introduccion a la farmacologia y...

Sistemas Organicos I: Bases de la Farmacología Profesor: David Villar

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INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA Y FARMACODINAMIA I) Introducción………………………………………………..............................1 Ia. Cálculos en farmacología y Toxicología.......................................6 Ib. Formas farmacéuticas………………………………………………...9 Ic. Receta medica…………………………………………………………14 II) Farmacodinamia………………………………………………………….…....15 IIa. Cuantificación del efecto de los fármacos………………………19 III) Taller de introducción y Farmacodinamia………………………………...26

I) Introducción

Farmacología es la ciencia de las drogas o fármaco. La palabra deriva del griego:

“Pharmacon”=droga y “Logos”=conocimiento. Por fármaco entendemos cualquier

sustancia química capaz de inducir una reacción o cambio en el funcionamiento celular

y tejidos vivos con el fin de diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades. Cuando

hablamos de terapia de una enfermedad nos referimos a todos los procedimientos que

usamos para tratar el paciente (cirugía, rehabilitación, dieta, etc.), y no necesariamente de

forma exclusiva al tratamiento farmacológico. El concepto de droga o fármaco incluye a

todas las sustancias químicas biológicamente activas usadas en medicina ya sean

endógenas o extrañas al organismo:

a) Autacoides: (Del griego autos, “sí mismo” y akos, “remedio”). Son sustancias

producidas por el propio organismo como por ejemplo histamina,

prostaglandinas, angiotensina, serotonina, etc., que actúan como hormonas

locales.

b) Xenobiótico: cualquier sustancia, dañina o no, que es extraña al organismo.

Cuando hablamos de “medicamentos” nos referimos a la forma o presentación

farmacéutica que se administra al paciente y que incluye el principio activo o fármaco.

Los medicamentos además del principio activo llevan vehículos, excipientes, correctivos,

etc.

La Farmacología consta de las siguientes ramas:


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1) Farmacognosia. Es la rama que estudia el origen de las drogas o fármacos. Para el

veterinario no tiene gran interés por no estar muy relacionada con la terapéutica. Los

orígenes pueden ser:

Vegetales: antiguamente la mayoría de fármacos se extraían de las plantas.

Animales: hormonas como la insulina, hormona del crecimiento, estrógenos.

Minerales: sulfato de magnesio, hidróxido de aluminio.

Sintéticas: anti-inflamatorios no esteroideos, anestésicos, tranquilizantes, etc.

Microbianas: la mayoría de los antibióticos son de origen fúngico. Por ejemplo, la

penicilina la producen hongos del genero Penicillium spp.

2) Farmacotecnia y Farmacia: rama que se ocupa de la síntesis, manufactura,

preparación y expedido del fármaco. Más adelante se citan la formas farmaceúticas de

los medicamentos: pastillas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios,

inyectables, cremas, pomadas, etc.

3) Farmacocinética: se encarga del paso del fármaco a través del organismo. Cinética

implica movimiento y por tanto sería la acción del cuerpo sobre el fármaco. Esta rama

incluye el conocimiento de la Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción

(ADME) de las drogas.

4) Farmacodinamia: es la rama que estudia la acción del fármaco sobre el cuerpo, es

decir el mecanismo de acción. Dicho estudio comprende el efecto bioquímico (nivel

molecular) y efecto fisiológico (respuesta farmacológica) sobre el organismo. La

mayoría de fármacos actúan a través de receptores, pero algunos lo hacen por sus

propiedades físico-químicas (ej., carácter osmótico del manitol), formación de complejos

quelantes, etc. La unión a receptores es por medio de enlaces que en la mayoría de

casos son electrostáticos (Van der Vaals, puentes de hidrogeno) e hidrofóbicos, es decir

enlaces débiles y por tanto reversibles. Si el enlace es covalente (como por ejemplos

los quimioterápicos o algunos antagonistas adrenérgicos) la unión suele ser irreversible y

el efecto más persistente.

