isotretinoina piquero

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TERAPÉUTICA

Introducción

La incorporación de los retinoides sintéticosen el armamento terapéutico de la dermatolo-gía se inició en 1979 y desde ese momento

Isotretinoína: su uso en el acné deladolescente

Jaime Piquero1

1Jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Vargas, Instituto de Biomedicina, Caracas,Venezuela.

Dermatol Pediatr Lat 2004; 2(1): 72-81

Correspondencia:Dr. Jaime Piquero Martín

Urb. Santa Marta (El Cafetal),calle A Qta. Paila.

Caracas, 1060Venezuela

Correo electrónico:[email protected]

ResumenDesde su aprobación por la FDA en 1982 la isotretinoína viene siendo una terapia obligada en eltratamiento del acné severo e incluso se ha probado con éxito en otras formas de acné y en otras patologíasdermatológicas relacionadas con la diferenciación celular del epitelio y de la unidad pilosebácea. Sus efectosindeseables, especialmente la teratogenicidad, han hecho que la investigación farmacológica de laisotretinoína se haya incrementado, siempre en búsqueda de un mejor índice terapéutico y de mayorespecificidad. Entre los efectos indeseables que deben tomarse en cuenta en el uso de la isotretinoína enadolescentes están los efectos óseos, especialmente el cierre epifisiario prematuro y la aparición de huesoslargos afinados. Asimismo, hay controversias sobre la dosificación adecuada del medicamento y algunosinvestigadores mantienen esquemas rígidos de alrededor de 1mg/kg/día por períodos de tiempo corto;mientras que para otros el uso de minidosis por un período relativamente largo representa, en las formas deacné no tan severas, el esquema preferido en búsqueda de efectividad con pocos efectos indeseables. Eneste artículo se muestran algunos datos de interés logrados en el uso de la isotretinoína.

Palabras claves: Isotretinoína; Retinoides; Acné; Adolescente.

AbstractIsotretinoin has become a first line agent to treat severe forms of acne since its approval by the FDA in 1982.Furthermore, its use has been proved successfully in treatment of other variants of acne as well as in otherdermatological disorders associated with cellular differentiation of the epithelium and the pilosebaceous unit.Its adverse effects, especially teratogenicity, have encouraged continuous pharmacologic research. Prematureepiphytical closure and thinning of long bones also should be taken into consideration when isotretinoin is utilizedin adolescents. Controversy exists regarding the ideal dose of this drug. Some investigators adhere to rigidtherapeutic regimes of 1 mg per kg per day for short time periods, while others advocate minimum dosing forlong periods in other forms of acne with the advantage of minimal side effects. Key concepts regarding the useof isotretinoin are discussed.

Key words: Isotretinoin; Retinoid; Acne; Adolescent.

comenzó una escalada que ha revolucionado eltratamiento y pronóstico de un número signi-ficativo de enfermedades dermatológicas quehabían sido previamente refractarias a terapiasconvencionales1. En 1982 se permite el uso de

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la isotretinoína por la FDA y en la actualidadhay más de 1 500 moléculas diferentes decompuestos sintéticos similares a la vitamina Aproducidas por manipulación química de ésta,con el único fin de mejorar su eficacia clínica yreducir sus efectos secundarios2,3.

A partir del retinol se decanta el retinal yluego el ácido de la vitamina A (ácido retinoi-co). Con esta molécula se observó una acciónsobre la diferenciación epitelial, pero mante-niendo un índice terapéutico bajo (relaciónentre la dosis productora de efectos terapéu-ticos y la causante de reacciones tóxicas enpruebas con animales), por lo que se hizo unisómero de ella y se obtuvo la isotretinoína(con un índice terapéutico 2.5 veces mayorque la tretinoína)4.

La isotretinoína y otros compuestos denomi-nados de primera generación se lograronmodificando el grupo polar terminal y la cade-na poliénica lateral. La segunda generación deretinoides se obtiene por reemplazo del grupoterminal con varios grupos. Aquí se incluyenlos retinoides aromáticos como es el etretina-to y su principal metabolito activo, etretin oacitretina. La tercera generación consiste prin-cipalmente de compuestos con varias formasde ciclización que afecta la cadena poliénicalateral, a ellos se les llama también retinoidespoliaromáticos o arotinoides5,6.

Farmacología

I. Estabilidad y metabolismo

Es muy sensible al oxígeno y a la luz ya que ladescomponen rápidamente, es por ello que elmedicamento debe ser preparado bajo estric-tas normas que tengan en cuenta esta inesta-bilidad7.

II. Farmacocinética

La droga se absorbe mejor en el intestino del-gado poco tiempo después de comer (molécu-la lipofílica), aparece en sangre 30 minutos des-pués de su administración y su concentración

pico plasmática se alcanza 2 a 3 horas después,aparentemente en relación lineal a la dosis8.

La isotretinoína transportada en suero estáunida casi exclusivamente a las proteínas delplasma con las cuales tiene gran afinidad. Sedistribuye rápidamente a través de todo elcuerpo con una vida media de eliminación de10 a 20 horas en dosis única o múltiple.Cuando se administra regularmente alcanzaniveles sanguíneos estables a los 6 días; no sealmacena en tejido graso y en piel se detectaconcentraciones hasta el 60% de los nivelesencontrados en la sangre9.

