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Figure 1. La NETose dans la PR. La NETose se déclenche avec la citrullination des histones intranucléaires et de la vimen-tine intracytoplasmique du polynucléaire neutrophile, sous l’action de la PAD4 activée avec une chromatine qui va être expulsée hors de la cellule à la manière d’un filet, ou “net”. La citrullination peut être amplifiée, “hypercitrul linée”, avec la formation en grande quantité de protéines citrullinées appelées aussi “citrullinomes” (1).

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8 | La Lettre du Rhumatologue • No 408 - janvier 2015

ACTUALITÉS À L’ACR 2014

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et cliniqueRheumatoid arthrit is : pathogeny and cl inical aspects

Jacques Morel*, Bruno Fautrel**

* Département de rhumatologie, h ô p i t a l L a p e y r o n i e , C H U d e Montpellier.

** Département de rhumatologie, groupe hospitalier de La Pitié- Salpêtrière, AP-HP, Paris.

Pathogénie

La NETose est-elle inductrice d’ACPA pathogène ?

La NETose est un type de mort cellulaire utilisé par les polynucléaires neutrophiles (PNN) pour éli-miner les bactéries. Elle correspond à une forme de mort cellulaire active, permettant le relargage dans le compartiment extracellulaire de structures fibreuses aux propriétés antibactériennes. Les NET (Neutrophil Extracellular TRAP) contiennent des histones, de l’ADN, de l’élastase, des granules antimicrobiennes et des protéines cytoplasmiques telles que la PAD4 (1). La NETose se déclenche avec la citrullination des histones intranucléaires et de la vimentine intracytoplasmique du PNN sous l’action de la PAD4 activée par différents stimulus (surtout l’apoptose, le stress et l’action des cytokines [IFNα]) :

une chromatine va être expulsée hors de la cellule à la manière d’un filet, ou “net”. Il peut y avoir citrulli-nation amplifiée, ou “hypercitrullination”, sous l’effet de la perforine, des autoanticorps ou du complexe d’attaque membranaire, avec la formation en grande quantité de protéines citrullinées appelées aussi “citrullinomes”. La NETose a été particulièrement étudiée dans la pathogénie du lupus en raison de la présence de matériel nucléaire à l’extérieur de la cellule, qui pourrait induire une réponse anticorps contre l’ADN en cas de rupture de la tolérance. La NETose pourrait également avoir un rôle dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (PR), par la présence de protéines citrullinées libérées dans le milieu tissulaire. La citrullination peut par ailleurs être amplifiée sous l’effet de stimulus décrits pré-cédemment, avec une formation abondante de “citrullinomes” (figure 1). Cette amplification de la citrullination pourrait participer à la diffusion épitopique (“epitope spreading”) et faciliter ainsi la reconnaissance par les cellules présentatrices de l’antigène puis induire une réponse anticorps de type antipeptides citrul linés (ACPA). Le sérum de patients atteints d’une PR ACPA+ réagit avec la protéine H2B citrullinée. Les anticorps anti-H2B citrullinés sont présents dans le sérum de 90 % des patients ayant une PR, et les immuns complexes associant les histones H2B citrullinés et les anticorps anti-H2B citrullinés, dans le liquide articulaire de 50 % des patients. Leur présence peut suggérer un effet arthrito gène dans la PR. Les PR ACPA+ ont des anticorps anti-H2B qui ne réagissent qu’avec la protéine H2B citrullinée et pas avec la protéine H2 non citrullinée. Les arthroses n’ont pas d’anticorps réagissant avec les protéines H2B citrullinées et non citrullinées (Sohn, 815). Les immuns com-plexes H2B citrullinés/anticorps anti-H2B citrulliné sont capables d’induire la production de TNF (Tumor Necrosis Factor) par les macrophages, avec un effet dose démontrant la capacité pro-inflammatoire de ces immuns complexes. Le transfert isolé des anticorps anti-H2B citrullinés dans un modèle murin

Jacques Morel

Bruno Fautrel

Points forts

Figure 2. Effet pro-inflammatoire des anticorps anti-H2B citrullinés. Le transfert d’anticorps anti-H2B citrullinés n’induit pas spontanément une arthrite. Les anticorps anti-H2B transférés dans un modèle d’arthrite infraclinique induite par une petite dose de collagène aggrave l’arthrite. Les anticorps anti-H2B ont besoin d’un envi-ronnement inflammatoire pour devenir arthritogènes.