5) Fármaco-química: estudia la relación estructura química-acción farmacológica.

Un ejemplo clásico de la estructura química en relación a los efectos farmacológicos-

terapéuticos es el de los glucocorticoides suprarrenales. Pequeñas modificaciones

químicas de la estructura del cortisol, que es la forma natural, como serían metilaciones,

deshidrogenaciones o fluoración, producen profundas modificaciones en la acción

farmacológica que conllevan a un incremento marcado de las acciones antiinflamatorias

útiles y disminuye o desaparece el efecto mineralocorticoide, que generalmente es

indeseable. Por lo general la mayoría de fármacos tienen un peso molecular pequeño (entre 100-1000 Dalton). Para que se produzca la unión al receptor es necesario que tenga la configuración, tamaño, y carga eléctrica adecuada para poder acoplarse.


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6) Farmacogenética: rama que se ocupa del estudio de los factores genéticos

relacionados con la respuesta individual al fármaco. La variación individual en la acción

de los fármacos tiene en general un origen genético. Tanto los receptores como las

enzimas metabolizantes son de origen proteico por lo que son determinadas

genéticamente y pueden modificar la acción de los fármacos.

7) Farmacología clínica: Evalúa la potencia y toxicidad de fármacos directamente

sobre los animales. En la actualidad la producción de fármacos esta sujeta a métodos

científicos reglados y antes de que un fármaco salga al mercado debe pasar una serie de

etapas experimentales bien definidas y que se resumen a continuación:

8) Terapéutica: Es la rama de la Medicina que se ocupa de “todas las formas de

tratamiento de las distintas enfermedades”. Por eso la terapéutica puede ser: dietética,

fisioterapia, radioterapia, quirúrgica, farmacológica.

9) Posología: se encarga de determinar la “dosis del fármaco que es terapéutica”

(efectiva). Los fármacos además de su efecto farmacológico también pueden dar lugar a

efectos tóxicos o adversos por simple extensión de su acción farmacológica. Por

ejemplo, el efecto terapéutico de los anticoagulantes deseado es el de aumentar el tiempo

de protrombina al doble, pero si se aumenta la dosis pueden producirse hemorragias que

sería un efecto indeseable. En ocasiones en que el fármaco es beneficioso pero con

riesgo de producir reacciones adversas importantes es cuando se recomienda:

o Disminuir la dosis al mínimo del rango terapéutico


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o Administrar conjuntamente con otros fármacos para bajar la dosis (p je.,

antagonistas 1 para la hipertensión se combinan con diuréticos)

o Administración local o tópica del medicamento (p ej., aerosoles)

Otros ejemplos de efectos secundarios son el desarrollo de gastritis y ulceras gástricas por

los anti-inflamatorios no esteroideos o el de la supresión de la medula ósea por los anti-

neoplásicos.

10) Toxicología: La toxicología es una rama de la Farmacología que se ocupa

básicamente de los efectos nocivos de las drogas. Es también la ciencia de los venenos,

es decir, una rama que se ocupa específicamente de estudiar los efectos de sustancias que

no tienen aplicación terapéutica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. En

relación con los venenos, la toxicología selecciona los antídotos más adecuados, sus vías

de administración y las dosis más efectivas. Debe considerarse que existen miles de

drogas potencialmente venenosas en los hogares, supermercados, oficinas y que al entrar

en contacto con el ser humano, ya sea al ingerirse o a través de la piel, pueden ser tóxicos

para el mismo. La toxicodinamia es, dentro de la toxicología, la rama que se ocupa del

estudio de los mecanismos de acción de los distintos tóxicos o venenos. El veterinario se

enfrenta con frecuencia con problemas de envenenamiento o intoxicaciones producidas

por sustancias que no son de uso terapéutico y que sin embargo enferman a los animales.

Es por ello necesario un conocimiento básico fundamental de las acciones de los

principales venenos o tóxicos para poder brindar en su momento una acción terapéutica

racional. La toxicología incluye en la actualidad otros aspectos que se relacionan con el

efecto tóxico que puede ocurrir por sobredosis de fármacos en su uso terapéutico, así

como los efectos adversos o indeseables de la droga. Paracelsus (padre de la toxicología)

decía que “la dosis hace al tóxico” es decir, que cualquier sustancia en exceso resulta

tóxica.


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Tóxico = sustancia que en contacto con el organismo interfiere con los procesos vitales de las

células. Veneno no se usa tanto hoy en día por las connotaciones de intencionalidad que

conllevan.

Contaminante = es un tóxico introducido de manera accidental en la dieta del hombre y animales.

Por extensión se aplica también a sustancias nocivas que enrarecen el aire, tierra y agua.

Toxina = compuesto tóxico producido por un organismo vivo (micotoxinas, fitotoxinas,

zootoxinas, endotoxinas, exotoxinas).

Toxicidad= Nombre que se utiliza para referirse a la cantidad que, bajo determinadas

circunstancias, producirá un efecto nocivo. Indica la potencia relativa de un compuesto tóxico.

Para comparar la toxicidad de compuestos se usan mg/kg o alternativamente molécula/kg.

Toxicosis = condición patológica producida por el tóxico.

Alcaloide = sustancia básica nitrogenada que es soluble en alcohol y solventes orgánicos pero

insolubles en agua. Si la molécula contiene oxígeno, son sustancias sólidas de color blanco

(morfina, atropina, pilocarpina, estricnina); si no hay oxígeno, son líquidas (nicotina). El

tratamiento de un alcaloide con un ácido produce una sal soluble en agua (e.g., sulfato de morfina

o hidrocloruro de morfina disuelto el agua esterilizada para su inyección IV).

Descontaminación = métodos empleados para minimizar la exposición del organismo (ó agua,

tierra, medio ambiente, etc.. según el contexto) a un tóxico. Los procedimientos generales de

descontaminación son similares para todos los tóxicos y suelen referirse a prevenir la absorción

(i.e., emesis, lavado gástrico, carbón activado, etc...) de un tóxico y su paso a circulación

sistémica.


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1a. Cálculos en Farmacología y Toxicología

Calcular la dosis que debe administrarse a un animal es básico en Farmacología y si se trata de un compuesto

tóxico es esencial para saber si dicha dosis puede dar lugar a intoxicaciones. Para la mayoría de situaciones todos

los cálculos se hacen en base al peso vivo del animal. Si el compuesto esta mezclado con el alimento, se puede

calcular cuanto ha ingerido el animal en base al consumo diario del alimento, que puede más o menos

determinarse en base al peso vivo del animal (ver tabla siguiente).

Tabla del libro 1 – página 13. (ver listado al final)


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Tabla del libro 1 – página 14 (ver listado al final)


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La cantidad de un fármaco y otras sustancias en el alimento se expresa como porcentaje

(%) o partes por millón (ppm). La siguiente tabla ayuda a convertir las ppm en %.

Tablas del libro 1 – página 9 (ver listado al final)

En Farmacología, la Unidad Internacional (IU) es una medida basada en la actividad

biológica o efecto. Se usa para vitaminas, hormonas, vacunas, productos sanguíneos y no

siempre guarda relación con el número de miligramos. La idea es que preparados

distintos den lugar al mismo efecto. Por ejemplo, la vitamina E o penicilinas (ver

Benzaproc) vienen en distintas presentaciones y con precursores distintos, por lo que en

vez de especificar el tipo simplemente se indican la IU del principio activo.