Por acción de la isomerasa hepática un 25%de la isotretinoína se transforma en tretinoína,la que a su vez puede volver a convertirse enisotretinoína. Luego, tanto la tretinoína comola isotretinoína se oxidan por acción de lasoxidasas del citocromo p-450 en los metabo-litos 4-oxo-isotretinoína y 4-oxo-trans-reti-noico, los cuales también pueden interconver-tirse. La 4-oxo-isotretinoína es el principalmetabolito por su concentración 4 a 5 vecesmayor que la de la isotretinoína; le sigue el 4-oxo-retinoico y en menor concentración latretinoína7,10,11.

En estudios recientes se observó que los meta-bolitos de la isotretinoína fueron al menos dosveces más potentes en inhibir la acción delsebocito, por lo que se ha planteado que la iso-tretinoína (pro-droga) ejerce su acción sebo-supresora a través de sus metabolitos, especial-mente la tretinoína formada in situ, con una altaafinidad por los receptores del ácido retinoico(RAR) gamma e inhibe la proliferación y activi-dad de los sebocitos. La vida media de elimina-ción de sus metabolitos es de 20 a 30 horas enalgunas series y 11 a 50 horas en otras. En unplazo no mayor de 2 semanas de haber suspen-dido la isotretinoína, ella desaparece en sangreal igual que sus metabolitos7.

III. Mecanismo de acción

De los retinoides en generalLos retinoides actúan sobre receptores celula-res específicos en los tejidos blandos; por este

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mecanismo regulan la expresión de algunosgenes, originándose ARN mensajeros y órde-nes genéticas determinantes de las variadasacciones de los retinoides en los órganos. Sehan identificado receptores citoplasmáticos(CRABP I y II) y dos clases de receptoresnucleares de ácido retinoico que comprenden3 subtipos denominados, RAR-alfa, RAR-beta yRAR-gamma; y receptores de los rexinoides(RXR) alfa, RXR-beta y RXR-gamma. En la piely en los sebocitos humanos predominan losreceptores RAR-gamma (87%) seguido de losRAR-alfa; los RXR-alfa sin embargo expresanmás los ARN mensajeros.

Se puede resumir la acción de los retinoides en:- Proliferación y diferenciación celular.- Efectos sobre la glándula sebácea.- Flora microbiana.- Alteración de los lípidos de la superficie de

la piel.- Efectos sobre el orificio folicular.- Actividad anti-inflamatoria.- Actividad inmunomoduladora7,12.

De la IsotretinoinaEl mecanismo de acción del estereoisómero13-cis del ácido retinoico estaría enmarcado en:1. Marcada actividad sebosupresora hasta de

90%: modificación de la composición de loslípidos cutáneos, aumento de los esteroideslibres y ceramidas, disminución de los glicé-ridos y ácidos grasos libres (por lo queresulta un sebo más rico en ácido linoleicoy otros ácidos grasos circulantes), disminu-ción del tamaño de las glándulas sebáceas einhibición de la proliferación de sebocitos.

2. Disminución de la queratosis folicular y lacomedogénesis, aparentemente por dismi-nución de formación y/o aumento en elgrado de separación de los corneocitosdentro del ducto pilosebáceo.

3. Efectos sobre las microflora: reducción delPropionibacterium acnes, aunque no directa-mente sino alterando el microclima folicular.

4. Antiinflamatorio13.

En resumen, este derivado de la vitamina Aactúa selectivamente sobre la glándula sebá-cea, disminuyendo la sebogénesis y normali-

zando la queratinización folicular alterada.Cesan así las condiciones para la proliferaciónbacteriana, dando como resultado la cura delacné. Esta normalización del folículo pilosebá-ceo se mantiene después de haber concluidoel tratamiento14,15.

Toxicidad

La toxicidad de la isotretinoína está asociada ala hipervitaminosis A, ello incluye manifestacio-nes dosis-dependientes como son los efectosindeseables mucocutáneos, elevación de lípi-dos séricos (aproximadamente 20%), hiperos-tosis y calcificaciones extraesqueléticas.Pueden ocurrir artralgias y mialgias en cercadel 5% de los pacientes que reciben altas dosisde isotretinoina16,17. Sin embargo, la mayor toxi-cidad es la teratogenicidad asociada con altatasa de abortos y malformaciones congénitas.La isotretinoína oral está estrictamente con-traindicada en embarazo, lactancia y severadisfunción hepática y renal18. Hiperlipidemia,diabetes mellitus y osteoporosis severa soncontraindicaciones relativas. La administraciónsimultánea con vitamina A (aumenta la toxici-dad), tetraciclinas (genera hipertensión crane-al) y alta dosis de ácido acetil salicílico (poten-cial daño a mucosas) debe ser evitada. Los per-files hepático y lipídico deben ser evaluadosregularmente durante el tratamiento19,20.

