jorge m. tamayo

JORGE M. TAMAYO

Elabusoyladependenciadelasdrogasson pro-blemas complejos y costosos que requieren una

intervención terapéutica polimodal e integral. En

los últimos años se han dado varios descubri-

mientos científicos relacionados con las bases

biológicas de estos trastornos. Ello ha permiti-

do desarrollar programas que incluyen el uso de

diferentes psicofármacos y técnicas

psicoterapéuticas que posibilitan una modula-

ciÓn de las vías neuronales disfuncionales. La

investigación del sistema mesolímbico

dopaminérgico y de los receptores opioides del

tallo cerebral y del núcleo accumbens sumada

al develamiento de los diferentes mecanismos

intraneuronales, han permitido comprender me.

jorlos cambios cerebrales ycomportamentales

debidos al consumo agudo y crónico de drogas.

Tales hallazgos biológicos son el propósito de

esta revisión basada en una búsqueda de artí-

culos a través de MEDLINE.

OPIOIDESALCOHOLISMO

INTRODUCCIÓN

a dependencia de las drogas (00) es una en-L fermedad crónica, con frecuentes recurrencias

y atribuible a una predisposición biológica yalos efectos prolongados de las drogas sobre

el cerebro. Se caracteriza por la búsqueda y el usocompulsivos de las drogas, los cuales tienen ma-yor prioridad que otro comportamiento con mayorvalor en la vida pasada del sujeto. Infortunadamenteexiste una gran brecha entre los hallazgos científi-cos sobre la 00 y la percepción del público en ge-neral. Los sujetos con 00 son vistos como gente"mala" o "débil" y carentes de moral. Muchos creenque el problema es únicamente de tipo social y quepor ello debe ser manejado mediante el sistema ju-dicial o a través de programas que distan muchode los hallazgos científicos y de los enfoques tera-péuticos debidamente diseñados. Esta brecha sePALABRAS CLAVE

BASES BIOLÓGICAS DE LA

DROGODEPENDENCIA

DOPAMINA

DOCTOR JORGE MARIO TAMAYO, Psiquiatra, Profesor de los Departamentos de Farmacologia y Psiquiatría, Facultad de MedicinaUniversidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

IATREIA/VOL 11/N° 4/DICIEMBRE/1998178

Esta revisión, basada en los hallazgos más re-cientes sobre loS correlatos biológicos de la DD, sehace con el fin de ofrecer una mirada concisa yarticulada, aplicable a su tratamiento médico-psi-quiátrico. Sin embargo, no es su propósito ofrecerun recuento detallado de los medicamentos o inter-venciones psicoterapéuticas en relación con losrecientes descubrimientos cientificos.

debe principalmente a la latencia normal en la tra-ducción de la información científica en leyes y pro-puestas que garanticen un manejo adecuado delproblema. Pero, a la luz de los conocimientos ac-tuales, es imposible negar la importancia de lasneurociencias y del enfoque psiquiátrico en el ma-nejo de los trastornos debidos a la 00. Como. diceLeshner, "es el tiempo de réemplazar la ideologia

con la ciencia" (1 ). MATERIALES y MÉTODOSEn Estados Unidos, por ejemplo, las políticas para

el control del abuso de drogas se han basado en es-quemas punitivos y se han invertido más de 16 milmillones de dólares en programas para la reduccióndel suministro. Sin embargo, esto no ha reducido ladisponibilidad de las drogas en las calles, tan sólo hallevado al incremento en su costo haciendo el negocioaún más rentable. La experiencia holandesa con ladespenalización de la marihuana no muestra una tasade incremento en su demanda superior a la de otrospaíses como Estados Unidos y Noruega, que tienen

prohibida su comercialización (2).

Se consultó el MEDLINE introduciendo diferen-tes palabras y combinaciones de ellas (opiáceos,alcohol, nicotina, cannabis, cocaína, psicoactivos,dependencia, adicción, sistema mesolimbico). Estopermitió obtener una cantidad considerable de re-súmenes que dieron acceso a varios artículos re-levantes y disponibles para el propósito de la revi-sión. A su vez, la bibliografía de estos artículos fa-cilitó obtener información adicional.

RESULTADOS

El consumo de drogas no es un problema recien-te; incluso en la Biblia aparecen ya algunas des-cripciones sobre el efecto del alcohol. En el Códigode Hammurabi constan algunas legislaciones sobredrogas embriagantes. LoS egipcioS consumían opioy una sustancia fermentada a la que gravaban conimpuestos (USo institucionalizado). En la India sebebía el soma y en Grecia el nepente. Incluso, pue-de decirse que el alcohol ha sido la droga históricade Occidente, mientras que en el Oriente lo han sidoloS derivados del cannabis y la adormidera que lle-garon a Europa en el Siglo XVIII y se generalizarona mediados del XIX, en especial con la invenciónde técnicas modernas de administraciónintravenoSa en el caso de loS opiáceoS (4).