La Lettre du Rhumatologue • No 408 - janvier 2015 | 9

» Pathogénie. La NETose est un amplificateur de la citrullination capable d’induire des ACPA pathogènes − Les gènes HOX des Fibroblast-Like Synoviocytes (FLS) sont des déterminants de l’organogenèse. Leur signature épigénétique spécifique pourrait aider à comprendre l’atteinte de certaines articulations dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) − Seuls les PR en rémission ne font pas encourir de risque de développer une insuffisance cardiaque diastolique − La vaccination avec un vaccin vivant contre le virus varicelle-zona paraît envisageable dans un délai inférieur à 3 mois après l’arrêt du DMARD.

» Clinique. L’effet bénéfique des thérapeutiques modernes sur la mortalité des patients atteints de PR se confirme − Le surrisque de morbidité cardiovasculaire dans les spondyloarthrites paraît intermédiaire entre celui de la population générale et celui des PR − Il devient urgent d’améliorer les informations de pharmaco vigilance en France − Le risque de dysplasie ou de cancer in situ du col utérin ne semble pas majoré par les biothérapies dans la PR.

citrullination. Seule la phosphatase Lyp (R620W) associée à la PR peut interagir avec l’enzyme PAD4 par un mécanisme qui reste à préciser. Par ailleurs, Lyp R620W est la seule phosphatase à pouvoir induire une hyper citrullination de l’histone 3 et de la NETose (figure 3, p. 10). Cette action sur l’amplification de la citrullination s’effectue indé-pendamment de l’activité phosphatase de Lyp. Ces résultats montrent pour la première fois une nou-velle fonction de Lyp R620W qui pourrait participer à l’hypercitrullination et à la diffusion épitopique dans la PR. Le polymorphisme de PTPN22 associé à la PR pourrait participer à une amplification de la citrullination des histones (H3), ce qui peut donc tra-duire une NETose des PNN. Ces résultats pourraient expliquer l’association de PTPN22 (C/T) avec la PR. Cependant, PTPN22 (C/T) est également associé à d’autres maladies auto-immunes, comme le lupus, et pourrait participer à l’excès de NETose observé dans cette maladie auto-immune. En ce qui concerne les autres maladies associées à PTPN22 (C/T), cet effet amplificateur sur la citrullination reste à expliquer.

Pourquoi la PR touche-t-elle certaines articulations ?

Cette question n’a pas encore reçu de réponse. L’équipe de S. Gay propose un concept original impli-quant les gènes homéostatiques HOX, essentiels au processus d’organogenèse et au positionnement des organes (colinéarité temporospatiale). Trente-neuf gènes HOX ont été identifiés et regroupés en 4 complexes : A, B, C et D. Le développement de l’axe antéropostérieur et des membres est sous la dépendance de ces gènes. Les gènes HOX et régions codantes et non codantes (HOTAIR, HOTSPIN, miR-196a, miR-615) sont localisés sur les chromo-somes 7 et 12. HOTAIR et HOTSPIN sont des ARN longs, miR-196a et miR-615 des micro-ARN (miR) qui interviennent tous dans la régulation post-transcrip-tionnelle des gènes HOX. Ces derniers sont égale-ment associés à certains cancers et à la prolifération des cellules cancéreuses. Les FLS (Fibroblast-Like Synoviocytes) de PR ont des propriétés proches de celles des cellules cancéreuses en termes de prolifé-ration et de résistance à l’apoptose. Les fibroblastes

d’arthrite ne déclenche pas d’arthrite. En revanche, lorsqu’une inflammation infraclinique est induite par une petite dose de collagène, le transfert des anticorps anti-H2B aggrave l’arthrite (figure 2). Les techniques de séquençage des gènes (Genome-Wide Association Study [GWAS]) ont identifié, chez les patients atteints d’une PR ACPA+, un gène PTPN22 avec un polymorphisme en position 1858 (C/T) en place de 1858 (C/C). Ce gène code pour une phosphatase Lyp qui a une action régulatrice sur l’activation des lymphocytes T. PTPN22 (C/T) code pour un variant de la phosphatase Lyp, caractérisé par la substitution d’un tryptophane en position 620 (R620W) à une arginine. Le rôle de PTPN22 (C/T) n’est pas encore clairement identifié dans la PR. Plu-sieurs fonctions ont été décrites, parmi lesquelles une action sur la régulation de l’activation des lymphocytes, sur la polarisation des macrophages et sur la production d’interféron par les cellules myéloïdes. L’impact de PTPN22 (C/T) sur la citrul-lination n’avait jamais été étudié (Ho, 2917).La délétion des gènes PTPN22 dans les lignées lymphocytaires T et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) induit une hyper-