Efectos colaterales

TeratogenicidadLa isotretinoína es un medicamento seguro,aunque un riesgo irreversible es la teratogeni-cidad. Por lo tanto su administración debe rea-lizarse excluyendo la gravidez; si existe la posi-bilidad de que pueda ocurrir el embarazo ini-cie primero con un anticonceptivo, preferible-mente el acetato de ciproterona más etiniles-tradiol o un progestágeno no androgénico, porejemplo la drosperinona. En una investigaciónreciente se comprobó que la isotretinoína dis-minuía los niveles en sangre del etinilestradioly del progestágeno utilizado como anticoncep-tivo, por lo que se sugiere reforzar con otro


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método anticonceptivo20. La isotretinoína seelimina al mes de haberla tomado, luego delcual no existe riesgo de teratogenicidad.Particularmente recomiendo evitar el embara-zo hasta tres meses después de haberlo con-cluido21,22.

ExacerbaciónUn efecto indeseable frecuente es la exacer-bación del acné entre la tercera y cuarta sema-na de haber comenzado el tratamiento, conposterior mejoría. Para evitar esta exacerba-ción actualmente estoy utilizando el esquemade dosificación de comienzo bajo, subiendomes a mes hasta que el paciente logre la dosisdiaria calculada. Sin embargo, alerto al pacien-te de esta posibilidad y si ello ocurriera logrola pronta remisión utilizando un esteroide dedepósito y compresas de Vleminckx23,24.

Reacciones cutáneas- Resequedad labial (100%) y queilitis (95%).

Ocurren 7 a 10 días después del inicio deltratamiento, de intensidad variable y con-troladas con el uso de manteca de cacao ouna crema hidratante de labios; si hay infec-ción se asocia una crema con antibióticos.Es importante resaltar que si no hay rese-quedad labial, debe aumentarse la dosis yaque se presume que no ha habido suficien-te absorción.

- Queilitis angular (90%). Se controla con unacrema con antibióticos y/o ketoconazol.

- Sequedad de otras mucosas. Mucosa nasal(50%), oral (40%) y ocular (20%); se con-trola respectivamente con suero fisiológicopara instilación nasal, buches de agua ylubricante ocular. Los pacientes que usanlentes de contacto pueden necesitar sus-pender o restringir su uso. Las alteracioneseventuales de la visión son reversibles conla suspensión del retinoide.

- Eritema y/o dermatitis facial (40%). Noamerita tratamiento, no recomiendo el usode cremas hidratantes25,26.

- Fotosensibilidad. Indicar un bloqueador solar.- Epistaxis y nariz seca. Colocar vaselina en

fosas nasales.- Prurito (25%). Causado por la asteatosis.

Uso de crema hidratante.

- Efluvio telógeno (25%). Desaparece espon-táneamente al detener el tratamiento.

- Conjuntivitis (20%). Usar lubricante ocular.- Opacidad corneal y disminución de la

visión nocturna. Descontinuar y remitir aloftalmólogo27.

- Dermatitis asteatósica (20%). Áreas de eri-tema descamativo o de eczematizaciónparticularmente en miembros. Se reco-mienda el uso de cremas hidratantes28.

- Tejido de granulación displástico. En lesionesulceradas o en el borde de uñas puede apa-recer un tejido de granulación excesivo8,similar a un granuloma piogénico o a unauña encarnada. Puede realizarse cauteriza-ción con ácido tricloroacético al 50%28.

Reacciones sistémicasSon eventualmente descritas por los pacien-tes:- Mialgias, artralgias, cefalea y constipación.

Controladas con medicamentos sintomáticos.- Hipertensión benigna intracraneana.

Omitir el medicamento.- Hiperostosis. No la he observado, proba-

blemente por el uso por cortos períodos29.Este efecto indeseable debe ser tomadomuy en cuenta y para ello recomiendo lalectura del artículo de Di Giovanna30,donde se precisa el espectro de la toxici-dad crónica de los retinoides, los cualespodemos resumir en:● Anormalidades vertebrales semejantes

a la hiperostosis esquelética idiopáticadifusa (HEID).

● Cierre epifisiario prematuro.● Desmineralización y osteoporosis.● Alteración del remodelamiento óseo

con afinamiento de los huesos largos.● Engrosamiento periosteal.● Centellografía ósea anormal.

En general dosis bajas de isotretinoína puedenproducir cambios a lo largo de un período de3 años. Dosis más elevadas pueden producirloen un tiempo más breve. Podemos decir queeste efecto indeseable de la isotretinoína serelaciona con la dosis y duración del trata-miento, teniendo que estar alerta en púberesal cierre epifisiario prematuro y la aparición dehuesos largos afinados30. Debido a que las


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otras reacciones relatadas en la literaturamédica son muy raras no son expuestas enesta revisión.

Los controles de laboratorio que se debenrealizar son hemograma, transaminasas, coles-terol y triglicéridos (deben ser repetidos alsegundo y cuarto mes de tratamiento). Si hayaumento de los lípidos se debe indicar dieta ysi el colesterol y triglicéridos son mayores de300mg/dl es conveniente reducir la dosis.Cuando exceden de 400mg/dl debe interrum-pirse el medicamento y readministrar cuandovuelva a la normalidad31.