Se debe partir de que el concepto de droga hacereferencia a aquellas sustancias con capacidad deproducir abuso o dependencia y que las sustanciasque se utilizan con fines terapéuticos son denomi-nadas fármacos o medicamentos. El término sus-tancia psicoactiva no es del todo preciso, pues serefiere a todas aquellas sustancias con capacidadpara producir cambios psíquicos no necesariamen-te asociados a adicción. Nesse y Berridge (3) afir-man que las drogas son inherentemente patógenasporque sobrepasan los sistemas adaptativos de pro-cesamiento de información y actúan directamenteestimulando los mecanismos cerebralesfilogenéticos que controlan la emoción y el compor-tamiento. Los fármacos psicoactivos, por otro lado,permiten una mayor adaptación a algunas circuns-tancias, liberando al paciente de la sintomatologiapsiquiátrica e induciendo un estado de bienestaradaptativo y seguro al bloquear emociones negati-vas como la ansiedad y la depresión (4).

Las drogas pueden clasificarse según los efec-tos producidos en el sistema nervioso central (SNC):el alcohol, los sedantes e hipnóticos y losansiolíticos, tienen un efecto depresor; la cocaína,anfetaminas y alucinógenos, un efecto estimulan-

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ces con riesgo para la vida del paciente como en elcaso de la abstinencia de alcohol) y se presentantras su suspensión abrupta. Históricamente la 00se asociaba a la capacidad de las drogas para pro-vocarsíntomas de abstinencia. Sin embargo, la abs-tinencia de drogas tales como anfetaminas, mari-huana, cocaína y nicotina se acompaña de sínto-mas de menor intensidad y en el caso de losalucinógenos 0 la fenciclidina (PCP) no se ha des-crito la aparición de este síndrome en humanos (5).A pesar de lo anterior, se ha demostrado el poderadictivo de tales sustancias y se ha descrito, si-guiendo a su suspensión, la presencia de un esta-do afectivo negativo caracterizado por disforia, de-presión, irritabilidad y ansiedad, que ha sido seña-lado como el responsable del consumo reiterativode la droga (8). Estudios en animales han demos-trado que este estado afectivo negativo puede de-terminar no sólo el comienzo del desarrollo de una00, sino además una mayor vulnerabilidad a larecurrencia. El uso de metadona en los sujetos de-pendientes de heroína, por ejemplo, busca contro-lar el estado afectivo negativo de la abstinencia (7).

te. Las rutas de administración son variadas: la as-piración y la inyección intravenosa son las quepermiten experimentar más rápido los efectos, ypor lo tanto tienen mayor riesgo de intoxicación yun patrón de comportamiento que facilita la depen-dencia o el abuso (5).

Como se ha dicho, el curso de la DD suele sercrónico, aunque en algunos casos puede darse enforma de breves episodios autolimitados (particu-larmente durante momentos de estrés marcado),con períodos de remisión y exacerbación. Durantelos primeros 12 meses de la remisión (si la hubie-ra), el individuo es altamente vulnerable a larecurrencia aunque suela subestimar tal posibilidad .En la Clasificación Internacional de las Enfermeda-des (versión 10) publicada por la OrganizaciónMundial de la Salud, se afirma que "el retorno alconsumo de la droga después de un período deabstinencia lleva a una más rápida reaparición desíntomas de dependencia que en sujetos no depen-dientes" (6).

Definiciones: La dependencia es un síndromecerebral manifestado por un patrón de comporta-miento en el cual el uso de una droga es de muchamás importancia para el sujeto que otros compor-tamientos que alguna vez tuvieron alto valor. La in-tensidad del síndrome se mide por las conductasque se derivan del uso de la droga y otras asocia-das. La tolerancia es la adaptación biológica a unadroga que obliga a recurrir a dosis cada vez mayo-res para conseguir un mismo efecto (5). La sensibi-lización se presenta como un fenómeno opuesto ala tolerancia y se define como un incremento en elefecto de la droga debido a un patrón de consumosintermitentes (7).

Estudios en animales: Usando el procedimien-to de autoadministración, varios investigadores handemostrado que los opiáceos intravenosos, la co-caína intravenosa y el etanol intragástrico sonreforzadores del condicionamiento operante enmonos y ratas (9). Con el tiempo, el comportamientoasociado a la administración de la droga se daráen el momento en que el animal haya aprendido quela misma estará disponible. Incluso si se disminuyela dosis por inyección, en el caso de los opiáceos,el animal incrementará el comportamiento en pro-cura de recibir más inyecciones (10). En condicio-nes de acceso continuo, los animales seautoadministrarán la droga hasta morir (con el usode cocaína) o desarrollarán fenómenos de toleran-cia y dependencia (con el uso de los opiáceos). Losopiáceos y la cocaina son más potentesreforzadores que el alcohol de los paradigmas deautoadministración. El hecho que el alcohol sea un

