introduktion - region Östergötland...från vårt kök... lilja jj, kivistö kt, neuvonen pj....
TRANSCRIPT
Introduktion
● Introduktion● Farmakokinetiska aspekter● Farmakodynamiska aspekter● Interaktioner
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination
● Farmakodynamiska interaktioner– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination
● Farmakodynamiska interaktioner– via samma mekanism
– via olika mekanismer
PrinciperFarmakokinetik (what the body does to the drug):● Upptag (Absorption)● Fördelning (Distribution)● Nedbrytning (Metabolism)● Utsöndring (Elimination)
Farmakodynamik (what the drug does to the body):● Effekter på målmekanismen
i målorganet● Bieffekter (effekter på andra
mekanismer/organ)
PrinciperMan skiljer därför mellan● Farmakokinetiska interaktioner: en substans
förändrar en annans substans' öde i kroppen● Farmakodynamiska interaktioner: en substans
förändrar en annans substans' påverkan på kroppen
● Idiosynkratiska interaktioner: interaktioner som inte kan förklaras med de i dag kända egenskaperna av läkemedlen
Ffa de sistnämnda ska gärna rapporteras till läkemedelsverket:https://lakemedelsverket.se/rapportera
Klinisk betydelse:
Teoretisk interaktion, klinisk betydelse saknas
Den kliniska betydelsen är oklar/okänd
En klinisk betydelse finns, kan hanteras via dosanpassning
Undvik kombinationen
Klassifikation
Dokumentation:
0Studier av andra läkemedel med liknande egenskaper
1Ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier
2 Väldokumenterade fallrapporter
3Studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter
4Kontrollerade studier på relevant patientpopulation
Klassifikation
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner● Farmakodynamiska interaktioner
– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Absorption
Metabolism/Elimination
Distribution
Kinetiska aspekter
Absorption
Metabolism/Elimination
Distribution
Kinetiska aspekter
Farmakokinetiska interaktioner - absorption
CYP3A4
P-gp
Adsorberande/absorberande/chelatbildande
substanser
+/-H+
Från vårt kök...
Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000 Oct;68(4):384-90Hidaka M1, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K. Effects of pomegranate juice on human cytochrome p450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos. 2005 May;33(5):644-8. Epub 2005 Jan 26.
Hämning av CYP 3A4
S. K. Garg, N. Kumar, V. K. Bhargava, and S. K. Prabhakar, “Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy,” Clin. Pharmacol. Ther., vol. 64, no. 3, pp. 286–288, Sep. 1998.
Cmax
● Grapefrukt(juice) – Karbamazepin(200 mg t.i.d. vs 200 mg t.i.d. + 300 ml grapefruit juice)
Cmax
Oklar mekanism;hämning av CYP 3A4?
● Grapefrukt(juice) – Diazepam(5 mg single dose vs 5 mg single dose + 250 ml grapefruit juice)
Cmax
Cmax
M. Özdemir, Y. Aktan, B. S. Boydaĝ, M. I. Cingi, and A. Musmul, “Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans,” European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 23, no. 1, pp. 55–59, Mar. 1998.
Ciprofloxacin och järn500 mg ciprofloxacin och 100 mg järn
Lehto P, Kivistö KT, Neuvonen PJ. The effect of ferrous sulphate on the absorption of norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin. Br J Clin Pharmacol. 1994 Jan;37(1):82–5.
P-gp
Aller SG1, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science. 2009 Mar 27;323(5922):1718-22. doi: 10.1126/science.1168750.
ATP
P-gp
P-gpHämning av P-gp
J. W
eiss
, S.-
M. G
. Dor
man
n, M
. Mar
tin-F
ackl
am, C
. J.
Ker
pen,
N. K
etab
i-Kiy
anva
sh, a
nd
W. E
. Ha
efel
i, “I
nhi
biti
on
of
P-
Gly
copr
ote
in b
y N
ewe
r Ant
ide
pre
ssan
ts,”
J P
harm
acol
Exp
The
r, vo
l. 30
5, n
o. 1
, pp.