Depresión y suicidioLos informes de síntomas depresivos o depre-sión clínica y el suicidio asociados con isotre-tinoína no cumplen con los criterios de causa-lidad32, mientras que en una tesis presentadaen la Escuela de Psicología se demostró unamayor incidencia de depresión en pacientes entratamiento con isotretinoína, comparándoloscon adolescentes sin acné o con acné peroque no recibían isotretinoína33 .

Grupo de riesgoObesos, diabéticos y personas con anteceden-tes familiares de hipercolesterolemia.Enfermedades hepáticas, renales, gastrointesti-nales y pulmonares pueden contraindicar laterapia o exigir controles rigurosos.

IntercurrenciasAlgunas enfermedades sistémicas subclínicaspueden hacerse sintomáticas y necesitar unaterapia específica. Las infecciones, cirugías ytraumas, durante o en el curso del tratamien-to, pueden exigir interrupción temporal de laadministración de isotretinoína28.

Asociaciones medicamentosas

AntibióticosEn algunas ocasiones pueden ocurrir exacer-baciones al inicio del tratamiento, en esoscasos yo administro un esteroide de depósitoy utilizo compresas de solución de Vleminckxpara remitirla. En los casos de exacerbación,

así como en foliculitis por gram negativos, acnéconglobata severo o fulminans, pueden utili-zarse eventualmente antibióticos sistémicos,excepto tetraciclinas. Actualmente utilizo azi-tromicina 500mgr/día por 6 días, aunque pue-den también utilizarse eritromicina, cefalospo-rinas o roxitromicina.

CorticoidesEn las formas inflamatorias de acné quístico yconglobata está indicada la administración deprednisona en una dosis diaria de 20mg o unesteroide de depósito. La administración deprednisona asociada a isotretinoína y antibióti-co es indispensable en el acné fulminans.

AnticonceptivosPreferible utilizar anticonceptivos con efectoantiandrogénico como la ciproterona (2mg)asociada al etinilestradiol (0,035mg), o un anti-conceptivo con progestágeno sin efectoandrogénico. Está indicado junto con isotreti-noína cuando se desea un efecto anticoncepti-vo o para el acné endocrino en el síndromeSAHA (seborreico, acné, hirsutismo y ameno-rrea) y en general en ovarios poliquísticos24,34,35.

Presentación

Cápsulas de 10mg y 20mg8.

Indicaciones

La isotretinoína se administra no solamentepara los pacientes con acné de nódulos y abs-cesos, sino también para aquellos pacientescon acné pápulo-pustuloso moderado que noresponden a la terapia convencional o con ten-dencia a dejar cicatrices físicas o psíquicas.Específicamente, la isotretinoina oral debe serempleada en los siguientes casos:1) Pacientes con acné severo.2) Pacientes que tienen una respuesta inicial

buena, pero continúan con acné importan-te después de varias alternativas terapéuti-cas adecuadas.

3) Pacientes con depresión profunda concualquier grado de acné.


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4) Pacientes con buena respuesta a tres cur-sos de terapia convencional, pero que rápi-damente tuvieron recaída.

5) Pacientes con foliculitis por gram negati-vos.

6) Pacientes que hacen cicatrices de acné.7) Pacientes con acné fulminans36-38.

Administación y dosis

Inicialmente se usó la dosis de 1-1.5mg/kg/díasubdividida en dos o tres tomas reducida gra-dualmente, pero siempre por encima de0.5mg/kg/día, con un período mínimo de 5meses o una dosis total no menor de120mg/kg39. En mis inicios manejé el esquemade una dosis de 0.7-0.8mg/kg/día por un perí-odo de 100 días con resultados favorables40.

Hay que acotar que puede ocurrir empeora-miento en el primer mes de tratamiento yluego puede observarse una mejoría al segun-do mes, con excepcional aparición de lesionesluego del tercer mes41. Para controlar el efec-to de exacerbación, actualmente en consensocon el profesor Allan Shalita, estoy utilizando elesquema de comienzo a baja dosis para luegoaumentar la dosis mes a mes, hasta lograr ladosis diaria asignada. Por ejemplo, si un jovenpesa 65kg y propongo una dosis de 50mg al día(0.76mg/kg/día) hasta lograr una dosis acumu-lada de 7 800mg (120mg/kg/dosis total), el pri-mer mes le indico tomar 20 mg al día, el segun-do mes 30mg al día, el tercer mes 40mg al díay el cuarto mes continúa con 50mg al día por5 meses más. Trato de dar una sola toma, aexcepción de aquellos pacientes que a mitadde tratamiento no presentan una mejoría demás de 80%, a ellos también les reformulo ladosis acumulada a 150 mg/kg. Recomiendo laingesta de la píldora con algo de comida42.

La mayor resistencia puede verse en formasgraves en ambos sexos, mujeres con formasresistentes o recidivantes, o con ovario poli-quístico.

Después de la cura es posible que ocurranrecidivas, por lo que está indicado administrar

nuevamente isotretinoína a la misma dosis sinningún inconveniente, con un período dereposo entre uno y otro ciclo de tratamientode 8 semanas. El retratamiento puede hacersevarias veces si es necesario43.

