ivf'te agonist ve antagonistin avantaj ve dezavantajları
DESCRIPTION
IVF'te Agonist ve Antagonistin Avantaj ve Dezavantajları. Dr. Gürkan YAZICI. GnRH. Reprodüktif sistemin primer düzenleyicisi 1971 de kimyasal yapısı tanımlanmıs ve sentezlenmiştir Andrew Schally Roger Guillemin. Arkuat nukleus Portal dolaşım ile Hipofize - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
IVF'te Agonist ve Antagonistin Avantaj ve Dezavantajları
Dr. Gürkan YAZICI
GnRH
• Reprodüktif sistemin primer düzenleyicisi• 1971 de kimyasal yapısı tanımlanmıs ve
sentezlenmiştirAndrew SchallyRoger Guillemin
• Arkuat nukleus• Portal dolaşım ile Hipofize• Gonadotropin sentez ve sekresyonunu ↑↑• Pulsatil salınım:
– Geç follikuler faz: 71dak– Geç luteal faz: 216 dak
• Frekans artışı Gonadotropin salınımını bozmaktadır – Reseptor kaybı– Post reseptor habercilerde değişiklikler
1-2-36
9-10
GnRH Agonist
• 1000 den fazla GnRH analog– 7 agonist klinik uygulamalarda kullanılmış
GnRH Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro GlyNH2
NonapeptidLeuprolid leu N-Et-NH2
Buserelin Ser N-Et-NH2
Goserelin Ser AzaGlyNH2
Histrelin D-His AzaGlyNH2
Deslorelin D-Tr N-Et-NH2
Dekapeptid
Nafarelin 2Nal GlyNH2
Triptorelin Trp GlyNH2
GnRH Agonist ART uygulamaları
• Flare-up sonrası down regulasyon 1978
• IVF’te Gndrpin ile Agonistlerin kullanımı1984
– Prematur LH (%20-50***) engellemede etkinlik– Siklus iptallerinde azalma– Klinik gebelik oranlarında artış
Hughes 1992
GnRH Agonist ve ART
1. En etkin uygulama şekli?– Depo formlar: IM ve SC– Günlük uygulama: IN ve SC
2. ART de hangi agonist?3. Optimal doz?4. Optimal Protokol?
Uygulama Yolu – Depo vs Günlük• Tek enjeksiyon vs Uzayan hipofizer baskılama
Cochrane – Trevisan 2005
Maliyet analizi açısından günlük uygulama daha uygun
Depo vs Günlük
Klinik gebelik oranları Fark yok
Gonadotropin Dozu Depo uygulamada daha fazla
İnduksiyon suresi Depo uygulamada daha uzun
Endometriosis• Endometriosis oldugu bilinen hastalarda IVF öncesi
3-6 ay süre ile GnRH agonist kullanımı klinik gebelik oranlarını arttırır.
Sallam Cochrane 2006
%60%33
Hangi Agonist?
• Histrelin IVF de kullanımı tek çalışma (Ziegler 1987)• Deslorelin insanlarda IVF kullanımı veri yok• Goserelin yanlızca depo formu mevcut• Ülkemizde ensık kullanılan preparatlar
– SC Triptorelin (100 µg/gün) ve SC leuprolide (1mg/gün)– IN Buserelin
•Agonistleri karşılaştıran çalışmalar mevcut.•Karşılaştırma için optimal dozlar bilinmiyor•Sonuçlar tartışmalı
Optimal Doz• PR plasebo kontrollu doz çalışması: TEK
Janssens 2000
Triptorelin için kullanılan dozun %15-50 si prematur LH artışını önlemede etkin
• Depo ve günlük formların YARI dozlarının etkin olduğunu gösteren iki gruplu karşılaştırmalı çalışmalar Balash 1992, Yim 2001, Dal prato 2001, Dal prato 2004, Allahbadia 2004, Isikoglu 2007
Optimal Protokol
En iyi bilinenSık uygulanan
Düsük over reservi
Antagonist protokolleri
Uzun protokol vs kısa protokol
Uzun protokolde Gebelik olasılığı fazlaGonadotropin dozu fazla
Maheshwari 2011 Cochrane
%24.3%17.7
Uzun protokol: luteal vs follikuler
Uzun protokol: Gnrh stop vs devam
• Gonadotropin başlandığında Gnrh agonist dozunun azaltılması veya stoplanması gebelik oranları düşürmemektedir
• Gonadotropin dozu benzer
Uzun protokol: Gnrh tam doz vs yarı doz
Sonuçta:20 yıllık bir deneyim ile optimal agonist protokolün Hipofizer down regulasyon ile ilişkili protokoller
(uzun luteal protokol)
• Ultrakısa ve kısa protokolleri karşılaştıran bir veri yok
• Ultrakısa ve uzun protokolleri karşılaştıran yeterli veri yok (sadece 2 çalışma)
• Fiyat analizi ve hasta memnuniyeti ile ilgili veriler sınırlı
• Protokolllerin yan etkileri ile ilgili veri yok
Maheshwari 2011 Cochrane