Mots-clésPolyarthrite rhumatoïde

NETose

Gènes HOX

Vaccination VZV

Morbidité cardiovasculaire

Tolérance

Cancer

Highlights » Pathogeny. NETose amplifies

citrullination and could induce arthrito genic ACPA – HOX genes in FLA which are deter-minant of organogenesis have a specific epigenetic signature which could explain that RA targets some joints preferen-tially – RA in remission have no risk to develop diastolic heart insufficiency – Vaccination against VZV seems possible before 3 months after DMARDs withdrawal. » Clinical aspects. The benefit

of modern therapeutics on the mortality excess associated with RA is confirmed − The cardiovascular morbidity excess in spondyloarthritis patients appears intermediairy between the risk of the general popula-tion and that of RA patients − There is an urgent need to improve the quality of phar-macovigilance information collected in France − The risk of cervix dysplasia or in situ carcinoma is not increased by biologic agents in RA patients.

KeywordsRheumatoid arthritis

NETose

HOX genes

VZV vaccination

Cardiovascular morbidity

Safety

Cancer

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

Figure 3. Rôle de PTPN22 (C/T) dans la citrullination et la NETose. La phosphatase Lyp R620W codée par PTPN22 (C/T) augmente la citrullination de l’histone 3 (H3) et amplifie la NETose. Le polymorphisme de PTPN22 associé à la PR pour-rait amplifier la citrullination de H3 et induire une augmentation de la NETose des PNN.

Figure 5. Expression de miR196a et de HOX8 dans les FLS de patients atteints de PR et d’arthrose. Les ARN miR196a (A) et HOX8 (B) sont augmentés dans les FLS de PR. Une régulation épigénétique des gènes HOX spécifique à la PR pourrait expliquer les propriétés caractéristiques (prolifération) des FLS dans les articulations des patients souffrant de PR.

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Figure 4. Expression des ARN HOTAIR et mi-R196a dans les FLS des articulations des membres supérieurs et inférieurs. Les ARN HOTAIR (A) et miR196a (B) sont sous-exprimés dans les genoux comparativement aux mains et épaules. La signature épigénétique est différente dans les articulations des membres inférieurs et celles des membres supérieurs.

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de la peau ont conservé l’expression des gènes HOX, avec une distribution topographique différente selon le gène HOX exprimé. Les auteurs ont donc étudié l’expres sion des gènes HOX, des ARN longs non codants (HOTAIR et HOTTIP) et des miR présents dans les FLS des articulations des genoux, des épaules et des mains (méta carpo phalangiennes) de 9 cas de PR et de 9 cas d’arthrose (Ospelt, 2785).Les ARN non codants HOTAIR et mi-R196a sont moins exprimés dans les articulations des genoux que dans les articulations des mains et des épaules (figure 4). Il existe ainsi un “clustering” précis des miR et ARN longs codants selon la topographie des articulations. Ces résultats suggèrent que les articulations des membres inférieurs ont une signa-ture épigénétique distincte de celle des membres supérieurs. La comparaison entre l’expression des gènes HOX et des miR-196a dans les FLS dans la PR et leur expression dans l’arthrose montre leur sur-expres sion (notamment de HOX8) dans différentes articulations des patients ayant une PR (figure 5)

Figure 6. Effet d’un régime hyposodé sur le déve-loppement des arthrites. Un régime hyposodé prévient l’arthrite si le régime est suivi avant l’injection arthrito gène du collagène.

Figure 7. Effet d’un régime hypersodé sur le développement des arthrites. Un régime hypersodé aggrave les arthrites selon le score d’inflammation (à droite) et le score de destruction articulaire (à gauche), si le régime est suivi lors de l’injection de collagène arthritogène.



[Filkova, 2450]. L’expression de HOX8 est sous la dépendance du miR196a, car son inhibition réduit la synthèse de HOX8. Ces résultats suggèrent qu’une régulation épigénétique spécifique des gènes HOX dans les FLS de PR pourrait expliquer les propriétés spécifiques (prolifération) des FLS dans certaines articulations des PR. L’atteinte préférentielle de cer-taines articulations dans la PR pourrait ainsi trouver son origine.

Un régime hyposodé peut-il améliorer les arthrites ?

In vitro, le sel induit la différenciation des lympho-cytes T naïfs en Th17 avec un effet dose et la pro-duction de cytokines pro-inflammatoires. In vivo,

dans le modèle d’encéphalite auto-immune expé-rimentale (sclérose en plaques), un régime hyper-sodé aggrave la maladie avec une augmentation des lymphocytes Th17 dans la moelle épinière. Les auteurs ont étudié l’impact d’un régime hyper- et hyposodé sur l’intensité de l’arthrite avant injection de collagène de type II dans le modèle murin DBA1 (Sehnert, 345). Un régime hyposodé prévient une aggravation de l’arthrite (figure 6). Une autre équipe a également évalué l’impact d’un régime hypersodé ad libitum introduit dès l’injection de collagène de type II. Le régime hypersodé induit une arthrite plus inflammatoire et plus destructrice que pour les souris soumises à régime normosodé. Sur les coupes histologiques, le score d’inflammation et le score de destruction articulaire sont plus élevés pour les souris soumises à un régime hypersodé (Jung, 347). Le régime hypersodé augmente l’expression de Th17 dans l’intestin et l’articulation, suggérant que le sel pourrait induire la réponse immune Th17 d’origine intestinale (figure 7).

Le risque d’insuffisance cardiaque dans la PR est-il lié à la PR ? Quel est l’impact des biomédicaments ?

L’insuffisance cardiaque diastolique (ICD) n’est pas bien connue des rhumatologues, car la fraction d’éjection ventriculaire est souvent conservée. Elle est pourtant relativement fréquente avec un risque multiplié par 2 dans la PR. La mortalité est 4 fois plus élevée en présence d’une ICD. Cette étude transversale prospective a été réalisée à partir d’une cohorte de 157 patients atteints de PR ayant un




DAS28 à 2,8 (interquartile : 2,0-3,4) ainsi qu’un score HAQ à 1,1 (interquartile : 0,8-2,0) et d’une cohorte de 77 témoins appariés (sexe et âge). Les 2 cohortes étaient comparables pour l’âge (61 versus 59 ans), le sexe (67 versus 69 % de femmes) et les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, sauf pour l’indice de masse corporelle (29 versus 27) et la prévalence de l’hypertension artérielle (HTA) [59 versus 40 %] (Schau, 945). L’ICD était diagnostiquée selon les 3 critères obligatoires de la Société européenne de cardio logie : présence de symptômes, NT-proBNP élevé et dysfonction diastolique à l’écho cardio graphie. Ces données étaient recueillies grâce à un question-naire et des explorations à visée cardio logique (écho-cardiographie et dosage du NT-proBNP) réalisées systématiquement. La prévalence de l’ICD est supé-rieure chez les patients atteints de PR (n = 38 ; 24 %) comparativement aux témoins (n = 5 ; 6 %) et confirme le risque plus élevé de développer une ICD dans la PR. La relation entre l’activité de la PR et l’ICD est connue. Ce travail montre qu’il y a un risque de développer une ICD au-delà d’un DAS28 ≥ 2,6 en stratifiant par niveau de DAS28 ainsi qu’en analyse multivariée ajustée (tableau I). Il est donc essentiel de se donner comme objectif la rémission dans la PR pour limiter l’apparition de cette complication.

La relation entre l’activité de la PR et l’insuffisance cardiaque suggère que le risque pourrait être diffé-rent selon le groupe de patients, traités par DMARD biologiques (bDMARD) ou non (csDMARD). Cette hypothèse a été étudiée à partir du registre bri-tannique des PR sous bDMARD (British Society for Rheumato logy Rheumatoid [BSRBR]) [Van Sjil, 1909]. L’insuffisance cardiaque était définie par un cardio-logue sur les critères de Framingham et le dossier du patient. Les insuffisances cardiaques survenues dans les 6 mois suivant un événement cardiaque étaient exclues de l’analyse. Les incidences des insuffisances cardiaques entre le groupe anti-TNF et le groupe contrôle csDMARD ont été calculées sur une durée médiane de suivi de 5 ans. Sur une durée d’exposi-tion de plus de 62 000 patients-années, l’incidence des insuffisances cardiaques est plus élevée dans