Algunos autores invocan el uso de0.5mg/kg/día y otros la dosis de 1mg/kg/día;ambos tratamientos logran la misma efectivi-dad de curación al concluir el tratamiento,pero es más frecuente la recidiva pronta conbajas dosis en acné severo. La mejoría se man-tiene durante el período de post-tratamiento,pero luego de 6 meses pueden presentarsenuevas crisis. En una investigación, 22% a 30%de pacientes empeoraron luego de un segui-miento durante 10 años recibiendo isotretino-ína a 1mg/kg/día o una dosis acumulada mayoro igual de 120mg/kg; comparado con 39% a82% de los que recibieron un esquema de bajadosis43,44.

Las pústulas se aclaran mas rápido que laspápulas o nódulos; las lesiones localizadas encara, antebrazos y piernas tienden a curar másrápido que las lesiones del tronco. El efectosebostático es dosis dependiente, aunque unadosis de 0.1 a 0.3mg/kg/día por 4 semanas essuficiente para producir un efecto sebostáticoque posteriormente puede mantenerse condosis de 5-10mg/día39.

Isotretinoína a bajas dosisLa isotretinoína a bajas dosis puede controlaradecuadamente el acné y ser costo-efectiva; sinembargo, la dosis diaria es demasiado baja paraque la dosis acumulada obtenida sea definitiva-mente curativa. Aunque las investigaciones sehan centrado en el uso de baja dosis sólo enpacientes mayores, con piel excepcionalmentegrasa o en acné que se ha mantenido durantemuchos años; en la práctica hemos tenidoresultados satisfactorios utilizándola en acnépuberal con tendencia a inflamarse o en acnémoderado de cualquier grupo etario, comoreemplazo a los antibióticos sistémicos. En elconocimiento de que muchos adolescentespresentan en algún momento un cuadro deacné inflamatorio como única crisis de su edad,pretendemos controlarla efectivamente a fin


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de prevenir la inflamación y sus eventuales cica-trices. El enfoque que se persigue es el de con-trol y no el de resolución absoluta, ya que éstadebe suceder en un porcentaje importante depacientes en forma natural. Su uso debe hacer-se bajo el esquema de minidosis no sólo diariasino también acumulada, con ello evitamos lahipervitaminosis aguda y crónica. Es indispensa-ble el uso concomitante de una buena terapiatópica. Como un porcentaje importante de lospacientes a tratar con minidosis son mujeres,ellas deben comprender que el riesgo de tera-togénesis es el mismo que con la dosis com-pleta. Los efectos secundarios con estas dosisbajas son mínimos o no existen y la respuestapositiva la tendremos en un importante núme-ro de pacientes a un costo bajo con pocosefectos secundarios. En la bibliografía se podráencontrar amplia información sobre esteesquema de tratamiento45-55.

Mi experiencia personal: esquemas terapéu-ticos que uso en el acné.

Acné leve. En el acné leve, con pocas lesiones, laterapia inicial se centra alrededor de los medi-camentos tópicos. Si hay comedones se utili-zan los retinoides tópicos como el adapalenoy la tretinoína; si hay lesiones inflamatorias uti-lizo el peróxido de benzoilo, herramienta útilen acné. Complementando el efecto de losretinoides, los antibióticos tópicos tienen unefecto dual: antimicrobiano y antinflamatorio,por lo que lo utilizo frecuentemente asociadoa retinoides tópicos o peróxido de benzoilo.

Debemos tomar en cuenta a los pacientes contendencia a la hiperpigmentación postinflama-toria, en los cuales puede haber necesidad deconsiderar terapias alternativas como el ácidoazelaico solo o con antibióticos tópicos.

Acné inflamatorio moderado. El tratamiento delacné moderado prácticamente siempre incluyeun antibiótico oral. Los antibióticos sistémicospara el acné generalmente se centran en elgrupo de las tetraciclinas, los macrólidos y lassulfas. El tratamiento más efectivo costo-bene-ficio es el uso de las nuevas tetraciclinasdurante las primeras seis semanas de terapia.

Desde hace un tiempo hemos utilizado la mini-dosis de isotretinoína en reemplazo de los anti-bióticos sistémicos; se indica una dosis inicialsegún el peso del paciente de 10-20mg/día porun período de cuatro meses; luego se baja a 10-20mg tres veces por semana por tres o cuatromeses y después 10-20mg dos veces por sema-na por tres o cuatro meses. Finalmente se man-tiene sólo terapia tópica con un retinoide; losresultados asociando una efectiva terapia tópi-ca a la fecha son alentadores.

Acné inflamatorio severo. El acné severo esgeneralmente aquel que no responde a la tera-pia tópica y tiene una respuesta pobre a losantibióticos sistémicos durante varios meses.Estos pacientes continúan teniendo enferme-dad activa con nódulos y quistes profundos,formadores de túneles en cara y espalda, concomedones dobles y triples, y extensa inflama-ción que deja cicatrices importantes. Sólo conla llegada de los retinoides sistémicos se dis-puso de una terapia consistentemente efecti-va. En estos pacientes la terapia se centra en eluso de isotretinoína a dosis diaria acumuladatotal, con una efectiva terapia anticonceptiva sies mujer. La utilización de prednisona se haráen dosis de ataque para lograr la remisión dela inflamación en el comienzo del tratamientoo cuando ocurre la exacerbación56,57.

