ischemia miocardiaca a coronarie normali

5/9/2018 Ischemia miocardiaca a coronarie normali - slidepdf.com

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Ischemia miocardica a coronarienormali

Il termine “Coronarie normali” si riferisce all’assenza di stenosi significativedei vasi epicardici all’esame coronarografico, ma non implica l’assenza di

alterazioni dell’endotelio e di aterosclerosi coronarica anche significativa , inquanto l’angiografia coronarica è una metodica relativamente grossolana chepuò non evidenziare una aterosclerosi anche diffusa ma non critica, che vienedocumentata da tecniche più sofisticate come l’ IVUS né può documentare unadisfunzione endoteliale per cui sono richiesti test funzionali (Acetilcolina).

Inoltre , in assenza di stenosi dei vasi epicardici, può essere presente unapatologia del microcircolo coronarico (pre-arteriole e arteriole) che condizionauna riduzione della capacità vasodilatatoria e della riserva coronarica. Talepatologia del microcircolo è ritenuta la causa dell’angina microvascolare, che simanifesta come angina cronica da sforzo e che può essere associata a diversepatologie come ipertensione arteriosa, ipertrofia VS, diabete mellito.

L’ischemia miocardica a coronarie normali si manifesta con quadri clinicidiversi, a presentazione sia acuta che cronica, comprendenti:

A) Forme a presentazione acuta

- Angina a riposo vasospastica, la cui forma più classica è l’anginavariante di Prinzmetal.

- Infarto miocardico acuto STEMI o non-STEMI

B) Forme a presentazione cronica

- Angina microvascolare

Sindromi coronariche acute (angina instabile,STEMI,non-STEMI) con coronarie normali

La prevalenza di coronarie angiograficamente normali nei pz. con sindromecoronarica acuta riportata nei vari studi varia dal 2% al 12%.

In un recente studio (CASPAR, 2008) la percentuale di pz con SCA chepresentava coronarie normali arrivava al 24% (116/488) .

In questo stesso studio uno spasmo coronarico è stato indotto dalla som-ministrazione i.c. di acetilcolina nel 49% dei pz. con coro normali.

Tali dati indicano che:1) Una % significativa di pz con SCA presenta coronarie angiograficamentenormali. In tali pz il meccanismo più frequentemente responsabile della SCA èun vasospasmo coronarico

3) Altri possibili meccanismi delle SCA a coronarie normali sono:

a) embolia coronarica ( nei pz con fibrillazione atriale)

b) Dissezione coronarica ( più frequente nelle donne giovani)

b) Trombosi coronarica con lisi spontanea del trombo.



Angina vasospastica: Angina variante di Prinzmetal

Nel 1959 Prinzmetal descrisseper primo una forma di angina

insorgente solo a

riposo e

associata asopraslivellamento transitoriodel segmento ST in soggettiche presentavano unanormale tolleranza allo sforzo. Tale forma venne definita“variante” in riferimento allediverse caratteristiche

ecgrafiche rispetto all’angina classica caratterizzata da sottoslivellamento diST. Nella descrizione originale di Prinzmetal i pazienti presentavano stenosicoronariche organiche; successivamente altri studi dimostrarono che in moltipz con angina di Prinzmetal le coronarie erano angiografi-camente normali .Nell’angina di Prinzmetal l’ischemia miocardica è causata da uno spasmocoronarico occlusivo.

Definizione di spasmo coronarico

Lo spasmo coronarico è definito come una transitoria e severa (>90%)riduzione del lume di un’arteria coronarica epicardica, sia spontanea cheindotta da stimoli vasocostrittori esogeni, che determina lo sviluppo di ischemiamiocardica acuta in assenza di aumento del consumo di ossigeno.

Lo spasmo è di solito focale , può svilupparsi sia in corrispondenza di stenosinon critiche o critiche che su coronarie angiograficamente normali ed è risoltorapidamente dalla somministrazione di nitroderivati.