le groupe csDMARD. Le risque de développer une insuffisance cardiaque est plus élevé sous csDMARD après ajustement pour le sexe, l’âge et le score de propension pour contrôler le biais d’indication. Les bDMARD pourraient avoir un effet protecteur sur l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Les bDMARD sont contre-indiqués dans les insuffi-sances cardiaques évoluées en raison de la décom-pensation cardiaque observée sous infliximab à posologie élevée dans les essais évaluant leur intérêt dans l’insuffisance cardiaque congestive. Dans les formes moins évoluées, les anti-TNF peuvent être envisagés. L’insuffisance cardiaque est une comorbi-dité recueillie dans le registre allemand des PR trai-tées par bio médicament (RABBIT) [Strangfeld, 491] ; 242 insuffisants cardiaques ont été identifiés dans le groupe bDMARD. Comparé au risque de l’ensemble des 10 429 patients inclus dans le registre RABBIT, le risque d’infections sévères est nettement plus élevé pour les patients avec PR sous bDMARD (× 4). Par contre, la comparaison avec un groupe de 238 patients issus des 10 429 patients, appariée pour l’âge, le sexe et différentes comorbidités (HTA, maladies coronariennes, maladies pulmonaires ou rénales chroniques), le traitement par bDMARD n’est pas un facteur de risque d’infections sévères mortelles.

Faudra-t-il vacciner nos patients avec le vaccin contre le virus varicèle-zona ?

Zostavax® est un vaccin vivant qui devrait être mis à disposition en France prochainement. La vaccina-tion contre le virus varicèle-zona (VZV) est indiquée aux États-Unis, pour tous les adultes âgés de plus de 60 ans et, dans certains cas, à partir de 50 ans. Il existe très peu de données sur le risque d’infection à VZV en dessous de 60 ans. Cette étude de cohortes a recueilli, à partir de 7 cohortes de maladies inflam-matoires différentes (PR, rhumatisme psoriasique [Rh Pso], spondyloarthrites [SpA], psoriasis, lupus, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [MICI], diabète) et de témoins sains, les infections à VZV (Yun, 820). Le diagnostic d’infection à VZV était fondé sur le codage PMSI et la prescription d’un trai-tement antiviral avec une période de suivi d’au moins 13 mois. Les incidences des infections à VZV observées dans les différents groupes de maladies inflammatoires ont été recueillies pour des adultes âgés de 20 à 85 ans (Yun, 820). Les risques relatifs (HR) des infections à VZV, stratifiés en fonction de l’âge, en prenant comme référence le risque des sujets sains âgés de plus de 60 ans sont présentés dans le tableau II. Pour la PR,

Tableau I. Risque de développer une insuffisance cardiaque diastolique en fonction du DAS28. Seuls les patients en rémission DAS28 n’ont pas de surrisque d’insuffisance cardiaque diastolique.

Activité de la PR Risque relatif (PR vs témoins)

DAS28 < 2,6 1,95 (p = 0,264)

DAS28 : 2,6-3,2 4,6 (p = 0,0015)

DAS28 > 3,2 5,7 (p < 0,001)



le surrisque d’infection à VZV apparaît dès l’âge de 40 ans. Par comparaison, pour le lupus systémique, le risque existe dès l’âge de 20 ans et, pour les spondyl-arthrites ankylosantes, ce risque n’est pas plus élevé que pour les sujets sains. La vaccination à VZV pourrait être proposée dès l’âge de 40 ans dans la PR.Zostavax® est un vaccin vivant contre-indiqué en cas de traitements immunosuppresseurs, qu’il s’agisse de bio médicaments ou de DMARD. Un arrêt de ces traite-ments est à envisager avec un délai de 3 mois (6 mois pour le rituximab [RTX]) avant de pouvoir réaliser la vac-cination et une reprise du traitement 3 semaines après le vaccin. Ces délais très longs sont difficiles à envisager en pratique en raison du risque de poussée. Dans cette étude longitudinale rétrospective réalisée à partir de 356 rhumatismes inflammatoires chroniques (PR, SpA, Rh Pso) traités par biomédicaments en sous-cutané ou en intra veineuse (55 % et 89 %, respectivement, en majorité des anti-TNF), ont été analysés. Les patients étaient éligibles à la vaccination VZV s’ils avaient au moins 50 ans et une activité faible à modérée à 2 visites consécutives (Lindsay, 1836). Le protocole de vaccina-tion contre le VZV Zostavax® était le suivant :

➤ pour tout biomédicament : vaccination par le vaccin vivant effectuée à la date théorique de réalisation du bio médicament après la dernière administration et reprise de ce dernier 2 semaines après la vaccination ;