Protokol Avantaj Dezavantaj
-Kısa-Ultrakısa
Hasta konforuGebelik oranları az
Programa yok
Uzun -luteal -Folliculer
ProgramlamaDaha iyi gebelik oranları
Uzun süreli tedavi
Depo Hasta konforuUzun etki süresi
Artan gonadotropin
Luteal fazda Gnrh agonist ilavesi• Opu sonrası: 6.gun tek doz (100 Mg trip)
luteal 14 gün devam
• 6 çalışma 2012 olgu– Klinik gebelik oranları – Canlı doğum oranları– Çoğul gebelik oranları
• Etki mekanizması net degil– Embryo ve/veya endometriuma direk etki
Kyrou 2011 metaanaliz
Luteal agonist alan grupta daha fazla
Gebelik oranları: %35 vs %42
Kyrou 2011 metaanaliz
Sonuç Gnrh agonist
• Avantaj ve dezavantajları ile birlikte Gnrh agonist kullanımı ART de kabul edilebilir bir yöntemdir
• Normal rezervi olan hastalarda uzun protokolle daha iyi sonuçlar alınmaktadır
• Halen doğru doz belirleme çalışmalarına ihtiyaç vardır.
• Luteal GnRH agonist kullanımı?
GnRH Antagonistleri• Yaklaşık 12 yıllık hikaye• İki sorun
– Allerjik reaksiyonlar– Düşük çözünürlük
• Biokimyasal yapıda daha komplex değişiklikler– Nal-Glu– Cetrorelix– Ganirelix– Antide
1999 dan itibaren klinik kullanımda
İlk kullanılan antagonist
Etki mekanizması
GnRH Agonist GnRH Antagonist
Reseptör down regulasyonu Aktivasyon olmadan reseptör blokajı
Hipofizer duyarsızlanma Competitive inhibisyon
Başlangıçta flare-up etki Anında ve doz bağımlı bir baskılama
Yavaş geriye dönüş Hızlı geriye dönüş
Kullanım mantığı
• Normal mentruel siklusa benzer bir stimulasyon protokolü oluşturmak
• Endojen gonadotropinlerden yararlanmak
• Hipofizer baskılanmayı uygun olabilecek en geç zamanda oluşturmak
Cetrorelix0.25 mg ve 3 mg
Ganirelix0.25 mg
Fiks doz ( tek doz ) Multipl doz
Doz belirleme • Cetrorelix
– Tek dozda 3 mg minimal etkin doz• 2 mg uygulamada prematur LH surge
Olivennes 1998– Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz
Felberaum 1992, Albano 1997
• Ganirelix– Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz
TheGanirelixDose-finding StudyGroup 1998
Antagonist vs uzun agonist• İlk metaanalizler
– Daha düşük gebelik oranları (% 5daha az)– Daha az OHSS sendromu– Daha kısa induksiyon süresi (~1 gun)– Daha az gonadotropin
Ludwig 2001, Al-Inany 2002
• Canlı doğum oranları arasında anlamlı fark yok• Diğer bulgular benzer
Kolibianakis 2006
• Neden daha az OHSS– Toplanan oosit sayısı daha az– HCG günü E2 düzeyi daha düşük – OPU günü daha az küçük follikul
• Gebelik oranları ve sonuçların zaman içerisindeki değişimi daha karmaşık– Öğrenme eğrisi– Kullanılan antagonist protokolü– LH instabilitesi– Seçilen hasta grubu
Long Agonist senkronize follikuler gelişim
Antagonist OCS yok asenkronize follikuler gelişim
LH düzeylerinin fazla veya yetersiz baskılanması
induksiyon süresi boyunca stabil olmaması (artma veya azalma)
Antagonist sikluslardagebelik oranlarında azalma ile ilişkili
Huirne 2004, Huirne 2005
OCS Eklenmesi
• Erken follikuler dönemde endojen gonadotropinlerin baskılanması için alternatif
• PCOS yüksek bazal LH
• İndüksiyon öncesi ovarian kist oluşumunun önlenmesi
• Siklusun programlanması
OCS sonrası 2.gün OCS sonrası 4-5.gün
Cedrin-Durnerin 2004, Cheung 2005, Bahceci 2005, Huirne 2006, Huirne 2006, Rombauts 2006
Obruca 2000, Hwang 2004 Vlaisavljevic 2003, Sauer 2004, Barmat 2005, Huirne 2006, Koichi 2006, Kolibianakis 2006
Daha etkin bir gonadotropin supresyonuDaha iyi bir follikul senkronizasyonu
• Antagonist sikluslarındaIndüksiyon öncesi OCS alanlarda– Kullanılan gonadotropin dozu daha fazla– Tedavi süresi daha uzun
Griesinger 2008, Smulders 2010
Gebelik oranları OCS alanlarda daha az
Griesinger 2008 Smulders 2010
İstatistiksel olarak anlamlı değil
İstatistiksel olarak anlamlı
Gonadotropin Tipi?