Esquema terapéutico que uso en el púber yel adolescente

El nombre del juego que propongo realizar esprevención y no intervención terapéutica des-pués que ha ocurrido el daño que causa laenfermedad. Para el profesor Kligman existendos clases de dermatólogos, “los acneófilos, aquienes les gusta los niños y sus fastidiososproblemas: granos y lo que involucra. Losotros son los acneófobos, a quienes los niñoslos ponen incómodos e incluso los enojan yaque los afligidos por el acné son muchas veceshostiles e incumplidos”. Los llamados acneófo-bos no curarán pacientes, al igual que los quetienen una ocupada práctica y no tienen tiem-po de sentarse con el paciente a hablar; “elconstruir confianza puede ser más importanteque la elección de un medicamento”45.


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Otro punto importante a tomar en cuenta esque la eliminación de las lesiones iniciales debeser realizada con “guante de seda” a fin de evi-tar que se desencadene la inflamación. Kligmanincluye al acné pre-puberal dentro de las afec-ciones denominadas “dermatosis invisibles” ydiserta sobre la dificultad que tiene el tera-peuta para convencer al niño(a) o a sus padres,sin que seamos acusados de querer aprove-charnos económicamente ya que el problemase encuentra ahí latente y en cualquiermomento puede desencadenar una expresiónde acné de magnitud impredecible45,46.

En el manejo del tránsito que propongo realizarde la mano del niño y del adolescente hay unadinámica que no la podemos encerrar en rígi-dos esquemas terapéuticos, por lo cual ofrezcoalgunos lineamientos sólo como una guía:

● Pre-púber con seborrea y discretos tapo-nes ostiales: Usar jabones y/o abrasivos y/olociones que contengan ácido salicílico.

● Pre-púberes o púberes con comedonesvisibles incipientes o moderada seborrea ytapones ostiales abundantes: Adapaleno otretinoína micronizada o tretinoína a dosisbaja, con la finalidad de lograr la elimina-ción del comedón, sin que se liberen sus-tancias inmunógenas a la dermis que pro-voquen una respuesta inflamatoria. Con lamisma idea, asocio un antibiótico tópico afin de mantener la población de P. acnescontrolada.

● Púber o adolescente joven que comienza apresentar lesiones inflamatorias: Peróxidode benzoilo con antibiótico tópico por unperíodo de tres meses.

● Respuesta desfavorable a los tres meses:Adicionar un antibiótico sistémico a lacombinación peróxido de benzoilo másantibiótico tópico por tres meses más.

● Respuesta tórpida a los tres meses siguien-tes: Suspender la terapia anterior y usarisotretinoína a dosis baja, con el siguienteesquema:

10mg diario por 4 ó 5 meses hasta que el pro-ceso este casi inactivo; luego 10mg lunes, miér-coles y viernes por cuatro meses más. Si lamejoría continúa, 10mg los sábados y domin-

gos por cuatro meses, después de lo cual sesuspende la isotretinoína8. Adicionalmente,iremos agregando la terapia tópica con adapa-leno o tretinoína micronizada para que al ter-minar el efecto de la isotretinoína lo dejemoscomo terapia de mantenimiento58,59.

En cuadros de acné establecido se seguirán laspautas terapéuticas descritas en extensiónanteriormente.

Para finalizar quisiera parafrasear a AlbertKligman con relación a la importancia quetiene el propio médico dentro de la terapia:“Una falla en el tratamiento es una falla delmédico”45,46.

Algunos tips de mi experiencia

- En nuestra consulta el promedio de pacien-tes con acné en el período 1979-1999 (20años) fue de 15.4%; mientras que en elperíodo 1999-2003 el porcentaje depacientes subió a 22.5%; de éstos se admi-nistró isotretinoína en el 25.5% (39.5% condosis plena y 60.5% a minidosis).

- Los motivos más frecuentes para no com-pletar un esquema de isotretinoína son:problemas económicos (16.3–18.2%),miedo a los efectos indeseables (18.6%),mejoría (17.2%), problemas de salud norelacionados con la isotretinoína (13.8%) yefectos indeseables (9.3-13.6%).

- En una experiencia que realizamos compa-rando la minidosis de isotretinoína con laterapia convencional que incluía antibióticossistémicos en acné moderado, demostramosque la respuesta al tratamiento de ambosgrupos investigados fue similar; pero los querecibieron isotretinoína a minidosis se man-tuvieron más tiempo libres de enfermedad.

- Cuando administre dosis total para evitarla exacerbación de la tercera semana,comience con dosis bajas y luego aumentemes a mes hasta lograr la dosis diaria fijadaal comienzo.

- Cuando administre dosis total, trate dehacer los cálculos de dosis diaria con dosisacumulada coincidiendo con un período


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alrededor de 6 meses de tratamiento.- Cuando administre dosis total, si al cuarto

mes no hay una mejoría del 80%, haga unrecálculo a 150mg/kg de dosis total.

- Cuando administre dosis total, plantee cua-tro consultas con exámenes de laboratorio(basal, segundo mes, cuarto mes y al final).

- Cuando administre dosis total, esté pen-diente de la exacerbación de la tercerasemana e indique corticoide sistémico siella se presenta.