La equivalencia en masa de 1 IU para algunas

sustancias es:

Insulin: 1 IU is the biological equivalent of

about 45.5 μg pure crystalline insulin (1/22 mg

exactly)

Vitamin A: 1 IU is the biological equivalent of

0.3 μg retinol, or of 0.6 μg beta-carotene

Vitamin C: 1 IU is 50 μg L-ascorbic acid

Vitamin D: 1 IU is the biological equivalent of

0.025 μg cholecalciferol/ergocalciferol

Vitamin E: 1 IU is the biological equivalent of

about 0.667 mg d-alpha-tocopherol (2/3 mg

exactly), or of 1 mg of dl-alpha-tocopherol

acetate

http://en.wikipedia.org/wiki/Insulin

http://en.wikipedia.org/wiki/Microgram

http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_A

http://en.wikipedia.org/wiki/Retinol

http://en.wikipedia.org/wiki/Carotene

http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_C

http://en.wikipedia.org/wiki/Ascorbic_acid

http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D

http://en.wikipedia.org/wiki/Cholecalciferol

http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_E

http://en.wikipedia.org/wiki/Milligram

http://en.wikipedia.org/wiki/Tocopherol


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De esta manera, aunque dos moléculas que contienen penicilina como la penicilina

benzatínica y penicilina sódica pesan distinto en mg, ambas proveen la misma cantidad

de penicilina en el cuerpo, que en definitiva es el principio activo. Por eso, al usar UI se

representaría la cantidad de penicilina (principio activo) que ambas moléculas

proporcionan. De igual forma, para las vitaminas como la vitamina A y la E están en las

plantas y pueden provenir de distintos precursores con distintos pesos (por ejemplo 1 UI

vitamina A = 0.3 g de all-trans retinol, 0.34 g de acetato all-trans-retinol, o 0.6 g de

beta caroteno). Igualmente, para las hormonas que se administran en cantidad muy

pequeñas (microgramos), es más fácil expresar la dosis en forma de IU.

I.b) Formas Farmacéuticas

Las formas farmacéuticas consisten en la preparación final del producto que se

administra al paciente. Los componentes de un medicamento son:

Principio activo o fármaco

Excipiente = materia inerte del medicamento. Sirven para:

o Garantizar la estabilidad protegiéndola del medio ambiente

o Mejorar las características organolépticas del fármaco (sabor agradable)

o Alterar las propiedades físico-química, por ejemplo haciendo formas

liquidas de un principio activo sólido.

o Favorecer la administración por distintas vías

o Alterando la biodisponibilidad.

o Garantizar la dosificación exacta del fármaco

Si clasificamos las formas medicamentosas de acuerdo con el estado físico en que se

presentan tendríamos las sólidas, liquidas y gaseosas:

En las formas sólidas el primer proceso que debe ocurrir es la disgregación del preparado

para que se libere el principio activo. Si la cubierta del medicamento no se desintegra no

se libera el principio activo. Las capsulas son simplemente receptáculos de gelatina que


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se usan para administrar fármacos en forma de polvos, pastas, suspensiones, emulsiones

(ver Figura 47-2). Formas de recubrimiento entérico: pueden ser grageas, tabletas o

cápsulas pero tienen un recubrimiento gastro-resistente que protege el fármaco del pH

acido del estómago liberando el fármaco en el intestino, o bien, interesa que se

liberen inicialmente en el estómago y después lo hagan más lentamente en el

intestino con lo que se consiguen concentraciones más duraderas en sangre y no hay

necesidad de administrar repetidamente. Esto se consigue haciendo un núcleo

comprimido del principio activo recubierto por una capa entérica que, a su vez, va

cubierta de una capa de principio activo y, finalmente por una cubierta gastrosoluble (ver

Figura 47-3). Como se ve en la figura 47-3, con este método se consiguen que se

produzcan dos liberaciones del fármaco, una en el estómago y otra en el intestino. Las

grageas se utilizan para dar fármacos con tiempos de vida media cortos (4-6 horas).

Como ya se ha dicho, las formas sólidas de protección estomacal (recubrimiento entérico)

incluyen grageas y comprimidos o cápsulas con sistemas especiales que hacen que el

fármaco se libere lentamente. Formas de liberación sostenidas, controladas o

prolongadas: consiguen que el ritmo de liberación sea constante. Entre los distintos

sistemas se encuentran las resinas de intercambio iónico o las bombas osmóticas (ver

figura 1.3). En las bombas osmóticas existe un núcleo comprimido en cuya formulación

se incluyen ingredientes osmóticamente activos, rodeados de una membrana

semipermeable con un pequeñísimo orificio. Una vez ingerida la tableta, se produce, por

efecto osmótico, una entrada de agua que hace que el excipiente se hinche y empuje el

fármaco, que se liberará a través del orificio. La velocidad de liberación del principio

activo dependerá por tanto de la rapidez con que el polímero se vaya expandiendo por

gelificación. Llevan más cantidad del fármaco que las de liberación inmediata por lo que

no deberían triturarse por el animal.

Las formas liquidas pueden ser de tres tipos:

Soluciones – el fármaco va disuelto en agua (u otro vehículo acuoso como el alcohol) y son de

color transparente. El disolvente o vehículo sería por tanto el agua o alcohol. Las soluciones

que se administran por vía oral se llaman jarabes o elixires. En los jarabes se añade sacarosa o

glucosa a cantidades casi saturables para impedir que se contaminen con microorganismos.

Los elixires llevan edulcurantes y alcoholes aparte de agua. Las soluciones que se administran

por vía parenteral deben tener un pH fisiológico para evitar necrosis en el punto de inyección y

ser estériles para evitar endotoxemias.

Suspensiones – se trata de un fluido que contiene en suspensión partículas de un

sólido poco soluble. Si se dejan reposar dichas partículas sedimentan (son

insolubles en agua) y por eso es bueno agitar las suspensiones antes de usarlas. A

diferencia de la solución, aquí las partículas sólidas persisten como tales y no se

han disuelto.

Emulsión – mezcla de dos líquidos no miscibles. El principio activo sería uno de

los dos líquidos que va disperso en el otro. Ejemplos son la leche, mayonesa,

mantequillas. El color básico es blanco, pero si está muy concentrado se vuelve

amarillo (crema o nata en la leche).

El Vodka se usa a menudo para hacer elixires.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/ad/WarehouseSpirits.JPG


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A. Dos líquidos no miscibles, y aún no emulsionados.

B. Emulsión al agitarse se dispersa momentaneamente;

C. La emulsión no es estable y con el tiempo se

separa. D. La añadición de un surfactante hace que los

dos líquidos entren en contacto mejor y la emulsión se

estabilice. Precisamente las sales biliares hacen que

las grasas se puedan emulsionar en los jugos

digestivos y entren en contacto con la pared intestinal

para absorberse.

La leche es un tipo de emulsión en

que la grasa (liquido) está

emulsionada con agua

Solución salina (0.9%) por mezcla de sal

(9 g ClNa) con 1 Litro de agua.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ca/Emulsions.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/WaterAndFlourSuspensionLiquid.jpg


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A continuación se muestra la configuración típica de una capsula:

Figuras del libro 2 – capitulo 47 (ver listado al final)

Técnica farmacéutica denominada “Osmotic Release Oral System” (OROS).


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Tabla del libro 2 – capítulo 47 (ver listado al final)

Consideraciones de la forma medicamentosa con respecto a la vía de administración: para

administrar por vía intravenosa un fármaco, debe ir en solución para la vía IV y ser estéril y sin

sustancias pirógenas. Además, por lo general deben estar cerca del punto isotónico, aunque para

resucitaciones rápidas (terneros con diarreas) se suelen emplear soluciones hipertónicas. Lo que

nunca se pueden introducir en vena son soluciones hipotónicas (<250 mosm/L) porque

producirían hemólisis. Si se administrasen suspensiones por vía IV, las partículas en suspensión

Normalmente se mezclan con la comida o agua

de bebida. Excipientes son el talco, oxido de zinc,

arcillas, oxido de magnesio, carbonato de

magnesio….que no se absorben.