El síndrome de abstinencia consiste en una se-rie de síntomas mentales o físicos leves o severos,en los que se evidencia una hiperactividad autonó-mica, de tendencia opuesta a los presentados trasuna intoxicación con la misma droga, que generanmarcado malestar psicológico y físico (algunas ve-

IATREIA/VOL 11/N° 4/DICIEMBRE/19981Rn

Circuitos neuronales y receptores implica-dos: La recompensa por estimulación cerebral seha usado para investigar las bases neuroquímicasdel reforzamiento por drogas.-Existe ahora eviden-cioe.sl!stancial de que los opiotd~s ~neÓ'genosJ pormedio de rec&ptores~J.11 en ffiterneuronas EI~I..áreategmental ventral dei ~sencéfalo, fncfementan la

~..1asa ~e disparo de neU-fOn-as dopafninérg.jcasmesolímbicas ubic.das- el) dicha,ár.ea, r~sfJonsablesde mediar'as características de -refuerzo de d1stin-tas sustancias {incluyendo ias drogas) a través dealteraciones en su¡.n1,ecanis[¡¡os1ntraJIeuron-8Ies de,iraducci¡;n de las;s:e~q)e~ siAápticas y dei compro-miso:de sus áreas de proyección {especialmente elnúcleo accumbens, la amígdala, el sistema límbicoy la corteza orrntofrontai). Los opiáce05, además,actúan en el sistema'de.recompensa por acción di-recta sobre receptores opioides localizados en elnúcleo accumbens {9111113,14) {Figura N° 1).

reforzador de menor potencia posiblemente se debea su ruta de administración,-la cual se considera elmayor factor de riesgo para desarrollar dependen-cia entre usuarios de heroína y cocaína (9).

Otro paradigmaenim81.es el de la reeompensapor esümulación cerebral, do"de el anifOOt presio-na una palanca parubtener una es.timuJación eléc-tricaplacentera a pa,rtir de la localización de elec-tro~ósen ciertos circuitos cerebrales (entre los quese encuentra la ví.a mesolimbica dopaminérgica).Este modelo permite observar que tales,áreas es-tán asociadas a un sistema de!ec'Ompen.sa que'brenpodr1a mediarel comportamient0 de búsqueda y U90de las drogas. Se ha demostrado que la coca~na 'Yla nicotina incrementan la tasa de estimu1ación ce-rebraí én animales; en presencia de e¡tas drogasla frecuencia de los pulsos necesarios para produ-cir un nivel dado de estimulación y recompensa esmenor (9,11,12).

FIGURA N° 1

MECANISMOS DE TRA13UCCIÓN yTRANSCRIPCIÓN DE SEÑALES INTRANEURONALES

La estimulación de receptores ¡! 1 en el área tegmental ventral, activa neuronas dopaminérgicas que liberan el neurotransmisor en diferentesáreas del sistema limbico como el núcleo accumbens y la amigdala, los cuales han sido implicados en los mecanismos de dependencia y absti-nencia respectivamente.

181IATREIA/VOL 11/N° 4/DICIEMBRE/1998

Con respecto a otras drogas, existe evidenciade que la cocaína a largo plazo eleva los nivelesde dopamina en vías mesolímbicas y mesocorticales(15) y por ende en el núcleo accumbens y todo elsistema de refuerzo (10,11). La unión del 9-delta-tetrahidrocannabinol (cannabinoide responsable delos efectos psicoactivos de la marihuana) al recep~tor de cannabinoides CB 1, promueve la liberaciónde péptidos opioides endógenos en el áreategmental ventral, los cuales se unen a receptores~ 1 y conducen a un incremento en la transmisióndopaminérgica en el núcleo accumbens (16). Elconsumo crónico de etanol incrementa los nivelesde tirosina hidroxilasa (enzima indispensable en latasa de recambio de la dopamina) y los niveles deproteína-cinasa A (PKA) en el núcleo accumbens,un hallazgo constante en el consumo crónico decualquier droga (17). Finalmente, la nicotina puedeincrementar la liberación de dopamina en el núcleoaccumbens, mientras lesiones del sistemadopaminérgico mesolímbico alteran laautoadministración de cocaína y nicotina en anima-les (18).

inyectadas en el área tegmental ventral, previenenla acción de los cahnabinoides en la transmisióndopaminérgica (16). El pimozide, un antipsicótico conpotente acción antagonista de receptores 02, atenúalos efectos de la morfina; mientras la administraciónparenteral a animales de agonistas de receptores dedopamina conduce a la autoadministración de la dro-ga a pesar de que esta conducta hubiera sido extin-

guida previamente (20).