Più raramente lo spasmo interessa diffusamente una coronaria o può essere

multicoronarico

RF principali

Uomo

Fumo

Età

Mutazioni genetiche

Ipercolesterolemia

Donna

Fumo

Mutazioni genetiche

Ipertensione

Età

Angina vasospastica a coronarie normali: Forme cliniche

Angina variante di Prinzmetal

Angor a riposo TNG-sensibile

Sopraslivellamento reversibile del segmento ST

Spasmo coronarico occlusivo durante angor

Angina a riposo senza ↑ ST

Angor a riposo TNG-sensibile

Sottoslivellamento ST o positivizzazione di onde T negativeSpasmo coronarico non occlusivo durante angor



Angina vasospastica: Meccanismi patogenetici delvasospasmo

L’abnorme risposta vasocostrittiva (diffusa o localizzata) della muscolaturaliscia coronarica potrebbe dipendere da uno o più dei seguenti meccanismi:

Disfunzione endoteliale con abnorme risposta vasomotoria agli stimolifisiologici

Liberazione di sostanze ad effetto vasocostrittore ( serotonina, trombos-sano)prodotte a livello della placca o dalle piastrine

Alterazione del tono simpatico e vagale ( in part. > del tono simpatico conliberazione di noradrenalina e stimolazione degli alfa recettori coronarici)

Alterazioni metaboliche (Deficit di magnesio o aumento del calcio a livellocellulare)

Danno endoteliale

Sperimentalmente la somministrazione di un vasodilatatore endotelio-dipendente come l’acetilcolina produce una vasodilatazione coronarica NO2-mediata quando l’endotelio è integro, mentre causa vasocostri-zioneattraverso un effetto diretto sulla muscolatura liscia se l’endotelio è rimosso odanneggiato.

Nell’uomo i vasodilatatori endotelio-dipendenti (Ach) produconovasodilatazione coronarica mediata dalla liberazione di ossido nitrico da partedell’endotelio stesso nei soggetti senza aterosclerosi coronarica, mentreinducono una vasocostrizione diffusa nei soggetti con gradi variabili diaterosclerosi e spasmo coronarico occlusivo o subocclusivo nei pazienti conangina variante di Prinzmetal

L’abnorme risposta coronarica ai vasodilatatori endotelio-dipendenti comel’acetilcolina nei pazienti con angina vasospastica sarebbe dovuta adun’alterata capacità vasodilatatoria coronarica, a sua volta dipendente da unaridotta produzione e liberazione di ossido nitrico da parte dell’endotelioalterato.

L’angina vasospastica con coronarie angiograficamente normalirappresenterebbe quindi la forma clinicamente più precoce della malattiaaterosclerotica coronarica, caratterizzata appunto dalla disfunzione endoteliale.

Tale ipotesi sembra confermata dal frequente sviluppo a distanza di anni di

lesioni aterosclerotiche critiche nei pz con angina vasospastica a coronarienormali

Mutazioni genetiche correlate con vasospasmo nella pop. giapponeseNella popolazione giapponese sono stati identificate una serie di mutazionicorrelate colla presenza di spasmo coronarico, che interessano geni che rego-lano il tono vasale, lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria:Sintasi NO endoteliale (eNOS) (regolazione tono vasale)Paraoxonasi (PON1) (regolazione stress ossidativo)NADH/NADPH ossidasi p22 (p22-PHOX)(stress ossid.)

Interleukina-6 (IL6) (regolazione risposta infiammatoria)Stromelisina-1 (MMP3) (regolazione metabolismo matrice extracellulare)



Relazione fra vasospasmo coronarico, trombosi coronarica e infartomocardico acuto

L’angina variante è complicata in fase acuta da una significativa incidenza diIMA anche nei pz senza stenosi.

E’ stato ipotizzato che lo spasmo coronarico può causare un danno endotelialee favorire la fissurazione di placche ateromasiche .

Studi con angioscopia coronarica in pz con angina variante (Etsuda, Lancet1993, Suzuki JACC 1999) hanno dimostrato la presenza di un danno vascolarecon soluzione di continuità dell’intima, ulcerazione, dissezione ed emorragiaintimale nella sede dello spasmo, che non era individuato dalla coronarografia.

Attraverso tale danno intimale lo spasmo potrebbe favorire lo sviluppo di una

trombosi acuta e precipitare l’IMA.