➤ pour le RTX : vaccination réalisée 2 à 4 semaines avant ou 6 mois après la prise de RTX ;

➤ pour le méthotrexate (MTX) : vaccination réalisée 1 semaine après l’arrêt du MTX et reprise 1 semaine après la vaccination.Cent soixante-seize patients sur les 356 ont été vac-cinés selon ce protocole sans complication majeure. Quatre patients ont développé des vésicules évoquant une infection VZV dans un délai de 10 à 14 mois après la vaccination. Aucune infection disséminée n’a été observée. La vaccination avec le VZV semble possible sous biomédicament et MTX dans un délai inférieur à 3 mois après l’arrêt des médicaments. Ces résultats confirment la tolérance relativement bonne du vaccin VZV chez des patients traités par biomédicament (2).

Aspects cliniques

Surmortalité de la PR

La mise en évidence d’une surmortalité liée à la PR – principalement due à un excès de mortalité cardio-vasculaire consécutive à l’inflammation – remonte aux années 1990 et il est possible que l’amélioration des prises en charge ait permis de réduire ce surrisque.

➤ Dans la Nurse Health Study, une importante étude épidémiologique a été conduite chez plus de 100 000 infirmières dans 2 États aux États-Unis depuis 1976 (Sparks, 818). Au cours du suivi, 964 infirmières ont développé une PR (selon les critères ACR 1987) ; elles ont été appariées à d’autres infirmières de l’étude n’ayant pas développé la maladie. Les caractéristiques des 2 groupes étaient proches, en dehors d’un taba-gisme plus important chez les femmes atteintes de PR. Chez ces dernières, le taux de mortalité était supérieur : 31,8 versus 24,1 %. L’analyse par modèle de Cox met en évidence un excès de mortalité avec un HR ajusté de 1,40 (IC95 : 1,25-1,57), un peu supérieur dans la population des PR séropositives : 1,51 versus 1,15 dans la population des PR séronéga-tives (p = non significatif). Ce surrisque s’exprimait chez les patients ayant la durée d’évolution la plus longue, reflétant potentiellement un accès plus tardif aux thérapeutiques récentes. Aucune analyse strati-fiée par ère thérapeutique ou décennie n’était réalisée pour étayer cette hypothèse. L’analyse des causes des décès met en évidence la prédominance d’une sur-mortalité par complications pulmonaires (infections, décompensation de bronchopneumopathie chronique obstructive) ; les atteintes pulmonaires spécifiques de la PR étaient en revanche rares. Le risque cardio-vasculaire reste également augmenté par rapport à la population générale ; à l’inverse, aucune augmen-tation de la mortalité par cancer n’est observée.

➤ Une deuxième étude permet de répondre à la question de l’amélioration du pronostic vital au cours de la dernière décennie (Norton, 2810). Elle compare 2 cohortes de PR constituées sur 2 périodes dis-tinctes : 1986-2001 d’une part (cohorte ERAS), 2002-2012 d’autre part (cohorte ERAN). Les 2 popu-lations sont globalement comparables, en dehors de l’activité moyenne de la maladie à l’inclusion,

Tableau II. Risques relatifs (HR) d’infection à VZV selon le groupe d’âge. Le risque d’infection à VZV est augmenté dans la PR dès l’âge de 40 ans.

Âge Sains(n = 330 727)

PR (n = 50 646)

Lupus (n = 8 395)

Rh Pso (n = 2 629)

SA (n = 1 019)

Diabète (n = 2 146 631)

21-30 2,7 6,6 24,6 N/A N/A 7,8

31-40 3,3 8,2 15,2 9,8 8,1 5,3

41-50 3,9 10,0 17,5 8,5 5,1 5,3

51-60 5,8 14,6 20,0 13,2 8,3 8,2

61-70 8,5 Réf.

17,1 22,7 15,9 14,3 11,0

71-85+ 10,6 21,3 20,9 19,4 26,3 13,0

Risque relatif (HR) des infections à VZV en prenant comme référence le risque des sujets sains de plus de 60 ans pour lesquels le risque est considéré comme suffisamment important pour proposer la vac-cination contre le VZV.