Es evidente ahora que los mecanismos de re-fuerzo y recompensa en el paradigma de laestimulación cerebral están ligados al sistemadopaminérglco a través de receptores 01 y 02 (21-23). Todas las drogas tienen acciones estimulantesevidenciadas en un incremento de la actividad lo-comotora en animales, el cual se da por medio dela activación de neuronas dopaminérgicas en el áreategmental ventral y la sustancia nigra (9). En rato-nes que carecen de los receptores 02 se ha podidodemostrar que aunque no está alterada la capaci-dad de los opiáceos para incrementar el comporta-miento exploratorio visto en ratones normales (porla participación de receptores 11,8 y 01), sí se en-cuentra ausente el comportamiento condicionado depreferencia por el sitio de administración (déficitmotivacional). Este déficit no se presenta para sus-tancias de recompensa natural como los alimentos(24). El gen para el receptor 02 de dopamina(específicamente la presencia del alelo A 1) ha sidoseñalado como el principal responsable del abusoy dependencia del alcohol (ver más adelante). Labromocriptina, un agonista de receptores 02, dis-minuye el deseo de consumo en sujetos alcohóli-COS con el alelo A 1 (25). Como las alteraciones enel sistema mesolímbico dopaminérgico se han des-crito en la dependencia de todas las sustancias deabuso, el gen para el receptor 02 estaría tambiénimplicado en la génesis de la dependencia a otrasdrogas (26).

Ensayos con diferentes fármacos permiten com-probar en forma indirecta la evidencia de que el sis-tema de recompensa se basa en la actividad deltracto mesolímbico dopaminérgico y de sus proyec-ciones a varias áreas cerebrales. La naloxona blo-quea los efectos de los opiáceos en el áreategmental ventral (9) y la naltrexona incrementa losniveles de [3-endorfinas que se comportan comoantagonistas de receptores 1.1. Su efecto terapéuti-co final radica en la disminución de la síntesis dedopamina en el núcleo accumbens y en cambios enla función y sensibilidad de receptores 01 y 02, loque explicaría su capacidad de producir síntomasde abstinencia en un consumidor regular deopiáceos. Por esta razón la activación de recepto-res 02 en el núcleo accumbens reduce la severi-dad del síndrome de abstinencia ala morfina pro-vocado por la naltrexona (19), La naloxona y lanaloxonazina (antagonista opioide de receptores 1.11)

Además de la disfunción dopaminérgica, puedenparticipar en las acciones reforzadoras agudas deletanol mecanismos opioidérgicos, GABAérgicos y

182 IATREIA/VOL 11/N° 4/DICIEMBRE/1998

reducen el comportamiento de búsqueda y consu

mo de alcohol (25).serotoninérgicos en el núcleo central de la amígda-la (7). Antagonistas narcóticos como la naltrexona(50 mg/día) disminuyen el consumo de etanol y tie-nen un efecto inhibidor del comportamiento de bús-queda de la droga como lo demuestran dos estu-dios doble-ciego, aleatorizados y controlados con

placebo (27 I 28).

Mecanismos neuronales adaptativos tras elconsumo de una droga: El consumo de una dro-ga, interactuando en forma directa o indirecta conel sistema mesolímbico, conduce a una serie deadaptaciones en todas las neuronas involucradasen el proceso. El evento inicial que conduce a ladependencia surge de la acción aguda de la drogasobre una determinada proteína o sobre lasneuronas que la expresan. Después de varios díaso años de consumo se van presentando adaptacio-nes en las conexiones sinápticas, en la tasa derecambio de los neurotransmisores y en componen-tes moleculares como receptores, segundos men-sajeros y factores de transcripción intraneuronales,que dan cuenta de los fenómenos de tolerancia,sensibilización y dependencia (Figura N° 2).

Es conocido el efecto del alcohol sobre los re-ceptores benzodiacepínicos (articulados con los re-ceptores GASAérgicos) que permiten el paso decloro a través del canal y dan cuenta de su efectoinhibidor sobre la actividad del SNC. Sin embargo,la ad~inistración crónica de etanol produce una dis-minucYón de la sensibilidad del receptor GASA, lacual puede ser una consecuencia de los cambiosen la expresión gen ética de los receptoresGASAérgicos (reducción de un 40% a 50% delRNAm de la subunidad a1 en la corteza cerebralde la rata e incremento de las subunidades a6 y lasubunidad 132 en el cerebelo) (9,17). Además, eletanol administrado crón!camente incrementa laactividad del glutamato (el neurotransmisorexcitatorio del SNC) tras ser suspendido en formaabrupta, pues provoca un estado de incremento (up-regulation) en los receptores para el glutamato co-nocidos como NMDA* (a expensas de la subunidadR1) y AMPA** (subunidad GluR1). Estos cambiosse dan en el área tegmental ventral con la conse-cuente hiperexcitabilidad glutamaérgica que dacuenta del efecto proconvulsivante de la abstinen-

cia de alcohol (17, 29).