Gebelik veyaCanlı doğum
HMG(FSH + LH)
rFSH Referans
Tüm olgular % 25,5 % 22,4van Wely 2011 (metanaliz)
Long Agonist:% 25,4 % 21,6
Coomarasamy 2008 (metanaliz)
Antagonist % 35 % 32Bosch 2008
Dışardan rLH ilavesi ile sonuçlar değişiyor mu??
GnRH Analog (Agonist veya Antagonist) + rFSH
rLH ilave eden 7 çalışma 701 olgu
Canlı doğum oranları: fark yok
FSH dozuInduksiyon süresi
Fertilizasyon oranları
FarkYok
Kolibianakis 2007
1.
2.
Kolibianakis 2007
• Eğer HMG nin klinik gebelik oranları açısından başarısı içeriğindeki LH komponentine bağlı ise; aynı sonuçların FSH’a rLH eklenmesiyle de alınması gerekir;
• Bu önermenin bugün için bir ispatı yoktur.
• rLH ilavesi FSH +GnRH analog tedavisinde canlı doğum oranlarını arttırmamaktadır.
LH için Sonuç olarak
Long agonist vs antagonistDevam eden gebelik oranları
Tüm olgular
Minimal stimusyon
OCS kullanan
Flexibl protokol
Fix protokol
Cetrorelix
Ganirelix
PCOS
ANLAMLI FARK YOK
Al-Inany 2011
Long agonist vs antagonistOHSS sendromu
Tüm
olg
ular
PCO
S dı
şıPC
OS
ANLAMLI OLARAK DAHA AZ
Antagonist siklusları OHSS insidansını
% 60 oranında azaltmaktadır
Al-Inany 2011
Ovulasyon induksiyonu
• Ovulasyon induksiyonunda gold standart: HCGBiolojik olarak LH benzerliğiYarı ömrü: LH:60 dak, HCG:24 saat
• Persistan luteotropik aktivite
OHSS
Antagonist sikluslarındaki hızlı geriye dönüş Oosit maturasyonunda HCG ye alternatif GnRH agonist kullanımına olanak vermiştir
LH e
tkin
liği
Salınan toplam gonadotropin miktarı azalmaktadır•OHSS riski azalmaktadır•Klinik gebelik oranları tartışmalı
Buserelin 0.2-0.5 mgTriptorelin 0.2 mgLeuprolide 0.5-1 mg
2011 2011
• Daha düşük gebelik %• Daha az canlı doğum %• Daha fazla abortus • Daha az OHSS
• % 6 azalmış canlı doğum oranlarına karşı OHSS riski elimine edilmektedir.
• Modifiye edilmiş luteal destek sonrası gebelik oranları arasındaki fark anlamlı değil.
• GnRHa iyi planlamış bir LPS ile HCG ye karşı değerli bir alternatifdir.
Yüksek OHSS riski olan hastalar dışında rutin kullanımda ÖNERİLMEMELİDİR.
Yousseff 2011 Humadian 2011
Luteal Faz Desteği
• Agonist sikluslarda:– Progesteron, HCG kadar etkin
• HCG de OHSS daha fazla• Vajinal vs IM P fark yok
• Antagonist sikluslarda:– Hızlı geriye dönüş
IVF- Antagonist siklusları
GnRH agonist 0.2mg
rHCG 250 Mg
rLH 1 mg
Luteal Faz Desteği YOK
Düşük gebelik oranları (% 14.7)Kısa luteal faz süresi (9-12 gün)
Çalışma erken STOP
Beckers 2004
GnRH antagonist
• Hızlı etki ve daha kısa tedavi süresi • Daha az OHSS olgusu ile daha güvenli bir ovarian
stimulasyon• Diğer protokoller ile karşılaştırılabilir ve tatminkar bir
gebelik oranı• Ovulasyon induksiyonunda rFSH veya HMG kullanım
alternatiflerini
• HCG yerine GnRH agonist kullanılması daha düşük gebelik oranları ile ilişkilidir.
• Luteal faz desteği gereklidir
GnRH Analog
IVF için ovulasyon indüksiyonu yapılan olgularda; CANLI DOĞUM oranları
hipofizer baskılanma için kullanılan analoga bağlı olarak
DEĞİŞMEMEKTEDİR.
SABRINIZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER