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Introducción al sistema inmune.

Dr. Juan Carlos Del Río García

Definiciones básicas

La inmunología es la ciencia que estudia los mecanismos de defensa del

organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente a los agentes ajenos.

El sistema inmunitario se define como un sistema difuso formado por un con-

junto de componentes responsables de la defensa del organismo (tanto células

como sustancias).

La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un organismo

por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos clases de inmunidad:

Inmunidad natural o innata. Es genérica – no discrimina los diferentes

agentes ajenos. Está formada por varios elementos que forman una ba-

rrera físico-química, en conjunto con células fagocitarias. Sus elementos

contienen, entre otros, los epitelios continuos, pH de la superficie epitelial,

y células fagocitarias. Su respuesta es muy rápida (no requiere síntesis de

moléculas ni reconocimiento específico de la partícula ajena), y no incluye

ninguna forma de memoria inmunitaria.

Inmunidad adquirida, adaptativa o específica. Es única para cada

agente ajeno. Incluye células especializadas (linfocitos B y T) y moléculas

que reconocen el agente (anticuerpos). Su respuesta es lenta (debida a la

lentitud de síntesis de anticuerpos y multiplicación celular) pero muy efi-

caz y conlleva memoria inmunológica.

La inmunidad también se puede clasificar según su origen:

Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos del sistema

inmunitario. No conlleva memoria inmunológica. Provee resistencia rápida

– bloqueo del antígeno. Ejemplo: inmunidad adquirida en neonatos por los

anticuerpos de la leche.

Introducción a la inmunología

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Inmunidad activa. Se produce después de que el agente ajeno ha pene-

trado el organismo. Conlleva memoria inmunológica en el contacto si-

guiente. Se adquiere lentamente (como la inmunidad adquirida descrita

arriba).

El antígeno se define como cualquier molécula que es capaz de reaccionar

específicamente con los mecanismos de defensa desarrollados del sistema in-

munitario (anticuerpos, linfocitos). No toda sustancia es antigénica; hay varios

requisitos, como peso molecular, rigidez y estado físico. El antígeno puede

constar de muchas moléculas separadas, que requieren cada una un receptor

específico. Un inmunógeno es un antígeno que induce una respuesta inmune.

No todos los antígenos son inmunógenos.

Los anticuerpos son glicoproteínas que reaccionan específicamente con

los antígenos.

Historia de la inmunología

La inmunología empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Más tarde, Koch y

Pasteur demostraron que los gérmenes son los causantes de las enfermeda-

des infecciosas y producían las primeras vacunas a partir de cepas de bacte-

rias aisladas en el laboratorio.

En el año 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos, que son

de naturaleza proteica. El año 1899 Bordet descubrió el sistema de comple-mento (C’).

Metchinkoff señaló la importancia de las células y de la fagocitosis en los

mecanismos de defensa.

Al principio del siglo XX comenzó la inmunología como ciencia.

Elementos del sistema inmunitario

Órganos

Los órganos linfoides se dividen en dos grupos, primarios y secundarios.

Órganos linfoides primarios

Los órganos linfoides primarios son los lugares donde se produce mayo-

ritariamente la linfopoyesis (desarrollo de los linfocitos). En estos órganos los


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linfocitos se desarrollan en células madre linfoides, proliferan y dan lugar a cé-

lulas maduras y funcionales. En los mamíferos, los órganos linfoides primarios

son la médula ósea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). En las aves, los linfoci-

tos B se maduran en la bolsa cloacal (Bolsa de Fabricio) en vez de la médula

ósea.

Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un entorno

en el cual pueden interaccionar entre sí, y con otras células accesorias y con el

antígeno. Entre los órganos linfoides secundarios podemos encontrar los linfo-

nodos, el bazo, MALT y hemolinfa en rumiantes.

Células

Entre las células que pertenecen al sistema inmunitario se encuentran los

linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los monócitos, los macrófagos, las célu-

las dendríticas, las células NK y los mastocitos.

Moléculas

El sistema inmunitario se basa en la interacción intermolecular y la reacción

entre antígenos y receptores anclados a la membrana de las células inmunes.


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Diferentes moléculas que intervienen en la respuesta inmune:

Moléculas de inmunidad natural. Son moléculas capaces de reconocer

patrones comunes en diferentes microorganismos. Ejemplo: proteínas de

fase aguda (lectinas), complemento, receptores de patrón (PRR) etc.

Moléculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras específi-

cas. Hay dos tipos:

o Inmunoglobulinas.

Solubles. Anticuerpos (Ac)

Ligados a membrana. Receptores de membrana en los linfoci-

tos B (BCR, B-Cell Receptor).

o Receptores de antígeno de linfocitos T. TCR (T-Cell Receptor).

Moléculas de interacción celular. PCH (Principal Complex of Histocom-

patibility), moléculas de adhesión etc.

Moléculas de regulación y modulación de la respuesta inmunitaria.

Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores inhibidores, moléculas

de co-estimulación etc.

Características de la respuesta inmunitaria

Especificidad

Diversidad

Clonalidad

Memoria

Autorregulación

Los principios de la vacunación se basan con las características de la res-

puesta inmune específica o adaptativa.

Especificidad

La especificidad garantiza que microorganismos distintos estimulen res-

puestas específicas más adecuadas y eficientes para eliminarlos.


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Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su membrana re-ceptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mínimas diferencias entre antíge-

nos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como T) expresa únicamente un tipo de

antígeno.

Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del tétanos (se libe-

ra cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera anticuerpos contra

la toxina que permiten proteger otros caballos de la infección contra C. tetani

pero no contra otros microorganismos.

Diversidad

La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran variedad de

microorganismos. El sistema inmunitario presenta un repertorio muy grande y

diverso de linfocitos B y T; se estima que en cada organismo se generan apro-

ximadamente más de 109 linfocitos T y B diferentes.

Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos moleculares de

reconocimiento génico muy complejo.

Clonalidad

Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en múltiples células

derivadas, todas ellas idénticas y con el mismo receptor de superficie. Todas

las células de la progenie constituyen un clon.

La hipótesis de Burnet (1957)

1. El sistema inmunitario tiene una gran variedad de anticuerpos que

actúan como receptores de antígeno de los linfocitos.

2. Cada linfocito presenta un único tipo de receptor de antígeno a su

membrana.

3. La interacción de alta afinidad entre una molécula ajena (antígeno) y

el receptor de antígeno desencadena la activación del linfocito.


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4. Las células efectoras diferenciadas originadas de un linfocito activa-

do expresan receptores idénticos a la célula progenitora en cuanto a

su especificidad.

5. Los linfocitos portadores de receptores específicos para moléculas

propias son eliminadas en las fases iniciales de desarrollo y no for-

man parte del repertorio de linfocitos maduros.

Memoria

La exposición del sistema inmunitario a un antígeno mejora su capacidad

para responder de nueva a este antígeno. La primera exposición activa pocos

linfocitos existentes, que empiezan a proliferar. Cuando el individuo se expone

de nuevo al mismo antígeno, ya posee mayor número de linfocitos capaces de

reconocer el mismo antígeno.

Autorregulación

Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de intensidad con

el tiempo transcurrido después de la estimulación, devolviendo el sistema in-

munitario a su nivel basal de reposo (homeostasis). Si una respuesta inmunita-

ria no se reduce, los niveles de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud

del individuo (por ejemplo, puede causar nefritis).

Alteraciones de la respuesta inmunitaria

La respuesta inmunitaria protege el individuo, pero también puede causarle

enfermedad, como en casos de hipersensibilidad, inmunodeficiencia y enfer-

medades autoinmunes.

Estímulo Respuesta Exceso de respuesta No res-puesta

Agentes infeccio-sos

Protección Hipersensibilidad Infección

letal


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Antígenos ambien-tales

Alergia Alergia grave Salud

Antígenos propios Autoinmunidad

leve

Enfermedad autoinmune Salud

Antígenos tumora-les

Salud Autoinmunidad paraneo-

plásica

Tumor

Transplante Rechazo leve Rechazo Salud

Hipersensibilidad

Respuestas inmunitarias contra antígenos que provocan reacciones sinto-

máticas después de la reexposición al antígeno.

Inmunodeficiencia

Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales algún ele-

mento o mecanismo del organismo está ausente o funcionando de forma defec-

tuosa.

Autoinmunidad

La autoinmunidad se define como una situación en la cual se dan respues-

tas inmunitarias contra moléculas del propio organismo. Estas moléculas ata-

cadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.

Inmunidad innata

La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural (barre-

ras físicas y químicas). La inmunidad innata es específica pero muy grosera,

por eso no son específicos de todo.

Inflamación

Los mecanismos que causan una inflamación son:

Rubor. Hay vasodilatación, que da coloración roja.

Tumor. Se hincha por entrada de líquido precedente del torrente sanguí-

neo.

Inmunidad innata

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Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones nerviosas del

dolor.

Calor. Sube la temperatura.

Señales de peligro

Un patrón molecular es lo que es reconocido por moléculas de la inmuni-

dad innata. Éstas no varían – son esenciales para la supervivencia del pató-

geno y son comunes entre muchos patógenos. Estas moléculas se conocen

como PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e interaccionan con lo

PRR (Pattern Recognition Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son so-

lubles (moléculas) o ligados a membranas.

Proteínas de fase aguda

MBL. Mannose Binding Lectin. Esta proteína se une a todas las bacterias

que expresan estos carbohidratos.

PCR. Proteína C reactiva. Expresadas en bacterias y hongos.

PAS. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana.

Cuando estas moléculas entran al tejido, lo que hacen es opsonizar a los

patógenos con ellas mismas (forran la superficie del patógeno). La opsoniza-

ción facilita la fagocitosis del patógeno por los macrófagos y los polimorfonu-

cleares, que son las células de la inmunidad innata.

Receptores de la inmunidad innata

TLR – Toll Like Receptors. Receptores de la inmunidad innata. Forman par-

te de los PRR. Estos también tienen una señalización en el núcleo que activa el

macrófago, y que el patógeno sea fagocitado. La fagocitosis implica la síntesis

de mediadores, como las quimioquinas.

Se han descrito 10 miembros diferentes de la familia. Se expresan a dife-

rentes tipos celulares: macrófagos y CD principalmente. Su expresión es baja y

se modula por diferentes estímulos.

Citoquinas

Inmunidad innata

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IL-1. activación del endotelio, epitelio de los vasos sanguíneos. Induce

fiebre y la producción de IL-6, que activa producción de proteínas de fase

aguda.

TNF- . Influye la permeabilidad capilar. También causa fiebre. Puede

causar shock.

Activación del endotelio

Las paredes de los endotelios se activan cuando están en una inflamación.

La activación del endotelio ocurre cuando haya una agresión por patógenos en

el tejido adyacente.

El endotelio “avisa” los linfocitos de la inflamación. Cuando el endotelio está

activado, los leucocitos pueden atravesarlo más fácilmente. Si la inflamación

sea continua, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que es más especí-

fica.

Células de la respuesta innata

Cuando los monócitos circulantes entran en un tejido y se quedan allí, pa-

san a denominarse macrófagos. Los macrófagos son las primeras células que

entran en contacto con un antígeno en un determinado tejido. Los neutrófilos

no se encuentran generalmente en los tejidos y son las primeras células que

son atraídas al lugar de la inflamación. Los neutrófilos cruzan las barreras en-

doteliales para entrar al tejido inflamado por el proceso de extravasación. Los

neutrófilos y macrófagos dentro del tejido inflamado eliminan los patógenos por

mecanismos parecidos: fagocitosis a través de receptores del complemento,

receptores tipo toll y otros como el receptor de la manosa o receptores “sca-

venger”.

Sistema del complemento

Características del sistema de complemento

El sistema de complemento es un sistema de proteínas séricas inactivas

que al activarse comienzan una reacción en cascada generando a cada paso

enzimas con actividad proteolítica. Cuando el complemento se activa, es alta-

mente potente porque está sometido a severa regulación.


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Los productos de la activación del complemento se unen por enlaces cova-

lentes a las superficies celulares microbianos a anticuerpos unidos a microor-

ganismos, y se activan de manera estable, garantizando la activación a la su-

perficie del patógeno, evitando que tenga lugar en la sangre u otras superficies

propias del individuo.

La activación del complemento es inhibida por proteínas reguladoras que

están presentes en la propia membrana celular de las células somáticas y au-

sentes en los microorganismos, evitando así que el sistema del complemento

se active en situ y ataque las células propias del organismo.

Los componentes del complemento, al quedar unidas a la membrana, op-

sonizan los patógenos. El complemento, a diferencia de las proteínas de fase

aguda, tiene la capacidad de lisas las bacterias formando poros en la membra-

na bacteriana.

Filogenéticamente, el complemento es un sistema antiguo.

Activación del complemento

Hay varias vías de activación del complemento, que se convergen para

producir efectos similares. La vía alternativa es un componente de la inmunidad

innata, porque no necesita anticuerpos para activarse; la vía clásica pertenece

a la inmunidad adquirida porque requiere la presencia de anticuerpos. La vía

clásica de activación del complemento fue la primera descrita, pero filogenéti-

camente no es la más antigua, sino que la más nueva.

Vía clásica

En esta vía de activación, el complemento se une a inmunoglobulinas uni-

das a la superficie del patógeno. C1 ha de unirse a dos o más inmunoglobulinas

para iniciar la cascada del complemento. Las inmunoglobulinas solubles no ac-

tivan el C1, por lo que en términos generales es necesaria una superficie celular

para que el complemento pueda activarse.

C1 está formado por varias subunidades: un esqueleto (C1q) al cual se unen

dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El C1 unido a las

inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C4 en dos fragmentos:


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Fragmento pequeño, C4a. Queda libre en el medio.

Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared bacteriana.

C4b se une a C2, que queda sometido a la acción proteolítica del C1, que lo

rompe en dos fragmentos:


Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y ambos es-

tán fijados a la pared bacteriana.

C4b2b unido a la superficie del patógeno actúa como C3 convertasa de la

vía clásica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las moléculas de C3,

el componente más abundante del complemento, así que quedan dos fragmen-

tos:


Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C4b2b o fijado a la

pared bacteriana (opsonización).

El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la vía clásica. A partir del a C5

convertasa las dos vías se convergen.

Vía alternativa

La C3, que es el componente más abundante del complemento, es una mo-

lécula inestable que puede romperse en C3a y C3b espontáneamente. A la fase

líquida, C3b se inactiva casi inmediatamente por hidrólisis. Si encuentra una su-

perficie adecuada, se adhiere a ésta mediante una unión covalente a proteína o

a polisacárido, mediante enlace tioéster.

La vía alternativa comienza por la unión de C3b a la pared bacteriana. El

fragmento C3b se une al factor B, que por la acción del factor D se rompe en

dos fragmentos:

Fragmento pequeño, Ba. Queda libre en el medio.

Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b.


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El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa, y tiene la mis-

ma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la vía clásica. La C3 convertasa

rompe el C3 en dos fragmentos:


Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C5 convertasa o

se queda fijado a la pared bacteriana (opsonización).

C5 – convergencia de dos vías

La C5 convertasa rompe el C5 en dos fragmentos:


Fragmento grande, C5b.

El fragmento C5b se une a C6, C7 y C8 que atraviesan la pared. El complejo

se une al C9 que provoca la formación de un poro, por el cual la bacteria se

rompe por lisis osmótica. Este complejo se conoce como MAC (Membrane At-

tack Complex).

Moléculas preinflamatorias

Los fragmentos pequeños producidos por la activación del complemento

tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los fragmentos C4a, C2a y C5a son

anafilotoxinas: tienen gran importancia en la vasodilatación capilar; inducen la

secreción de histamina por parte de los mastocitos.

Regulación del complemento

C1INH impide que C1 adquiera actividad proteolítica.

DAF y Factor H quitan Bb de C3b.

DAF, MCP y CR1 quitan C2b del complejo C4b2b.

CD59 inhibe la unión de poliC9 – la formación del poro. Se expresa en to-

das las células del organismo. Impiden la lisis de células propias del orga-

nismo.

Las gammaglobulinas

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Las gammaglobulinas

Estructura

Muchas moléculas del sistema inmunitario comparten esta estructura.

Una inmunoglobulina está formada por 4 cadenas polipeptídicas unidas en-

tre sí por puentes disulfuro.

Dos cadenas pesadas idénticas (47 kDa)

Dos cadenas ligeras idénticas (22 kDa)

Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina están divididas en dominios. Los

dominios están formadas por dos laminas antiparalelas, ordenadas una sobre

la otra y unidas por puentes disulfuro. Esta conformación tridimensional es ca-

racterística de muchas moléculas del sistema inmunitario.

Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en su se-

cuencia de aminoácidos (los cuatro extremos distales); en la resta, la secuencia

es bastante constante, entre todas las inmunoglobulinas secuenciadas.

La cadena pesada presenta una región que no tiene conformación tridi-

mensional, sino que es lineal. Esta región es la zona bisagra, y es la que da

flexibilidad física a la inmunoglobulina.

Las gammaglobulinas

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Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por ejemplo la pa-

paína, se obtienen tres fragmentos:

Fragmento constante.

2 fragmentos variables, que interaccionan con el antígeno.

Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto:

Parte que reacciona con el antígeno (fracciones variables)

Parte estructural (fracción constante)

Regiones hipervariables

Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio variable que

son muy variados en cuanto a su secuencia de aminoácidos, mucho más que

el resto del dominio variable. Estas zonas corresponden con tres de los plega-

mientos de la lámina que quedan más expuestos al exterior, tanto en la ca-

dena ligera como en la cadena pesada.

Las regiones hipervariables son las que están en contacto con el antígeno.

La diferencia entre inmunoglobulinas se produce mayoritariamente por las zo-

nas de hipervariabilidad. Estas regiones se conocen como CDR (Complemen-

tary Determining Region).

La interacción entre antígeno y inmunoglobulina consta de diferentes inter-

acciones intermoleculares (puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vals etc.

Isotipos de inmunoglobulinas

Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de cadena

pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas:

– IgG

– IgA

– IgM. Sólo forma pentámeros

– IgD

– IgE

Las gammaglobulinas

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Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en función del gen

que las codifica:

(Kappa) – CL

- CL

Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas. Dentro de ca-

da grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad.

La fracción constante es la que da la capacidad efectora de la inmunoglo-

bulina. En las IgG y las IgM, la fracción constante tiene la capacidad de activar

el complemento. Hay muchas células que reconocen la fracción constante de

las inmunoglobulinas. Esta reacción ayudará a la fagocitosis del antígeno por

las células fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores específi-

cos para cada antígeno, sino que sólo son necesarios los receptores que reco-

nocen la fracción constante de las 5 gammaglobulinas.

La ventaja de la IgM en forma de pentámeros es que una inmunoglobulina

M es suficiente para activar el complemento, mientras que hace falta de al me-

nos dos IgG a una distancia limitada.

Los BCR son inmunoglobulinas cuya fracción constante está fijada a la

membrana. Son de diferentes isotipos (como las inmunoglobulinas).

Organización génica de las inmunoglobulinas

La organización génica de las inmunoglobulinas es diferente de la organi-

zación génica habitual (intrones y axones etc.).

Reordenación génica

Cadena ligera

Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios segmentos V

(hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la fracción constante.

Durante la reordenación se escoge al azar un segmento V y un segmento J.

toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se perderá. El segmento V

se acerca al segmento J, formando un lazo, que contiene muchos segmentos.

Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2) cogen el bucle formado entre segmento V


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y segmento J y los rompen así que se pierde toda la secuencia del bucle, y los

segmentos se ponen en contacto directo, adheridos.

La RNA polimerasa reconoce la reordenación en forma de segmento V-J y

allí empieza la síntesis. El mRNA contiene algunos fragmentos que se quedan

en el gen, y son considerados como intrones (se pierden). Sólo la secuencia V-

J codifica la fracción variable de la inmunoglobulina.

Cadena pesada

La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un segmento D (de

diversidad) localizado entre ambos. Después del segmento J se encuentran los

segmentos que codifican la región constante de la inmunoglobulina.

Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al azar, y to-

do el material genético entre estos segmentos se pierde. La RNA polimerasa

reconoce la secuencia V-D-J y empieza la transcripción allí. En las cadenas

pesadas, los dominios variables son codificados por la secuencia V-D-J. La

fracción constante es codificada por un segmento que siempre es lo mismo, y

de aquí se secuencia constante de aminoácidos.

Mecanismos de generación de diversidad

Las células escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados los frag-

mentos de DNA y no pueden recuperar la información perdida. La enzima TdT

inserta nucleótidos en la zona entre región V y J, lo que aumenta la variabilidad

de la región variable.

El número de segmentos diferentes de las regiones V y J en la cadena li-

gera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy elevado.

Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la diversi-

dad – Ig – 500, Ig – 1600, cadena pesada – 36,000.

La asociación al azar de las cadenas pesadas y ligeras reordenadas in-

tensifica la diversidad – 3·1010 combinaciones diferentes.

Diversidad de unión dada por la impresición de la recombinación (TdT).


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Hipermutación somática – mecanismo que actúa una vez se ha reorde-

nando el genoma y que implica la introducción de mutaciones puntuales

en el dominio variable.

Determinación de isotipos

Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la fracción

constante. Una vez la fracción variable se ha establecido, se produce la trans-

cripción de la inmunoglobulina. Se produce el splicing alternativo del mRNA,

dando IgM e IgD (en la célula no activada se expresan estos dos isotipos). Am-

bas inmunoglobulinas tienen la misma afinidad, porque tienen la misma región

variable. Una vez expresados los BCR, la célula puede salir a la circulación.

Cuando la célula se ponga en contacto con antígeno, se activa y empieza mul-

tiplicarse. Las células hijas expresarán la IgA, IgE e IgG, en función del desa-

rrollo de la respuesta, por cambios de isotipos.

Cambio de clase o isotipos

El cambio de clase permite adecuar la capacidad efectora de los anticuer-

pos a cada situación. Se produce durante la respuesta inmune – una célula B

primero siempre sintetiza IgM e IgD y después evoluciona a producir otros iso-

tipos. El cambio es consecuencia de un proceso nuevo de recombinación géni-

ca.

El cambio de clase depende de las citoquinas presentes en el medio, y

permite saber si una respuesta es reciente o no.

La célula B puede transformarse en célula plasmática que sintetiza IgM

pentaméricas, o diferenciarse por cambio de isotipo. El cambio de isotipo se

produce de forma parecida a la diferenciación de las células B – se forma un

bucle de DNA que elimina cierta parte de la secuencia de segmentos constan-

tes. Si el cambio de isotipo es a IgM (que es la última secuencia codificada) en-

tonces no se podrá hacer más cambios de isotipo; si el cambio es a cualquier

otra inmunoglobulina, la célula mantendrá capacidad de cambio de clase.

Exclusión alélica

Cuando una reordenación (determinada por un alelo de un cromosoma)

funciona bien, no se producirán las otras posibles reordenaciones para la célula


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– cada célula B tendrá un receptor en la membrana para evitar que haya dife-

rencias de especificidad en una célula. La célula puede presentar diferentes

isotipos de la misma inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma

afinidad, ya que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de

la exclusión alélica.

TCR

Estructura

Los TCR son los receptores antígenos expresados en la membrana de las

células T; están formados por dominios iguales que las inmunoglobulinas (lá-

minas unidas por puentes disolfuro). A diferencia de las inmunoglobulinas,

siempre están anclados a la membrana de las células T, y sólo presentan un

único lugar de unión al antígeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto

son glicoproteínas. Su distribución es clonal – una única especificidad por clon.

Cada célula T expresa 30,000 moléculas de receptores.

Hay dos tipos de TCR, en función de las cadenas expresadas: y . En

humanos, las cadenas y son codificadas en el cromosoma 14, mientras que

las cadenas y son codificadas en el cromosoma 7. Cada célula tiene espe-

cificidad concretada, en función de sus TCR.

Los TCR fueron descubiertos después del TCR , aunque filogenéti-

camente es más antiguo. Una proporción de los linfocitos madura fuera del

timo. Generalmente no expresan ni CD4 ni CD8. En rumiantes, el 70% de los

linfocitos son de tipo .

Generación de variabilidad

Los linfocitos T son los más abundantes. La cadena es similar ala ca-

dena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que la cadena es parecida

a la cadena pesada (reordena segmentos V, D y J). La parte constante es ma-

nos compleja, ya que no es una molécula secretada con varias versiones como

las inmunoglobulinas.

La diversidad de los TCE depende de los mismos factores descritos en la

síntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrómicas y las mismas

enzimas), excepto el mecanismo de hipermutación somática de células B. La

TCR

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célula T nunca modifica su especificidad para el antígeno, mientras que la célu-

la B la modifica a lo largo del tiempo, mejorando su afinidad al antígeno.

La reordenación empieza por la cadena . Se produce en ambas cadenas

el fenómeno de exclusión alélica descrita en la reordenación de las inmunoglo-

bulinas. Intervienen, como para las inmunoglobulinas, los mecanismos de com-

binaciones y de asociación de cadenas. El contacto con el péptido del antígeno

depende sobre todo de la diversidad juncional: CDR3.

El TCR reconoce un trozo de antígeno, es decir, que se ha procesado den-

tro de una célula. El TCR reacciona con el complejo de histocompatibilidad que

incluye el MHC y el fragmento de antígeno.

Reconocimiento

El TCR es un dímero anclado a la membrana de los linfocitos T e interac-

ciona de forma específica con las moléculas de MHC ancladas a la membrana

de células somáticas que llevan asociado un péptido, fragmento pequeño de

una proteína procedente de la protéolisis intracelular.

El TCR no interacciona directamente con el antígeno, sino que ha de inter-

accionar con la molécula de MHC unida a un péptido por el cual es específica.

Así, por ejemplo, cuando la célula presentadora de antígeno esté infectada, la

mayora parte de péptidos unidos a moléculas de MHC provendrán de proteínas

del patógeno (virus o bacteria).

Esta interacción TCR-MHC-péptido activa el linfocito: el TCR envía una se-

ñal bioquímica de activación al interior de la célula.

El complejo CD3

El complejo CD3 es indispensable para la transducción de la señal de acti-

vación inducida después del reconocimiento del antígeno. Pertenece al a su-

perfamilia de las inmunoglobulinas – está formado por 4 cadenas diferentes:

Cadenas , y tienen un dominio extracelular.

Cadena (zeta), que es intracelular.

Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based Activa-

tion Motifs) en su cola citoplasmática. El complejo sirve para empezar la señali-

TCR

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zación intracelular – su cola intracelular es más larga que la del propio TCR,

por tanto su activación intracelular es más eficaz.

El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de antígeno para

las cadenas a y b y son capaces de activar las células T.

Co-receptores CD4 y CD8

El TCR siempre está acompañado de co-receptores. Hay dos tipos de co-

receptores: CD4 y CD8. Los co-receptores interaccionan con el MHC. El TCR

reacciona con el antígeno sólo cuando se produce la interacción de los co-

receptores con el MHC. Los linfocitos que tienen CD4 interaccionan con el

MHC-II, mientras que los linfocitos CD8 interaccionan con el MHC-I.

Los co-receptores son moléculas que se expresan en la membrana del los

linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los co-

receptores determinan el funcionamiento de las células T – las que presentan

CD4 son células colaboradoras o “helpers”; las que presentan CD8 son citotóxi-

cas.

Moléculas del sistema inmune

Moléculas variables:

De membrana

o Dentro de un organismo (receptores de antígeno)

Inmunoglobulinas y BCR

TCR

o Dentro de una especie (presentadoras de antígeno)

MHC

Moléculas constantes:

De membrana

o Moléculas accesorias (co-estimuladoras, co-receptores)

o Moléculas de adhesión

o Receptores de homing

Moléculas del sistema inmunitario MHC

21

Solubles

o Citoquinas

MHC

El complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Com-

plex) se denomina de forma diferente según la especie: HLA (humanos), H-2

(ratón), BoLa (vacas), ELA (caballos), SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras)

y DLA (perros). Las moléculas que codifican estos genes se denominan molé-

culas MHC o de histocompatibilidad.

Las moléculas de MHC son presentadoras de péptidos. Son glicoproteínas

de membrana que sirven para que las células expongan a la superficie celular

una muestra de proteínas que contienen (puede prevenir del metabolismo celu-

lar en una célula no infectada, o de un patógeno en una célula infectada). Esta

muestra consiste en múltiples péptidos de pequeño tamaño.

El conjunto de pasos por los cuales el antígeno de un patógeno es reducido

a péptidos apropiados para unirse a la molécula de MHC se denomina proce-samiento de antígeno.

La exposición de fragmentos peptídicos a la superficie celular en conjunto

con la molécula de MHC para que puedan interaccionar con el TCR se deno-

mina presentación de antígeno.


22

Formas de infección

La célula puede ser infectada a través de la membrana, por vesículas o por

reconocimiento del patógeno por un receptor de membrana.

Las moléculas de MHC se dividen en dos clases:

Clase I. Especializadas en recoger péptidos que se generan en el citosol

(provienen de infección a través de la membrana).

Clase II. Especializadas en recoger péptidos que provienen de la vía en-

docítica (patógeno intravesicular o reconocido por receptor.

Interacción MHC-péptido

El péptido asociado a MHC es de tamaño limitado (clase I – 9 aminoácidos;

clase II – 10-20 aminoácidos). La restricción en la clase I es el surco de unión

formado por las dos - hélices de la misma cadena ( ), lo que limita el tamaño

de péptido que puede acomodar.

Expresión

Las MHC-I están expresadas prácticamente en todos los tejidos, excepto

neuronas y hematíes. Las MHC-II sólo se expresan en células B, T (activadas),

macrófagos, células dendríticas y células del epitelio tímico. Estas células son

células presentadoras de antígenos.

MHC-I

Estructura

Las moléculas MHC-I están formadas por dos cadenas:

– polimórfica. Tiene tres dominios:

o 1 y 2 – parte en lámina y parte en -hélice. Forman una ‘cáliz’.

o 3 – dominio de inmunoglobulina.

-2-microglobulina. Tiene función estructural.

La estructura de la cadena deja espacio para la adhesión de un péptido –

el surco de unión del péptido (dentro del cáliz)

Biosíntesis y transporte del MHC-I


23

El MHC-I necesita unirse a un péptido para salir del retículo endoplasmáti-

co; si no encuentra un péptido, no sale.

En el citosol hay maquinaria de degradación de proteínas, de la cual es el

principal el proteosoma. El proteosoma rompe proteínas mal plegadas en frag-

mentos de 9 aminoácidos (la media). Los péptidos son transportados al interior

del retículo endoplasmático, por una estructura denominada TAP, a la cual se

adhieren las moléculas de MHC-I. Se produce la interacción entre péptido y

MHC-I, que se transporta hacia la membrana. Cualquier proteína que se de-

grada al citosol puede ser presentada por las moléculas de MHC-I (tanto de

metabolismo celular como de patógenos que invaden la célula).

MHC-II

Estructura

Formada por dos cadenas, y . Ambas se pliegan de forma similar a la

clase I, formando un ‘cáliz’ formado por dos -hélices. El surco de unión está

formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se parecen en su peso molecu-

lar.

Biosíntesis y transporte de las MHC-II

Las MHC-II podrían presentar péptidos de origen citosólico, porque madu-

ran en el RE. Sin embargo, no interaccionan con antígenos citosólicos porque

esta interacción se inhibe por la cadena invariante, que bloquea el surco de

unión. La consecuencia es que el MHC-II no puede interaccionar con péptidos

provenientes del citosol.

La cadena invariable dirige el MHC-II hacia la vía endocítica. Cuando llega

al aparato de Golgi, se empaqueta en vesículas destinadas a endosomas.

Cuando se fusiona con un endosoma, la cadena invariable se fracciona – se

degrada; un trozo de la cadena invariable adherido a el MHC-II – el clip.

Cuando la célula fagocita un patógeno, la vesícula fagocítica se dirige hacia

el endosoma que contiene MHC-II. Entonces se intercambia el clip con otro

péptido (proveniente del patógeno) con alta afinidad. Cuando termina proceso,

la vesícula empieza su transporte hacia la membrana. Una vez a la membrana,

el MHC-II ya es capaz de presentar el antígeno a las células T.


24

Genética de las MHC

El MHC es un complejo poligénico – hay varios genes que codifican para

cada tipo de molécula. En humanos, hay tres loci de cada clase:

Clase I

o A, B o C

Clase II

o DR, DP o DQ

Los genes de el MHC son polimórficos y codominantes. El polimorfismo

es la variación genética dentro de una población (diversas formas alélicas para

el mismo gen). La gran variación poblacional supone una ventaja para la espe-

cie. La codominancia es la expresión simultánea de genes homólogos de am-

bos cromosomas. En el caso de MHC, una célula expresa las dos moléculas de

cada locus codificadas en los dos cromosomas. Por lo tanto, cada célula somá-

tica expresara al menos 6 alelos del MHC-I y, en células MHC-II positivas, 6

alelos del MHC-II.

Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo gen en dis-

tintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC se define como el

conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que están expresados en las

células de un individuo. Por ejemplo, A1, 2; B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2.

El genotipo MHC es la constitución genética de un individuo (se expresa o

no). Genotipo MHC informa no sólo de los alelos sino de su situación en los di-

ferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por ejemplo, A1, B8, Cw1,

DR3, DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2.

El haplotipo MHC es la combinación de los alelos del MHC heredados en

bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1

será uno de los haplotipos del caso anterior.

El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos a asociar-

se entre sí, formando haplotipos más frecuentes que lo previsto por asociación

aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la

población caucasoide es mucho mayor que la esperada por la combinación

aleatoria de los tres alelos.


25

Cada antígeno puede dar lugar a cientos de péptidos diferentes. Cada uno

de las MHC selecciona alguno. Para cada una de las combinaciones MHC-

péptido habrá al menos un linfocito T con receptor específico. La existencia de

múltiples genes de cada tipo de molécula de MHC aumenta las posibilidades

de encontrar una combinación que sea reconocida por los linfocitos T.

La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los loci. Lue-

go, disponen de una buena variedad de tipos de moléculas de MHC para

muestrear las proteínas de los patógenos.

A nivel de población, existe una enorme variedad de moléculas de HLA dis-

ponibles. Es improbable que un patógeno consiga modificar sus proteínas has-

ta el punto de que no sean reconocibles por el HLA de ningún individuo.

Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que aniquile la es-

pecie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy consanguíneas).

Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan con el pép-

tido. Cada alelo MHC introducirá un sesgo diferente en el tipo de péptido que

pueda ‘demostrar’ y presentar. Hay proteínas cuyos péptidos no son apropia-

dos para ser presentados por un determinado haplotipo de MHC.

Este fenómeno no se da en la especie humana de forma fácilmente detec-

table pero sí en animales consanguíneos inmunizados con homopolímeros pro-

teicos (contienen pocos péptidos posibles). Así se ha descubierto que los ge-

nes del MHC actuaban como genes de inmunorespuesta (Ir).

Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas según la es-

pecie:

Humano – cromosoma 6

Ratón – cromosoma 17

Vaca – cromosoma 23

Cerdo – cromosoma 7


26

Los genes del MHC se clasifican en tres clases

Clase I. Se divide en dos grupos, a y b.

o a. presentadoras de péptidos endógenos, de distribución ubicua.

o b. distribución restringida, función desconocida (reguladora?)

Clase II. Presentadoras de péptidos exógenos. De distribución limitada

(APCs). Inician la respuesta inmune.

Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores del complemento, cito-

quinas, proteínas de heat shock etc.

Restricción del MHC

Doherty y Zinkernagel descubrieron que para que los linfocitos T pudieran

matar las células infectadas por un virus, la diana tenía que expresar su mismo

haplotipo MHC. A este fenómeno se le llamaron HLA y también se aplica a la

interacción macrófago-linfocitos y linfocito B-linfocito T.

La educación tímica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce el MHC

propio. Diferentes alelos HLA pueden demostrar diferentemente la misa proteí-

na.

MHC y enfermedad

Las moléculas de MHC regulan la función del sistema inmune. Ciertos MHC

determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades. La selección de anima-

les se hace teniendo en cuneta esta característica, seleccionando animales

menos susceptibles. Ejemplos:

Enfermedades infecciosas en vacas

o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV

o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV

o Bola-Aw8 determinan más seropositivdad a BL

o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis

Hipersensibilidad en caballos

o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de insectos.


27

Autoinmunidad en pollos

o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune

Cáncer en caballo

o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a tumores sar-

coides.

MHC y transplante – historia paralela

El MHC se definió como el complejo genético responsable del rechazo de

tumores y de injertos (transplantes).

Prehistoria

Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC), Europa a si-

glo XVI.

Base genética de rechazo de tumores en ratón: Jensen 1903, Tyzzer

1909.

Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos. Aloantígeno.

Codominancia entre genes del rechazo.

Historia

1936: Gorer, primeros antígenos de histocompatibilidad con aloantisueros.

1943: Medawar, bases inmunológicas del rechazo de injertos.

1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a transplantes.

1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2: definición del

complejo principal de histocompatibilidad.

1958: Dausser define el primer antígeno de histocompatibilidad humano

(HLA).

1967: se empieza a definir HLA como clusters genético de varios genes.

1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restricción genética de

la respuesta T: función del MHC en la respuesta inmune.

1981: Klein, dos tipos de moléculas, clase I y clase II.

1987: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase I.


28

1992: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase II.

1996: estructura cristalográfica del complejo TCR-MHC.

Otros aspectos del HLA

Demostración de preferencias sexuales determinados por el MHC.

Abortos más frecuentes de los fetos de individuos HLA similares.

Esturados antropológicos e históricos

o Permite seguir la diversificación de especies.

o Permite calcular la distancia genética entre poblaciones.

o Cuestiona la hipótesis de evolución individual

Interés en medicina forense – pruebas de paternidad

Células del sistema inmune

Carnívoros:

70% neutrófilos

2% eosinófilos

28% linfocitos

o 20% CD8

o 45% CD4

o 15% NK

o 20% B

Rumiantes

60% linfocitos y monócitos

o 25-70% linfocitos T

10% eosinófilos

30% neutrófilos

Linfocitos

Los linfocitos son las únicas células del organismo que tienen receptores

específicos de antígeno. Son las células responsables de la respuesta inmune

específica.


29

Los linfocitos expresan receptores de distribución clonal – cada célula ex-

presa un único receptor, diferente del que expresan las otras células. Durante

la maduración, se generan los receptores y se eliminan las células que expre-

san receptores autoreactivos. Una vez a la periferia, si los linfocitos encuentran

un antígeno, se produce la expansión clonal de las células específicas.

Linfocitos a la periferia

Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral. Produ-

cen anticuerpos.

Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos:

o Según el receptor: y .

Según el co-receptor:

CD4

CD8.

Según la función:

Citotóxicas (CTL)

Colaboradoras CD4

Inflamatorias (Th1)

Colaboradoras (Th2)


30

Maduración de los linfocitos

El timo es el órgano de maduración de los linfocitos T. En el timo es eviden-

te una división estructural en corteza, que se caracteriza por elevada densidad

celular, y médula, caracterizada por la presencia de células dendríticas y ma-

crófagos, y densidad celular inferior.

El sistema inmune es tolerante al propio organismo – puede distinguir pép-

tidos originarios del metabolismo propio de proteínas de los péptidos originados

por infección. La selección tímica es uno de los pasos claves en el proceso de

selección de linfocitos, que permite la tolerancia central.

Cuando los precursores de los linfocitos T llegan al timo, empiezan a proli-

ferar. A este estado todavía están indiferenciados. En el timo se encuentran

factores de crecimiento que provocan esta proliferación celular. Los timocitos

todavía no presentan ni TCR ni co-receptores – son doble negativos (double

negative).

Los timocitos mantienen cierta tasa de división, hasta que acaban las divi-

siones y empiezan ordenar su TCR y expresar CD3 y ambos co-receptores

(CD4 y CD8), pasando a ser células doble positivas (double positive).

La célula doble positiva ya no se encuentra en el área subcapsular; tiene

los elementos suficientes para interaccionar con MHC. Se encuentran en con-

tacto con otros timocitos y las células del epitelio tímico, que son célula presen-

tadoras de antígeno.

El timocito puede interaccionar con ambos MHC, porque expresa los dos

co-receptores. Cuando interacciona con algún MHC, la célula recibe señal de

supervivencia. Las células que no interaccionan (por la razón que sea) se mue-

ren por apoptosis. Las células que se mueren son restringidas por MHC propio.

Este proceso dura 3-4 días. Los timocitos que sobreviven la fase de selección

positiva se diferencian en CD4+ y CD8

+ transformándose en SP (single positive).

Los timocitos se desplazan a la zona cortico-medular, en la cual se da la

selección negativa. Los timocitos que interaccionan con el MHC que les corres-

ponde con alta afinidad, se mueren por apoptosis. A la periferia salen sólo los

linfocitos que reconocen los MHC que presentan péptidos propios del organis-

mo, pero a afinidad muy baja.


31

Las células que han sufrido ambos tipos de selección (positiva y negativa)

ya no son tan proliferativas, hasta que se activen por contacto con antígeno.

La maduración de los TCR y es independiente – los linfocitos son cé-

lulas de linaje diferente con un precursor común. Las células aparecen pri-

mero y las células aparecen dos días después. En animales KO del gen ,

hay desarrollo normal de las células y en KO del gen hay desarrollo nor-

mal de las células . La expresión de la proteína silenciadora del gen es ne-

cesaria para que haya expresión de . Los linfocitos T se reordenan en el

timo, pero no se ha descrito ningún proceso de selección. Una vez salidos del

timo, colonizan órganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe su

mecanismo de función.

Los linfocitos B se maduran en la médula ósea; su proceso de maduración

es desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo IgM e IgD. Esta célula

es madura y naive o preinmune (todavía no se ha puesto en contacto con antí-

geno). Cuando la célula se pone en contacto con el antígeno que le correspon-

de, sufre cambio de isotipo, que provoca la expresión de IgG, IgA o IgE (célula

B de memoria).

Los linfocitos V se concentran en los órganos linfoides secundarios, donde

se suele producir la interacción entre antígeno y linfocitos. Los linfocitos V tam-

bién se pueden especializarse en la síntesis de anticuerpos, dejando de expre-

sar el BCR y transformándose en células plasmáticas. Después de esta tras-

formación, la célula sintetiza anticuerpos durante 3-4 días, hasta que se muere.

La síntesis de anticuerpos tiene lugar en la médula ósea y órganos linfoides

secundarios.

En a médula ósea los linfocitos B sufren la inducción de tolerancia, parecida

al proceso de selección tímica (no se conoce del todo el proceso). Las células

B que no llegan a un órgano linfoide secundario, tienen vida media más corta

que células B en folículos linfoides.

Células presentadoras de antígeno

Las células T son las células claves de la respuesta inmune, ya que la des-

encadenan. Para activar las células T, hace falta la presentación de antígeno.


32

Hay varias células presentadoras de antígeno. Requerimientos para la presen-

tación de antígeno:

Capacidad de captación del antígeno

Capacidad de procesamiento del antígeno

Expresión de moléculas clase II

Expresión de moléculas co-estimuladoras (señales secundarias)

Expresión de moléculas de adhesión

Las células B son células presentadoras de antígeno, capaces de captar

cualquier antígeno y especialmente eficaces en los tejidos linfoides.

Los macrófagos adquieren los antígenos a través de la fagocitosis, que in-

crementa la expresión de MHC-II. Los macrófagos pueden presentar antígenos

de la vía endocítica y de la vía plasmática. Se localizan en tejido conjuntivo, te-

jido linfoide y en cavidades corporales (como la cavidad peritoneal).

Las células dendríticas son consideradas las mejores células presentadoras

de antígeno. Captan los antígenos en el tejido. Pueden captar virus, porque son

altamente sensibles a estructuras víricas. Expresan MHC y co-estimuladores

de forma constitutiva; pueden presentar cualquier antígeno posible (virus, aler-

genos etc.). Se encuentran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez ac-

tivadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar el antígeno

a los linfocitos.

Procesamiento y presentación del antígeno

En macrófagos, la entrada por vía endocítica (fagocitosis), el procesamiento

se da en fagosomas y la presentación es por MHC-II a células CD4 (Th1).

En células B, la entrada es por endocitosis vía receptor; sólo son capaces

de presentar antígeno que reconoce la inmunoglobulina de superficie. El proce-

samiento en endosomas, y la presentación es por MHC-II a células CD4 (Th2).

En las células dendríticas, la entrada es por fagocitosis, endocitosis, ma-

cropinocitosis o infección; el procesamiento se da en fagosomas o en citoplas-

ma; la presentación por MHC-II a células CD4 y CD8.


33

Por vía endógena, cualquier célula que expresa MHC-I y sea infectada por

un virus es capaz de presentar antígeno a células CD8. Algunas células en pre-

sencia de citoquinas expresan MHC-II y podrían presentar antígeno a células

CD4 en ciertas condiciones.

Macrófagos

Los macrófagos son los monócitos en tejidos. A diferentes tejidos se cono-

cen con diferentes nombres:

Microglía (SNC)

Células de Kupffer (hígado)

Células mesangiales (riñón)

Macrófagos alveolares (pulmón)

Macrófagos peritoneales

Los macrófagos expresan en su superficie diferentes receptores:

Receptores de la fracción constantes de las inmunoglobulinas: Fc R,

Fc R Fc R.

Receptores para el complemento: C3b, C3bi, C5a y C1q.

Receptores para moléculas de la inmunidad innata: PRRs, CD14, scaven-

ger y Rcs.

Receptores para MBP y PCR.

Los macrófagos contienen en su interior vesículas con proteínas bacterici-

das (como la lisozima) y enzimas líticas (colagenasa, elastasa, lipasa); también

tienen la capacidad de producir radicales libres oxidantes, que son bactericidas.

Los macrófagos también tienen función secretora; producen moléculas co-

mo factores del complemento, coagulantes, quimioquinas y citoquinas (como

IL-1 , IL-6, TNF- y IL-12).

Cuando los macrófagos se activan, expresan MHC-II y moléculas co-

estimuladoras que junto con su capacidad de procesar antígeno, los convierten

en células presentadoras de antígeno.

Células dendríticas


34

Las células dendríticas se generan en la médula ósea. En sangre son poco

abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se intercalan en el

tejido. En función del tejido en el cual se encuentran, reciben diferentes nom-

bres (a piel se denominan células de Langerhans; en el timo y otros órganos

linfoides se denominan células dendríticas interdigitales).

Las células dendríticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general son muy

activas captando antígenos. Maduran sufriendo al menos dos estados diferen-

tes para convertirse en las células especializadas en presentación de antígeno

en el tejido linfoide:

Migran por vía sanguínea a los tejidos y órganos periféricos donde sufren

la primera fase: alta capacidad de captación de antígeno por fagocitosis

vía diversos receptores o macropinocitosis. En esta fase expresan poco

MHC y moléculas co-estimuladores.

Activación por contacto con antígeno provoca la pérdida de la capacidad

de captación e incremento de la expresión de MHC, co-estimuladoras y

moléculas de adhesión. La activación induce migración vía los vasos linfá-

ticos aferentes hacia los nódulos linfáticos regionales u otros órganos lin-

foides secundarios, donde presentarán el antígeno a los linfocitos.

Linfocitos NK

Los linfocitos MK son linfocitos grandes con citoplasma granular, que no

presentan receptores de antígeno. Tiene gran importancia en la inmunidad in-

nata.

Son componentes primarios de la respuesta antivírica, después de la apari-

ción del interferón y . No matan los virus sino que disminuyen la carga viral,

antes de que aparezca la inmunidad adquirida y específica mediada por los lin-

focitos T CD8.

Son más eficientes después de activarse por citoquinas. Intervienen en la

inmunidad específica produciendo citoquina tales como IFN- .

En infecciones víricas y en tumores, se reduce la expresión de MHC-I. La

expresión reducida de MHC-I es detectada por la célula NK, que responde li-


35

sando la célula. El MHC-I interactúa con un receptor de linfocito NK (Kir) que

tiene efecto inhibitorio sobre la célula NK.

El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los linfocitos

CD8, por granzimas y perforinas que lisan las células diana.

Mastocitos

Los mastocitos son células grandes con citoplasma rico en gránulos de se-

creción localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de forma estable a IgE me-

diante su receptor Fc R, que tiene elevada afinidad.

La interacción de las IgE unidas a la membrana del mastocito con un antí-

geno envía una señal al núcleo, que provoca la desgranulación. La desgranula-

ción libera mediadores inflamatorios al tejido cercano, que provocan una infla-

mación local, que recluta células y proteínas requeridas para combatir el foco

de infección.

Citoquinas y quimioquinas

Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan como

hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en respuesta a estímulos

– no hay cantidades preformadas y preparadas para liberarse. Cada citoquina

implica un tipo de proceso fisiológico.

Las citoquinas son péptidos producidos durante las fases efectoras de la

respuesta inmune natural y específica, mediando y regulándola. Su secreción

requiere síntesis proteica y transcripción de mRNA. Su vida media es corta, y

su acción es muy corta.

Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Actúan

sobre receptores específicos de alta afinidad. A veces, ciertos receptores son

comunes para más de una citoquina. Son difíciles de estudiar, porque tienen

múltiples dianas y efectos. Acciones sinérgicas y antagónicas determinan el ti-

po de respuesta inmune.

Las citoquinas regulan mutuamente su producción, por mecanismos de

feedback negativo (acción autocrina negativa).

Las citoquinas presentan varias características:


36

Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una célula del sistema inmune

actúa de forma diferente sobre las diferentes células diana, induciendo

efectos diferentes en cada tipo de célula diana.

Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto.

Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto amplifica-

do, cada una incrementa el efecto de la otra.

Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de otra.


37

Citoquinas de la inmunidad innata

Citoquina Células productoras Dianas principales y efectos biológicos

Factor de ne-crosis tumoral (TNF)

Macrófagos, células T Células endoteliales: activación (inflamación,

coagulación).

Hipotálamo: fiebre.

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.

Músculo, tejido adiposo: catabolismo.

Apoptosis en muchos tipos celulares

Interleucina 1 (IL-1)

Macrófagos, células

endoteliales, algunas

células epiteliales

Células endoteliales: activación (inflación, coagu-

lación)

Hipotálamo: fiebre

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda

Quimioquinas Macrófagos, endote-

lio, células T, fibro-

blastos, plaquetas

Leucocitos: quimiotaxis, activación



dendríticas

Células T: síntesis de IFN- , incremento de activi-

dad citotóxica.

Células T: diferenciación en Th1

Interferón I Macrófagos: IFN-

Fibroblastos: IFN-

En todas las células: defensa antiviral, incremento

de la expresión de MHC-I.

Células NK: activación


Macrófagos, células T

(Th2)

Macrófagos: inhibición de la producción de IL-12,

Expresión de moléculas co-estimuladoras y MHC-

II.

Células B: proliferación.



endoteliales, células T

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.

Células B: proliferación de células productoras de

anticuerpos


Macrófagos, otros Células T y NK: proliferación


38


Macrófagos Células T y NK: síntesis de IFN-.

Quimioquinas

Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades quimiotácticas

que inducen a células con receptores apropiados a migrar hacia el gradiente

de quimioquinas. Son las primeras citoquinas que aparecen en el tejido infecta-

do. Su función principal es la de atraer los leucocitos: monócitos, neutrófilos y

otras células efectoras sanguíneas. Otras funciones descritas son la participa-

ción en la ontogenia de linfocitos y angiogénesis (crecimiento de vasos sanguí-

neos). Las quimioquinas son producidas por células de la inmunidad natural y

específica.

Las quimiquitas se dividen en dos grandes grupos:

CC. Quimiquitas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo amino-

terminal.

o Inducen la migración de monócitos y otras células.

o Inducen la migración de leucocitos y células T efectoras.

CXC. Quimiquitas con dos cisteinas separadas por otro aminoácido.

o Quimioquinas que presentan un motivo glutamato-leucina-arginina

inducen la migración de los neutrófilos.

o Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen la migración

de linfocitos B.

Las quimioquinas son producidas por múltiples células en respuesta a una

infección bacteriana, virus y agentes que pueden causar daño físico, como por

ejemplo sílice o cristales de urato en el intestino. La producción de un gradiente

de quimioquinas hacia la infección dirige a los fagocitos hacia el lugar donde se

inicia la infección.

Disminuyen el rolling de las células sobre el endotelio cercano al sitio de

inflamación y estabilizan su unión al endotelio, ya que inducen un cambio

en la conformación de las moléculas de adhesión (integrinas leucocita-

rias), lo que permite la extravasación de los leucocitos al tejido inflamado.


39

El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de unirse a

proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte sólido por donde los

leucocitos migran.

La infección y el daño tisular inician la producción del gradiente. Las dife-

rentes quimioquinas que se van secretando permiten seleccionar el tipo de cé-

lulas infiltradas; los neutrófilos son los primeros que llegan al lugar de infección,

seguidos por monócitos, y por últimas, células dendríticas inmaduras.

Las células epiteliales, enterócitos y endoteliales responden a la infección

liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la quimiotaxis se células infla-

matorias (CXC atrae neutrófilos y CC atrae los eosinófilos, monócitos y células

T).

Células T y leucocitos activados por las quimiquitas inducen el cambio con-

formacional de las integrinas expresadas que se unen con más afinidad a sus

ligandos en el endotelio, activado por la propia infección, se estabilizar su fija-

ción al endotelio y la subsiguiente extravasación al tejido infectado. La entrada

de células inflamatorias y linfocitos induce la repuesta inmune contra los antí-

genos del patógeno y su eliminación.

TNF-

El efecto biológico de TNF- depende de su cantidad.

Cantidad baja. Provoca inflamación local: activación del endotelio y leuco-

citos.

Cantidad moderada. Provoca efectos sistémicos: fiebre, secreción de pro-

teínas de fase aguda y mielopoyesis.

Cantidades altas. Provoca shock séptico, que afecta el corazón, vasos

sanguíneos e hígado.

IL-12

La interleucina 12 se secreta en respuesta al patógeno por los macrófagos

y células dendríticas. Es la primera citoquina que permite el desarrollo de la

respuesta inmune específica. Actúa sobre elementos de la inmunidad innata.

Viaja hacia el nódulo linfático y allí tiene efecto.


40

Efectos biológicos de la IL-12:

Estimulación de secreción de IFN- en linfocitos T (CD4 y CD8) y células

NK.

Incremento de la actividad citolítica, en células NK y linfocitos T CD8.

La IL-12 se secreta tanto in situ como en el nódulo linfático. Las células

dendríticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al nódulo linfático vía lin-

fa. Se sitúan en la zona paracortical y secretan la IL-12. Los linfocitos que han

reconocido el antígeno, responden a este estímulo y viajan hacia el tejido in-

flamado.

Citoquinas de la inmunidad adquirida

Citoquina Células producto-

ras

Dianas principales y efectos biológicos

Interleucina 2

(IL-2)

Células T Células T: proliferación, aumento en síntesis

de proteínas

Células NK: proliferación y activación.

Células B: proliferación y síntesis de anticuer-

pos

Interleucina 4

(IL-4)

Células T CD4

(Th2) y mastocitos

Células B: cambio de isotipo a IgE.

Células T: diferenciación a Th2, proliferación

Mastocitos: proliferación

Interleucina 5

(IL-5)

Células T CD4

(Th2)

Eosinófilos: activación

Células B: proliferación, producción de IgA

Interferón

(IFN- )

Células T (Th1),

células NK

Macrófagos: activación, incremento de funcio-

nes antimicrobianas.

Células endoteliales: activación.

Muchas células: incremento de expresión de

MHC

Factor trans-

formador de

crecimiento

Macrófagos, célu-

las T

Células T: inhibición de la proliferación y fun-

ciones efectoras

Células B: proliferación, producción de IgA


41

(TGF- ) Macrófagos: inhibición

Linfotoxina (LT) Ululas T Reclutamiento y activación de neutrófilos, or-

ganogénesis del tejido linfoide

La IL-2 es sintetizada por células CD4. Es un factor primordial de la prolife-

ración de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF- m, son las citoquinas

más importantes de la respuesta inmune adaptativa. La célula T, que ha reco-

nocida el antígeno, sintetiza IL-2.

La célula T puede diferenciarse en dos tipos:

Th1. Célula T CD4+ que sintetiza IL-4.

Th2. Célula T CD4+ que sintetiza IFN- .

Efectos biológicos de la IL-4:

Macrófagos: inhibición de la activación del macrófago.

Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratón) e IgG1 (humano).

Linfocitos T CD4: desarrollo y expansión de linfocitos T Th2.

Efectos del IFN- :

Macrófagos: activación e incremento de la actividad antimicrobiana.

Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y no a

IgE).

Linfocitos T CD4: desarrollo de células T efectoras Th1.

Células presentadoras de antígeno: incremento de la expresión de MHC.

Dicotomía Th1 y Th2

La célula T helper (Th) puede transformarse en una célula Th1 o Th2. La

primera puede activar células T y macrófagos, por tanto desencadena la res-

puesta celular; la célula Th2 desencadena la respuesta humoral, provocando la

liberación de IgE, que desgranula eosinófilos, basófilos y mastocitos. Una célu-

la T sólo puede dar una de estos dos tipos; sin embrago, en cualquier respues-

ta inmune coexisten las dos, pero un tipo predomina sobre el otro.

Otras moléculas del sistema inmune


42

Fase de reconocimiento:

o Co-receptores y moléculas accesorias: estabilizan y facilitan la

transducción de señales.

TCR, CD3, CD4, CD8.

BCR y complejo co-receptor (CD19, CD21 y TAPA-1

Fase de activación:

o CD28 – B7 (CD80)

o CD40 – CD40L

Fase efectora

o Moléculas de adhesión

Selectinas: L, E, P.

Adresinas: CD34, glycam, MadCam

Integrinas: LFA1, VLA.

Familia de las inmunoglobulinas: ICAM, VCAM

o Receptores de la fracción constante: FcR , FcR y FcR .

o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas, Fas.

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Esta familia incluye gran variedad de moléculas de membrana que presen-

tan al menos una secuencia que se pliega en forma del dominio de las inmuno-

globulinas (láminas con puentes disulfuro). La familia incluye:

Inmunoglobulinas

TCR

MHC-I y MHC-II

CD2

CD3 ( , )

CD4

CD8

CD28

B7-1 y B7-2

Thy-1

Fc RII

IL-1R


43

ICAM-1

p-IgR

VCAM-1

Reconocimiento de antígeno por linfocitos

Células T

Para la activación de la célula T, es necesario el reconocimiento del péptido

presentado por la célula APC, que es la primera señal. Sin embargo, este reco-

nocimiento no es suficiente para activar la célula T.

La activación de la célula T requiere una segunda señal, que es la reacción

de adhesión entre LFA-1 y ICAM-1 o entre CD28 y B7 (1 o 2). La LFA-1 cambia

su conformación como consecuencia de su unión a su ligando. Este cambio de

conformación incrementa su afinidad al ligando, lo que produce adhesión entre

la célula T y la APC. Este proceso sucede tanto en la activación de células T

CD4 como CD8.

Células B

El BCR está acompañado de dos cadenas que se encargan de la señaliza-

ción hacia el núcleo (el BCR tiene cola citoplasmática corta) – las Ig y Ig

(ambas tienen cola citoplasmática más larga que el BCR). Los co-receptores de

la célula B son tres, uno de los cuales reacciona con las moléculas del com-

plemento que opsonizan el antígeno. Esta activación es la primera señal de la

célula B. La mayoría de los antígenos, cuando están opsonizados, activan la

célula B por este mecanismo. Para la activación de la célula B es necesaria

una 2ª señal, igual que en la célula T.

La célula B, al reaccionar con el antígeno, fagocita el antígeno y lo procesa.

A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentación del antígeno. La célula

B presenta el antígeno a una célula Th2, productora de IL-4.

La 2ª señal de la célula B es la interacción entre su molécula de CD40 y el

ligando correspondiente expresado en la célula Th2. La célula B también pre-

senta un receptor para la IL-4, y éste interacciona con la interleucina (la IL-4 es

una parte de la 2ª señal). La activación de la célula B induce su migración hacia

un folículo, con el fin de la formación del centro germinal.

Circulación de los linfocitos


44

Las moléculas de adhesión están implicadas en el proceso de extravasa-

ción.

Los linfocitos en sangre periférica circulan en la sangre durante unos 30

minutos. 42% de los linfocitos penetran al bazo, y se quedan allí unas 5 horas,

y vuelven a la circulación general. Otros 42% penetran los nódulos linfáticos

por venas de epitelio alto, y permanecen allí unas 12 horas. Del linfonodo salen

el 52% de los linfocitos, a través de los vasos linfáticos eferentes, y a través de

la circulación linfática vuelven a la circulación general. Otros 10% salen de la

circulación general hacia tejidos extralinfoide, como mucosas, piel, cerebro e

hígado, y ya no vuelven. Una proporción desconocida se dirige hacia la médula

ósea y el peritoneo, y no vuelve a la circulación general. En un día 1 linfocito

puede recorrer todo el organismo. Esta circulación favorece la exposición del

linfocito al antígeno.

Moléculas de adhesión

El endotelio vascular regula la migración de los linfocitos de los diferentes

elementos celulares.

CAM (Cell Adhesión Molecules). Responsable de la regulación del movi-

miento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas de endotelio

alto) o de forma inducida, durante la respuesta inflamatoria. También participan

en el reconocimiento de antígeno. Estas moléculas incluyen las integrinas, in-

munoglobulinas y las selectinas.

Las selectinas son responsables del primer contacto entre leucocito y el

endotelio. Las selectinas son variables, y cada una corresponde a un tipo celu-

lar:

E-selectinas. Reaccionan con endotelio.

L-selectinas. Reaccionan con leucocitos.

P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.

Los ligandos de las selectinas son:

L-selectinas unen CD34 y Gly-CAM expresadas en células endoteliales.


45

E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando 1) ex-

presada en neutrófilos.

Las integrinas refuerzan el contacto entre la célula y el epitelio.

LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM

VLA-4 (linfocitos, monócitos). Se une a VCAM-1

VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina

Las moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a moléculas

de adhesión:

CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3

ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1

LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2

Recirculación de los linfocitos

La extravasación de los leucocitos se produce en forma de cascada de pro-

cesos, interacciones entre la célula epitelial y el leucocito: rodamiento --> acti-

vación --> reforzamiento --> trasmigración.

1. Enganchamiento y rodamiento-rebote. La célula se aproxima al en-

dotelio y se une a selectinas. Los granulócitos y monócitos ruedan y

los linfocitos rebotan.

2. Activación. Las quimioquinas inducen la selectividad de los leucoci-

tos, según los receptores que presentan. Las quimioquinas tienen

papel doble: inducen quimiotaxis y activan la función integrina (indu-

cen cambio de conformación que incrementa la afinidad de la inte-

grina hacia su ligando).

3. Reforzamiento. Las integrinas paran la circulación y cambian morfo-

lógicamente (polarización) las células para que inicien la trasmigra-

ción a través del epitelio.

4. Trasmigración. Las integrinas en conjunto con el citoesqueleto y la

colagenasa provocan la extravasación por diapédesis.

Receptores de células NK


46

Las células NK expresan una serie de receptores, de diferentes tipos:

Activadores. Interacciones con ligandos da señal positiva de activación al

núcleo, que provoca la desgranulación de vesículas de granzimas y perfo-

rinas).

Inhibidores. Envían una señal inhibitoria al núcleo.

La competencia entre los dos tipos de receptores es la que determina la ac-

tivación de la célula NK ante una célula tumoral o infectada por virus.

Receptores de la fracción constante (FcR)

Los receptores de la fracción constante son moléculas de la superfamilia de

las inmunoglobulinas. Son muy específicos de cada isotipo, pero pueden variar

en su afinidad (hay receptores de alta afinidad, y de baja afinidad). Hay varios

tipos de receptores, que se pueden agrupar en dos clases:

Receptores activadores que participan en la fase efectora, activando la

desgranulación de los fagocitos y facilitando la fagocitosis.

Receptores reguladores, que inhiben la función celular en células B.

La respuesta inmune – fase de activación

1ª fase – reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y B.

Primera señal Receptor–antígeno (o MHC y antígeno)

Co-receptor–ligando

Segunda señal ligando–molécula co-estimuladora

2ª fase – activación celular.

1. Transducción de señales al interior de la célula (cascada bioquímica

de segundos mensajeros).

2. Activación de la transcripción de una serie de genes.

3. Expresión de nuevas proteínas de superficie.

4. Secreción de citoquinas activadoras del crecimiento autocrino y pa-

racrino (IL-2).

5. Inducción de actividad mitótica (proliferación y expansión clonal).


47

3ª fase – activación de la función efectora.

4ª fase – regulación de la respuesta inmune

El antígeno

No cualquier sustancia es igualmente inmunogénica. Factores que influyen

la capacidad inmunogénica de la sustancia:

Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD.

Epítopos repetitivos. Cuanto más se repite el epítopo más interacciona

con el anticuerpo.

Particulada. Se captan más fácilmente.

Solubles. Menos inmunogénicos.

Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes). Mayor

respuesta.

Concepto de hápteno: molécula de tamaño inferior al mínimo para inducir

una respuesta inmune, pero que induce respuesta cuando esté unida a

una proteína carrier (por ejemplo la albúmina). Muy frecuente en fárma-

cos.

Activación de la inmunidad innata y adaptativa

La vía de entrada del antígeno influye el tipo de respuesta según las células

que encuentre.

Intradérmica. Células dendríticas de Langerhans.

Subcutánea. Macrófagos y células dendríticas.

Mucosa. MALT – células M y células dendríticas.

Sanguínea. Bazo y SRE – macrófagos y células dendríticas.

Los macrófagos fagocitan el antígeno por fagocitosis mediada por receptor.

Tiene receptores para el complemento, la manosa, el MBL y PCR, TLRs etc.


48

Las células dendríticas inmadura capta el antígeno por macropinocitosis, y

tiene receptor para la manosa, TLRs y es CD32 positiva. La célula dendrítica

madura presenta MHC-II, B7 y ICAM-1.

Inmunidad adaptativa

La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antígeno se presenta a

células, lo que desencadena este tipo de respuesta. No siempre se da – a ve-

ces la inflamación local producida por la inmunidad innata es suficiente para

eliminar el antígeno, entonces no se activa la inmunidad adaptativa.

Las células que han encontrado antígeno, se liberan de su anclaje a la ma-

triz extracelular. El incremento de presión debido a la inflamación (incremento

de volumen líquido) incrementa el flujo linfático, que arrastra las células hacia

los nódulos linfáticos locales. Las células llegan al nódulo por los vasos linfáti-

cos aferentes, que desembocan a nivel paracortical del linfonodo.

La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de endotelio alto

(HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y es muy abundante en

células T, células dendríticas, macrófagos y células B, y. Esta densidad células

permite el contacto necesario entre las células presentadoras de antígeno

(APC) – las células dendríticas y los macrófagos, a las células T CD4+, que se

activan y luego dirigen la respuesta inmune adaptativa.

El linfocito T se activa tras recibir señales procedentes de sus ligandos

(MHC-II se une a TCR; CD28 se une a B7). La célula activada, por acción de su

entorno, podrá diferenciarse en uno de dos tipos celulares:

Th1. Produce IL-2 y IFN- .

Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13.

Una célula puede ser sólo una u otra (dicotomía). En general, se producen

ambos tipos pero uno predomina sobre el otro, caracterizando la respuesta in-

mune.

La célula T CD4+ activada ya es una célula efectora, que ejerce su efecto

mediante citoquinas. La activación de la célula T CD8+ es secundaria a la acti-

vación de la célula CD4.


49

La IL-4 y CD40 activan las células B. Ambas constituyen la 2ª señal de las

células B.

Activación de las células B

Las células B no son abundantes en el tejido, pero son abundantes en los

linfonodos (tanto en la zona paracortical como en los folículos corticales), don-

de lleva a cabo su activación.

El BCR reconoce el antígeno sólo cuando esté opsonizado por el comple-

mento. El BCR, junto con el antígeno, se invagina y forma una vesícula. Ésta

se une a un lisosoma, y se produce el procesamiento del antígeno para su pre-

sentación por MHC-II. Las células B pueden presentar sólo el antígeno especí-

fico a su BCR.

La IL-4 procedente del linfocito T, en conjunto con el estímulo procedente

del BCR, activa la célula B. Cuando la célula B se activa, empieza a formar un

folículo multiplicándose. Algunas de sus descendientes se evolucionarán en

células plasmáticas productoras de IgM; las células BB que no se diferencias

en células plasmáticas migan hacia el córtex para formar un folículo secunda-

rio, con centro germinal.

El centro germinal está formado por células B activadas, que empiezan di-

vidirse, lo que se observa en la zona oscura del folículo (elevada densidad ce-

lular). El DNA de sus dominios variables sufre hipermutación somática, lo que

implica expresión de otro BCR, que tendrá la misma especificidad, pero afini-

dad diferentes. En el centro del folículo hay células foliculares dendríticas, que

expresan receptores de PAMPs y Fc, por tanto pueden captar externamente el

antígeno. La célula B puede comprobar la afinidad de su BCR hacia el antí-

geno; sólo sobreviven las células con BCR con afinidad más elevada hacia el

antígeno. Las células sobrevivientes sufrirán el cambio de isotipo en función de

las citoquinas presentes.

Parte de las células con cambio de isotipo e hipermutación somática se di-

ferenciarán en células de memoria y células plasmáticas.

Células foliculares dendríticas


50

Las células foliculares dendríticas (FDC) son células de origen no hema-

topoyético, fe función bien diferenciada de las APC profesionales. No expresan

MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su localización es exclusiva de los

centros germinales de los folículos linfoides secundarios, donde se produce la

activación de los linfocitos B. Expresan en membrana altos niveles de recepto-

res de inmunoglobulinas y de complemento. Estos receptores unen inmuno-

complejos (complejos anticuerpo-antígeno) con gran eficiencia, lo que facilita la

activación de los linfocitos B en los órganos linfoides secundarios. Estos inmu-

nocomplejos quedan retenidos sobre la superficie de las células foliculares

dendríticas durante periodos largos (semanas-meses y hasta años) formando

acumulaciones llamadas iccosomas. La presencia de inmunocomplejos en la

membrana de las células foliculares dendríticas es esencial en la maduración

de afinidad de los linfocitos B en el CG y en el mantenimiento de la memoria

inmunológica.

Cooperación B-T necesaria para cambio de isotipo

Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos. Las cito-

quinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la producción de ciertos

isotipos. Gran parte del efecto inhibido es probablemente el resultado del cam-

bio de isotipo dirigido hacia otro isotipo.

Citoquina IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgA

IL-4 Inhibe Inhibe Induce Inhibe Induce

IL-5 Aumenta

la producción

IFN- Inhibe Induce Inhibe Induce Inhibe

TGF- Inhibe Inhibe Induce Induce


51

Centro germinal – maduración de afinidad de los anticuerpos

Para que se produzca la maduración de afinidad, aumento gradual de la

afinidad de los anticuerpos, son necesarias características especializadas del

tejido linfoide: el centro germinal. Este aumento es consecuencia de la hiper-

mutación somática, asociada a la selección de células B con inmunoglobulinas

que han mejorado su afinidad hacia el antígeno.

El centro germinal se forma al paso de una semana después de haber reci-

bido la señal de las células Th2, que entran conjuntamente con las células B a

los folículos primarios, donde comienzan a proliferar, formando el centroblasto.

En los folículos primarios se encuentran las células dendríticas foliculares,

de origen desconocido. Las células foliculares dendríticas mantienen unidos a

su membrana celular inmunocomplejos durante mucho tiempo.

Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a contactar

con las células dendríticas foliculares. La hipermutación somática se produce a

las regiones V reordenando durando la división de los centroblastos. Los cen-

trocitos derivados tendrán expresados inmunoglobulinas con hipermutación

somática, que contactarán con el antígeno unido a la membrana de las células

foliculares dendríticas. Sólo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor

afinidad seguirán a la diferenciación final hacia célula plasmática o de memoria.

La resta se muera por apoptosis.

La respuesta inmune – fase efectora

Buena activación de las células T CD4 es importante porque colaboran en:

La división de las células B y su diferenciación y producción de anticuer-

pos.

Las células T citotóxicas, para la destrucción de las células diana.

Liberación de citoquinas que causan la activación de los macrófagos para

destruir mejor el patógeno que han fagocitado.

Incrementan la expresión de moléculas de MHC en las APC.

La célula CD8 es muy peligrosa, porque puede atacar cualquier célula que

presenta MHC-I (cualquier célula somática, excepto eritrocitos y neuronas). Pa-


52

ra activarse, necesitan la activación de células Th1. Es un mecanismo de con-

trol que sirve para asegurar que no haya ataque innecesario de células somáti-

cas, que puede desarrollar en una patología autoinmune.

Las células CD4, una vez activadas, salen del nódulo a la circulación linfáti-

ca a través de los vasos eferentes.

Células T efectoras específicas

Linfocitos T CD8 + citotóxicos – lisan las células infectadas por virus. Re-

conocen MHC-I + péptido.

Linfocitos T CD4 + Th1 – activan macrófagos y la formación de una res-

puesta celular incluyendo los linfocitos CD8+. Reconocen MHC-II + pépti-

do. Ejercen su función mediante IFN- e IL-2.

Linfocitos T CD4 +TH2 – activan la respuesta humoral. Reconocen MHC-II

+ péptido. Ejercen su función mediante IL-4, IL-5 e IL-10.

Células T citotóxicas (CD8)

Las células CD8 activadas penetran el tejido. Sintetizan IL-2, que estimula

su proliferación. Las células infectadas presentan los mismos péptidos que pre-

sentaban las células dendríticas (MHC-I con péptido).

Se produce la sinapsis inmunológica entre la célula T y la célula infectada

(por las moléculas de adhesión), seguida por la desgranulación del linfocito.

Los gránulos contienen perforinas y granzimas; las perforinas son moléculas

que forman poros parecidos a los poros que produce el complemento; las gran-

zimas son proteasas que activan la cascada de apoptosis cuando penetran la

célula (por fragmentación del DNA).


53

Anticuerpos

Actividad funcional IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE

Neutralización + – ++ ++ ++ ++ ++ –

Opsonización – – +++ * ++ + + –

Sensibilización a muerte

por NK

– – ++ – ++ – – –

Sensibilización a mastoci-

tos

– – + – + – – +++

Activa el complemento +++ – ++ + +++ – + –

Distribución IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE

Transporte a través de

epitelio

+ – – – – – +++

dimérico

–

Transporte a través de

placenta

– – +++ + ++ +/– – –

Difusión a sitios extravas-

culares

+/– – +++ +++ +++ +++ ++

monómero

+

Nivel medio en suero

(mg/ml)

1.5 0.04 9 3 1 0.5 2.1 3·10-

5

IgM es una inmunoglobulina pentaméricas, por tanto tiene 10 lugares de

unión. Es una buena neutralizadora y activadora del complemento por

eso. Por el otro lado, es muy grande, por tanto difunde poco fuera de los

vasos.


54

IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antígeno que la IgM porque ha su-

frido hipermutación somática. Difunden bien hacia sitios extravasculares,

por su tamaño pequeño.

La IgE se encuentra anclada a los mastocitos – se encuentra en muy po-

ca cantidad en circulación.

La célula plasmática cercana al epitelio sintetiza IgA dimérica, que se reco-

noce por un receptor de la célula epitelial denominado PoliIg. El receptor induce

la captación de la inmunoglobulina en una vesícula que no fusiona con ninguna

vesícula en su recorrido dentro de la célula, sino que sale directamente a la luz.

Cuando se libera al medio, por acción de proteasa se rompe el receptor PoliIg,

que se neutraliza. La IgA está protegida por el fragmento del PoliIg que todavía

tiene unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas, co-

mo secreción gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e incluso en la le-

che materna y el calostro.

Los isotipos de inmunoglobulina están distribuidos selectivamente el cuer-

po. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA monomérica son

los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular dentro del cuerpo. IgA dimérica

predomina en secreciones a través de los epitelios, incluida en la leche mater-

na. El feto recibe IgG de la madre por transporte transplacental. IgE se encuen-

tra principalmente como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las super-

ficies epiteliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la piel). El

cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.

Regulación de la respuesta inmune

La respuesta inmune es muy potente, y se ha de parar cuando el antígeno

ya se ha eliminado, porque puede perjudicar al propio organismo. Niveles de

regulación de la respuesta inmune:

La eliminación del antígeno reduce la intensidad de la respuesta.

Desactivación o eliminación de células T activadas.

Moléculas que compiten con el CD28 inhiben la respuesta.

Citoquinas que inhiben la respuesta.


55

La propia célula T, al ser tan activada, se muere por apoptosis.

Th1, Th2 y lepra

La respuesta de células T y macrófagos a Mycobacterium leprae son muy

claramente diferentes en las dos formas polares de la lepra. La infección por M.

leprae da lugar a dos formas de lepra: tuberculoide, en que el crecimiento del

patógeno queda controlado por células Th1 que activan macrófagos. Las lesio-

nes tuberculoides contienen granulomas e inflamación local. Laos efectos son

locales. En la forma lepromatosa, la infección se disemina y los bacilos crecen

descontroladamente en los macrófagos, dando lugar a lesiones en los tejidos

conjuntivos y el sistema nervioso periférico. Hay formas intermedias.

Los estudios de expresión de citoquinas en las lesiones muestran un patrón

dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo Th2 en la forma lepro-

matosa. No se conocen los mecanismos que controlan la desviación de la res-

puesta inmune celular en las dos formas de lepra.

Inhibición de la respuesta inmune

Interacción FAS-FASL

El FAS se expresa en muchas células. Es un receptor de membrana, cuya

cola citoplasmática activa la cascada caspasas, produciendo un producto final,

la caspasa 8, que penetra el núcleo e inicia la fragmentación del DNA (apopto-

sis).

La célula T hiperactivada inicia la expresión de FASL (FAS-ligand). Se pro-

duce una interacción entre el FAS y su ligando (en la membrana de la célula T)

que desencadena su propia muerte por apoptosis – la célula T “se suicida”. El

mecanismo también puede activar la cascada de caspasas de células vecinas,

que interaccionan con el FASL expresado en la membrana de la célula T, afec-

tando tanto a células T vecinas como a células somáticas.

Anergia

Cuando se produce la primera señal (interacción MHC-TCR) en ausencia

de la segunda señal, la célula T entra en anergia (no se activa).


56

En su membrana, las células T expresan un receptor, CTLA-4 (o CD152) que

tiene afinidad elevada hacia el B7 – su afinidad es superior a la del CD28. A dife-

rencia del CD28, el CTLA-4 envía al núcleo una señal inhibitoria.

El hecho que las moléculas co-estimuladoras se expresan sólo bajo induc-

ción (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control – asegura que la

célula T no se active sin la presencia de la 2ª señal, es decir, que no se active

por el propio estímulo, que puede proceder del metabolismo de la célula somá-

tica.

Células T represoras

A lo largo de la respuesta, las células T (no se sabe cómo) empiezan a sin-

tetizar IL-10, Tr-1 y TGF- , transformándose en células T supresoras.

IL-10 – inhibe las funciones APC, disminuye la secreción de IL-12 (nece-

saria para la activación de células Th1) y reduce la expresión de B7 (aner-

gia).

TGF- – inhibe la proliferación de células T (antagonista de la IL-2).

En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activación de macrófagos.

Receptores inhibidores

Las señales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e ITIMs de

diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado equilibrio. La res-

puesta celular dependerá de la que prevalezca. Los fosfo-ITAMs reclutan qui-

nasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP,

PTP).

Los anticuerpos son capaces de suprimir la activación de células B prein-

munes mediante la unión cruzada con receptor (sIg) y con el receptor Fc de

baja afinidad de la célula (CD32).

Los ITIMs están unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se produce

interacción con el anticuerpo sólo cuando hay saturación en el medio. La reac-

ción entre antígeno, anticuerpo y BCR activa una fosfatasa, que revierte el

efecto de la fosforilación, desactivando la célula. La defosforilación de la proteí-

na Ig implica el bloqueo de la señalización por el BCR.


57

Órganos linfoides

Las células progenitoras de los linfocitos se generan durante el periodo fetal

al hígado y después la médula ósea se convierte en la principal productora de

linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en dos tipos de torrándoos depen-

diendo de su función:

Órganos primarios: maduración de linfáticos T (timo) y B (médula ósea en

mamíferos, bursa de Fabricio en aves)

Órganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune (linfono-

dos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).

Órganos linfoides primarios

Timo

El timo se localiza en el mediastino anterior. Este órgano tiene su máximo

desarrollo hasta la pubertad, y después se atrofia, aunque no totalmente ya que

hay vestigios funcionales.

Es un órgano capsulado; la cápsula se invagina formando trabéculas que

dan una imagen de órgano compartimentado en lóbulos. Cada lóbulo tiene una

estructura determinada: se puede distinguir el córtex y la médula. El córtex

está formado por un soporte de células epiteliales que apoya a un elevado nú-

mero de timocitos que sufrirán la selección positiva. La médula también está

formada por células epiteliales, pero el número de timocitos es menor. A este

nivel se da principalmente la selección negativa. A la médula también se en-

cuentran los corpúsculos de Hassl.

La función del timo es la “educación” de los timocitos T. Animales timecto-

mizados tienen el numero de células T circulantes muy reducido, y son incapa-

ces de montar respuestas inmunes celulares.

Bursa de Fabricio

La bursa de Fabricio sólo se encuentra en aves. Es un órgano con aspecto

de saco localizado por encima de la cloaca. Este órgano tiene su máximo desa-

rrollo entre 1 y 2 semanas después de la nidada y se atrofia gradualmente. Es

un órgano encapsulado, que consiste en tejido epitelial que soporta a los linfo-


58

citos V. la disposición es en forma de folículos, que presentan división morfoló-

gica en córtex y médula. El córtex está formado por linfocitos B (90%), células

plasmáticas y macrófagos; la médula está formada por células epiteliales, lin-

focitos B y células dendríticas.

La función de la bursa de Fabricio es la “educación” de los linfocitos B.

Animales busectomizados producen título de anticuerpos muy bajo, pero en

cambio pueden desencadenar respuestas inmunes celulares.

Órganos linfoides secundarios

Los antígenos se concentran en los órganos linfoides secundarios, y los

linfocitos circulan por donde están los antígenos. La captación del antígeno y la

recirculación linfática son esenciales para una respuesta inmune eficiente. Los

órganos linfoides secundarios son los linfonodos, bazo, MALT, tejido linfoide

subcutáneo y hemolinfa.

Linfonodos

Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos linfáticos que

recorren todo el organismo. Son órganos encapsulados en forma de judía. La

linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y sale por vasos linfáticos eferen-

tes.

Se diferencia el córtex, paracórtex y médula. El córtex está muy rico en cé-

lulas B (folículos primarios, o secundarios con centro germinal); el paracórtex es muy rico en células T, macrófagos y células dendríticas; la médula está

formada por los cordones medulares, y es rica en células plasmáticas y macró-

fagos. La función de los linfonodos es producir respuesta contra los antígenos

que entran principalmente vía tejidos.


59

El antígeno entra al linfonodo a través de los vasos aferentes y se filtran a

través del estroma nodular; también entra cargado en las células dendríticas

maduras por la misma vía. Desemboca en el área paracortical, donde entra en

contacto con células dendríticas, macrófagos y células B. Se producen altos

niveles de ingestión, internalización y presentación de antígeno a células T.

Aproximadamente 25·109 pasan a través de los linfonodos cada día.

Bazo

El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del abdomen. Su pa-

rénquima se divide en pulpa roja, que almacena eritrocitos, y pulpa blanca, que

es tejido linfoide.

El bazo es un órgano linfoide secundario intercalado con la circulación san-

guínea. La arteria esplénica se ramifica y las pequeñas arteriolas están recu-

biertas de tejidos linfoides – PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheaths). El PALS


60

está envuelto de una zona marginal formada por macrófagos y células T princi-

palmente. Alrededor de la arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folículos

ricos en linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.

La función del bazo es de desencadenar respuestas contra antígenos que

entran a través del torrente sanguíneo.

Placas de Peyer

Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el tracto gas-

trointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide secundario asociado a

mucosas.

Su estructura y función varían en función de la especie. En rumiantes y

cerdos (animales jóvenes tienen 2 metros de placas), caballos, perros y huma-

nos las placas forman tejido linfoide continuo a lo largo del íleon; conejos y roe-

dores presentan placas de Peyer a intervalos entre el íleon y el yeyuno.


61

Los linfocitos se distribuyen en forma de folículos. La parte central de estos

folículos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con centro germinal. Las

zonas interfoliculares están formadas por linfocitos T. Por encima de las placas

de Peyer se encuentra epitelio especializado que contiene células M; las célu-

las M carecen de microvellosidades y tienen actividad pinocítica y transportan

macromoléculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales – la placa de Pe-

yer.

La función de las placas de peyer es de montar respuestas contra los antí-

genos que entran a través del tracto gastrointestinal.

MALT

Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer, amígdalas,

adenoides, apéndice y todo el tejido linfoide asociado a mucosa gástrica, respi-

ratoria, reproductiva etc.

Hemolinfa

Los nódulos hemolinfáticos son estructuras parecidas a los nódulos linfáti-

cos que se encuentran asociados con los vasos sanguíneos y el cerebro de los

rumiantes y otros mamíferos.

La distribución de la linfa es similar a la que se encuentra en los nódulos lin-

fáticos, es decir, tienen cortes con células B, células T predominan en el centro

en asociación con los senos linfáticos en la parte medular.

Su función no es muy clara. Aumentan de tamaño tras la esplenectomía.

Localización de la respuesta inmune

La mayoría de los antígenos entran a través de la piel, mucosas o tracto

respiratorio. Las células B y T están expuestas simultáneamente al antígeno en

la periferia y en órganos linfoides secundarios. Es importante tener en cuenta

que:

Los antígenos se concentran en los nódulos linfáticos

Linfocitos preinmunes (naive) tienden a concentrarse en los linfonodos

Las células de memoria migran a tejidos periféricos


62

Los tejidos cooperan con los linfocitos para darles cobijo (homing)

Los portales de entrada de antígeno están alineados con tejidos linfoide

La respuesta inmune está influida por la recirculación, el homing y la reten-

ción de los linfocitos. El sistema inmune puede recoger y concentrar anfígeno

en sitios óptimos; distintos tejidos desencadenan distintas respuestas. Los sis-

temas de amplificación permiten la eliminación de antígeno en tejidos periféri-

cos.

Circulación:

Hay 109 clones diferentes de linfocitos específicos de antígeno

Sólo 1 de 1,000,000,000 reconocerá un antígeno determinado

¿Cómo puede reconocer antígeno una subpoblación tan mínima de linfo-

citos y conseguir montar una respuesta inmune?

Tráfico y circulación de linfocitos


63

Homing de células T preinmunes

Las células T vírgenes hacen extravasación a través de las venúlas de en-

dotelio alto (HEV). Las HEV desaceleran los linfocitos T permitiéndoles el paso

a través de ellas (diapédesis) para penetrar en el estroma nodular. Las células

T vírgenes expresan niveles altos de L-selectina, que hacen interacciones rápi-

das de baja afinidad con las células endoteliales.

Inmunidad contra patógenos

Bacterias

Las bacterias extracelulares circulan en los tejidos conectivos y los espa-

cios tisulares. Pueden provocar una inflamación, como por ejemplo los cocos

piógenos provocan la producción de pus; también pueden producir toxinas,

como las endotoxinas (LPS, induce la producción de citoquinas) o exotoxinas,

como la toxina tetánica (acción citotóxica) o la toxina diftérica (destrucción de

células, inducción de producción de citoquinas).

Las bacterias intracelulares se replican dentro de las células del organismo

afectado. En este caso, el macrófago se convierte en nido de replicación del

patógeno dentro de los fagosomas. La bacteria puede pasar al citoplasma.

Bacterias extracelulares

Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la inmunidad ad-

quirida. Los principales mecanismos de la inmunidad innata activados por las

bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la

respuesta inflamatoria.

Activación del complemento.

o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan la vía

alternativa del complemento.

o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la vía alternativa

del complemento.

o Bacterias (en general). La manosa activan el complemento

por vía de las lectinas.

Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por:

La respuesta inmune contra patógenos Bacterias

64

o Los receptores de lectinas de unión a la manosa.

o Los receptores del complemento (como receptores de C3b).

Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan los macró-

fagos que estimulan la secreción de TNF- , IL-1 y quimioquinas

(RANTES, IL-8) que inducen la infiltración de leucocitos al foco de infla-

mación. Además, las citoquinas producidas por los macrófagos inducen

las manifestaciones generales de la infección como la fiebre y la síntesis

de proteínas, entre éstas las proteínas de fase aguda (HSP).

Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de moléculas an-

timicrobianas en los tejidos del hospedador:

Ácidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida.

Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrófilos. Su fun-

ción es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos) presentes en la pa-

red celular de las bacterias.

Lectinas. Son proteínas de unión a carbohidratos presentes en la pared

de la bacteria y que favorecen la activación del sistema de complemento.

o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a los

carbohidratos; su función es similar a la de IgG, IgM y C1q.

o Pentraxinas. (Proteína C reactiva) provoca activación del

complemento y estimulación de los leucocitos en la fagocitosis

y favorece la producción hepática de IL-1 e IL-6.

Proteínas de unión a hierro. Transferrina y lactoferrina. Secuestran el

hierro e impiden la replicación de la bacteria.

Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral (respuesta Th2) es

la principal respuesta inmunoprotectora frente a bacterias extracelulares y ac-

túa eliminando los microorganismos y neutralizando sus toxinas. La respuesta

humoral incluye:

Neutralización de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA.

Opsonización de bacterias por algunas de las subclases de IgG (otra op-

sonización importante realiza el C3b del complemento).


65

Activación del complemento por la vía clásica, mediada por IgM y algunas

subclases de IgG.

Bacterias intracelulares

La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares depende

principalmente de los fagocitos y de las células NK.

Los neutrófilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o estimulados

por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos producen sustancias bacte-

riostáticas y tóxicas (metabolitos tóxicos del oxigeno, oxido nítrico, fosfolipasas,

proteínas antibacterianas, proteasas etc.).

Los macrófagos secretan IL-12, que activa las células NK; éstas responden

con la secreción IFN- , que a su vez activa los macrófagos:


66

La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las células bacteria-

nas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta Th1. La respuesta

celular incluye la activación de células CD4 (mediante IL-12), la activación de

macrófagos (secreción de IFN- ), el cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la

activación de las células CD8, que son las principales efectoras en este tipo de

respuesta.

Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasión del siste-

ma inmune:

Inhibir la fusión de los lisosomas al fagosoma.

Escapar del fagosoma al citoplasma.

Producir moléculas que interfieren o inhiben las enzimas lisosomales.

La formación de un granuloma es evita que el sistema inmune pueda erra-

dicar la infección y crea un equilibrio en el organismo que conduce a infección

subclínica o latente; es un “compromiso” entre el organismo y la bacteria.

El granuloma es un nódulo de tejido inflamatorio compuesto por linfocitos T

y macrófagos activados, a menudo con zonas necróticas y fibrosis asociada. Es

una forma de hipersensibilidad retardada crónica, con frecuencia en respuestas

bacterianas intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis y hongos.


67

Consecuencias patológicas de la respuesta efectora

Bacterias extracelulares

Shock séptico. Una producción excesiva de citoquinas TNF- y IL-1

pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulación intravascular

diseminada.

Superantígenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar como po-

tentes mitógenos que estimulan los linfocitos T. Estos linfocitos producen

gran cantidades de citoquinas que ocasionan alteraciones similares a las

descritas en shock séptico.

Enfermedades producidas por anticuerpos. Infección por estreptococo

-hemolítico puede producir carditis y glomerulonefritis por reacciones

cruzadas del anticuerpo anti-proteína M bacteriana contra la miosina car-

díaca.

Bacterias intracelulares

Formación de granulomas. Infecciones latentes de bacterias intracelula-

res pueden producir una estimulación constante de linfocitos T así como una

migración al tejido de células del sistema inmune que junto a los macrófagos

tratan de bloquear el foco infeccioso con el objetivo de que éste no se disemi-

ne. Este proceso induce a la formación de granulomas. Estos granulomas tisu-

lares están asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.

Principales mecanismos de evasión bacteriana


68

Streptococcus equi Proteína M reduce la opsonización interfiriendo la de-

positación del complemento sobre la superficie bacte-

riana.

E. coli, M. tubercu-

losis,

P. aeruginosa

Secretan moléculas que disminuyen la fagocitosis por

neutrófilos.

Staphylococcus au-

reus

Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptoli-

sina O que lisa las membranas de los neutrófilos; inhi-

be la fagocitosis por FcRc por la proteína A expresada

en su superficie, que se une a los Fc de las inmuno-

globulinas.

Pasteurella haemoliti-

ca

Secreta una toxina que mata los macrófagos alveola-

res y los linfocitos en corderos.

Moraxella bovis Secreta una toxina que mata los neutrófilos bovinos

Mycoplasma mycoi-

des Tiene efecto tóxico sobre las células T bovinas.

Salmonella typhimu-

rium

Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis

mediada por el complemento, previniendo la formación

del MAC

Neisseria gonorrhoe-

ae,

Haemophyllus influ-

enzae, Streptococcus

pneumoniae

Producen proteasas específicas para IgA.

La respuesta inmune contra patógenos Hongos

69

Hongos

Características

Se produce una combinación de las respuestas similares a las que ocurren

frente a bacterias intracelulares:

Respuesta innata. Neutrófilos y macrófagos secretan sustancias fungici-

das, como productos intermediario reactivos de oxigeno, enzimas lisoso-

males, fagocitosis y muerte intracelular. Los ácidos grasos saturados pre-

sentan una actividad fungicida.

Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la acción de

linfocitos CD4 y CD8.

La respuesta humoral no es muy importante frente a estos patógenos; sin

embargo, es útil para el diagnóstico de la enfermedad.

Ejemplos de hongos patógenos:

Candida albicans. Provoca candidiasis. Activación de la vía alternativa del

complemento.

Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasión y trombosis de los

vasos sanguíneos provocando daño del tejido.

Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infección del pulmón

con característica granulomatosa.

La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos muy

complejos y pueden reaparecer después de un tiempo, porque producen espo-

ras que pueden permanecer en el tejido.

Parásitos

Protozoos

La respuesta frente parásitos protozoos es similar a la respuesta contra pa-

tógenos intracelulares (Toxoplasma, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma

etc.). En muchos casos presentan infecciones crónicas.

La respuesta de la inmunidad innata es débil puede generalmente los pro-

tozoos viven y se replican dentro de la célula infectada; la respuesta de la in-

La respuesta inmune contra patógenos Parásitos

70

munidad adquirida es similar a la estudiad en infecciones con bacterias intrace-

lulares.

Estos parásitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo, y amplio

espectro de mecanismos de evasión de la respuesta inmune. Provocan la pro-

ducción de gran cantidad de antígenos, que pueden provocar reacciones de

hipersensibilidad.

Plasmodium falciparum

La respuesta inmune humoral es débil, debido a los cambios de antígeno

en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio de su ciclo. Además,

el hecho que los esporozoitos permanecen muy poco tiempo en circulación an-

tes de llegar al hígado influye la capacidad de respuesta del organismo (tiempo

muy corto – no puede desarrollar una respuesta). Las células del hígado y los

eritrocitos donde el parasito se multiplica sirven como escudos de protección al

parásito.


71

Helmintos parásitos

La respuesta contra helmintos parásitos es similar a la respuesta contra pa-

tógenos extracelulares; sin embargo, hay poca acción de los fagocitos, pues

generalmente no son organismos que se pueden fagocitar. La respuesta es

mediada por la desgranulación de eosinófilos y mastocitos, provocada por la

IgE. La principal respuesta es de tipo Th2, con abundante expresión de IgE y

acción de los eosinófilos (IL-5).

Es frecuente la formación de granulomas, por ejemplo Schistosoma, que

obstruye la circulación en el hígado y la vesícula biliar.

Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios meca-

nismos:

Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento.

Mimetismo con proteínas del hospedador.

Por la resistencia a la lisis mediada por complemento.

Las parasitaciones por helmintos parásitos producen gran cantidad de antí-

genos, que pueden provocar hipersensibilidad.

Respuesta inmune generada contra Schistosoma mansoni

La respuesta humoral se caracteriza por altos títulos de anticuerpos an-

tischistosom IgE. La IgE desencadena la desgranulación de mastocitos e in-

cremento de número de eosinófilos. Se producen diferentes citoquinas:

IL-4 – induce cambio de isotipo a IgE

IL-5 – estimula la médula para producir precursores de eosinófilos.

IL-3 – incrementa el número de mastocitos.

La respuesta celular citotóxica está mediada por anticuerpos (IgE). Los eo-

sinófilos producen un mediador (proteína básica) tóxico para los helmintos.

Principales mecanismos de evasión de parásitos

Pasar al citoplasma. Leishmania y Trypanosoma cruzi.

Adquieren inhibidores plasmáticos del complemento. Trypanosoma cruzi.


72

Variación antigénica. Trypansoma.

Distracción inmunológica. Plasmodium.

Sobrecarga de antígenos que inducen a la tolerancia en infecciones cró-

nicas. Reducen la antigenicidad por selección natural. Parásitos helmintos

que producen infecciones crónicas.

Mimetismo. Absorben proteínas propias del hospedador en su superficie.

o Taenia solium. Receptores de las IgG.

o Schistosoma. Neutralización de la vía alternativa del comple-

mento (DAF factor regulador del complemento).

Mecanismos de evasión en larvas migratorias de helmintos

Inmunosupresión

Secreción de prostaglandinas

Proteasas separadoras de inmunoglobulinas

Inhibidores de proteasas

Antioxidantes

Virus

Los virus son microorganismos parásitos intracelulares obligados, porque

únicamente se pueden replicar dentro de la célula infectada. Hay dos tipos de

virus, en función del ácido nucleico que tienen: DNA y RNA virus.

Los virus también se diferencian en función de varios criterios:

Vía de entrada a la célula. Normalmente infectan a una gran variedad de

poblaciones celulares, y lo hacen utilizando receptores específicos y mo-

léculas expresadas en la membrana plasmática de la célula.

o Virus de la rabia receptor de acetilcolina

o Virus Epstein-Barr receptor de C3

o Rinovirus integrinas de superficie celular

La respuesta inmune contra patógenos Virus

73

Función dentro de la célula hospedadora. Utilizan con frecuencia la ma-

quinaria de síntesis de ácidos nucleicos y proteínas de la célula infectada.

Efectos producidos por la infección vírica

o Efecto citopático. Cuando la replicación viral interfiere en la

síntesis proteica normal de la célula y su función, provocando

lesión y muerte celular. En este caso se dice que la infección

es lítica.

o Efectos no citopáticos. Producidos por virus que provocan

infecciones de forma latente en las células, durante las cuales

residen en células y elaboran proteínas que pueden alterar o

no las funciones celulares. Los virus que presentan estos

efectos son más difíciles de diagnosticar.

Respuestas de la inmunidad innata contra los virus

La lisozima destruye varios tipos de virus; otras enzimas intestinales y la

bilis hacen lo mismo. Las colectinas se unen a glicoproteínas virales e inhiben

por estéresis la interacción del virus con las células hospedadoras; por ejemplo,

MBP SP-A y SP-D desactivan el virus de la influenza. Las células invadidas por

virus suelen experimentar apoptosis prematura en un intento de prevenir la

invasión y multiplicación del virus en células vecinas.

La célula infectada por virus empieza a sintetizar y secretar un interferón de

acción paracrina, con el fin de avisar a las células vecinas del virus. El interfe-

rón de tipo 1 ( o ) provoca en las células vecinas una modificación del meta-

bolismo: la célula empieza a secretar una gama de sustancias, con el fin de evi-

tar la infección viral mediante la inhibición de síntesis proteica.

MX – inhibe la síntesis de proteínas.

NO sintasa – incrementa la cantidad de radicales libres.

eLF – inhibe la síntesis de proteínas

RNAasa – degrada el RNA mensajero

Los principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus son la

producción de INF tipo 1 ( y ) y la lisis celular mediada por células NK.


74

Las células NK reconocen el ligando de la célula NK en las células infecta-

do, pero sólo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresión se reduce en

células infectadas por virus (o tumorales). Cuando la célula se activa, empieza

una cascada de lisis de la célula afectada.

Respuesta adaptativa frente los virus

Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa frente los virus impli-

ca una respuesta humoral (anticuerpos) que se desarrolla en la fase extrace-

lular de la infección vírica. Esta respuesta no suele eliminar la infección y tiene

poco efecto una vez que el virus ha penetrado dentro de la célula y ha comen-

zado la replicación.

Los anticuerpos generados contra virus se denominan anticuerpos neutra-lizantes. Generalmente, estos anticuerpos interaccionan con proteínas de la

cápside o envuelven al virus impidiendo que éste encuentre su ligando a la

membrana de la célula. En las secreciones mucosas los principales anticuerpos

contra virus son de la clase IgA. Aparte, facilitan la fagocitosis del virus media-

da por opsonización y pueden desencadenar la activación del complemento y

la lisis del virus con cubierta lipídica.


75

La respuesta celular está mediada por células CD8. Las células CTL (virus

específicas) reconocen péptidos que provienen de la degradación citosólica de

las proteínas víricas y son presentadas por moléculas MHC-I en las células nu-

cleadas. Para la activación completa de las células CTL es necesaria la ayuda

de citoquinas producidas por células CD4 (Th1). El principal mecanismo efector

de las células CTL es la lisis de las células del organismo infectadas por virus.

Principales mecanismos de evasión en virus

Variación genética influenza, rinovirus, HIV, EIA

Inhibición del procesamiento de antígeno

o Bloqueo del transportador TAP Herpes simplex

o Eliminación de MHC-I del RE Citomegalovirus

o Inhibición del proteosoma Virus Epstein-Barr

Inducción de proteína homologas Vaccinia, Poxvirus (IL-1, IFN- )

a receptores de citoquinas Citomegalovirus (quimioquina)

Producción de proteínas inmunorepresoras Virus Epstein-Barr (IL-10)

Infección en células inmunocompetentes HIV

Infecciones víricas


76

Canine Distemper Virus (CDV)

Vía de entrada y transmisión: penetra por las vías aéreas y se transmite

por inhalación de aerosoles, estornudos, tos etc.