Los opiáceos, por ejemplo, durante su adminis-tración inicial se unen a receptores tipo J.l acopla-dos a una proteína G inhibidora (Gi/Go), con la con-secuente disminución en la actividad de laadenilciclasa, el AM Pc y la Proteína Kinasa A (PKA),responsable en última instancia de la fosforilacióny activación de proteínas celulares como los facto-res de transcripción y los canales iónicos. La dis-minución de la actividad de la PKA y de lafosforilación de canales iónicos, lleva al ingreso deK+ ya la salida de Na+ de la célula, con la conse-cuente inhibición de la despolarización de lasneuronas del locus coeruleus y los efectosdepresores sobre el SNC (31-34). Con la adminis-tración crónica, se producen cambioscompensatorios que demarcan el intento de las cé-lulas por restablecer el equilibrio molecular. Se pro-duce una desensibilización e internalización de losreceptores opioides y 02 y una disminución en laexpresión de la subunidad (X, de la proteína Gi/Goacoplada a estos receptores. Estos cambios con-

Por otro lado, varios estudios en alcohólicos hanencontrado una disminución significativa en el con-tenido de serotonina plaquetaria, apoyando loshallazgos de estudios posmortem que revelan ba-jos niveles de serotonina en el hipocampo,hipotálamo y núcleo caudado de estos sujetos (30).Esto explicaría por qué diferentes fármacos

serotoninérgicos y antagonistas dopaminérgicos

.N-methyl- D-aspartate

..alpha-amine 3 hydro 5 methyl 4 isoxazole propionic acid


FIGURA N° 2

BASES NEUROANATáMICAS DEL SISTEMA DE RECOMPENSAQUE MEDIA LA DEPENDENCIA DE DROGAS

..-

-

NEUROTRANSMISORES

11)

ADENILCICLASA(3) {2}

ATP

La unión del neurotransmisor cJn su receptor ubicado en la membrana neuronal permite su acople a una protelr.a \.o " cual puede ser estimulan-te o inhibidora se~ún el tipo de receptor. La proteína G estímulante {Gs) activada, interactúa con la adenilciclasa, una enzima que permite laformación de una molécula de AM Pc a partir de una de ATP. El AM Pc activa otra enzima, la proteinacinasa A {PKA) que es en última instancia laencargada de fosforilar diferentes estructuras proteicas de la célula como canales iónicos, receptores o factores de transcripción como el CREB{Cyclic AMP Response Binding Proteins). Los factores de transcripción, finalmente, estimulan la expresión de genes inducibles por el AM Pc y, conello, los cambios necesarios para mantener la homeostasis celular.

ducen al incremento (up-regulation) de la vía delAM Pc y, por lo tanto, a la activación de mecanis-mos intraneuronales inhibidos durante la adminis-tración aguda de la droga. La PKA activada comoconsecuencia de la mayor disposición de AM Pc,fosforíla los factores de transcripcíón tipo CREB*en el núcleo neuronal que permiten la expresión degenes de respuesta tempr~na tipo fosB y la acumu-lación de proteínas ¿\FosB llamadas FRA** de ex-

traordinaria estabilidad, importantes en la plastici-dad comportamental y en la adaptacióncompensatoria ala acción inicial de las drogas (34-36). Por otro lado, la PKA activada fosforila los ca-nales de Na+ permitiendo un mayor ingreso delcatión a la célula y una mayor excitabilidad neuronalque da cuenta del fenómeno de abstinencia tras lasuspensión abrupta del consumo de la droga(21,33,34,37). El incremento de la via del AM Pc

.Cyclic AMP Response Binding Proteins

..Fos-Related Antigens)


también se presenta en el núcleo accumbens, elárea tegmental ventral y la sustancia grisperiacueductal tras la administración crónica decocaína y alcohol (34).

hed6nic~ o contraadaptación, definido como un es-tado afectivo negativo por consumo crónico conti-nuo de la droga que lleva a la disminución de lafunción dopaminérgica mesolímbica,serotonínérgíca y opioidérgica. El trastorno para laautorregulacíón en el consumo de drogas desde unconsumo inicial a una actividad compulsiva se defi-ne como una alteración en la evaluación de 1os ac-tos propios en contraposición con estándares rele-vantes, debida a creencias falsas, creenciasdistorsionadas, generalizaciones y esfuerzos decontrol mal dirigidos. Es un conflicto entre el poderdel impulso y el mecanismo autorregulador para pre-venir o interrumpir la acción. El trastorno se pre-senta como una espiral donde la primera falla en laautorregulación puede llevar a un distrés emocio-nal el cual marca el comienzo de un ciclo de inten-tos fallidos por autorregularse, y donde cada viola-ción aporta un afecto negativo adicional (7).

Partiendo delo anterior, se ha demostrado quesustancias que inactivan la proteína Gi o el AM Pcen el núcleo accumbens, inhiben el consumo decocaína y heroína en ratas, mientras drogas con elefecto opuesto incrementan la autoadministración(38). La inyección de neurotropinas en el áreategmental ventral puede prevenir o reducir la habi-lidad de la morfina y de la cocaína para producirlas adaptaciones bioquímicas ya señaladas en di-cha región cerebral pues impide la activacióncompensatoria de la vía del AM Pc (39).

