcmol/lПОВИШЕНА МЕТИЛМАЛОНОВА КИСЕЛИНА НАД 0,4 mcmol/lMETHYLMALONIC ACID ABOVE 0,4 mcmol/l

Таблица 1. Диагноза на кобаламиновия дефицит.

Table 1. Diagnosis of Cobalamin deficiency.

162

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXVV №№33// 22001100

При болните от захарен диабет тип 2има значителен риск от дефицит на коба-ламин (витамин В 12) и свързаните с товапоследици, поради редица причини. Болшин-ството болни от захарен диабет тип 2 сана възраст над 50 години. Проучваниятапоказват, че с напредване на възрасттанараства процента на лицата с явен илисубклиничен кобаламинов дефицит, катоспоред различни проучвания той варира вголям диапазон от 3% до 60%, но осредне-ните цифри са около 15-16 % (6, 39, 40, 41,42, 43).

Днес може да се приеме, че всеки шес-ти човек над 65-годишна възраст има коба-ламинов дефицит, независимо дали има илиняма някакво заболяване, като честотатана дефицита нараства с напредване навъзрастта.

Освен напредването на възрастта,още един фактор допринася за кобалами-нов дефицит при захарен диабет тип 2. То-ва е лечението с метформин. Този медика-мент се наложи като медикамент за първиизбор при захарен диабет тип 2, порадиефективността му да намалява инсулино-вата резистентност и по-малката сърдеч-носъдова смъртност при лекуваните с не-го болни, в сравнение с останалите анти-диабетни медикаменти (44). Ето защо, кон-сенсусът постигнат от американската иевропейската диабетни асоциации ( ADA иEASD ) през 2008 година за лечението на за-харен диабет тип 2 гласи, че метформи-нът е медикаментът, с който са започвалечението при всеки новооткрит болен иследва да се прилага непрекъснато привсички последващи медикаментозни комби-нации до края на живота на пациента, аконяма някакви значителни нежелани дейст-вия (45).

Още през 1971г. G. H. Tomkin и сътр.(53) съобщиха, че лечението на диабетноболни с метформин намалява резорбциятана витамин В 12, което води до неговотопо-ниско серумно ниво и значимо по-нисъкхемоглобин. Освен това, те показаха, чеспирането на метформина и заместване-

то му със сулфонилуреен препарат възс-тановява нормалната резорбция на кобала-мин. В последвалите години, обаче, мет-форминът не беше много популярен, тъйкато бигванидиновата група медикаментибяха обявени за опасни, поради повишенияриск от лактатна ацитоза и предполагае-мия по-висок сърдечносъдов риск. Тозириск на практика се отнасяше до другитепредставители на тази група – фенфор-мин и буформин, а не за метформин. Въпре-ки това в САЩ до преди 15 години мет-форминът не беше регистриран и не се из-ползваше (54), а в останалите страни тойсе предписваше сравнително по-рядко.Етозащо, в този период съобщението на G. H.Tomkin не беше актуално.

Проучването UKPDS в края на миналиявек, обаче, показа че метформинът не са-мо е ефективен медикамент за контрол накръвната глюкоза, но е свързан и с по-мал-ка смъртност на болните лекувани с него(44). Този факт доведе до рязко увеличава-не на лечението с метформин и до призна-ването му за незаменим медикамент в ле-чението на захарен диабет тип 2 (45). По-вишеният интерес към метформина дове-де и до изследвания, които подновиха въп-роса за нежеланите му странични дейст-вия. Какво показват клиничните проучва-ния за влиянието на метформина върху ни-вото на кобаламина и хомоцистеина в пос-ледните години?

Едно проучване върху 390 диспансери-зирани диабетно болни в 3 болници в Хо-ландия (55) показа, че прибавянето на мет-формин към рутинно провежданото анти-диабетно лечение води до понижение на се-румното ниво на витамин В12 с 14% и нафолиевата киселина с 7%, а повишение нахомоцистеина с 4% за срок от само 16 сед-мици.

Няколко проучвания през 2004 годинапотвърждават неблагоприятния ефект наметформина върху серумния кобаламин и по-вишението на хомоцистеина. L. S. Hemann исътр. (56) изследват 84 болни от тип 2 диа-бет лекуващи се инсулин или перорални

163


антидиабетни препарати, като при едначаст от тях се прибавя метформин вдневна доза 2,200 mg дневно, а останалитеслужат като контролна група. След 5 годи-ни се установява, че групата лекувана сметформин има с 25% по-нисък серумен ко-баламин от контролната група. В другопроучване M. Pongchaidecha и сътр. (57)потвърждават по-ниския серумен кобала-мин при диабетно болни лекувани с мет-формин. Проследени са 152 болни със заха-рен диабет тип 2 разделени на две групи:със метформиново лечение и контролнагрупа без метформин. След 6 месеца серум-ното ниво за кобаламина в групата на мет-форминово лечение се оказа значимо по-нис-ко (средна стойност 318,0 pg/ml) в сравне-ние с контролните болни неприемали мет-формин (средна стойност 434,3 pg/ml).

Тези изводи отново са потвърдени ипрез 2009 г. от M.C. Pflipsen и сътр. (58) ко-ито проследяват 203 диспансеризирани ди-абетно болни в Армейския здравен центърв Аризона, САЩ на средна възраст 61,5 го-дини и с давност на диабета 8,3 години, ле-кувани с метформин. Метаболитно пот-върден дефицит на кобаламин се устано-вява в 22,0% от диспансеризираните бол-ни на лечение с метформин. Интересно еда се отбележи, че сред тях има повечеболни, които не са приемали мултивита-минни добавки – 59,6%.

Много информативно е проучванетона R.Z.-W.Ting и сътр.(59), които сравняват155 диабетно болни лекувани най-малко ед-на година с метформин и с лабораторнодоказан кобаламинов дефицит и 310 диабе-тици също лекувани с метформин, но безкобаламинов дефицит. Това изследване ус-тановява линеарно нарастване на кобала-миновия дефицит при увеличаване на днев-ната доза на метформина и на продължи-телността на метформиновия прием. Теправят следните практически изводи:

1) Всяко увеличение на дневната дозаметформин с 1 грам увеличава риска откобаламинов дефицит над 2,5 пъти (OR =2,88)

2) Продължителността на лечениетос метформин над 3 години увеличава рисканад 2 пъти (OR = 2,39)

3) По-високата възраст има относи-телно по-малък риск – около 30% по-високриск за всяко следващо десетилетие (OR =1,36)

Най-широк отзвук в медицинскитесреди и обществеността, обаче, намеридокладът на Marjaene Braza и сътр. от Тек-саския Университет, САЩ на 96-ия конгресна Американската Диабетна Асоциацияпрез юни 2009 г. в New Orleans. Тя докладва,че 40% от лекуваните с метформин диа-бетно болни имат субклиничен или явен ко-баламинов дефицит. За пръв път, обаче тяобвързва кобаламиновия дефицит с увреж-дане на нервната система при захарен диа-бет, като показа, че 77% от болните с та-къв дефицит имат диабетна перифернаневропатия.

В началото на 2010 г се появи статия-та на D. J. Wile и C. Toth, публикувана в сп.Diabetes care (60), в която те съобщаватрезултатите от проспективно проучванесравняващо две групи диабетно болни: ле-кувани и нелекувани с метформин. Резул-татите от проучването показват, че ле-куваните с метформин имат по-нисък се-румен кобаламин и по-високи хомоцистеини метилмалонова киселина. Най-впечатля-ващо,обаче е, че лекуваните с метформинимат по-тежка диабетна невропатия, ка-то кумулативната метформинова дозакорелира силно с по-тежко клинично и па-раклинично увреждане на нервите, верифи-цирано с електрофизиологични изследва-ния.

Утвърждава се мнението, че причине-ният от метформина кобаламинов дефи-цит може да е налице и без анемия, а само спрояви на периферна невропатия, коятопогрешно да се диагностицира като диа-бетна невропатия, тъй като както кли-ничната симптоматика, така и даннитеот инструменталните изследвания саидентични при двете състояния (54).

164


ва интрацелуларното му усвояване, а пови-шеният му прием с храната подобрява не-говата резорбция (3). На таблица No 3 сапоказани основните пътища, по коитометформинът предизвиква кобаламиновдефицит.