Relazione fra vasospasmo coronarico e progressione delle lesioni

organicheSecondo la ”response to injury hypothesis” il vasospasmo potrebbe giocare unruolo anche nella progressione delle lesioni organiche in quanto il dannovascolare intimale da vasospasmo determina la liberazione di diversi fattori dicrescita.

Recenti studi istologici in pz con A.V. sottoposti ad aterectomia

( Suzuki, JACC, 1999) hanno dimostrato la presenza di iperplasia neo-intimalenella sede dello spasmo in una elevata percentuale di tali pz (68% vs 8% in pzcon angina stabile).

In >30% di tali pz si è osservato una rapida progressione della lesione.Secondo tali autori, la formazione di un’iperplasia intimale rappresenta una

forma di remodeling cronico del vaso in risposta al danno causato dalvasospasmo, attraverso cui il vasospasmo può giocare un ruolo importantenella progressione delle lesioni coronariche.

Angina vasospastica: Criteri Diagnostici

La diagnosi di angina vasospastica a coronarie normali è resa difficiledall’assenza del gold standard abituale per la diagnosi di cardiopatia ischemica,costituito dalla stenosi coronarica critica 8>50%).

La diagnosi si basa quindi sui seguenti criteri:1) Documentazione durante coronarografia di spasmo coronarico spontaneo oindotto, occlusivo o subocclusivo, associato a modificazioni ecg e/o a dolore, inassenza di stenosi organiche.

2) Documentazione di modificazioni ecg transitorie ( Sopra ST onormalizzazione di onde T negative) durante episodi spontanei o indotti, conrapida regressione dopo nitrati.

3) Documentazione di modificazioni maggiori (acinesia o discinesia) transitoriedella cinesi regionale, anche in assenza di modificazioni ecg, durante episodianginosi spontanei

Prognosi



La prognosi a distanza è buona (sopravvivenza a 5 anni > 90%).

L’incidenza di complicanze maggiori (IMA, morte) è maggiore nella fase attivadella malattia ma rimane bassa (<5%) anche in tale fase, tuttavia bisognatenere in conto il rischio di una morte improvvisa aritmica (da FV) cheinterviene nel corso di un episodio ischemico.

La malattia è in alcuni casi caratterizzata da un andamento fluttuante, con fasi

di remissione alternate a fasi di riacutizzazione.

TerapiaLa terapia d’elezione è quella con Ca-antagonisti ad alte dosi ( nifedipina 40-120 mg/die; diltiazem 180-480 mg/die, verapamil 240-480 mg/die). Studirandomizzati hanno dimostrato che i Ca-antagonisti sono efficaci nel >90% deicasi. Nei rari casi di resistenza a monoterapia, si può associare nifedipina adiltiazem o verapamil

I nitroderivati orali o percutanei possono essere associati ai Ca-ant., ma nonusati come monoterapia per il rapido sviluppo di tolleranza.

I beta-bloccanti sono controindicati in quanto possono favorire lo sviluppo divasospasmo per la prevalenza dell’effetto vasocostrittore mediato dagli alfa-recettori.

Angina Microvascolare

Angina da sforzo e da stress di solito associata a sottoslivellamento

transitorio di ST in soggetti (più frequentemente donne) con coro-narieangiograficamente normali e senza evidenza di vasospasmo coronarico, chericonosce come meccanismo principale ma non esclusivo una patologia del

microcircolo coronarico con ridotta capacità vasodilatatoria.Forma clinica ad andamento cronico, che non evolve verso sindromicoronariche acute .

• Ipertensione arteriosa con e senza ipertrofia VS

• Stenosi aortica

• Cardiomiopatia ipertrofica

• Diabete mellito

• Rigetto acuto del cuore trapiantato• Sindrome X

I meccanismi dell’ischemia possono essere multipli:

- Patologia del microcircolo determinante una ridotta capacità vasodilatatoriaarteriolare e una < riserva coronarica (diabete mellito, rigetto cronico,sindrome X)

- Aumento del consumo di O2 miocardico legato all’ipertrofia (ipertensionearteriosa, stenosi aortica, CM ipertrofica)

- Aumento della pressione diastolica VS determinante una riduzione dellaperfusione subendocardica. (stenosi aortica, CM ipertrofica)



Sindrome X

Sindrome caratterizzata dalla presenza di dolore toracico da sforzo, test dasforzo positivo con sotto ST di tipo ischemico e coronarie angiograficamentenormali.