- Sólo indique minidosis de isotretinoína si setrata de un acné con tendencia a cicatriceso en acné moderado a severo en un púber.

- Siempre intente remitir el proceso utilizan-do antibióticos sistémicos.

- La minidosis no considera ni la dosis diariasegún peso, ni la dosis acumulada, sólo elplanteamiento de mantener al paciente sinacné por un período de tiempo esperandosu remisión espontánea.

- No administre minidosis por más de 12meses continuos.

- Use siempre una terapia tópica combinadacon la minidosis.

- Con minidosis o dosis total aumente ladosis si no hay queilitis en las consultas decontrol52,53.

Referencias bibliográficas1. Peck GL, Olsen TG,Yoder MP, Strauss JS, Downing

DT, Pandya M, et al. Prolonged remission of cysticand conglobate acne with 13-cys-retinoic acid. NEngl J Med. 1979;300:329-33.

2. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, Pandya M, Arnaud-Battandier J, Gross EG, et al. Isotretinoin versusplacebo in the treatment of cystic acne. J Am AcadDermatol. 1982;6:735-45.

3. Strauss JS, Rapini RP, Shalita AR, Konecky E, PochiPE, Comite H, et al. Isotretinoin therapy for acne:Results of a multicenter dose-response study. J AmAcad Dermatol. 1984;10:490-6.

4. Piquero J. Acné Manejo racional. 2da edición.Bogota: Panamericana Formas e impresos; 1995.

5. Layton AM, Knaggs H, Taylor J, Cunliffe WJ.Isotretinoin for acne vulgaris - 10 years later: Asafe and successful treatment. Br J Dermatol.1993;129:292-296.

6. Sampaio S, Pimentel E. Isotretinoina no Tratamentoda Acne Vulgar. An bras Dermatol. 1985;60:349-52.

7. Sánchez E. Metabolitos de la isotretinoina principa-

les responsables de sus efectos terapeuticos yadversos. Rev Chilena Dermatol. 2003;19(1):14-23.

8. Piquero J. Acné Manejo racional. 3ra edición.Caracas: Corpográfica; 2000.

9. Rook A,Wilkinson DS, Ebling FJG, Champion RH,Burton JL, editores.Textbook of Dermatology. 6taedición. Oxford: Blackwell Science; 1998.

10. Goulden V, Layton AM, Cunliffe WJ. Long-termsafety of isitretinoin as treatment for fact acne vul-garis. Br J Dermatol. 1994;131:360-363.

11. Norris J, Cunliffe WJ. Isotretinoin: An explanationfor its long-term benefit. Dermatologica.1987;175(suppl 1):133-137.

12. Piquero J, Anidjar E. Retinoides. Caracas: Lab.Roche; 1994.

13. Cunliffe WJ. New Approaches to acne treatment.United Kingdom: Martin Dunitz; 1994.

14. Leyden JJ.Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med.1997;336:1156-62.

15. Thiboutot D. Acne and Rosacea. DermatologicClinics. 2000;18:64-72.

16. Piquero J. Acné. En: Rondón AJ. Dermatología.Caracas: Reinaldo Godoy; 1995.

17. Piquero J. Cuando y qué se espera de la terapia sis-témica del acné. Derm Venez. 1992;30(2):93-94.

18. Gunstons G, Mehta U, van de Wal B. New war-nings on the use of Isotretinoin (Roaccutane). SAfr Med J. 1998;88:1394.

19. Cunliffe WJ, Jones DH, Pritlove J, Parkin D. Long-term benefit of Isotretinoin in acne. Clinical andlaboratory studies. En: Saurat . Retinoids: NewTrends in Research Therapy. Basel: Karger; 1985.

20. Hendrix CW, Jackson KA,Whitmore E, Guidos A,Kretzer R, Liss CM, et al.The effect of isotretinoinon the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof ethinyl estradiol and norethindrone. ClinPharmacol Ther. 2004;75:464-75.

21. Altman RS,Altman LJ,Altman JS.A proposed set ofnew guidelines for routine blood tests during iso-tretinoin therapy for acne vulgaris. Dermatology.2002;204:232-235.

22. Dai WS, LaBraico JM, Stern RS. Epidemiology ofisotretinoin exposure during pregnancy. J Am AcadDermatol. 1992;26:599-606.

23. Clark SM, Cunliffe WJ.Acne flare and Isotretinoin-incidence and treatment. Br J Dermatol.1995;113(suppl):46,26.

24. Fernández O. Azithromycin for the treatment ofacne. Inter Jorn of Dermat. 2000;39(1):45-50.

25. Stainforth JM, Layton AM, Taylor JP, Cunliffe WJ.Isotretinoin for the treatment of acne vulgaris:Which factors may predict the need for more thanone course? Br J Dermatol. 1993;129:297-301.

26. Piquero J, Revello B. Tratamiento tópico del acnécon Vitamina A ácida. Derm Venez. 1985;23(3-4):27-28.

27. Gross EG, Helfgott MA. Retinoids and the Eye.Dermatologic Clinics. 1992;10:521-31.


81

28. Shalita AR, Brown SK. Acne Vulgaris. The Lancet.1998;351:1871-76.

29. Margolis DJ, Attie M, Leyden JJ. Effects of isotreti-noin on bone mineralization during routine the-rapy with isotretinoin for acne vulgaris. ArchDermatol. 1996;132:769-74.