За практическата диабетология е мно-го важно как да се определят рисковитеболни за кобаламинов дефицит. От данни-те на досегашните наблюдения може да сеобобщи, че това са главно възрастни бол-ни, продължително лекувани с метформини особено ако лечението им е с високидневни дозировки (59, 62). Суспектни саболните лекуващи се с метформин и са сизявена диабетна невропатия и/или нама-лена нервна проводимост. Особено подоз-рителни за кобаламинов дефицит са болни-те с добър гликемичен контрол при лече-

Причините за кобаламиновия дефи-цит при захарен диабет не са само напред-налата възраст и лечението с метфор-мин. Те се обуславят и от редица другифактори ( Табл. 2)

Механизмът, по който метформинътпредизвиква дефицит на кобаламин е свързан с намалената му резорбция отхраносмилателния тракт, поради предиз-виканите от този медикамент гастроин-тестинални нежелани странични дейст-вия. Най-общо казано, метформинът по-тиска секрецията на някои транспортерина кобаламина, което води до намаленатаму резорбция, а също и до намаляване накалция в храносмилателния тракт, а те иг-раят важна роля за навлизане на кобалами-на в клетките на дисталния илеум. Доказа-но е, че дефицитът на калций силно намаля

1) НАМАЛЕНА РЕЗОРБЦИЯ НА КОБАЛАМИН СЛЕД 50-ГОДИШНА ВЪЗРАСТ DECREASED ABSORBTION OF COBALAMIN AFTER 50 YARS OF AGE2) ЛЕЧЕНИЕ С МЕТФОРМИН – ПРОДЪЛЖИТЕЛНО И С ВИСОКИ

ДОЗИMETFORMIN TREATMENT – FOR A LONG TIME AND WITH A HIGH DOSAGE3) ХРОНИЧЕН АТРОФИЧЕН ГАСТРИТ, ГАСТРЕКТОМИЯ, ХРОНИЧНА ИНФЕК-

ЦИЯ С HELICOBACTER PYLORICHRONIC ATROPHIC GASTRITIS, GASTRECTOMY, CHRONIC HELICOBACTER

PYLORI INFECTION4) ПРОДЪЛЖИТЕЛНО ЛЕЧЕНИЕ С АНТИАЦИДНИ МЕДИКАМЕНТИ, (Н2-РЕ-

ЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ И ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА) (61)LONG-TIME TREATMENT WITH ANTIACIDS (H2-RECEPTOR ANTAGONISTS AND PROTON PUMP INHIBITORS (61)

5) ХРОНИЧЕН АКОХОЛИЗЪМ (10)CHRONIC ALCOHOL ADDICTION (10) 6) СТРОГО ВЕГЕТАРИАНСТВО И МАЛНУТРИЦИЯ (1) STRICT VEGETARIANIUSM AND MALNUTRITION (1)

Таблица 2. Най-честите причини за кобаламинов дефицит при захарен диабет тип 2.

Table 2. The most usual causes of Cobalamin deficiency in type 2 diabetes mellitus.

165


ледване не е унифицирано, то за изследва-нето на хомоцистеина причините са чис-то субективни. Съществуват готови ла-бораторни китове за изследване на хомо-цистеина в серума, но те не се използвату нас, поради липсата на интерес от стра-на на клиницистите, които не заявяваттова изследване и поради относително ви-соката му цена. Ето защо, на този етапние не сме в състояниеда открием субкли-ничния кобаламинов дефицит, въпреки четеоретично това е възможно.

Определянето на хомоцистеина в се-рума има друг важен терапевтичен ас-пект. Хиперхомоцистеинемията е маркерза по-тежка атеросклероза и повишен рискот сърдечни инциденти, особено от исхе-

ЛЕЧЕНИЕ С МЕТФОРМИНMETFORMIN TREATMENT

1) ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ НЕЖЕЛАНИ ДЕЙСТВИЯ, ВКЛЮЧИТЕЛНОГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ (ГЕРБ)

GASTROINTESTINAL UNDESIRABLE EFFECTS, INCLUDING GASTROESOPHAGEALREFLUX

А) НАМАЛЕНА СТОМАШНА СЕКРЕЦИЯ НА СОЛНА КИСЕЛИНА И ПЕПСИН DECREASED GASTRIC PRODUCTION OF HYDROCHLORIC ACID AND PEPSIN

Б) АНТИАЦИДНО ЛЕЧЕНИЕ С Н-2 АНТАГОНИСТИ И ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПA

ANTIACID TREATMENT WITH H-2 ANTAGONISTS AND PROTON PUMP INHIBITORS

2) НАМАЛЕНА ЧРЕВНА КОНЦЕНТРАЦИЯ НА КАЛЦИЙ НАМАЛЕНА РЕЗОРБЦИЯ НА КОБАЛАМИН В КЛЕТКИТЕ НА ДИСТАЛНИЯ ИЛЕУМDECREASED INTESTINAL CONCENTRATION OF CALCIUMDECREASED COBALAMIN ABSORPTION IN THE DISTAL ILEUM CELLS

3) НАМАЛЕНА СЕКРЕЦИЯ НА INTRINSIC FACTORDECREASED INTRINSIC FACTOR SECRETIONНАМАЛЕНА РЕЗОРБЦИЯ НА КОБАЛАМИН В ДИСТАЛНИЯ ИЛЕУМDECREASED ABSORPTION OF COBALAMIN IN DISTAL ILEUM

Таблица 3. Как Метформин предизвиква Кобаламинов дефицит.

Table 3. Mechanism of Metformin-inducted Cobalamin deficiency.

ние с метформин, а са с тежка диабетна по-линевропатия. Естествено е да се изслед-ват за кобаламинов дефицит и болни, прикоито метформиновото лечение се съче-тава с други рискови фактори за намаленарезорбция на витамин В12 ( Табл. No 4).

Диагнозата на кобаламиновия дефи-цит е лабораторна (11). Добрата новина е,че в България изследването на витаминВ12 в серума е достъпно и сравнително ев-тино. Ето защо, откриването на явния ко-баламинов дефицит не е проблем, ако семисли за него. Лошата новина е, че понас-тоящем у нас хомоцистеина и метилмало-новата киселина не се изследват. Докатоза метилмалоновата киселина това е раз-бираемо, тъй като методично това изс-

166


Какъв следва да бъде нашият терапев-тичен подход при диабетно болните с ко-баламинов дефицит? Трябва ли да се отка-жем от метформина при тях? Тук е необхо-димо да се има пред вид, че метформинътима много достойнства като антидиабе-тен медикамент: намалява инсулиноватарезистентност, помага за редукция на лег-лото, има благоприятен ефект върху сър-дечносъдовата система, намалява сърдеч-носъдовата смъртност, има известенефект върху серумните липиди и т.н. Ниене трябва да се отказваме от метформи-на при установяване на кобаламинов дефи-цит, а да проведем заместително лечениес витамин В12. Има два подхода за възста-новяване на кобаламиновото ниво в орга-низма: орално и парентерално заместване.В редица страни се предпочита оралнатасуплементация с помощта на хранителни

мичен инсулт (28, 31), а и за риск от поява на депресия (47, 63, 64). Известно е, че бол-ните от диабет дори и да са с отличенконтрол на известните рискови факториостават с по-висок риск за сърдечносъдо-ви инциденти. Възможно е това да се дъл-жи на повишен хомоцистеин, който многорядко са изследва в рутинната практика.Ако се докаже хиперхомоцистеинемия,евентуалното лечение с витамин В12 налица с метаболитен синдром би могло даредуцира сърдечносъдовия риск (5). Поло-жителен знак в тази насока е проучванетона E.Setola и сътр. (65), което показва, челечението с витамин В12 на лица с метабо-литен синдром и повишен хомоцистеин по-нижава нивото на хомоцистеина, редуцираинсулиновата резистентност и подобря-ва ендотелната дисфункция, с което се на-малява сърдечносъдовия риск.

1). БОЛНИ ЛЕКУВАНИ С МЕТФОРМИН НАД 5 ГОДИНИPATIENTS ON METFORMIN TREATMENT MORE THAN 5 YEARS

2). БОЛНИ С ДНЕВНА ДОЗА НА МЕТФОРМИН НАД 2000 mgPATIENTS ON METFORMIN IN A DOSAGE MORE THAN 2000 mg DAILY

3). БОЛНИ ЛЕКУВАЩИ СЕ С МЕТФОРМИН И ДИАБЕТНА ПОЛИНЕВРОПАТИЯИЛИ НАМАЛЕНА НЕРВНА ПРОВОДИМОСТ

PATIENTS ON METFORMIN TREATMENT AND DIABETIC POLYNEUROPATHY ORDECREASED NERVE CONDUCTION VELOCITY

4). БОЛНИ С ДРУГИ РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА КОБАЛАМИНОВ ДЕФИЦИТPATIENTS WITH OTHER RISK FACTORS FOR COBALAMIN DEFICIENCY

(виж табл. No 2) (see table No 2)

Таблица 4. Диабетно болни с повишен риск за Кобаломинов дефицит.