Adicionalmente, otros mecanismosintraneuronales independientes de la fosforilaciónpor la PKA participan en el mecanismo de toleran-cia a los opiáceos, como es el caso de las cinasasdel receptor [3-adrenérgico, que una vez fosforiladopor éstas se une a las [3-arrestinas las cuales lointernalizan inhibiendo su acople a la proteína G yal neurotransmisor (40). Otro mecanismo es el dela disminución de los niveles de proteínas propiasde los neurofilamentos (NF-200, NF-160 y NF-68),asociados al mantenimiento del calibre axonal y altransporte de neurotransmisores al telodendrión

(33,34).

Pero cuando el consumo crónico de la droga esintermitente se presenta un fenómeno diferente, eldé sensibilización, con incremento en el efecto dela droga por hiperactividad del tracto dopaminérgicomesolímbico tras la estimulación de receptoresglutamaérgicos tipo AMPA. Aunque la administra-ción crónica de una droga conduce a un fenómenode tolerancia, la mayor expresión de receptoresAMPA en forma compensatoria en las neuronasdopaminérgicas en el área tegmental ventral per-mite una respuesta exagerada de éstas tras la ac-ción del glutamato. La administración crónica deagonistas de receptores NMDA, atenúa el desarro-llo de tolerancia a los efectos de los opioides y po-tencia los efectos reforzadores y activantes de simismos y de otras drogas (34).

En síntesis, el uso crónico de drogas conducea la perturbación de mecanismos homeostáticos queobligan al individuo a consumirlas regularmente.Koob y Le Moal (7) proponen un modelo de"disregulación homeostática del hedonismo" en elque la adicción se presenta como una disregulaciónen espiral de los sistemas de recompensa cerebra-les que progresivamente se incrementa culminan-do en el uso compulsivo de la droga y en una pérdi-da del control sobre su ingesta. La administracióncrónica ~nduce a un fenómeno de tolerancia

Craving*: Éste es un término sin traducciónapropiada al español que se usó inicialmente parareferirse a una marcada urgencia por experimentarel efecto de loS opiáceos en pacientes con absti-nencia aguda y que luego se utilizó para describir

.Incluye el deseo. el ansia y otros aspectos como la büsqueda de la droga

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el deseo de usar cualquier droga en cualqui~r mo-mento, el cual puede ser expresado por el pacienteo detectado por alteraciones del sistema nerviosoautónomo como el incremento en la conductanciade la piel. La inducción del craving puede darse apartir de estímulos exteriores o corporales asocia-dos previamente al consumo de la droga y que con-ducen al individuo a la búsqueda de la misma (41 }.

Se ha postulado que la abstinencia de la droga re-duce la disponibilidad de dopamina y esto conduce ala presentación del craving. Por esto se han propuestolos fármacos que mejoran la función dopaminérgicacomo medicamentos anticraving para cocaína: Laamantadina (cuyo mecanismo de acción se basa en ladepleción de dopamina), la bromocriptina (un agonista02), L.:dopa (útil en las primeras 2 semanas de absti-nencia), metilfenidato (estimula la liberación decatecolaminas), mazindol (bloquea la recaptación decatecolaminas) y pergolida (agonista 01 y 02). Por otrolado, el bupropión (un antidepresivo dopaminérgico)ha sido aprobado por la Food and Orug Administration(FOA) para reducir el craving para nicotina a partir devarios estudios doble-ciego, incluso en ausencia desíntomas depresivos (42).

toS Como loS anticonvulsivantes (carbamazepjna)han probado ser particularmente benéficos en eltratamiento del craving debido a la hiperactividadlimbica ocasionada por el USo continuo de la cocai-na (45,46) o en el tratamiento de la abstinenciaaguda de ál'eohol, suprimiendo incluso la ansiedady hostilidad acompañantes de dicho estado (47).

Hallazgos biológicos del síndrome de abstinen-cia: La administración crónica de drogas puede alte-rar la expresión gen ética de la hormona liberadora decorticotropina (HLC) y de la propiomelanocortina en laamígdala. LoS síntomas producidoS por el síndromede abstinencia semejan una respuesta emocional alestrés. EstudioS de abstinencia de cocaína y opiáceoSdemuestran la liberación de HLC en la amígdala,evidenciable también en las respuestas de estrés, queconduce a la elevación en loS niveles séricos decortisol. Koob y colaboradores (7) demostraron la ele-vaciÓn de HLC en las amígdalas de ratas dependien-tes de alcohol durante el piCo de abstinencía de la dro-ga y encontraron que la inyección de químicos que blo-quean la liberación de HCL en las amígdalas de esasratas reduce loS síntomas de ansiedad.

La amígdala medial central en el hipoCampo,junto Con otras estructuras similares en morfología,neuroquímica y conectividad Como el núcleo de laestría terminalis y la región innominada de la sus-tancia lenticular, tienen conexiones aferentes delsistema límbico, hipoCampo, amígdala basolateral,cerebro medio e hipotálamo lateral y conexioneseferentes Con el pallidum ventral, el área tegmentalventral, tallo cerebral e hipotálamo lateral, que me-dian no sólo el sistema de recompensa (a travésdel núcleo accumbens), sino también loS cambiosneuroadaptativoS de sensibilización ycontraadaptación (7) .