30. Di Giovanna JJ. Efecto de la isotretinoina sobre elhueso. J Am Acad Dermatol. 2001;45:S176-82.

31. Piquero J.Acne in 21st Century. En: Dyall D, MarksR, editors. Dermatology at the Millenium (Theproceedings of the 19th world congress of derma-tology). NewYork: Parthenon Pub Group inc;1999.

32. Jacobs DG, Deutsch NL, Brewer M. Suicidio,depresion e Isotretinoina: ¿Existe una relacion cau-sal? J Am Acad Deramtol. 2001;45:S168-175.

33. Piquero V, Piquero J, Gonzalez OF, Pérez AR,Rondón LA. Depression and anxiety symptoms inpatients with acne in treatment with isotretinoin(Abstrac No 0056 poster). Congres mondialDermatologie, Paris; 2002.

34. Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables GI.Comedogenesis: some new aetiological, clinicaland therapeutics strategies. Br J Dermat.2000;142:1084-91.

35. Cunliffe WJ.Acne vulgaris pathogenesis and treat-ment. Br Med J. 1980;1:1394.

36. Harms M, Masooye I, Radeff B.The relapses of cys-tic acne after isotretinoin treatment are age-rela-ted: a long term follow-up study. Dermatologica.1986;172:148-53.

37. Goulden V, Layton AM, Cunliffe WJ. Current indica-tions for isotretinoin as a treatment for acne vul-garis. Dermatology. 1995;190:284-87.

38. Cunliffe WJ, Layton AM. Oral isotretinoin: patientselection and management. J Dermatol Treat.1993;4(suppl 2):S10-S15.

39. Cunliffe WJ. Evolution of a strategy for the treat-ment of acne. Journ. Am Acad Dermat.1987;16:591-99.

40. Piquero J, Urdaneta N. Experiencia clínica delIsotretinoín en acné, Rosácea e Hidradenitis.Derm Venez. 1987;25(1-2):35-40.

41. Thiboutot DM.Acné. Clin Derm. 1997;1:99-111.42. Lehucher DS, Weber MJ. Isotretinoin and acne in

practice: at prospective analysis of 188 cases over9 years. Dermatology. 1993;186:123-128.

43. Chivot M, Midoun H. Isotretinoin and acne - a studyof relapses. Dermatologica. 1990;180:240-243.

44. Hernández E, Henríquez A, Marroquin R.Isotretinoin en el acne vulgar. Experiencia en 4000casos. Dermatología Rev Mex. 1994;38:263-266.

45. Kligman AM. Acne Vulgar: Trucos y tratamiento.Parte I: ¿Cuándo empieza el acné vulgar? Cutis.1995;56:141-143.

46. Kligman AM. Acne Vulgaris: Trucos y tratamiento.Parte II: A la saga del Peróxido de Benzoil. Cutis.1995;56:260-261.

47. Kligman AM. Parte IV: El tratamiento del acnéinflamatorio severo: La última. Cutis. 1995;56.

48. Honeyman J. Isotretinoína oral en dosis bajas en eltratamiento del acné moderado. Dermatol Argent.1998;4:338-44.

49. Erdogan F. Efficacy of low-dose isotretinoin inpatients with treatment-resistant Rosacea. Archdermatol. 1998;134:884-885.

50. Goulden V. Treatment of acne with intermittentisotretinoin. Br J Dermatol. 1997;137:106-108.

51. Palmer RA, Sidhu S, Goodwin PG. MicrodoseIsotretinoin. B Journ of Dermat. 2000;143:198-233.

52. Seukeran DC.Acne vulgaris in the elderly.The res-ponse to low Dose Isotretinoin. Br J Dermatol.1998,139:99-101.

53. Piquero J, Misticone S, Piquero V, Piquero J. Topictherapy-miniisotretinoin doses vs topic therapy-systemic antibiotics in the moderate acne patients(Abstract No 1157 poster). Congres mondialDermatologie, Paris; 2002.

54. Mandekou I ,Delli F, Teknetzis A, Euthimiadou R,Karakatsanis G. Low dose schema of isotretinoinin acne vulgaris. Int J Clin Pharmacol Res.2003;23:41-6.

55. Kligman AM. Tratamiento del acne. Parte III:Antibacterianos. Cutis. 1995;56:315-316.

56. Piquero J.Acné. En: Soto JM, Rondón AJ.TerapéuticaDermatológica. Caracas: Disinlimed; 1986.

57. Piquero J. ¿Qué hay de nuevo en el acné? DermVenez. 1987;25(3-4):19-22.

58. Lucky AW, Biro FM, Huster GA, Leach AD,Morrison JA, Ratterman J.Acne vulgaris in preme-narchal girls. An early sign of puberty associatedwith rising levels of dehydroepiandrosterone.ArchDermatol. 1994;130:308-314.

59. Piquero J. Terapéutica racional del acné. DermVenez. 1981;19(1-2).

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