Table 4. Diabetic patiens at high risk of Cobalamin deficiency.

167


добавки или орални препарати съдържащикобаламин (29). Наистина, това е физиоло-гичният и най-често предпочитаният от болните път за суплементация. Трябваобаче да се има пред вид няколко обстоя-телства:

1) С напредване на възрастта резорб-цията на орално приетия витамин В12 сенамалява (7, 41)

2) При лица над 70 години дозата заорална суплементация на витамин В12трябва да е 200 пъти по-голяма от препо-ръчвания от нутриционистите дневенприем (между 650 и 1050 mcgr дневно, всравнение с обичайния дневен прием на око-ло 3 mcgr)(28, 67)

3) Пациентите често пропускат, пре-късват или изоставят въобще оралнатасуплементация, която освен това е и по-скъпа, увеличава се броят на приеманитеорални средства, а и възрастните хорачесто забравят да си вземат изписанитенови лекарства и добавки.

Много по-сигурна и по-надеждна е па-рентералната суплементация, която припосочената схема за системно прилаганеосигурява бърз и надежден ефект, а освентова е и несравнимо по-евтина.

Тъй като калцият е фактор, койтоулеснява резорбцията на кобаламин, орал-ните калциеви препарати могат да подоб-рят кобаламиновия дефицит. Най-честоте се дават като таблетки или хранител-ни добавки.

Понякога не е възможно да се преценидали установената диабетна невропатияе резултат от напреднали диабетни ус-ложнения или се дължи на кобаламинов де-фицит. Разграничаването на двете въз-можности не може да се осъществи на ба-зата на клиничните и на електрофизиоло-гичните изследвания, тъй като симптоми-те на двете състояния напълно се припок-риват (54). Предположение за причинатана невропатията може да се направи, катосе съпостави тежестта и продължител-ността на захарния диабет с тежесттана невропатията. При болни с нетежък и

отскоро диагностициран диабет устано-вяването на изявена диабетна невропатияе сигнал за възможен кобаламинов дефи-цит и е уместно в лечебната схема да севключи витамин В12.

Ако метформиновото лечение не еприемливо при някои болни, поради струп-ване на много рискови фактори за кобала-минов дефицит, алтернативата е да сеспре метформина и да се замени с Rosiglit-hazone. Засега има само едно проучване от2007 година (66), което сравнява ефекти-те на метформина и росиглитазона при165 новооткрити болни от захарен диа-бет тип 2 върху серумното ниво на коба-ламина и хомоцистеина (66). След само 6-седмично лечение лекуваните с метфор-мин са понижили серумното ниво на коба-ламина с 20,17 pg/ml, докато лекуваните сросиглитазон имат несигнификантно по-нижение от 0,01 pg/ml. Обратно, лекувани-те с метформин са повишили серумния хо-моцистеин с 2,36 mcmol/l, докато лекувани-те с росиглитазон са го понижили макар инезначително с 0,92 mcmol/l. Това изследва-не сочи алтернативната възможност заредукция на инсулиновата резистентностпри захарен диабет тип 2 без да се намаля-ва серумния кобаламин и без да се увелича-ва неблагоприятния хомоцистеин. Подобназамяна, обаче, следва да се има предвид са-мо при по-специални случаи, а не да се пра-ви безпринципно заместване на един меди-камент с друг.

Съвременото лечение на захарния диа-бет тип 2 обогати много нашите тера-певтични възможности, но ни откри и не-подозирани рискове. В ежедневната сипрактика трябва добре да отчитаме плю-совете и минусите на всяка терапевтичнасхема, за да останем верни на древнатапрофесионална максима: “Primum nonnocere”.

168



ПАРЕНТЕРАЛНА СУПЛЕМЕНТАЦИЯ(при всички случаи на явен кобаламинов дефицит)

PARENTERAL SUPPLEMENTATION(in all cases of obvious cobalamin deficiency)

НАЧАЛНО ЛЕЧЕНИЕ: Витамин B12 1000 mcgr / дневно за 1 седмица, последваноот 1000 mcgr седмично за 1 месецINITIAL TREATMENT: Vitamin B12 1000 mcgr/ daily for 1 week, fo0llowed by 1000 mcgrweekly for a month

ПОДДЪРЖАЩО ЛЕЧЕНИЕ: Витамин В12 1000 mcgr / месечно до коригиране на де-фицита и ако метформиновото лечение е прекратено, в противен случай про-дължава неопределено дългоSUSTAINED TREATMENT: Vitamin B12 1000 mcgr/ monthly until correction of deficiencyand discontinuation of metformin treatment otherwise cobalamin supplementation contin-ues indefinitely long time

ОРАЛНА СУПЛЕМЕНТАЦИЯ(при недостатъчен прием с храна)

ORAL SUPPLEMENTATION(in case of insufficient intake with food)

НАЧАЛНО ЛЕЧЕНИЕ: 1000 mcgr / дневно за 1 месецINITIAL TREATMENT: 1000mcgr / daily for a month

ПОДДЪРЖАЩО ЛЕЧЕНИЕ: 125 – 500 mcgr/дневно при хранителен дефицит и1000 mcgr / дневно при пернициозна анемияSUSTAINED TREATMENT: 125 – 500 mcgr/daily in nutrition deficiencyand 1000 mcgr/ daily in pernicious anemia

Таблица 5. Лечение на Кобаламинов дефицит.

Table 5. Treatment of Cobalamin deficiency.

1. Elmadfa V, Singer I, Vitamin B12 and homocys-teine status among vegeterians : a global perspective. AmerJ Clin Nutrition, 2009; 89(5): 1963S-1698S.

2. Andres E., Loukili NH, E Noel E, Kaltenbach G,Abdelgheni MB, Perrin AE, Noblet-Dick M, Maloisel F,Schlienger J-L, Blickle J-F , Vitamin B-12 (cobalamin) defi-ciency in elderly patients. CMAJ, 2004; 171(3): 251-159.

3. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM,Herbert V, Increased intake of calcium reverses vitaminB12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care,2000; 23(9): 1227-1231.

4. Marks PW, Zuckerberg LR, Case 30-2004,- A 37-year-old woman with paresthesias of the arms and legs. NEngl J Med, 2004; 351: 1333-1341.

5. Carmel R, Green C, Rosenblatt DS, Watkins D,Update on cobalamin, folate and homocysteine. Hematol-ogy, 2003; 62(1): 62-81.

169


6. Miller JW, Garrod MG, Rockwood AL, KushnirMM, Allen LH, Haar MN, Green R, Measurement of totalvitamin B12 and holotranscobalamin, singly and in combi-nation in screening for vitamin B12 deficiency. ClinicalChemistry, 2006; 52: 278-285.

7. Dali-Yousef N, Andres E, An update on cobalamindeficiency in adults. QJM, 2009; 102(1): 17-28.

8. Carmel R, How I treat cobalamin ( vitamin B12 )deficiency, Blood, 2008; 112(6): 2214-2221.

9. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lin-denbaum J, Neurologic aspects of cobalamin deficiency,Medicine (Baltimore), 1991; 70(4): 229-245.

10. Varughese GI, Scrapello JHB, Metformin and vit-amin B12 deficiency: the role of H2 receptor antagonistsand protein pump inhibitors, Age and Ageing, 2007;36(2),231-232.

11. Devalia V, Diagnosting vitamin B12 deficiencyon the basis of serum B12 assay, BMJ, 2006; 333, 385-386.

12. Bjorke-Monsen A-L, Torsvik I, Saetran H,Markestad T, Ueland PM, Common metabolic profile ininfants indicating impaired cobalamin status respond tocobalamin supplementation, Pediatrics, 2008; 122(1), 83-91.

13. Liu KW, Dai LK, Jean W, Metformin-related vita-min B12 deficiency, Age and Ageing, 2006; 35(2), 200-201.

14. Smith A-V, Robinson DJ, O`Connell H, Hamil-ton F, Bruce I, Coen R, Walsh B, Coakley D, Molloy A,Scott J, Lawlor BA, Cunningham CJ, Vascular biomarkersof cognitive performance in a community-based elderlypopulation : the Dublin healthy ageing study, Age and Age-ing, 2008; 37(5): 559-564.

15. Vogiatzoglu A, Refsum H, Johnston C, SmithSM, Bradley KM, de Jager C, Budge MM, Smith AD, Vita-min B12 status and rate of brain volume loss in communi-ty- dwelling elderly, Neurology, 2008; 71: 826-832.

16. de Lau LML, Smith AD, Refsum H, Johnston,Breteler MMB, Plasma vitamin B12 status and cerebralwhite-matter lessions, J Neurology Neurosurg Psychiatry,2009; 80: 149-157.