19
7–20
4, A
pr. 2
003
.R
eis
M, A
amo
T, S
pigs
et O
, Ahl
ner
J. S
erum
con
cent
ratio
ns o
f an
tidep
ress
ant d
rug
s in
a n
atur
alis
tic s
ettin
g: c
ompi
latio
n
base
d on
a la
rge
ther
apeu
tic d
rug
mon
itorin
g da
taba
se. T
her
Dru
g M
onit.
20
09 F
eb;3
1(1)
:42–
56.
Vanliga blodkoncentrationer:● Fluoxetin: 0,09-1,9 μM● Paroxetin: 0,02-0,8 μM● Sertralin: 0,01-0,26 μM
P-gp
Aber…
• sannolikast större betydelse för distributionen mellan vävnader (t.ex. BBB) än för absorptionen
• mättas fort av de höga koncentrationer i tarmen
Lin JH. How significant is the role of P-glycoprotein in drug absorption and brain uptake? Drugs Today (Barc). 2004 Jan;40(1):5-22.
Absorption
Metabolism/Elimination
Distribution
Kinetiska aspekter
Min dammVolym?
Fördelningsvolym VD
● Ett mått för hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartment
● Inte en anatomisk volym● Högre vid lipofila substanser eller substanser som ansamlas
utanför plasma● Depå-effekt i t.ex. fettvävnaden● Dialyserbarhet kan bedömas
● Relativ och absolut VD:
Proteinbindning
Proteinbindning
Proteinbindning
Proteinbindning
Varför?● Snabb redistribution till andra kompartment
● Ökad elimination
● Ökad metabolism
● När substansen binder till albumin: det krävs höga koncentrationer för att mätta all albumin
Men... Inskränkt metabolism/elimination kan leda till att
PPB får relevans Om de övergående koncentrationsförändringar
är av klinisk betydelse, så kan åtgärder behövas:
Men...
● Substanser med hög elimination och som
– ges intravenöst eller
– ges oralt utan att metaboliseras i levern
kan få en högre fri koncentration
Elimination av ett läkemedel i t.ex. levern påverkas av:● hur mycket blod passerar organet (ml/min): Q● hur mycket blod kan rensas av obundet läkemedel (ml/min) om inga hinder fanns: Cl
int
● den fria delen av läkemedlet: fu
Varför?
● I princip hela substansen extraheras under genomströmningen
● Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas hela tiden
● Clearance påverkas av andel av blodflödet mer än av obunden substans
High extraction ratio E (t.ex. morfin) > 0,7:
High extraction ratio (t.ex. morfin) > 0,7
●E=CL/Q
●fu * CL
i >> Q
●Q + fu * CL
i ≈ f
u * CL
i
●CL ≈ Q
CL=Q∗f u∗CLiQ+ f u∗CLi
=1
● Väldigt lite av den fria substansen extraheras under genomströmningen
● Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas lite
● Clearance påverkas av andel obunden substans mer än av blodflödet
Low extraction ratio E (t.ex. karbamazepin) < 0,3
●E=CL/Q
●fu * CL
i << Q
●Q + fu * CL
i ≈ Q
●CL ≈ fu * CL
i
Low extraction ratio (t.ex. karbamazepin) < 0,3
CL=Q∗f u∗CLiQ+ f u∗CLi
=1
P-gp och johannisört
P-glycoprotein expression in peripheral blood lymphocytes of (a) subjects pre- and post- 16 days treatment with either St John's Wort (600 mg 0.15%; n = 12) or placebo (n = 7) and in individual subjects before and after 16 days treatment with either (b) St John's Wort or (c) placebo.