La diagnosi di sindrome X prevede inoltre l’esclusione dei pz con spasmocoronarico, ipertensione arteriosa severa, ipertrofia VS primitiva o secondaria ediabete mellito.

La fisiopatologia della sindrome presenta ancora degli aspetti controversi e lasua eziopatogenesi non è ancora completamente chiarita (da cui il nome)

Netta prevalenza del sesso femminile (3 o 4:1)Maggior prevalenza in menopausa (60%)

Frequente associazione con isterectomia (> 40%) e deficienza di estrogeni

Dolore spesso atipico per durata ( in > 50% dei pz > 10’),

causa scatenante ( nel 40% anche a riposo), risposta a nitrati sublinguali

Frequente presenza di sindromi ansiose ed ansioso-depressive.

Test strumentali

Test da sforzo: Positivo con sotto ST diffusoScintigrafia da Frequenti difetti di perfusione

sforzo: regionale reversibili

Angiografia: Coronarie normali

Ergonovina: Negativo per vasospasmo

Funzione VS: Normale

Disfunzione microvascolare

La presenza di disfunzione microvascolare è suggerita dalla presenza di :

1) difetti di perfusione reversibili documentati con scintigrafia e RMN inassenza di stenosi critiche almeno in una parte dei pz con SX

2) Ridotta capacità dilatatoria del circolo coronarico sia a stimolivasodilatatori endotelio-indipendenti (dipiridamolo, adenosina) che agli stimolivasodilatatori endotelio-dipendenti (acetilcolina)

3) Correlazione fra la presenza di difetti di perfusione reversibili indotti dallostress farmacologico e la severità della riduzione della riserva coronarica .

4) Maggior frequenza nelle donne in età post-menopausa, in cui la riduzionedella produzione di estrogeni causa una disfunzione endoteliale



L’ effettiva presenza di ischemia miocardica e di disfunzione microvascolare èstata messa in dubbio da molti sulla base dei seguenti elementi:

1) I difetti di perfusione e la < riserva coronarica sono documentati solo inalcuni studi e solo in una parte dei pz.

2) Durante stress alterazioni del metabolismo miocardico di tipo ischemico(produzione di lattato, desaturazione O2 nel SC ) sono state documentate inalcuni studi e solo in alcuni pz , mentre altri studi sono stati completa-mentenegativi.

E’ probabile che le discrepanze fra i dati dei vari studi siano dovute alla non

omogeneità delle popolazioni studiate e in parte anche alle differentimetodiche utilizzate.

Un’ischemia miocardica secondaria alla riduzione della riserva coronarica eduna disfunzione del microcircolo coronarico è responsabile dei sintomi solo inuna parte dei soggetti con Sindrome X.

Negli altri pz con sindrome X in cui non si documenta una riduzione dellariserva coronarica e/o della perfusione miocardica è verosimile che lasintomatologia di tipo anginoso sia in rapporto con altri meccanismi.

In particolare, è stato documentato nei pz con Sn. X una ridotta soglia aglistimoli algogeni somatici e viscerali.

Viste le caratteristiche psicologiche della maggior parte delle pz con Sn. X, è

possibile che i sintomi siano riferibili ad una somatizzazione a livello cardiaco

dell’ansia e/o della depressione.

Risposta alla terapia e prognosi della Sindrome X

Persistenza dei sintomi nella maggioranza dei pzScarsa risposta alla terapia antianginosa:

beta-bloccanti efficaci nel 20%

Nitrati efficaci nel 30-40%

Ca-antagonisti efficaci nel 30%

Estrogeni efficaci in alcune pz

Eccellente prognosi a distanza:

nessun decesso o IMA a un follow-up medio di 7 anni;

Peggioramento della funzione VS solo nel 2% e comparsa di BBS solo nel

2%.

ischemia miocardiaca a coronarie normali

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