17. Hintikka J, Tolmunen T, Tanskanen A, Viinama-ki H, High vitamin B12 level and good treatment may beassociated in major depressive disorder, BMC Psychiatry,2003; Dec 2,317.

18. Meins W, Muller-Thomsen T, Meier-Baumgart-ner HP, Subnormal serum vitamin B12 and behavioral andpsychological symptoms in Alzheimer disease, Int J GeriatrPsychiatry, 2000; 15(5): 415-418.

19. Wolters M, Strohle A, Hahn A, Age-associatedchanges in the metabolism of vitamin B12 and folic acid:prevalence, aetiopathogenesis and pathophysiological con-sequences, Z Geront Geriatr., 2004; 37(2): 109-135.

20. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, BrustJC, Garrett TJ, Podell ER, Marcell PD, Stabler SP, AllenRH, Neuropsychatric disorders caused by cobalamin defi

ciency in the the absence of anemia or macrocytosis, NEngl J Med. 1988; 318(26), 1720-1728.

21. Garrod MG, Green R, Allen LH, Mungas DM,Jagust WJ, Haan MN, Miller JW, Fraction of total plasmavitamin B12 bound to transcobalamin correlated with con-gnitive function in elderly latinos with depressive symp-toms, Clin Chemistry, 2008; 54: 1210-1217.

22. Coppen A, Bolander-Gouaille C, Treatment ofdepression : time to consider folic acid and vitamin B12, JPsychopharmacol, 2005; 19(1):59-65.

23. Tangney CC, Tang Y, Evans DA, Morris MC, Bio-chemical indicators of vitamin B12 and folate insufficiencyand cognitive decline, Neurology, 2009; 72: 361-367.

24. Ellinson M, Thomas J, Patterson A, A critical eval-uation of the relationship between serum vitamin B12 ,folate and total homocysteine with cognitive impairment inthe elderly, J Hum Nutr Diet, 2004; 17(4): 371-383.

25. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, Burke H, Sut-ton M, Brody LC, Scott JM, Mills JL, Maternal vitamin B12status and risk of neural tube defects in a population withhigh neural tube defects prevalence and no folic acid forti-fication, Pediatrics, 2009; 123(3): 917-923.

26. Thompson MD, Cole DE, Ray JG, Vitamin B12and neural tube defects : the Canadian experience, Amer JClin Nutr, 2009; 89(2), 697S-701S.

27. Agrawal S, Nathani S, Neuro-regression in vita-min B12 deficiency, BMJ Case Reports, 2009; 17 March:doi:10.1136/bcr.06.2008.0235.

28. Ryan-Harshman M, Aldoori W, Vitamin B12 andhealth, Canad.Fam.Physician, 2008; 54(4): 536-541.

29. Green R, Is it time for vitamin B12 fortification?What are the questions?, Amer J Clin Nutrition, 2009; 89(2):712S-716S.

30. Afman LA, Van der Put NMJ, Thomas CMG, Tri-jbells JMF, Blom HJ, Reduced vitamin B12 binding bytranscobalamin increases the risk of neural tube defects,QJM, 2001; 94(3): 159-166.

31. Tan NC-K, Venketasubramanian, Saw S-M, TjiaHT-L, Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic strokeamong asian adults, Stroke, 2002; 33: 1956-1962.

32. Bjorke-Monsen A-L, Ueland PM, Homocysteineand methylmalonic acid in diagnosis and risk assessment frominfancy to adolescence, Amer J Clin Nutr, 2003; 78(1): 7-21.

33. Remaha AF, Souto JC, Ramila E, Perea G, SaidaMP, Foncuberta J, Enhanced risk of thrombotic disease inpatients with acquired vitamin B12 and/or folate deficien-cy: role of hyperhomocysteinemia, Ann Hematol, 2002;81(1), 616-621.

34. Hotoleanu C, Porojan-Iuga M, Rusu ML, Ander-son A, Hyperhomocysteinemia: clinical and therapeuticalinvolve in venous thrombosis, Rom J Intern Med, 2007;45(2), 159-164.

170


35. Lin HY, Chung CY, Chan CS, Wang WL, Lin JC,Shen MC, Hyperhomocysteinemia, deep vein thrombosisand vitamin B12 deficiency in a metformin-treated diabeticpatient, J Formosian Med Assoc, 2007; 106(9): 774-778.

36. Aidin E., Demir HD, Ozyurt H, Etikan I, Associa-tion of plasma homocysteine and macular edema in type2 diabetes, Europ J Ophthalmol, 2008; 18(2),226-232.

37. Gjesdal CG, Vollset SE, Ueland PM, Refsum H,Drevan C-A, Gjessing HK, Tell GS, Plasma total homocys-teine level and bone mineral density, Arch Intern Med,2006; 166(1): 88-94.

38. Le Boff MS, Narweker R, La Croix A, Wu LL,Jackson R, Lee J, Baner C, Cauley J, Kooperberg C, LewisC, Thomas AM, Cummings S, Homocysteine levels andrisk of hip fractures in postmenopausal women, J ClinEndocr Met, 2009 ; 94(4) : 1207-1213.

39. Yao Y, Yao SL, Yao SS, Yao G, Lou W, Prevalenceof vitamin B12 deficiency among geriatric outpatients, JFam Pract, 1992; 35(5): 524-528.

40. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, MatthewsLM, Grisby J, Kaye K, Lindenbaum J, Stabler SP, Highprevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients, JAmer Geriatr Soc, 1992; 40(12): 1197-1204.

41. Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH, VitaminB12 deficiency in the elderly: current dilemmas, Amer J ClinNutr, 1997; 66(4): 741-749.

42. Rajan S, Wallace JI, Beresford SA, Brodkin KI,Allen RA, Stabler SP, Screening for cobalamin deficiency ingeriatric outpatients: prevalence and influence of syntheticcobalamin intake, J Amer Geriatr Soc, 2002; 50(4): 624-630.

43. Allen LH, How common is vitamin B12 deficien-cy?, Amer J Clin Nutr, 2009; 89(2): 693S-696S

44. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group,Effect of intensive blood glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34), Lancet, 1998; 352: 854-865.

45. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, FerranniniE, Holman RR, Schwerin R, Zinman B, Medical manage-ment of hyperglycemia in type 2 diabetes : A consensusalgorithm for the initiation and adjustment of therapy. Aconsensus statement of ADA and EASD, Clinical Diabetes,2009; 27(1): 4-16.

46. Haan MN, Miller JW, Aiello AE, Whitmer RA,Jagust WJ, Mungas DM, Allen LH, Green R, Homocys-teine, B vitamins and the incidence of dementia and cog-nitive impairment: results from the Sacramento Area LatinoStudy on ageing, Amer J Clin Nutr, 2007; 85(2): 511-517.

47. Tolmunen T, Hintikka J, Voutilainen S,Ruusunen A, Alfthan G, Nyyssonen K, Viinamaki H,Kaplan GA, Salonen JT, Association between depressivesymptoms and serum concentration of homocysteine in

men: a population study, Amer J Clin Nutr, 2004; 80(6):1574-1578.

48. Whalley LJ, Staff RT, Murray AD, Duthie SJ,Collins AR, Lemmon HA, Star JM, Deary IJ, Plasma vitaminC, cholesterol and homocysteine are associated with greymatter volume determined by MRI in non-demented oldpeople, Neurosci Lett, 2003; 341(3): 173-176.

49. Elshorbagy AN, Nurk E, Gjesdal CG, Tell GS,Ueland PM, Nygard O, Tverdal A, Vollset SE, Refsum H,Homocysteine, cysteine and body composition in theHordland Homocystein Study: does cysteine link aminoacid and lipid metabolism?, Amer J Clin Nutr, 2008; 88(3):738-746.

50. Obeid R, Schorr H, Eckert R, Herrmann W, Vit-amin B12 status ih the elderly as judged by available bio-chemical markers, Clinical Chemistry, 2004; 50: 238-241.

51. Ganji V, Kafai MR, Demographic, lifestyle andhealth characteristics and serum B vitamin status are deter-minants of plasma total homocysteine concentration in thepost-folic acid fortification period 1999-2004, J Nutrition,2009; 139(2), 345-352.

52. Olszewski AJ, Szostak WB, Bialkow M, Rudnic-ki S, McCully KS, Reduction of plasma lipid and homocys-teine levels by pyridoxine, folate, cobalamin, choline,riboflavin and troxerutin in atherosclerosis, Atherosclerosis,1989; 75(1): 1-6.

53. Tomkin GH, Hadden DR, Weaver JA, VitaminW12 status of patients on long term metformin therapy,BMJ, 1971; 23: 685-687.