Infección: macrófagos y monócitos de las amígdalas y BALT. Se disemi-

na a través de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En una infección

aguda afecta al SNC.

Respuesta inmune:

o Respuesta humoral – los anticuerpos aparecen a los 8-9

días después de la infección. Elevados títulos coinciden con

una disminución de la carga viral en plasma.

o Respuesta celular – CTL y también activación de las células

NK.

Anemia Infecciosa Equina (EIA)

Vía de entrada y transmisión: cutánea, a través de instrumentos de ciru-

gía, jeringuillas mal esterilizadas o por insectos portadores.

Infección: macrófagos; se produce una infección crónica.

Respuesta inmune:

o Respuesta humoral – formación de anticuerpos. Como es

una infección clínica, hay formación de inmunocomplejos (hi-

persensibilidad II y III) causantes de anemia.

Mecanismos de evasión: alta variabilidad antigénica.

Virus de Leucemia Felina (FeLV)

Vía de entrada y transmisión: penetra por vía oral y se transmite por la

secreción salival.

Infección: infecta macrófagos de las amígdalas y leucocitos en general.

Se disemina por vía sanguínea.

Respuesta inmune: respuesta humoral y celular.

Produce: daño tisular, formación de neoplasias con linfosarcoma, timo-

mas y leucemia.


77

Peritonitis Infecciosa Felina (FIP)

Vía de entrada y transmisión: es una infección fatal de felinos causada

por un cornavirus.

Infección: afecta fundamentalmente las células epiteliales y macrófagos

que diseminan la infección por todo el cuerpo-

Respuesta inmune: la respuesta inmune principal es de tipo Th1. Hay

animales que no son capaces de desarrollar una respuesta Th1 y sola-

mente desarrolla respuesta de tipo Th2; éstos presentan casos de hiper-

sensibilidad tipo III. A muchos de los animales infectados la falta de res-

puesta celular los conduce a la muerte frente al virus.

Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Apareció en 1981. Se caracteriza

por la sensibilidad a infecciones de agentes oportunistas, susceptibilidad a tu-

mores y disminución de las células CD4+. Esta enfermedad es causada por un

lentivirus denominado HIV.

Vía de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos vaginales o le-

che). Se disemina por las células T CD4+, CD y macrófagos infectados.

Mecanismos de infección: el virus infecta mediante la interacción de un

complejo proteico de la cápside gp160 (gp41/gp120). La gp120 tiene dos

dominios de interacción con el CD4 y con un co-receptor (receptor de qui-

mioquinas).

Dos cepas del virus:

o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infección.

o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc CXCR4.

Cuando ocurre este cambio genético la infección se hace

aguda y desencadena la muerte.

Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que están “protegidos”

del HIV. Una vez infectados, pueden demorar más de 10 años en presentar

síntomas de la enfermedad. Se ha observado que en estos individuos hay un

elevado desarrollo de la respuesta CTL a nivel vaginal, o que tienen elevada


78

producción de MIP1b, que es una quimioquina que se une a CCR5; y también

los individuos con una variante alélica no funcional del CCR5.

La falta de protección en los individuos afectados conduce a la aparición de

infecciones oportunistas y tumores.

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una molécula ino-

cua como antígeno, lo que desencadena una respuesta excesiva.

Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

Reactante in-

mune IgE, Th2 IgG IgG Células T

Antígeno Antígeno

soluble

Célula o ma-

triz asociada

Receptores

de superfi-

cie

Antígeno so-

luble

Antígeno

soluble

Antígeno

asociado a

células

Mecanismo

efector

Activación

de masto-

citos

Complemento,

Células FcR+

(NK, fagoci-

tos)

Anticuerpo

modifica

señal

Complemento,

fagocitosis

Activación

de macró-

fagos

Citotoxicidad

Ejemplo de una

reacción de hi-

persensibilidad

Rinitis

alérgica,

asma,

anafilaxis

sistémica

Alergias a

fármacos,

reacción a

transfusión,

anemia hemo-

lítica autoin-

mune

Enfermedad

de Graves,

miastenia

gravis

Lupus erite-

matoso sisté-

mica,

Dermatitis

por contac-

to, artritis

reumatoide

Dermatitis

por contac-

to,

diabetes

mellitus

Hipersensibilidad inmediata tipo I

La reacción de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es una poten-

te y rápida respuesta inmune que se produce en individuos susceptibles que

previamente han estado en contacto con un antígeno denominado alergeno.

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo I

79

Estos individuos poseen cantidades elevadas de IgE específica unida a masto-

citos y basófilos, por receptores Fc RI y Fc RII.

Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antígenos am-

bientales y además presentan respuestas de hipersensibilidad se denominan

atópicos (inusual) y se dice que padecen alergias.

Otras sustancias que pueden actuar como antígenos en la hipersensibilidad

de tipo I son las proteínas producidas por los parásitos helmínticos, así como

moléculas que son inoculadas o segregadas por los insectos.

Vías de penetración y respuestas frente alergenos

Antígenos inhalados. Respuesta inflamatoria en las vías aéreas altas y

tráquea. Bronquitis producida por la exudación de mucosa nasal (rinitis)

constricción traqueobronquial (asma) etc.

Antígenos en aerosoles. En contacto con ojos produce conjuntivitis in-

tensa y lacrimación.

Antígenos en la ingesta. Contracción violenta de los músculos lisos in-

testinales que produce diarrea y cólicos.

Antígenos por la piel. Inflamación cutánea con eritema y edema; derma-

titis local.

Segundo contacto

La reacción de hipersensibilidad propiamente dicha comienza durante una

segunda exposición (segundo contacto) del individuo con el alergeno que se

une a la IgE específica producida en el primer contacto. Esta unión del aler-

geno provoca un entrecruzamiento con los anticuerpos unidos a receptores de

los mastocitos y basófilos, y trae como consecuencia que estas células se acti-

ven y liberen mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilata-

ción, contracción del músculo liso bronquial e inflamación.

Histamina. Contracción del músculo liso, incremento de la permeabilidad

vascular, activación de la secreción exocrina.

Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la permeabi-

lidad vascular.


80

Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).

Receptores de IgE

Otros aspectos a destacar en alergia

Los eosinófilos tienen un papel central en el mantenimiento de la respues-

ta alérgica, especialmente en el asma; liberan diversas sustancias, que inter-

vienen en la respuesta:

Enzimas: peroxidasa, colagenasa

Citoquinas: IL-3, IL-5, GM-CSF

Proteínas toxicas: Major Basic Protein (MBP), proteína catiónica del eosi-

nófilo (ECP), neurotoxina del eosinófilo etc.

Mediadores lipídicos: LTC4, LTD4, PAF

Quimioquinas: IL-8

La eotaxina es un factor quimiotáctico que determina específicamente la

llegada de los eosinófilos al lugar de respuesta.

La IL-4 tiene un papel central, manteniendo el allergy loop:

Regula el equilibrio Th1-Th2 de la respuesta alérgica

Determina el cambio de clase hacia IgE

Hay dos clases de mastocitos: los asociados a los vasos (mastocitos del te-

jido conjuntivo) y los situados en la submucosa (mastocitos mucosos). En un

individuo alérgico, la respuesta depende de qué mastocitos están activados; la

activación de los mastocitos conjuntivos (alergeno circulante) produce una res-


81

puesta sistémica (por histamina y otras) mientras que la activación de los mas-

tocitos mucosos conlleva una inflamación local (asma, vómitos etc.).

Hipersensibilidad inmediata tipo I sistémica

La reacción más extrema de esta hipersensibilidad se denomina anafilaxis.

En este caso los mediadores pueden producir asfixia y colapso cardiovascular.

Esta reacción presenta efectos tardíos (2-4 horas) que producen una reacción

denominada reacción de fase tardía.

Esta fase se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio de eo-

sinófilos, neutrófilos y linfocitos en el foco de infección que provocan daño tisu-

lar e inflamación.


82

Anafilaxis en especies domésticas y el ser humano

Especie Órganos de choque

Síntomas Patología Mediadores principales

Rumiantes Vías respirato-

rias

Tos

Disnea

Colapso

Edema pul-

monar

enfisema

hemorragia

Serotonina

Dopamina,

Leucotrienos

Cininas

Caballo Vías respirato-

rias,

intestino

Tos,

Disnea

Diarrea

Enfisema

hemorragia

intestinal

Histamina

Serotonina

Cerdo Vías respirato-

rias,

intestino

Cianosis

Prurito

Hipotensión

sistémica

Histamina

Perro Venas hepáti-

cas

Colapso

Disnea

Diarrea

Vómitos

Ingurgitación

hepática,

hemorragia

visceral

Histamina

Leucotrienos

Prostaglandinas

Gato Vías respirato-

rias,

intestino

Disnea,

Vómitos

Diarrea

Prurito

Edema pul-

monar,

edema intesti-

nal

Histamina

Leucotrienos

Ser hu-

mano

Vías respirato-

rias

Disnea

Urticaria

Edema pul-

monar,

enfisema

Histamina

Leucotrienos

Pollo Vías respirato-

rias

Disnea,

convulsiones

Edema pul-

monar

Histamina

Serotonina

Leucotrienos

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo II

83

Hipersensibilidad tipo II

La reacción de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta inmune que

se produce cuando en un organismo hay destrucción de células (sobre todo eri-

trocitos) mediada por anticuerpos.

Esta reacción de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse ante de:

Rechazo durante la hemotransfusión (transfusiones incompatibles)

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Hemólisis a consecuencia de la administración de fármacos o producida

por enfermedades infecciosas.

Consecuencias de la hipersensibilidad tipo II

Hemólisis intravascular mediada por anticuerpos y activación del comple-

mento. La hemólisis masiva provoca hemoglobinemia y hemoglobinuria, mien-

tras que la activación elevada del complemento produce anafilaxis y activación

de eosinófilos y basófilos. Estos efectos producen hipotensión, bradicardia y

apnea. La opsonización y destrucción extravascular y eliminación fagocítica: los

restos de eritrocitos provocan coagulación intravascular.

La magnitud de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II en un orga-

nismo es dependiente de la dosis.

Hipersensibilidad II citotóxica

Una mujer Rh– puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su primer emba-

razo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan la producción de anti-

cuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda preñada otra vez, teniendo un

feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan a través de la placenta, provocando

hemólisis en el feto. Esta situación se conoce como eritroblastosis fetal.

Lo mismo pasa en los caballos – una yegua aa que da a luz a un potro Aa

tendrá anticuerpos contra el antígeno A en su leche; el potro, al mamar de su

madre, sufre la enfermedad hemolítica del recién nacido.

Hipersensibilidad II producida por fármacos

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo II

84

El fármaco puede unirse directamente a anticuerpos, produciendo una acti-

vación del sistema de complemento, lo que desencadena hemólisis por un

efecto de transeúnte inocente.

Fármacos como penicilina, quinina, L-dopa etc. se adsorben a la superficie

de los eritrocitos y la modifican resultando células exógenos para el sistema

inmune, lo que produce anemia hemolítica. Por ejemplo, la anemia hemolítica

es frecuente en tratamientos con penicilina en caballos.

Medicamentos como sulfamidas, cloranfenicol etc. pueden unirse a granu-

lócitos y producir agranulocitosis; otros fármacos como fenilbuazona, quinina

etc. pueden unirse a trombocitos y producir trombocitopenia.

Hipersensibilidad II producida por enfermedades

Hipersensibilidad tipo III

La hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos se caracteriza

por la formación de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo) a nivel de un tejido

o a nivel sistémico. Los inmunocomplejos depositan en el tejido, lo que desen-

cadena procesos biológicos tales como:

Activación del sistema de complemento

Alteración de neutrófilos por péptidos quimiotácticos

Liberación de radicales libres y enzimas

Inflamación y destrucción tisular

Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser;

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo III

85

Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul, neumonitis por

hipersensibilidad (pulmón de granjeros, pulmón de criadores de palomas

etc.)

Reacciones generalizadas. Enfermedad del suero, glomerulonefritis, vas-

culitis, anemia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e impor-

tancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos formados por la

interacción entre anticuerpo y antígeno se eliminan. Los inmunocomplejos se

adhieren a los eritrocitos por un receptor de la fracción constante de la inmuno-

globulina. Los eritrocitos transportan los inmunocomplejos hacia las células de

Kupffer en el hígado, donde los descargan los eritrocitos.

Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural de su

eliminación no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a depositarse en vasos,

lo que activa allí el complemento y provoca vasculitis. Este proceso es más

acentuado en vasos especializados en la filtración, como el glomérulo renal y la

sinovia articular. Por lo tanto, los procesos que frecuentemente acompañan la

hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.


La hipersensibilidad tipo IV también se denomina hipersensibilidad tardía

(no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tardía). Se caracteriza por la res-puesta celular del organismo frente la entrada de un antígeno. Las interaccio-

nes fundamentales que se establecen están dadas entre el antígeno, las célu-

las presentadoras y los linfocitos T.

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo IV

86

Mecanismos

El antígeno activa macrófagos que producen gran cantidad de citoquinas,

los más importantes el IFN- y el TNF- . En respuesta llegan del linfonodo pro-

ximal los linfocitos CD4 y CD8; los mastocitos se activan por mediadores del

complemento. Todas estas células son responsables de los procesos de infla-

mación y necrosis tisular.

Reacción de la tuberculina

Hipersensibilidad tipo IV retardada

Un ejemplo de la hipersensibilidad tipo IV retardada es el proceso de der-matitis por contacto – el contacto de la piel con productos químicos como

formaldehído, ácido pícrico, resinas de plantas, medicaciones tópicas con

Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo IV

87

neomicina, sales de metales como níquel y berilio activan células dendríticas

que inducen una fuerte respuesta Th1, produciendo un gran infiltrado de células

T y macrófagos que conducen a un prurito e inflamación en el lugar del contac-

to con el antígeno.

Formaldehído. Por manipulación en los dedos de los patólogos.

Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados con neomi-

cina.

Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares, escroto y ab-

domen de los perros.

Plástico. En el hocico de los perros (causado por el bozal).

El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a las pro-

teínas propias, que son capturadas por las células de Langerhans. Las células

de Langerhans presentan a las células Th1 péptidos propios haptenados con el

agente sensibilizante por contacto; las células Th1 responden con la secreción

de IFN- y otras citoquinas.

Los queratinócitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF- y qui-

mioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los queratinócitos y las cé-

lulas Th1 activan los macrófagos para que secreten mediadores inflamatorios.

Autoinmunidad

La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo caracterizado

por la respuesta a los antígenos propios que se produce cuando fracasan los

mecanismos de autotolerancia.

La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema de in-

munidad adaptativa a los autoantígenos; la autotolerancia se produce princi-

palmente a consecuencia de la inactivación o la muerte de los linfocitos T auto-

reactivos inducida por la exposición a estos antígenos (selección negativa en el

timo).

La autotolerancia es la característica cardinal del sistema inmune normal y

el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades autoinmunes.

La tolerancia se clasifica en diferentes niveles:

Autoinmunidad

88

Nivel central. Selección tímica. No es perfecta, ya que salen algunos linfo-

citos autoreactivos.

Nivel periférico.

o “Reposo”. Baja expresión de MHC-II y moléculas co-

estimuladoras reduce la probabilidad de activación de linfoci-

tos T autoreactivos.

o Células dendríticas inmaduras. Ancladas al tejido y no llegan

al linfonodo.

o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y CD25

+).

o Tr1 – secreta TNF- e IL-10, que suprimen la respuesta inmu-

ne.

o Recubrimiento de sustancias no reconocidas por membranas

(ejemplo: aparato reproductor).

Desarrollo de la autoinmunidad

La principal hipótesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad propone

que ésta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran autoantígenos

que antes estaban ocultos.

La tolerancia de las células T a los antígenos propios sólo puede desarro-

llarse si éstas se exponen a cantidades suficientes de esos antígenos para in-

ducir ya sea la selección negativa en el timo o la anergia en otros tejidos.

Por tanto, hay muchos autoantígenos que no inducen tolerancia, sea por-

que no son procesados o presentados de manera eficaz, o porque se encuen-

tran en cantidades muy bajas.

Causas que pueden generar autoinmunidad

Exposición a antígenos ocultos

Daño físico a los sistemas de protección como a nivel del aparato reproduc-

tor pone en contacto los autoantígenos con el sistema inmune. Ejemplos:

Antígenos testiculares

Antígenos expuestos después del infarto de miocardio

Autoinmunidad

89

Antígenos expresados durante hepatitis crónica

Antígenos hísticos a consecuencia de tripanosomiasis y tuberculosis

Los antígenos producidos por cambios moleculares pueden provocar una

respuesta inmune; el desarrollo de epítopos nuevos en proteínas normales

forma un nuevo autoantígeno. Ejemplos:

Factor reumatoide

Artritis reumatoide

Inmunoconglutininas

Mimetismo molecular

Al procesar los antígenos procedentes de patógenos se pueden producir

péptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una reacción cruzada

con tejidos propios. Ejemplos:

Tripanosoma cruzi contiene antígenos que experimentan reacción cruza-

da con neuronas y miocardio en mamíferos.

Estreptococos del grupo A producen la proteína M; los anticuerpos contra

esta proteína presentan reacción cruzada con la miosina cardiaca.