Pero el fenómeno de craving no depende ex-clusivamente de la disminución dopaminérgica enel sistema de recompensa cerebral. Se ha eviden-ciado que la cocaína puede inducir el fenómenokindling cuando se aplica en pequeñas dosis en laamígdala (43). Este fenómeno hace referencia a unmodelo animal mediante el cual la aplicación focalrepetida de descargas subconvulsivas en la amíg-dala cerebral termina por producir una amplificaciónde la actividad convulsiva (disminución del umbrálconvulsivo) en ausencia de gatilloselectrofisiológicos. Igualmente, Adinoff y colabora-dores (44) han propuesto que la experimentaciónde múltiples episodios de abstinencia alcohólica ensujetos con dependencia del alcohol induce unahiperexcitabilidad límbica de larga duración, en unaforma similar al fenómeno kindling. Así, medicamen-

Por otro lado, se ha mencionado ya que la e:xpo-sición crónica a una droga conduce a una adapta-ción molecular neuronal conocida como increme,n-to (up-regulation) del AM Pc. "Si el consumo deopiáceos se suspende abruptamente, el AM Pc ele-


vado contribuye a la sintomatología propia de laabstinencia por la excitabilidad intrínseca de lasneuronas noradrenérgicas en el locus coeruleusdebida a la fosforilación y activación de canales deNa+. Adicionalmente, la activación de neuronasexcitatorias de tipo glutamaérgico tambiénincrementa la actividad de las neuronas del locuscoeruleus (34).

alcohólicos (54). Otro alelo, el 81 también ha mos-trado una alta prevalencia en sujetos con alcoho-lismo severo, pero sin diferencia entre sujetos conalcoholismo de menor severidad. Un estudio utilizóun ligando para evaluar las propiedades del recep-tor D2 en el núcleo caudado (principal sitio de ex-presión en el SNC) y reportó coeficientes similaresde afinidad por la dopamina para sujetos con el aleloA 1 y el A2, pero se encontró una disminución del30% en los sitios de unión (8máx.) en los sujetosdel alelo A l' lo que sugiere un cambio en la expre-sión del receptor D2 más que una alteración estruc-tural (26). Adicionalmente, el alelo A 1 se ha aso-ciado a un incremento en la latencia del p300, unamedida de las ondas cerebrales generadas duran-te la discriminación de estímulos, que depende dela función dopaminérgica. Los alcohólícos crónicosexhiben alteraciones visoespaciales similares a lasque se encuentran en pacientes con enfermedad deParkinson que son igualmente observadas en sushijos (55). Diferentes revisiones han confirmado quela alteración gen ética no está presente sólo en elalcoholismo sino también en la dependencia deotras drogas. Los sujetos con el alelo A 1 tienen unaedad de inicio de abuso de drogas mucho más tem-prana y comportamientos más agresivos que lossujetos con el alelo A2 (56).

Influencia gen ética en la dependencia de dro-gas (evidencias en alcoholismo): Hay diferenciasétnicas y culturales con respecto a la susceptibili-dad al alcohol ya sus efectos, que hacen sospe-char la presencia de un factor gen ético: Los hispa-nos, en especial los hijos varones de padres alco-hólicos, tienen más altas tasas de prevalencia dealcoholismo que los asiáticos, en parte porque es-tos últimos presentan una disminución en los nive-les de alcohol-deshidrogenasa mitocondrial en casiun 25-53% de la población (5).

E~ alcoholismo está parcialmente bajo controlgen ético como lo demuestran varios estudios enmellizos (48,49) y de adopción (50-52). En un estu-dio de adopción con 600 hijos de padres biológicosalcohólicos, las tasas de alcoholismo fueron del23% en los varones versus 15% de los controles yde 5% en las mujeres versus 3% en los controles.Un inicio temprano y un alcoholismo más severosuelen ser más heredables (53). La heredabilidaddel alcoholismo ha sido establecida en un 30-40%según varios estudios en mellizos (37% para hom-bres y 25% para mujeres), e incluso se ha reporta-do una asociación con el alelo A 1 del gen del re-ceptor 02 en el locus q22-q23 del cromosoma 11.En un estudio con los cerebros de 35 sujetos alco-hólicos se obtuvieron muestras de la corteza fron-tal y se separó el ONA; una sola de las pruebasutilizadas para la búsqueda del gen del alcoholis-mo mostró un polimorfismo estrechamente ligadoal trastorno, el gen del receptor 02 para dopamina.Se encontró que un 69% de las muestras de cere-bros de sujetos alcohólicos tenían el alelo A 1 deese gen contra sólo un 20% de los 35 sujetos no

DISCUSIÓN

El avance de las neurociencias ha permitido de-mostrar que la 00 es una enfermedad cerebral yque para su manifestación se requiere una suscep-tibilidad biológica (gen ética) que compromete la fun-ción del sistema dopaminérgico mesotímbico por lapresencia del alelo A 1 en el brazo largo delcromosoma 11. Otros neurotransmisores Gomo laserotonina, el glutamato, el GABA y las endorfinastambién han sido implicados en la 00, pero siem-pre en relación directa con la disfunción

dopaminérgica.