54. Bell DS, Metformin-induced vitamin B12 defi-ciency presenting as a peripheral neuropathy, South Med J,2010, Feb.3 (Epub ahead of print).

55. Welffelle MG, Kooy A, Lehert P, Bets D,Ogterop JC, Van der Burg BB, Stehouwer CD, Effects ofshort-term treatment with metformin on serum concencen-tration of homocysteine,folate and vitamin B12 in type 2diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial, JInern Med, 2004; 254(5): 455-463.

56. Hermann LS, Nilsson B, Wettre S, Vitamin B12status of patients treated with metformin : a cross section-al cohort study, Brit J Diabetes and Vascul Disease, 2004;4(6): 401-406.

57. Pongchaidecha M, Srikusalanukul V, Chat-tanannon A,Tanjariyaporn S, Effect of metformin on plas-ma homocysteine, vitamin B12 and folic acid : a cross-sec-tional study in patients with type 2 diabetes mellitus, J MedAssoc Thai, 2004; 87(7): 780-787.

58. Pflipsen MC, Oh RC, Saguil A, Seehusen DA,Topolski R, The prevalence of vitamin B12 deficiency inpatients with type 2 diabetes : a cross-sectional study, JAmer Board Fam Med, 2009; 22: 528-534.

171


59. Ting RZ-W, Szeto CC, Chan MH-M, Ma KK,Chow KM, Risk factors of vitamin B12 deficiency inpatients receiving metformin, Arch Intern Med, 2006; 166:1975-1979.

60. Wile DJ, Toth C, Association of metformin, ele-vated homocysteine and methylmalonic acid levels andclinically worsened diabetic peripheral neuropathy, Dia-betes Care, 2010; 33(1): 156-161.

61. Varughese GI, Scrapello, Metformin and vitaminB12 deficiency : the role of H2-receptor antagonists andproton pump inhibitors, Age and Ageing, 2007; 36(1): 110-111.

62. Ma RCW, Chow CC, Tong PCY, Chan JCN,Cockram CS, To:Holstein A,Stumvoll M(2005),Contraindi-cations can damage your health – is metformin a case inpoint?, Diabetologia, 2006; 49: 1127-1128.

63. Chin A-V, Robinson DJ, O`Connel H, Hamilton F,Bruce I, Coen R, Walsh B, Coakley D, Molloy A, Scott J,Lawler BA, Cunningham CJ, Vascular biomarkers of cogni-tive performance in a community-based elderly population:the Dublin Healthy Ageing Study, Age and Ageing , 2008;37(5): 559-564.

64. Folstein M, Liu T, Peter I, Buel J, Arsenault L, ScottT, Qiu WW, The homocysteine hypothesis of depression,Amer J Psychiatry, 2007; 164: 861-867.

65. Setola E, Monti LD, Galluco E, Palloshi A, Fragas-so G, Paroni R, Magni F, Sandoli EP, Lucotti P, Costa S,Fermo I, Galli-Kienle M, Origgi A, Margonato A, Piatti P,Insulin resistance and endothelial function are improvedafter folate and vitamin B12 therapy in patients with meta-bolic syndrome: relationship between homocysteine levelsand hyperinsulinemia, Europ J Endocrinol, 2004; 151(4):483-489.

66. Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D, Tanaci N, Guven-er ND, Effects of metformin or rosiglithazone on serumconcentration of homocysteine, folate and vitamin B12 inpatients with type 2 diabetes mellitus, J. Diabetes Compli-cations, 2007; 21(2): 118-123.

67. Eusen SJPM, De Groot LCPG, Clarve P, SchneedeJ, Ueland PM, Hoefnagels WHL, van Staveren WA, Oralcyancobalamin supplementation in older people with vita-min B12 deficiency, Arch Inetrn Med, 2005; 165(10): 1167-1172

68. Saperstein DS, Wolfe GI, Gronseth GS, Nation SP,Herbelin LL, Bryan WW, Barolin RJ, Challenges in theidentification cobalamin-deficiency polyneuropathy, ArchNeurology, 2003; 60(3), 1296-1301.


Проф. Драгомир Коев

Военномедицинска Академия, Многопро-филна Болница за Активно Лечение, Варна


Prof. Dragomir Koev, MD

Military Medical Academy, General Hospital Varna

172


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

В литературата се натрупват все по-вече данни, показващи, че статините при-тежават ефекти, които не са свързани сосновното им липидо понижаващо дейст-вие, т.е. имат плейотропни ефекти. Пос-ледните включват повлияване на различниболестни състояния между които и осте-опорозата. Счита се, че статините при-тежават костно-протективен ефект пос-редством техните противовъзпалителниефекти. Доказано е въздействие на ста-тините върху група от растежни факто-ри, които се характеризират със способ-ността да индуцират образуването накостна тъкан и хрущял. Има проспективнипроучвания с приложение на статини, во-дещи до повишаване на серумните нива на

There is an increased body of evidence inthe medical literature concerning the pleiotropiceffects of statins – e.g. effects beyond the lipidlowering actions of these drugs. The laterinclude improvement of different pathologicalconditions including osteoporosis. It is believedthat statins have a bone protective effectthrough their anti-inflammatory actions. Theimpact of statins on a group of growth factors(BMPs), which are characterized by the ability toinduce formation of bone and cartilage has beenproven. There are some prospective studies withstatin treatment that lead to increase in serumlevels of osteocalcin and Vitamin D. Statin usein patients with type 2 diabetes and in post-menopausal women has positive impact onbone mineral density (BMD).

Людмила Владимирова-Китова1, Федя Николов1, Жанет Минева?, Мария Орбецова2

1 Клиника по Кардиология2 Клиника по Ендокринология, Медицински Университет, Пловдив

ССттааттииннии ии ооссттееооппооррооззаа

SSttaattiinnss aanndd OOsstteeooppoorroossiiss


Lyudmila Vladimirova-Kitova1, Fedya Nikolov1, Ganet Mineva?, Maria Orbetzova2

1 Clinic of Cardiology 2 Clinic of Endocrinology, Medical University, Plovdiv

173


Two meta-analyses showed beneficial effects ofstatins on BMD and fracture risk. In additionsome studies indicated such effects on fractureheeling. In contrast to these data, LIPID studydid not support the hypothesis that statins haveclinically important effects on fracture risk. Therole of statins in the development of skeletal dis-orders should be followed-up in purposeful stud-ies that could adequately evaluate the effects ofvarious representatives of this class of drugs onBMD, biochemical markers of bone metabolismand bone cells activity, and fracture risk.

остеокалцин и витамин Д. Терапията съсстатини при мъже със захарен диабет ипри постменопаузални жени има положи-телни ефекти върху костната минералнаплътност. Два мета-анализа показват по-ложителни ефекти на статините върхуплътността на костната маса и риска отфрактури, а някои проучвания посочваттакива и по отношение на зарастванетона фрактурите. За разлика от тези данни,проучването LIPID не подкрепя хипотеза-та, че статините имат клинично значимиефекти върху фрактурния риск. Ролята настатините в развитието на скелетнитезаболявания трябва да бъде проследена вцеленасочени проучвания, които адекват-но да демонстрират ефектите на различ-ните представители на този клас медика-менти върху КМП, биохимичните маркериза костен обмен и активност на костнитеклетки и фрактурния риск.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: статини – остеопороза– костна минерална плътност – фракту-рен риск

KKEEYY WWOORRDDSS:: statins – osteoporosis – bonemineral density – fracture risk

Остеопорозата е състояние, коетосе характеризира с намаляване на здравина-та на костната тъкан. Наблюдава се най-често сред постменопаузални жени, но съ-що така и сред представители на дватапола, които имат придружаващи заболява-ния и рискови фактори, свързани с демине-рализацията на костното вещество. Загу-бата на костна тъкан е свързана и с нару-шаването на микроархитектониката накостта. Счита се, че това състояние обх-ваща повече от 10 млн. души само в USA.Свързва се с висок риск от фрактури напрешлените, както и фрактури на бедре-ната и други кости. Профилактиката и ле-чението на заболяването, както и на него-вите усложнения, са свързани с високи раз-

ходи и значителна смъртност. Именно по-ради тези факти остеопорозата се прев-ръща в социално-значимо заболяване, същокакто атеросклерозата (1).