Figure 8. Mortalité de personnes souffrant de PR par rapport à la population générale.



qui est plus faible dans la cohorte la plus récente. Il apparaît, dans cette étude, que la mortalité des patients d’ERAN (cohorte récente) est moindre que celle des patients d’ERAS (cohorte ancienne), avec un HR de 0,58 (p < 0,001), et un effet calendaire marqué : HR = 0,96 (IC95 : 0,95-0,98), soit une amé-lioration de 4 % de l’espérance de vie par année calendaire. Cet effet est expliqué par l’arrivée du MTX dans la pharmacopée rhumatologique : HR = 0,40 (IC95 : 0,25-0,64) pour la population exposée au MTX par rapport à celle n’en ayant pas reçu. La mortalité des patients d’ERAN est désormais comparable à celle de la population générale (SMR [Standardized Mortality Ration], dont l’intervalle de confiance com-prend 1), alors que la mortalité des patients d’ERAS était statistiquement supérieure à celle de la popu-lation générale (figure 8).

L’effet bénéfique des thérapeutiques modernes sur la mortalité des patients atteints de PR est également mis en avant dans l’essai thérapeutique BeSt dont les données à 10 ans ont été présentées (Markusse, 817). Cet essai évaluait 4 stratégies (séquentielle, additive, triple ou biothérapeutique d’emblée), toutes utilisant le principe du “tight control”, c’est-à-dire d’adaptation trimestrielle des traitements de fond en fonction du DAS. À l’instar de ce qui avait été rapporté à 5 ans, le contrôle de la maladie était similaire dans les 4 bras de l’étude, avec une proportion de patients en rémission DAS oscillant entre 40 et 60 % à partir de l’année 1 jusqu’à l’année 10. Au cours du suivi, 72 des 508 (14 %) patients sont décédés. Les SMR étaient proches dans les différents bras, avec un IC95 comprenant le 1, reflé-tant ainsi l’absence de surmortalité spécifique de la PR. Les facteurs de risque de décès étaient principale-ment liés aux caractéristiques du patient, sans impact des paramètres de la PR (sévérité de la maladie, état inflammatoire ou bras de traitement).

Comparaison avec les SpA

L’impact des SpA sur la mortalité est moins clair, avec la mise en évidence d’une surmortalité par cancer dans les études les plus anciennes, en raison des traitements radiothérapeutiques utilisés autrefois. Une surmortalité cardio-vasculaire avait aussi été évoquée, comme dans la PR. Les données du registre ARTIS en Suède ont permis une comparaison avec des témoins appariés sur l’âge, le sexe et le lieu de résidence ( Exarchou, 1804). Cette étude confirme l’existence d’une surmortalité au cours des SpA, avec un HR à 1,60 (IC95 : 1,44-1,77), un peu plus marqué chez les femmes que chez les hommes : 1,83 versus 1,53. Les principaux facteurs de risque de décès étaient les comorbidités (maladies cardiovasculaires, diabète, pathologies pulmonaires, cancers et infections) ainsi que la nécessité de recourir à la chirurgie orthopédique. À l’opposé, le fait d’avoir eu un cursus scolaire long est associé à un meilleur pronostic. La problématique cardiovasculaire, très liée aux états inflammatoires, a été spécifiquement étudiée dans la base de données de l’assu rance maladie de la province de l’Ontario (Haroon, 2829). Plus de 21 000 cas de SpA ont été identifiés et com-parés à plus de 86 000 témoins. Une surmortalité cardiovasculaire était mise en évidence avec un HR ajusté de 1,36 (IC95 : 1,13-1,65). Les détermi-nants de la surmortalité observée étaient le sexe masculin, l’existence d’une démence et un niveau socio- économique défavorisé. Il est à noter qu’une analyse complémentaire spécifique a été conduite chez les sujets âgés de plus de 65 ans, avec une attention particulière à l’impact potentiellement délétère des anti-infllammatoires non stéroïdiens (AINS) et des coxibs. La surmortalité dans cette population était comparable à celle de l’analyse principale, sans aucun risque additionnel lié aux AINS ou aux coxibs. Si l’augmentation du risque cardiovasculaire existe dans les SpA, son intensité pourrait être différente de ce que l’on observe dans la PR. Ainsi, une étude conduite à partir des registres suédois a comparé le risque d’infarctus du myo-carde, d’accident vasculaire cérébral et d’accident thromboembolique de type phlébite ou embolie pulmonaire chez des patients atteints de PR, de SpA, et des témoins sains (Askling, 2936). Pour les 3 types d’événements, le surrisque de morbidité cardiovasculaire apparaissait intermédiaire dans les SpA, à mi-chemin entre le risque de la population générale et celui des PR (figure 9).