El consumo crónico de drogas conduce a unadisregulación hedónica; en otras palabras. a una


alteración de los mecanismos homeostáticos de lasemociones. Esto se evidencia en los cambiosmoleculares neuronales como desensibilización einternalización de los receptores, disminución de laproteína G inhibidora, incremento de la actividad delAM Pc (up-regulation) y de la PKA. Estos cambios ex-plican no sólo losÁenómenos de dependencia de lasdrogas y tolerancia, sino también la aparición del sín-drome de abstinencia de opiáceos y alcohol y del es-tado afectivo negativo en el caso de la cocaína y lamarihuana.

gran escala no deben! estar basadas en políticas re-presivas y deben propender por la prohibición de lacomercialización de cualquier droga (incluyendo alco-hol y nicotina) como lo sugiere la experiencia holan-desa de despenalización del consumo de marihuana,donde el incremento del consumo se debe más a sucomercialización que a su prohibición (2).

El manejo de la 00 siempre se ha caracterizadopor sus desalentadores resultados en el contexto indi-vidual y porque el impacto sobre el problema en Con-junto, independientemente de las estrategias formula-das hasta hoy, ha sido despreciable. La pregunta paraformularse es: ¿Las estrategias de enfoque de la 00han fracasado porque el problema Compromete lasestructuras filogenéticas de la emoción (lo más anti-guo y profundo de nuestro ser) Como lo sugieren Nessey Berridge (3), 0 porque las mismas Son inadecuadasy parten de Conceptos ideológicoS más que de loS cien-tíficamente formuladoS. Como lo sugiere Alan Leshner(1) ?

Desconocer estos hallazgos, como se evidencia enmuchos programas de manejo de pacientes conDDen nuestro medio o en las políticas nacionales o inter-nacionales que buscan disminuir el consumo de dro-gas, es comprometer las posibilidades de éxito quepermitan algún día hablar de una reducción sustancialdel problema.

Hoy no podemos hablar de países productores yconsumidores. Se sabe que en Colombia el consumode drogas se ha incrementado alarmantemente en losúltimos años, alcanzando tasas de prevalencia del6,5% en 1996 (ligeramente superiores a las reporta-das en Estados Unidos) y las medidas represivas másallá de disminuir la disponibilidad de las drogas, hanhecho de su tráfico un negocio sumamente rentable(5, 57).

Lo que es claro. es que un esquema terapéuticoque parta de considerar la 00 como un trastorno cere-bral más que como un problema psicológico, familiar,social o judicial aún está por desarrollarse a nivel mun-dial; su impacto podrá medirse en los años venideroscon el desarrollo de medicamentos más especializa-dos que modulen las estructuras neuronales implica-das en la 00 y con el desarrollo de terapias gen éticase inmunológicas que permitan alterar la expresión degenes como el del receptor de dopamina tipo 2 o ladestrucción de las drogas a través de anticuerpos es-timulados por la administración de vacunas, respecti-vamente.

Urge entonces un programa que contemple unmanejo integral con diferentes enfoques terapéuticoscientíficamente probados y que se oponga al ya tradi-cional manejo unidireccional en el cual la filosofía desus dirigentes impone las directrices (vgr. posicionesreligiosas o socioeconómicas). Este programa debeincluir por lo tanto intervenciones farmacoterapéuticascon medicamentos anticraving y para el manejo de ladisregulación hedónica, intervencionespsicoterapéuticas que permitan el manejocomportamental del reforzamiento propio de las dro-gas e intervenciones familiares y de rehabilitación ocu-pacional que le permitan al individuo una rápida rein-corporación a sus actividades cotidianas previas alconsumo de la droga. Las intervenciones sociales en

SUMMARY

BIOLOGIC BASES OF DRUG DEPENDENCE:TOWARDS AN INTEGRAL APPROACH OF THEPROBLEM

Drugs abuse and dependence are complex

and expensive disorders that require a

polymodal and integral therapeutic intervention.


Several scientific discoveries related to the

biological bases of these disorders have recentlyarisen. These discoveries guide the design of

programs that include different psychotropicdrugs and psychotherapeutic technics that allow

a modulation of the neuronal dysfunctionprocess. Research on the mesolimbic

dopaminergic system and the opioid receptorsin the brain stem and the nucleus accumbensadded to new knowledge of differentintraneuronal mechanisms, allow a better

understanding of cerebral and behavioral

changes due to acute and chronic consumptionof drugs. Such biological findings are the

purpose of this review based on a MEDLINE

search of articles.

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