Остеопорозата и атеросклерозата садве мултифакторни заболявания, свързанисъс значителни последствия за качество-то на живот на хората. В научната лите-ратура се повдигна въпросът дали тезизаболявания са независими едно от друго.Някои автори считат, че атеросклероза-та и остепорозата са асоциирани с общирискови фактори и патофизиологични ме-ханизми, които са модулирани от ключови-те проинфламаторни цитокини, и вследс-твие на това могат да бъдат повлияни отизползването на подходящи терапевтични

174

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXVV №№ 33// 22001100

стратегии. Част от тези молекулни меха-низми включват участие на съдовата икостната минерализация, естрогеновия де-фицит, действието на паратиреоиднияхормон, хомоцистеина, окислените липид-ни продукти, процеса на възпаление, кактои витамините Д и К. (1,4,7,9,13).

От въвеждането на първия статин(правастатин) през 1987 г., използван католипидопонижаващ медикамент, се натру-паха данни, които сочат, че статинитепритежават ефекти, които не са свърза-ни с основното им действие върху липиди-те, т.е. имат плейотропни ефекти (9).Последните включват повлияване на раз-лични болестни състояния като неоплаз-ми, остеопороза, болест на Алцхаймер, ка-мерни аритмии, предсърдно мъждене, хро-нична обструктивна белодробна болест,сепсис и др (9).

Действие на статините върху костната тъкан

Терапията на остеопорозата към мо-мента се ограничава до превенция и забавя-не на костната загуба, но не и до подпома-гане на костното формиране (3). Скорош-но откритие за възможността статини-те да представляват костно анаболни ме-дикаменти предизвика голям интерес средизследователите. Отдавайки значение нахиперлипидемията в патогенезата на ос-теопорозата, ефектите на тези медика-менти могат да бъдат свързани отчастис тяхното липидопонижаващо действие(2,9).

Плейотропните ефекти на статини-те се проявяват с повлияване на костнататъкан по други механизми (9). Един от тяхе свързан с въздействие върху група отрастежни фактори (BMPs) (2). Това са гру-па от растежни фактори, които се харак-теризират със способността да индуци-рат образуването на костна тъкан и хру-щял. Счита се, че статините повишаватнивото на BMP-2 чрез активиране на про-моторния му регион, повишаване експреси-ята на матричната BMP РНК и от там −

индуциране на костно Наблюдавано е и ин-дуциране на експресията на мРНК на VEGFот симвастатин (6,8,10).

Ефектът на статините върху инхиби-рането на синтеза на мевалоната води идо намаляване на синтезата на важни меж-динни метаболити, като изопреноидитефарнезил пирофосфат и геранил-геранилпирофосфат. Тези метаболити взематучастие в посттранслационната пренила-ция на различни белтъци, които повлияватмножество клетъчни процеси, включител-но клетъчното сигнализиране, пролифера-ция и диференциация. Посочените белтъ-ци са необходими за остеокластната фун-кция − някои проучвания потвърждават, честатините инхибират остеокластнатафункция in vitro (17).

Биофосфонатите демонстрират сво-ята остеокластна инхибиция в етап, нами-ращ се след този на действието на стати-ните. Те инхибират фарнезилпирофосфатсинтетазата, ензим, който активира об-разуването на фарнезилпирофосфата и ге-ранил-геранил пирофосфата, представля-ващи агенти, необходими за активация наостеокластите. Статините, подтискайкихидроксиметиларгинин-КоА редуктазата впо-начален етап от метаболитния път,може да имат антирезорбтивни ефекти,подобни на тези на бифосфонатите (10-12,14) (Фигура 1).

В този аспект проспективно проучва-не със симвастатин е асоциирано с пови-шаване на серумните остеокалцинови ни-ва. Друго проучване установява повишава-не нивата на витамин Д при терапия саторвастатин. Счита се също, че стати-ните притежават костно-протективенефект посредством техните противо-възпалителни ефекти. Извършени са мно-гобройни in vitro и in vivo проучвания с жи-вотниски модели относно ефекта на ста-тините върху костната тъкан. Те пот-върждават, че симвастатин стимулираостеобластогенезата чрез повишаване наостеокалцин, BMP-2 и остеопонтин в дозо-зависима степен (15).

175


промотъра, отколкото по-горе изброени-те статини. Вероятно тези ефекти зави-сят от части от фармакокинетичнитеособености на отделните статини (напр.тяхната липофилност). Установено е, чесимвастатин, приложен локално чрез ин-жектиране около фрактурното място,стимулира костното заздравяване - т.е ло-калното приложение изглежда има по-до-бър ефект върху костната биология всравнение с оралното приложение. Откри-

Видово специфични механизми надействие на статините

Едно интересно проучване показва, чеефектът на статините върху BMP-2 не еравностоен при всички представители нагрупата. Така, ловастатин увеличаватранскрибцията на BMP-2 по начин подо-бен на симвастатин, мевастатин и атор-вастатин. Церивастатинът е 10 до 100пъти по-мощен в активацията на BMP-2

Фигура 1. Различни етапи на остеокластната инхибиция на статини и бифосфонатиFigure 1. Levels of osteoclastic inhibition by statins and his bisphosphonaty.

��!"#$

��

��

��

"%#&'()'*#&��

176


тието на костно специфични статини илина костно насочена доставка предлага го-лям потенциал в лечението на остеопоро-зата.

Друг възможен момент за различнотодействие на стаините е генният полимор-физъм. Например, наблюдаван е различен от-говор към аторвастатин според генотипана лептиновия рецептор. Пациенти сLYS/LYS генотип (хомозиготни) показват по-вишена костна минерална плътност (КМП)след употреба на аторвастатин при паци-енти с коронарен синдром, докато при паци-ентите с генотип Lys/Asn това не се наблю-дава. Също така е намерено, че аторваста-тин повишава лумбалната КМП при пациен-ти с G/G генотип на TNFα-308 G/A (12).

Терапевтични възможности на ста-тините по отношение на костната

минерална плътност

Chung и съавтори съобщават, че те-рапията със статини при мъже със заха-рен диабет има положителни ефекти вър-ху КМП в сравнение с контроли, неполуча-ващи статини. Eduards и съавтори съоб-щават, че при 41 постменопаузауни женина терапия със статини КМП е почти 10%по висока сравнение със 100 контроли.Meier и съавтори подобно проучване нами-рат по-нисък относителен риск от фрак-тури отново в полза на статиновата гру-па (15,17).

Всички изброени положителни ефектина статините, обаче са били наблюдаваниосновно при лабораторни изследвания и вотделни проучвания, които не са доста-тъчни за тяхното безрезервно приеманекато медикаменти за профилактика и лече-ние на остеопорозата. Не е било провеж-дано клинично проучване, което да има зацел да наблюдава директните ефекти настатините върху заздравяването нафрактурите. Има публикувани проучвания,касаещи КМП и риска от фрактури, коитообаче често са с противоречиви резулта-ти. Налице са противоречащи изводи от

проучвания, изследващи анти-резорбтив-ните ефекти на статините.

Данните от контролираното рандоми-зирано двойно сляпо проучване LIPID непредоставят доказателства, че лекувани-те с правастатин пациенти имат намале-на честота на фрактурите (16). LIPIDсравнява действието на правастатин 40mg спрямо плацебо за период от 6 годинипо отношение на първичните крайни изхо-ди смъртност от исхемична болест насърцето. Скелетните фрактури са стра-нично наблюдавани резултати в хода напроучването. Анализът не показва разликимежду пациентите, лекувани с праваста-тин, и контролите по отношение на чес-тотата на възникналите фрактури. Дан-ните от LIPID не подкрепят хипотезата,че статините имат клинично значимиефекти върху фрактурния риск (16).

В тази връзка, обаче, два мета-анализапоказват положителни ефекти на стати-ните върху плътността на костната масаи риска от фрактури. Въпреки, че в многопроучвания тези положителни ефекти неса наблюдавани и даже са отхвърлени, де-монстрираните доказателства в полза настатините за подобряване на КМП и нама-ляване риска от фрактури не могат да бъ-дат пренебрегнати.

Редица проучвания са показали, че ста-тините могат да имат положителенефект и върху зарастването на фрактури,следователно трябва да се имат в предвидкато медикаменти, подлежащи на целенасо-чени проучвания в клинични условия.

В заключение, към момента, статини-те не могат да бъдат препоръчани заупотреба извън тяхната липидопонижава-ща функция, но бъдещите проучвания мо-же би ще променят това становище. Роля-та на статините в развитието на скелет-ните заболявания трябва да бъде просле-дена в рандомизирани контролирани проуч-вания, които адекватно да демонстриратефектите на различните представителина този клас медикаменти върху КМП, био-химичните маркери за костен обмен и ак-


177

тивност на костните клетки и честота-та на доказаните чрез образни методифрактури. Взаимовръзката между меха-низмите за възникване на атеросклероза-та и остеопорозата вероятно ще повлияевърху преразглеждане на фармакологични-те възможности за превенция и лечение натези две широко разпространени и социал-но значими заболявания.