Figure 9. Comparaison du risque cardiovasculaire dans la PR et les SpA.

J. Morel déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfizer, Nordic, Pharma et MSD.

B. Fautrel n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.



Surrisque de cancer

Contrairement aux pays scandinaves, la France ne dispose pas de larges bases de données médi-co-administratives permettant la réalisation d’études pharmaco-épidémiologiques puissantes et robustes. En dehors des 3 registres AIR, ORA et REGATE, dont la taille est limitée, la seule source d’information est représentée par la notification des effets indésirables suspectés aux centres régio-naux de pharmaco vigilance (CRPV). Étant donné les incertitudes sur l’exhaustivité des notifications (ou plutôt la certitude qu’il existe une sous- notification importante des effets indésirables des médicaments aux CRPV), l’identification d’un signal d’alerte repose sur l’analyse des déséquilibres de notifi-cations, aussi appelées “analyses de disproportion-nalité”. Elles consistent à rapporter le nombre de notifications pour un événement donné (cancers dans cette étude) lié à la prise d’un médicament donné, à l’ensemble des notifications d’événements de même nature liés à d’autres médicaments. Le rapport de cotes de notifications (Reporting Odds Ratio [ROR]) permet d’identifier des signaux d’alerte s’il est supérieur à 1. Cette méthodologie est très controversée, car elle repose sur l’hypothèse que le biais de notification est identique quel que soit l’évé-nement indésirable et le traitement suspecté, ce qui est rarement respecté en raison de l’existence de biais de publicité ou de notoriété (la médiatisation d’un risque médicamenteux augmente les notifi-cations). Dans le cas du risque de cancer associé aux anti-TNF, les CRPV français ont enregistré, entre 2000 et 2010, presque 2 000 notifications chez des patients souffrant de rhumatismes inflam-matoires ou de MICI : 213 concernaient des cancers (Saliba, 845). L’analyse de disproportionnalité a permis d’identifier une augmentation significative des notifications de risque de certains cancers sous

anti-TNF : lymphomes, cancers solides et carci-nomes épidermoïdes cutanés. Aucune alerte n’est enregistrée pour les mélanomes. L’analyse strati-fiée montrait que le surrisque n’était observé que chez les patients souffrant de PR et non dans les autres maladies traitées par anti-TNF. Il n’y avait pas de risque différentiel entre l’adalimumab, l’étanercept et l’infliximab, sauf pour le risque de lymphome qui était augmenté uniquement chez les patients ayant une PR traitée par anticorps monoclonaux anti-TNF. Cela avait déjà été iden-tifié dans RATIO (données partagées entre RATIO et le réseau de pharmacovigilance). Ces résultats inattendus doivent cependant être analysés avec précaution étant donné les biais inhérents à la méthode. Plusieurs autres travaux rapportés lors du congrès, réalisés avec d’importantes bases de données suédoises ou néerlandaises, n’ont pas iden-tifié de risque accru de néoplasies sous bDMARD (Raaschou, 484 ; Yun, 1546 ; Scott, 1839). Cette étude reste intéressante, car elle permet d’identifier la faiblesse des données de pharmacovigilance, les seules actuellement disponibles en France. Le risque de cancers sous bDMARD varie-t-il selon le rhumatisme sous-jacent, comme semble le montrer l’étude précédente ? Cette question a été abordée à partir des données des registres DANBIO et ARTIS (Hellgren, 853). Cette analyse a concerné des per-sonnes souffrant de SpA traitées par bDMARD ou DMARD de synthèse classique, avec un groupe de témoins sains appariés pour l’âge et le sexe. S’il existe un petit risque de cancer de la prostate chez les patients sous bDMARD comparativement aux témoins sains (avec une taille d’effet peu robuste), aucun autre cancer n’apparaît significativement plus fréquemment dans cette population que dans la population générale, quel que soit le traitement reçu. Il n’y avait pas de différence entre les popula-tions souffrant de forme axiale et de Rh Pso. ■

1. Elkon KB. Poking holes in rheumatoid joints. Sci Transl Med 2013;5(209):209fs39.2. Zhang J, Xie F, Delzell E et al. Association between vaccina-tion for herpes zoster and risk of herpes zoster infection among older patients with selected immune-mediated diseases. JAMA 2012;308:43-9.

Références bibliographiques

jacques morel*, bruno fautrel** - edimark.fr · point fort figure 2. effet pro-inflammatoire des...

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