M H
enn
essy, D K
ellehe
r, J P S
pi ers, M
Barry, P
Kavana
gh, D
Ba ck, F
Mu
lcahy, a
nd J F
eely S
t Jo hn's W
ort incre
ases expre
ssion of P
-glycop
rote
i n: Im
plications fo
r d rug in
tera
ctions
Br J C
lin Ph
arma col. 20
02 Jan; 5 3(1): 75
–82. d
o i: 10.1
046/j.03
0 6-5251.2
001.015
16.x PM
CID
: PM
C187
4544
P-gp (ABCB1, MDR1)Hämning av P-gP● Fluvoxamin (Fevarin®) - klozapin
– ~4 ggr så hög exposition för klozapin
Induktion av P-gp● Karbamazepin - klozapin
– halvering av klozapins koncentration (47%)
● Johannisört - nortryptilin (Sensaval®)– minskning av nortryptilins koncentration (41%)
Y. A
kam
ine,
N. Y
asui
-Fur
uko
ri, I.
Ieir
i, an
d T.
Un
o, “
Psy
cho
trop
ic D
rug–
Dru
g In
tera
ctio
ns In
volv
ing
P-G
lyco
prot
ein,
” C
NS
Dru
gs, v
ol. 2
6, n
o. 1
1, p
p. 9
59–
973
, Sep
. 201
2.
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination
● Farmakodynamiska interaktioner– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Induktion av CYP 3A4● Karbamazepin – quetiapin
(300 mg b.i.d. vs 300 mg b.i.d + carbamazepine 200 mg b.i.d.)
S. W. Grimm, N. M. Richtand, H. R. Winter, K. R. Stams, and S. B. Reele, “Effects of cytochrome P450 3A modulators ketoconazole and carbamazepine on quetiapine pharmacokinetics,” Br J Clin Pharmacol, vol. 61, no. 1, pp. 58–69, Jan. 2006.
Quetiapine 300 mg b.i.d.
Quetiapine 300 mg b.i.d.+ carbamazepine 200 mg b.i.d.
Cmax
Cmax
Induktion av CYP 1A2
T. H
asl
em
o,
P. H
. E
ike
seth
, L
. Ta
nu
m,
E.
Mo
lde
n,
an
d H
. R
efs
um
, “T
he
eff
ect
of
varia
ble
cig
are
tte
co
nsu
mp
tion
on
th
e in
tera
ctio
n w
ith c
loza
pin
e a
nd
ola
nza
pin
e,”
Eu
r J
Clin
Ph
arm
aco
l, vo
l. 6
2,
no
. 1
2,
pp
. 1
04
9–
10
53
, D
ec.
20
06
.
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination● Farmakodynamiska interaktioner
– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Renal eliminationMinskad elimination● Litium och NSAID
– kan öka litiumkoncentrationer mellan 0 och 60%
– mekanism sannolikast ett ökat återupptag tillsammans med natrium
– mycket vanlig medicin, delvis OTC
● Verapamil/Digoxin– ökar digoxinkoncentrationer
– kan leda till intoxikationer
– Mekanism är hämningen av P-gp, som står för eliminationen av digoxin
Cira
ulo
, D
.A.
20
15
;20
05
;, D
rug
Inte
ract
ion
s in
Psy
chia
try,
3rd
ed
n,
Wo
lters
Klu
we
r H
ea
lth,
Ph
ilad
elp
hia
.B
y Ju
stin
B.
Use
ry, P
har
mD
BO
B L
OB
O, P
har
mD
and
Tim
oth
y H
. Se
lf, P
harm
D,
Lith
ium
-Dru
g In
tera
ctio
ns,
http
://w
ww
.con
sulta
ntliv
e.co
m/a
rtic
les/
lithi
um-d
rug-
inte
ract
ions
Sch
war
tz J
B, K
eefe
D,
Ka
tes
RE
, K
irste
n E
, Har
rison
DC
. Acu
te a
nd c
hron
ic p
harm
acod
ynam
ic in
tera
ctio
n of
ve
rap
amil
and
digo
xin
in a
tria
l fib
rilla
tion.
Circ
ulat
ion.
19
82 J
un;6
5(6)
:11
63–7
0.
Verapamil/digoxin
FIGURE 7. Mean serum digoxin concentrations for the 10 patients before the verapamil (week 0) and after 1, 2, 4, 6 and 10 weeks of combined digoxin and verapamil. The increase in serum digoxin concentration was significant (p <0.001) after only 1 week of verapamil administration. This elevation was maintained during combined verapamil and digoxin administration.