1. Anagnostis, P., A. Karagiannis, A. Kakafika, K.Tziomalos, V. Athyros D. P. Mikhailidis Atherosclerosis andosteoporosis: age-dependent degenerative processes orrelated entities? Osteoporos Int, 2009, 20:197–207;

2. Beri, A., N. Sural, S. Mahajan. Non-Atheroprotec-tive Effects of Statins. A Systematic Review. Am J Cardio-vasc Drugs, 2009; 9 (6): 361-370;

3. Curtis, J.R., J.Xi, A.Westfall, H. Cheng, K.Lyles, K.Saag, E. Delzell. The Example of Bisphosphonates forOsteoporosis. Med Care, 2009; 47: 334–341;

4. Davignon J. The cardioprotective effects of statins.Curr Atheroscler Rep 2004;6:27-35.

5. Giampietro, P., C. McCarty, B. Mukesh, F. McK-iernan, D. Wilson, A. Shuldiner , J. Liu, J. LeVasseur, L.Ivacic, T. Kitchner, N. Ghebranious. The role of cigarettesmoking and statins in the development of postmenopausalosteoporosis: a pilot study utilizing the Marshfield ClinicPersonalized Medicine Cohort. Osteoporos Int, 2010, 21:467–477;

6. Goldstein, R. Bone Modifiers and the Quest toSlow Progression of Aortic Stenosis Am J Cardiol, 2009;104: 125-127;

7. Libby P, Paul M. Ridker, Attilio Maseri Inflamma-tion and Atherosclerosis Circulation. 2002; 105: 1135.

8. Matznoa, S., T. Nishiguchia, T. Akiyoshic. Syner-gistic action of statins and nitrogen-containin bisphospho-nates in the development to rabdomyolysis in rat skeletalmyoblasts JPP, 2009, 61: 781–788;

9. Menta JL. Statins: Understanding clinical use.Saunders. 2004; 163-187.

10. Nanke, Y., M. Kawamoto, T. Yago, J. Chiba, H.Yamanaka, S. Kotake. Geranylgeranylacetone, a non-toxicinducer of heat shock protein, induces cell death in fibrob-last-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthri-tis. Mod Rheumatol, 2009, 19: 379–383;

11. Nikolaos, P., E. Kadoglou, N. Sailer, A. Moumt-zouoglou, A. Kapelouzou, T. Gerasimidis, C. Liapis.Aggressive lipid-lowering is more effective than moderatelipid-lowering treatment in carotid plaque stabilization. JVasc Surg, 2010; 51:114-121;

12. Pérez-Castrillón, J., G. Vegaa, L. Abad, A. Sanz-Cantalapiedraa, M. Gonzalez Sagredo, D. de Luisb, A.Duenas-Laitac. Effect of the TNF-308 G/A Polymorphismon the Changes Produced by Atorvastatin in Bone MineralDensity in Patients with Acute Coronary Syndrome. AnnNutr Metab, 2008; 53: 117–121;

13. Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease.N Engl J Med. 1999; 14: 340 (2): 115-126.

14. Samson, R. H. The Role of Statin Drugs in theManagement of the Peripheral Vascular Patient. VascEndovascular Surg, 2008; 42; 352-366;

15. Tang, Q. O., G. T. Tran, Z. Gamie, S. Graham, E.Tsialogiannis, E. Tsiridis, T. Linder, E. Tsiridis. Statins:under investigation for increasing bone mineral density andaugmenting fracture healing. Expert Opin Investig Drugs,2008, 17(10):1435-1463;

16. The Long-Term Intervention with Pravastatin inIschaemic Disease (LIPID) Study Group Prevention of car-diovascular events and death with pravastatin in patientswith coronary heart disease and a broad range of initialcholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravas-tatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl JMed. 1998; 5; 339 (19): 1349-1357.

17. Uyar, Y., Y. Baytura, U. Inceboza, B. Cetinkaya,G. Gumuser, K. Ozbilginc Comparative effects of rise-dronate, atorvastatin, estrogen and SERMs on bone massand strength in ovariectomized rats. Maturitas, 2009, 63:261–267;


Д-р Людмила Владимирова-Китова, дмКлиника по КардиологияМедицински Университет – ПловдивБул. “Пещерско шосе” 66, 4000, Пловдив, Българияe-mail: [email protected]


Dr. Lyudmila Vladimirova-KitovaClinic of Cardiology, Medical University of Plovdiv, 66 Peshtersko Shose Blvd. 4000 Plovdiv, Bulgariae-mail: [email protected]

178


ННААЙЙ--ВВААЖЖННИИ ММЕЕЖЖДДУУННААРРООДДННИИ ННААУУЧЧННИИ ФФООРРУУММИИ

SScciieenn

ttiiffiicc

CCaalleenn

ddaarr 22

001111

24 Feb 2011 – 27 Feb 2011International conference on prehypertension and cardio metabolic

syndrome Vienna, Austria

22 March – 23 March 20111st IOF-ESCEO Pre-Clinical Symposium

23 March – 26 March 2011European Congress on Osteoporosis and Osteoarthritis ECCEO11-

IOF Valencia, Spain

06 Apr 2011 – 09 Apr 20114th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syn-

drome Madrid, Spain

06 Apr 2011 – 10 Apr 2011Clinical Endocrinology 2011 Boston, Massachusetts, USA

13 Apr 2011 – 17 Apr 2011AACE 20th Annual Meeting and Clinical Congress San Diego, USA

30 Apr 2011 – 04 May 201113th European Congress of Endocrinology Rotterdam, The Nether-

lands

07 May 2011 – 10 May 20113rd Joint Meeting of the European Calcified Tissue Society and the

International Bone and Mineral Society Athens, Greece Contact: AmandaSherwood

25 May 2011 – 28 May 201118th European Congress on Obesity Istanbul, Turkey

10 Sep 2011 – 14 Sep 201135th annual meeting of the European Thyroid Association Krakow,

Poland

12 Sep 2011 – 16 Sep 201147-th Annual Meeting of EASD Lisbon, Portugal

29 Sep 2011 – 01 Oct 20114th Central European Congress on Osteoporosis and Osteoarthritis

Krakow, Poland

26 October 2011 – 30 October 201181st Annual Meeting of the American Thyroid Association Palm

Springs, USA

179

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№ 33// 22001100

The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology ”Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch articles, case reports, short communications,reviews, opinions on new medical books, correspn-dence and announcements for scientific events (con-gresses, symposia, etc) in all fields of clinicalEndocrinology. The journal is published in Bulgarian.The detailed abstracts and the titles of the articles, thenames of the authors and institutions as well as thelegends of the illustrations (figures and tables) areprinted in Bulgarian and English. The papers fromabroad are published in “in extenso” in English, withcomplete or selected translation in Bulgarian, provid-ed by the Editorial board.

The manuscripts should be submmited in twoprinted copies, on standard A4 sheets (21/30 cm),double spaced, 60 characters per line, 30 lines perstandard page.

The size of each paper should not exceed 10pages for original research articles, 12 pages forreviews, 3 pages for case reports, 2 pages for shortcommunications, 4 pages for discussions or corre-spondence on scientific events on medical books orchronicles. The references or illustrations are includ-ed in this size (two 9x13 cm figures, photographs,tables or diagrams are considered as one standardpage).

The abstracts are not included in the size of thepaper and should be submitted on a separate pagewith 3 to 5 key words at the end of the abstract. Theyshould reflect the most essential topics of the article,including the objectives and hypothesis of theresearch work, the procedures, the main findings and

Списание “Ендокринология”, издание на Бъл-гарското научно дружество по ендокринология,излиза в четири книжки годишно. В него се от-печатват оригинални научни статии, казуис-тични съобщения, обзори, рецензии и съобще-ния за проведени или предстоящи научни конг-реси, симпозиуми и други материали в сфератана клиничната ендокринология. Списанието из-лиза на български език с подробни резюмета набългарски и английски. Заглавията, авторскитеколективи, а също надписите и означенията наилюстрациите и в таблиците се отпечатват ина двата езика. Материалите, предоставениот чужди автори се поместват на английски сцялостен или подбран превод на български.

Материалите трябва да се предоставятв два еднакви екземпляра, напечатани на пише-ща машина или на компютър, на хартия фор-мат А4 (21 х 30 см), 60 знака на 30 реда при дво-ен интервал между редовете (една стандарт-на машинописна страница).