Fallo en el control regulador

La inoculación de eritrocitos de rata en ratón provoca el desarrollo de anti-

cuerpos contra los editorcitos de rata y contra los propios; sin embargo, cuando

existe una buena regulación de la respuesta inmune, en unos días se controla

la autorespuesta. Sin embargo, cuando esta experiencia se lleva a cabo en ra-

tones negros de Nueva Zelanda, estos autoanticuerpos producen destrucción

eritrocitaria considerable con anemia grave, por falta de la actividad reguladora

normal.

Virus como inductores de autoinmunidad

Los roeovirus, por ejemplo, pueden provocar en ratones diabetes mellitus y

retraso del crecimiento. Estos ratones sintetizan autoanticuerpos contra la hipó-

fisis, páncreas y mucosa gástrica. Uno de los posibles mecanismos puede ser

el mimetismo molecular.

Autoinmunidad

90

Base genética de las enfermedades autoinmunes

En estudios realizados en humanos se ha demostrado que casi todas las

enfermedades autoinmunitarias guardan relación con determinados genes del

MHC. Se supone que un prerrequisito esencial para cualquier enfermedad au-

toinmunitaria es que el autoantígeno sea procesado y presentado de forma

adecuada por una molécula de MHC. Por ejemplo, si un autopéptido se une

débilmente a una molécula de MHC, tal vez no desencadene la selección nega-

tiva del linfocito T en el timo.

Predisposiciones raciales

Se conoce que hay muchas razas de animales más propensas a presentar

enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor ingles; por el otro la-

do, el desarrollo de líneas endogámicas produce animales que de manera es-

pontánea sufren enfermedades autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de

Nueva Zelanda, que sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.

Patogenia de la enfermedad autoinmunitaria

La hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un antígeno

extraño con daño tisular; la autoinmunidad incluye algunos procesos que ge-

neran daño tisular utilizando mecanismos de hipersensibilidad frentes antíge-

nos propios.

Clasificación de las enfermedades autoinmunes

Enfermedades autoinmunes de órganos específicos

Autoinmunidad

91

Se plantea que estas enfermedades tienen como punto de partida la pérdi-da de tolerancia a un número reducido de autoantígenos, y no necesariamen-

te existe una perdida relevante del control del sistema inmune en conjunto.

Ejemplos:

Neuropatías autoinmunitarias

Anemia hemolítica autoinmunitaria

Miopatías autoinmunitarias.

Enfermedades autoinmunes sistémicas

Es el conjunto de varios síndromes sistémicos interrelacionados entre sí

con abundante manifestaciones clínicas; pero todas tienen un o varios compo-

nentes autoinmunitarios donde se pone de manifiesto reacciones específicas

del sistema inmune contra elementos propios. Ejemplos:

Lupus eritematoso sistémica

Síndrome de Sjögren

Poliartritis autoinmunitaria

Mecanismos de daño tisular en la autoinmunidad

Hipersensibilidad tipo I

Alergia a la leche en el ganado bovino

Se produce cuando hay retraso en el ordeño y la presión intramamaria em-

puja las proteínas lácteas hacia la circulación general. La reacción inmunitaria

que estimula la caseína- es mediada por linfocitos Th2 y se producen anti-

cuerpos de la clase IgE; se manifiestan reacciones de anafilaxis sistémica agu-

da.

Hipersensibilidad tipo II

Anemia hemolítica mediada por anticuerpos citotóxicos

Enfermedad de graves

Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor sin el li-

gando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad está mediada por anti-

cuerpos agonistas anti-receptor.

Autoinmunidad

92

Miastenia gravis

Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la acetilcolina; la en-

fermedad se caracteriza por aflojamiento de

los músculos, por la incapacidad de la con-

ducción nerviosa.


Lupus eritematoso sistémica

En el lupus eritematoso sistémico es ca-

racterística la pérdida de control de los lin-

focitos B, que producen una ganmapatía

policlonal con la producción de muchos an-

ticuerpos, entre ellos anticuerpos contra el

núcleo de las células. Otra característica es

la formación de elevados cantidades de in-

munocomplejos. Esta enfermedad está des-

crita en caballos, ratones, gato, perro, primates y humanos.

Criterios de diagnóstico:

Debe haber dos de los siguientes:

o Lesiones cutáneas características

o Poliartritis

o Anemia hemolítica positiva para antiglobulina

o Trombocitopenia

o Proteinuria

Y cualquiera de los siguientes

o Prueba positiva de anticuerpos antinucleares

O bien

o Prueba de células de lupus eritematoso

Hipersensibilidad tipo IV

Autoinmunidad

93

Diabetes mellitus tipo I

La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada

por el ataque de las células -pancreáticas mediante una respuesta autoinmu-

nitaria celular de tipo Th1. Las células CD8 atacan las células -pancreáticas

liberando perforinas.

Encefalitis autoinmunitaria experimental

Es una enfermedad neurológica que puede inducirse en animales mediante

la inmunización con antígenos proteicos de mielina del SNC con adyuvante. Se

produce una respuesta autoinmunitaria de células T contra la mielina que cul-

mina con:

Activación de los macrófagos entorno al tejido nervioso

Destrucción de la mielina

Anomalías en la conducción nerviosa y déficit neurológico

Se ha postulado que esta enfermedad es el equivalente experimental de la

enfermedad de esclerosis múltiple.

Inmunodeficiencias

El término inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de entidades pa-

tológicas producidas por la falta de uno o varios componentes del sistema in-

mune, y/o por su deficiencia funcional. Las inmunodeficiencias se clasifican en:

Según la causa

o Primarias. La mayor parte de éstas tienen base genética.

o Adquiridas o secundarias

Según los componentes afectados del sistema inmune

o Déficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos etc.)

o Déficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia de tipo

celular, humoral o mixta.

Sintomatología de la inmunodeficiencia

Inmunodeficiencias

94

Hay un listado de signos clínicos que hace sospechar una enfermedad in-

munodeficiente:

Infecciones crónicas recurrentes

Diarrea crónica

Hepatosplenomegalia

Algunos defectos anatómicos típicos de inmunodeficiencias primarias (ti-

mo reducido, por ejemplo).

Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes

Neoplasias (generalmente linforeticulares)

Alteración de los parámetros de normalidad inmunológica

Inmunodeficiencias

95

Manifestaciones clínicas según el componente del sistema inmune:

Tipo Manifestaciones clínicas

Humoral Infecciones bacteriales crónicas: neumonías y otitis media.

Celular Infecciones por parásitos (candidiasis) y virales (frecuente-

mente fatales).

Humoral

y celular

Inmunodeficiencias muy graves, sobrevivencia condicionada

aun aislamiento casi total (niños burbuja).

Complemento Sepsis por bacterias encapsulados

Fagocitosis Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo Sta-

phylococcus.

Inmunodeficiencias primarias

Efectos hereditarios en la inmunidad innata

Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se incluyen:

Fallo fagocítico

o Deficiencia en la opsonización. Falta de respuesta a estímulos

leucocitarios cuya consecuencia es la alteración en la movili-

dad o en adherencia a las células fagocitarias.

o Deficiencia en la eliminación intracelular. Deficiencia en el sis-

tema NADPH oxidasa situada en la membrana del fagosoma.

Éste provoca incapacidad de generar intermediarios de oxi-

geno como superóxido, lo que conlleva una dificultad en la di-

gestión de las bacterias.

Deficiencias de los componentes del complemento

Deficiencias de proteína de unión a la manosa (sólo descrita en huma-

nos).

Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias primarias

96

Síndrome de Chédiak-Higasi

Este síndrome se ha descrito en bovinos, visón, gatos persas, tigres blan-

cos, ratón beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza por mutaciones en

una proteína que es similar en estructura a una quinasa (serina/treonina) y se

supone que esta proteína participa en la transducción de señales.

Los individuos que presentan este síndrome tienen leucocitos con actividad

quimiotáctica deficiente, movilidad reducida y menos capacidad de eliminación

intracelular; sus células NK son deficientes en su capacidad de matar las célu-

las que constituyen sus blancos. Estos animales también son más susceptibles

a tumores e infecciones por virus, por las células NK deficientes.

Anomalía de Pelger-Huët

Esta anomalía fue descrita en humanos, perros de raza Cocker Spaniel,

Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, así como en gatos

domésticos de pelo corto.

Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del núcleo de

los granulócitos (precursores de monócitos y neutrófilos) de segmentarse en

lóbulos; estos individuos tienen pocos neutrófilos y monócitos circulantes, si los

presentan. Aparte, sus neutrófilos tienen poca capacidad de migración in vivo.

En esta patología pueden estar afectados también los linfocitos B que se pre-

sentan con respuestas deprimidas.

Estos animales presentan índice de supervivencia reducido.

Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD)

Esta enfermedad hereditaria se ha descrito en terneros de la raza Holstein.

Presentan una mutación en el gen que codifica el CD18, y no se produce una

proteína funcional (mutación en la secuencia que codifica una glicina en vez de

aspártico). Como consecuencia, no se forma la interina completa (CD11b/CD18).

En estos individuos, los neutrófilos no se unen con fuerza a las células en-

doteliales vasculares y son incapaces de emigrar de los vasos. Estos animales

presentan infecciones bacterianas recurrentes, anorexia, ulceración bucal, gin-

givitis, periodontitis, neumonía crónica, retraso del crecimiento, cicatrización


97

lenta, linfoadenopatia periférica y neutrofilia extrema persistente (presencia de

grandes cantidades de neutrófilos intravasculares).

Defectos hereditarios de la inmunidad adquirida

Inmunodeficiencia grave combinada

Descrita en equinos. No hay producción de linfocitos T o B funcionales. Se

observa leucopenia circulante. La poca defensa que tiene el potro es aportada

de la madre durante la lactancia – mueren entre 4 y 6 meses posteriormente al

nacimiento.

Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros germinales y

vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los ganglios periféricos

también se observa la ausencia de folículos primarios y centros germinales. El

timo presenta hipoplasia grave. Sin embargo, el funcionamiento de los neutrófi-

los y monócitos y normal.

Estos animales presentan bronconeumonía grave ocasionada por adenovi-

rus equino e infecciones oportunistas.

Agammaglobulinemia grave

También se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen de linfoci-

tos B identificables y presentan concentraciones plasmáticas muy bajas de to-

das las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no presentan folículos primarios,

centros germinales y células plasmáticas. El funcionamiento de la respuesta de

linfocitos T es normal.

Estos animales presentan infecciones bacterianas y piógenas recurrentes y

llegan a vivir 17-18 meses.

Esta inmunodeficiencia es más fácil de tratar que la inmunodeficiencia

combinada grave, ya que la producción de inmunoglobulinas se puede com-

pensar administrando anticuerpos, mientras que la respuesta de células T no

se puede recuperar.

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo

Descrita en perros Basset Hound y Cardigan Welh. Se caracteriza por la

falta de crecimiento, mayor susceptibilidad a infecciones y ausencia de ganglios


98

linfáticos palpables. La lesión proviene de una mutación en el gen que codifica

la cadena del receptor IL-2, que también es componente de los receptores de

IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.

A nivel anatómico, se puede observar que el timo es de tamaño reducido y

sin corteza definida.

Estos animales presentan linfopenia, con una relación CD4/CD8 de 15/1 (el

valor normal es 1.7/1) – hay disminución de las células citotóxicas e incremento

de las células helper. Los escasos linfocitos que hay no reaccionan a mitóge-

nos policlonales. Sin embargo, el animal presentan cantidades normales de lin-

focitos B, y también las inmunoglobulinas IgM se observan en cifras normales;

las IgA e IgG son reducidas.

Sin tratamiento, estos animales se mueren por neumonía, enteritis o sepsis

grave a los 4 meses de edad.

Ratones desnudos (nude mice, nu)

Esta anomalía se ha descrito en murinos, pero se puede observar también

en ratas, cobayas, becerros y gatos.

Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo rudimentario, por

tanto son deficientes de linfocitos T maduros; poseen un número limitado de

linfocitos T inmaduros y linfocitos T. Los ratones nu homocigotos carecen de la

capacidad de producir IL-3.

No tienen respuesta a mitógenos policlonales. Las concentraciones de IgG

e IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la pérdida de linfoci-

tos T helper. No hay incremento de la frecuencia de neoplasias, lo que hace

pensar que los valores normales de células NK pueden proteger en ausencia

de linfocitos T.

Agammaglobulinemia tipo Bruton

Se ha descrito en diferentes especies animales y en humanos. Es un tras-

torno recesivo ligado al cromosoma X; los lactantes afectados carecen de todas

las clases de inmunoglobulinas. Sufren infecciones recurrentes por estafiloco-

cos, neumococos y estreptococos; suelen ser resistentes a infecciones por vi-

rus, hongos y protozoos.

Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias adquiridas

99

Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las más frecuentes.

Pueden ser consecuencia de varias causas:

Nutricional. Malnutrición genérica o específica

Tumoral. Infiltración/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma).

Iatrogénica/accidental. Por fármacos o irradiación

Infecciosa. Parásitos, bacterias y virus (postvirals e infección por HIV)

Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencias inducidas por virus

Virus causante de la bursopatía infecciosa (IBDV)

Destruye los linfocitos de la bursa de Fabricio. También ataca el bazo y el

timo, pero estos órganos se recuperan mientras que la bursa queda atrofiada.

SIDA simiano y felino

Estos virus causan enfermedad similar a la que producen en humanos los

virus HIV-I y HIV-II.

Virus del moquillo canino

Ataca el tejido linfoide, epitelial y nervioso. Ocasiona destrucción del tejido

linfoide, provocando linfopenia y deprimiendo el funcionamiento de macrófagos.

También deprime la síntesis de IL-1 e IL-2.

Inmunodeficiencias inducidas por toxinas

Toxinas ambientales

Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio, DTT etc.

presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En estos casos, se

observan reacciones débiles a vacunas, respuestas mitógenas deficientes y

menor cantidad de células NK.


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Micotoxinas

La toxina T-2 del género Fusarium disminuye la respuesta de linfocitos y la

migración quimiotáctica de neutrófilos en terneros; en bovinos disminuye la

concentración de IgM, IgA y C3.

Aflatoxinas

Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como consecuen-

cia de la disminución de la actividad fagocítica.

Ocratoxinas y tricotecenos

Inmunosupresores en cerdos y aves.

Inmunodeficiencias inducidas por malnutrición

Deficiencias nutricionales graves

Las deficiencias nutricionales graves reducen la actividad de los linfocitos T,

y por ello, limitan la respuesta mediada por células; dejen indemne la actividad

de los linfocitos B. La inanición provoca con rapidez atrofia del timo y disminu-

ción de las hormonas tímicas. Es probable que la inmunodeficiencia sea me-

diada por la disminución de la hormona leptina.

Se reducen las reacciones de hipersensibilidad tardía, y suele deteriorarse

la síntesis de interferón.

Los valores de inmunoglobulinas permanecen normales pero disminuirán

los valores de los componentes del complemento; por otro lado, disminuirá la

quimiotaxis de macrófagos y neutrófilos.

Todos los efectos inmunosupresores de la deficiencia nutricional pueden

ser revertidos (depende del grado de gravedad) administrando una dieta nor-

mal; es frecuente observar este tipo de inmunodeficiencia en países subdesa-

rrollados que sufren hambre, pero también en jóvenes anoréxicas del mundo

occidental.

Deficiencias de vitaminas B, A y ácidos grasos poliinsaturados

Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a través de sus efectos

en los linfocitos T reguladores.

Inmunodeficiencias iatrogénicas


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Exposición a rayos X

Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie celular;

causa ionización y formación de radicales libres de oxigeno que tienen efectos

tóxicos que dañan la división celular.

Corticosteroides

No está aun claro los mecanismos que utilizan estos fármacos como supre-

sores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una especie a otra; los

roedores y humanos son muy sensibles a sus efectos inmunosupresores, pero

no así los animales domésticos.

De forma general, tienen efecto sobre la circulación de leucocitos, e influ-

yen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la actividad de mediado-

res de inflamación, y también modifican el metabolismo de lípidos, proteínas y

carbohidratos.


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Efectos de los corticosteroides en el sistema inmune

Neutrófilos

o Neutrofilia

o Disminución del a quimiotaxis

o Marginación deprimida

o Decremento de la fagocitosis

o Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

o Depresión de la actividad bactericida

Macrófagos

o Disminución de la quimiotaxis

o Depresión de la fagocitosis

o Descenso de la actividad bactericida

o Decremento de la producción de IL-1

o Menor procesamiento de antígenos

Linfocitos

o Proliferación deprimida

o Depresión de las reacciones de linfocitos T

o Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos T

o Descenso de la producción de IL-2

o Decremento en la producción de citoquinas

Inmunoglobulinas

o Disminución mínima

Complemento

o No hay efecto

Inmunosupresión selectiva


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La inmunosupresión selectiva es necesaria fundamentalmente en el desa-

rrollo de aloinjertos.

La ciclosporina es un polipéptido derivado de dos especies de hongos:

Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases de ciclos-

porinas (A, B, C, D y H).

La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transducción de señales y la

producción de IL-2 e IFN- en los linfocitos T. Como inhibe la producción de

IFN- en los linfocitos T activados, bloquea la inducción de MHC-I y los efectos

citotóxicos de la activación de linfocitos CD8.

introducción al sistema inmune. · introducción al sistema inmune. dr. juan carlos del río...

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