Sch
wa
rtz
JB, K
eefe
D, K
ates
RE
, Kirs
ten
E, H
arris
on
DC
. Acu
te a
nd c
hron
ic p
harm
aco
dyna
mic
inte
ract
ion
of
vera
pam
il a
nd d
igox
in
in a
tria
l fib
rilla
tion.
Circ
ulat
ion.
198
2 Ju
n;65
(6):
116
3–70
.
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination● Farmakodynamiska interaktioner
– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Översikt
● Principer● Farmakokinetiska interaktioner
– absorption
– distribution
– metabolism
– elimination● Farmakodynamiska interaktioner
– via samma mekanism
– via olika mekanismer
Exempel● Moclobemid - (S-)citalopram (antagonist på
MAO - antagonist på SERT)
TrpH: TryptophanhydroxylasAAAD: Aromatic amino acid decarboxylasMAO: MonoaminoxydasLAT1: large amino acid transporterVMT: Vesicular monoamine transportör
SERT: Serotonintransporter5-HT: Serotonin5-HTp: 5-HydroxytryptophanTp: Tryptophan
LAT1
SERT
MAO
TrpHAAAD
VMT
5-HT5-HTp Tp
5HT3
5HT1D
5HT2A,2C
5HT1A
5HT4
cAMPIP, DAG
SSRI
MAO-hämmare
ExempelPlatelet function:● (S-)citalopram (antagonist på SERT) – COX1/2-
hämmare (NSAID)● Serotonin leder i sig inte till stark koagulation,
förstärker dock reaktion på andra stimuli● SSRI tömmar trombocyterna på serotonin● COX-hämmare minskar produktion av
thromboxane och prostacyclin● Kombinationen slår ut två (olika) mechanismer
för koagulation
Klinisk konsekvens: ökad risk för GI-blödningar
De fem vanligaste D- (och C-) interaktioner i en svensk registerstudie
1.Kinoloner eller tetracykliner i kombination med flervärda metalljoninnehållande läkemedel (k)
2.Kalium och kaliumsparande diuretika (k)
3.Warfarin och acetylsalicylsyra (d)
4.Omeprazol/S-omeprazol och klopidogrel (k, C4)
5.Diltiazem eller verapamil i kombination med betablockerare (d)
Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Nov 1;70(11):1375–83.
10 läkemedel stod för 94 % av alla D-interaktioner (i fallande ordning)
1. Warfarin
2. Klopidogrel
3. Kalium
4. Acetylsalicylsyra
5. Karbamazepin
6. Omeprazol
7. Ciprofloxacin
8. Tramadol
9. Fluoxetin
10.Amilorid
Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Nov 1;70(11):1375–83.
Relevans● Smalt terapeutiskt
fönster● Enda nedbrytnings-
eller eliminationsväg● Interagerande
substans är en stark inducerare/hämmare
● Låg renal/hepatisk funktion
● Stor skillnad i affinitet
● Bredd terapeutiskt fönster
● Flera eliminations- eller nedbrytningsvägar
● Interagerande substans är en svag inducerare/hämmare
● Hög renal/hepatisk funktion
● Liten skillnad i affinitet
Informationskällor
Interaktioner:● Fd SFINX: https://janusmed.sll.se/#/login
(kräver ett konto, som är kostnadsfritt)● ”Flockhart table” (CYTOCHROME P450 DRUG
INTERACTION TABLE):http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
● Liverpool Hep interactions:http://www.hep-druginteractions.org/
● Norska interaktionsdatabasen:http://interaksjoner.no/
Informationskällor
Övriga informationskällor:● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/
● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/
● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Genus/
● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Miljo-och-lakemedel/
● Databasen med frågor från Norges, Göteborgs och Umeås läkemedelsinformationscentraler:https://relis.no/
● Databas med utvalda frågor från Stockholms läkemedelsinformationscentral Karolic:http://drugline.se/
Till sist:
http://www.lic.nu/
http://www.lic.nu/