Обемът на представените работи нетрябва да превишава 10 стандартни странициза оригиналните статии, 12 страници − за об-зорните статии, 3-4 страници за казуистични-те съобщения, 4 страници за информации от-носно научни прояви в България и в чужбина,както и за научни дискусии, 2 страници за ре-цензии на книги (монографии и учебници). В по-сочения обем се включват книгописът и всич-ки илюстрации и таблици. В същия не се включ-ват резюметата на български и английски, чий-то обем трябва да бъде около 200 думи завсяко (25-30 машинописни реда).

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – МБАЛ по ендокриноло-гия, “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2,1431 София; Проф. Б. Лозанов тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мо-билен: 0888/680 343 (проф. Лозанов), E-mail: [email protected]

Editorial Board Addres for Correspondence:

Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;

Prof. B. Lozanov, Editor in Chief Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145;Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

Българското дружество поендокринология (БДЕ)

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Bulgarian Society of Endocrinology (BSE)

180


Резюметата се представят на отделнистраници.Те трябва да отразяват конкретноработнатахипотеза и целта на разработка-та, използваните методи, най-важните резул-тати и заключения. Ключовите думи (до 5),съобразени с “Medline”, трябва да се посочатв края на всяко резюме.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите (собствено

име и фамилия), название на научната организа-ция или лечебното заведение, в което те рабо-тят. При повече от едно за ведение имената насъщите и на съответните автори се маркиратс цифри или звездички;

б) същите данни на английски език се изписват под българския текст.

Забележка: при статии от чужди авторибългарският текст следва английския. Точниятпревод от английски на български се осигуряваот редакцията. Това се отнася и за останали-те текстове, включително резюметата набългарски.

Основен текст на статиятаОригиналните статии задължително

трябва да имат следната структура: увод,материал и методи, собствени резултати, об-съждане, заключение или извод.

Методиките следва да бъдат подробноописани (включително видът и фирмата про-изводител на използваните реактиви иапара-тура). Същото се отнася и за статистичес-ките методи.

Тези изисквания не важат за обзорите идругите видове публикации. В текста се до-пускат само официално приетите междуна-родни съкращения; при използване на други сък-ращения те трябва да бъдат изрично посоченив текста. За мерните единици е задължителнамеждународната система SI. Цитатите вът-ре в текста е препоръчително да бъдат отбе-лязвани само с номерата им в книгописа.

Илюстрации и таблициИлюстрациите към текста (фигури, гра-

фики, диаграми, схеми и др. − черно-бели копия снеобходимия добър контраст и качество) сепредставят на отделни листове (без обясни-телен текст), в оригинал и две копия за всякаот тях. Текстът към фигурите със съответ-ната им номерация (на български и на английскиезик) се прилага на отделен лист н опис. На гър-ба на всяка фигура се надписват с молив съот-ветният номер (с арабски цифри), заглавието настатията и името на водещия автор, като сепосочва и мястото (горе, долу). Таблиците сепредставят с готово написани обяснителнитекстове на български и на английски, които са

the principal conclusions. The abstracts should not exceed one standard typewritten page of 200 words.

The basic structure of the manuscripts shouldmeet the following requierements:

Title pageThe title of the article, forename, middle initials

(if any) and family name of each author; institutionalaffiliation; name of department(s) and institutions towhich the work should be attributed, addres and faxnumber of the corresponding author.

Text of the articleThe original research reports should have the

following structure: introduction (states the aim, sum-marizer the rationale for the study), subjects andmaterials, methods (procedure and apparatus in suff-icent detail, statistical methods), results, discussion,conclusions (should be linked with the aims of thestudy, but unqualified statements not completely sup-ported by research data should be avoided). Thisrequierements are not valid for the other types ofmanuscripts. Only officially recognized abbreviationsshould be used, all others should be explained in thetext. Units should be used according to the Interna-tional System of Units (S. I. units). Numbers to bi-bliographical references should be used according totheir enumeration in the referance list.

IllustrationsThe figures, diagrams, schemes, photos should

be submitted separately from the text (one originaland two copies) in size 9 x 13 cm, all of themdescribed on the back side with: consecutive number(in Arabic figures); titles of the article and name of thefirst author. These should be listed together with thecorresponding and informative text in the legend(title, keys to symbols, etc.) on a separate sheet inconsecutive order. The tables should be presentedon separate sheets with Arabic numbers and infor-mative text above each table. Please do not leave anyempty space in the text for illustrations. Show with anarrow in the left margin of the respective page therecommended space for them.

ReferencesThe references should be presented on a sepa-

rate page at the end of the manuscript. It is recom-mended that the number of references should notexceed 15-20 titles for the original articles and 30-35titles for the reviews; 2/3 of them should be pub-lished in the last 5 years. References in Cyrillic shouldbe listed first, followed by the Latin ones in therespective alphabetic order. The number of the refer-ence should be followed by the family name of thefirst author and then his/her initials, names of the sec-ond and other authors should start with the initials

181

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXVV №№ 33// 22001100

разположени над тях; номерацията им е отделна(също с арабски цифри). Посочените в таблица-та данни не трябва да се дублират с тези въвфигурите. В текста не се оставя място за илюс-трациите; същото се посочва със стрелка и съ-ответния номер в лявото бяло поле на листа.

КнигописКнигописът се представя на отделен

лист. Броят на цитираните източници епрепоръчително да не надхвърля 15 (заобзорите до 30), като 2/3 от тях да бъдат отпоследните 5 години. Подреждането става поазбучен ред (първо на кирилица, после налатиница), като след поредния номер сеотбелязва фамилното име на първия автор,след това инициалите му; всички останали ав-тори се посочват с инициалите, последва ниот фамилното име (в обратен ред). Следва ця-лото заглавие на цитираната статия, след не-го − названието на списанието (или общоприе-тото му съкращение), том, година, брой накнижката, началната и крайната страница. Гла-ви (раздели) от книги се изписват по аналоги-чен начин, като след автора и заглавието наглавата (раздела) се отбелязват пълното заг-лавие на книгата, имената на редакторите (вскоби), издателството, градът и годината наиздаване, началната и крайната страница.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan, S., M. F.Prumel, B. Rapoport. Cell Medi-

ated or Humoral Immunity in Graves’ Ophthalmopathy? J.Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5, 1070-1074.

Глава (раздел) от книга:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Адрес за кореспонденция савторите

Той се дава в края на всяка статия и съдър-жа всички необходими данни (вкл. пощенскикод) на български език за един от авторите,който отговаря за кореспонденцията.

Всички ръкописи трябва да се изпращат спридружително писмо, подписани от автори-те, с което потвърждават съгласието си заотпечатване в сп. “Ендокринология”. В писмо-то трябва да бъде отбелязано, че материалътне е бил отпечатван в други научни списания унас и в чужбина. Ръкописи не се връщат.

Всички материали за списанието се изпра-щат на посочения адрес на редакцията.

followed by the family names. The full title of thecited article should be written, followed by the nameof the journal where it has been published (or its gen-erally accepted abbreviation), volume, year, issue,first and last page. Chapters of books should be citedin the same way, the full name off the chapter first,followed by ”In:”, full full title of the book, editors,publisher, town, year, first and final page number ofthe cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:1. McLachan, S. , M. F. Prumel, B. Rapoport.

Cell Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Oph-thalmopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5,1070-1074.

Reference to a book chapter:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Submission of manuscriptsThe original and one copy of the complete man-

uscript are submitted together with a covering lettergranting the consent of all authors for the publicationof the article as well as a statement that it has notbeen published previously elsewhere and signed bythe first author. The editors will not be responsible fordamages or loss of the papers submitted. Papersreturned to the authors for revisions and not receivedback in 60 days it shall be treated as newly submittedmanuscripts. Manuscripts of articles accepted forpublication will not be returned to the authors.

Address for sending of manuscriptsand other editorial correspondence

Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. B. Lozanov, Editor in Chief Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145; Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, E-mail: [email protected]

64


ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввоо

ппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyy

ooff EEnnddooccrriinnoollooggyy((BBSSEE))

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. Боян ЛОЗАНОВ

ННааууччеенн ссееккррееттааррДоц. Р. КОВАЧЕВА

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккииД-р Александър ШИНКОВООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Bojan LOZANOV

SScciieennttiiffiicc sseeccrreettaarryyAssoc. Prof. R. KOVATCEVA

EEnngglliisshh eeddiittoorr Alexander SHINKOV, MDAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. ЕндокринологияInstitution/Partners Receiving “Endocrinologia”

Списание “Ендокринология” се индексира в следните база-данни/The journal “Endocrinologya” is indexed by:

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases (from 2001)• EMBASE• Bulgarian Citation Index (from 1996)

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Society of Medicine, London• WHO Health Organization Library, Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

jurnal endocrinologia 3-2010 - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/04/endo-3-2010.pdf ·...

Documents