Son compromidos que llevan una capa protectora. Dicho

recubrimiento (grageado) del núcleo central puede

disolverse rápido o lento según interese (ver Figura 47-3)

Se emplean para mantener concentraciones

estables en sangre y disminuir el número de dosificaciones. El principio va más

concentrado que con otras formas

medicamentosas.

Aerosoles: pulverizadores (particulas solidas dispersas en gas)

y nebulizadores (particulas liquidas dispersas en gas). (tamaño

>30 m – Respiratorio superior)(<1 m – alveolo)

Bolos peso > 50 gramos

píldoras peso entre 50-300 mg

granulos peso < 50 mg

Las capsulas llevan dos piezas de gelatina

que encierra el fármaco en polvo o liquido.


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precipitan y formarían émbolos que llegan a los pulmones. Por eso, las suspensiones no deben

administrarse por vía IV y en raras excepciones que se indique, debería hacerse muy

lentamente para evitar precipitación. La vía IV esta indicada cuando interese dar sustancias

rápidamente (emergencias), el producto es irritante por otras vías parenterales (IM, SC), o se

degrade rápidamente o tenga un margen estrecho de seguridad y los niveles deben ser

rigurosamente controlados (administración gota a gota). Por vía IM o SC obviamente la entrada a

sangre es más lenta, pero por lo general buena. Que el producto se pueda administrar por vía

IM no significa que también se pueda hacer vía SC (el inserto siempre debe decir que vía se

puede usar). De hecho, hay productos viscosos para inyección IM que pueden no llegar a

absorberse nada vía SC y sí producir un granuloma de cuerpo extraño. Por las vías SC e IM se

van a emplear soluciones, suspensiones y emulsiones. Por lo general, la velocidad de liberación a

la sangre del principio activo va en el siguiente orden decreciente: solución acuosa >suspensión

acuosa>solución oleosa>suspensión oleosa.

I. c. RECETA MEDICA:

La receta, también conocida como prescripción es un pedido por escrito que el

veterinario formula al farmacéutico para que prepare y/o venda a nuestro cliente,

propietario del animal enfermo, la medicación necesaria en cada caso. Debe contener

además las instrucciones precisas para administrar la medicación. Es un documento de

trascendencia legal y profesional que responsabiliza de la exactitud de su contenido al

medico veterinario que la firma.

La receta es muy importante porque habitúa al cliente a la idea de que un tratamiento

médico es algo muy preciso que requiere la identificación inequívoca de los principios

activos contenidos en él, la dosificación exacta de los mismos y la aplicación de pautas

convenientes de uso detalladas en la receta. Ayuda además a establecer una cooperación

entre el veterinario y el farmacéutico.

Las partes esenciales de la receta son:

1. – La fecha del día que se prescribe el tratamiento

2. – La identidad y dirección del facultativo y del propietario del animal.

3. – La identificación del animal a medicar

4. – La inscripción o lista de medicamentos individualizados con la cantidad y

forma medicamentosa en que se deben entregar.

5. – Las instrucciones para la administración del medicamento: debe explicar

con claridad al usuario el empleo del producto.

6. – La firma del veterinario no puede faltar.

7. – La llamada superscripcion, es un símbolo R ó Dp, que abrevia

respectivamente las palabras recipe (en latín toma) o despáchese. Es un

símbolo tradicional de cortesía que aun se mantiene en las recetas.


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II) FARMACODINAMIA

Es el estudio de las “acciones” y “efectos” de los fármacos sobre el organismo. La

acción es el cambio o proceso bioquímico que se altera en el organismo. El efecto sería

la manifestación visible de la acción. La acción puede ser específica o inéspecífica según

el efecto se realice mediante la unión a una macromolécula o no.

Dentro del grupo de los “inespecíficos” incluiríamos:

Agentes quelantes = EDTA

Agentes osmóticos

Ácidos y bases

Oxidantes y reductores

Adsorbentes

Dentro del grupo de los “específicos” se incluyen todos aquellos que actúan a

través de unirse a sitios concretos (diana) que suelen ser:

Canales iónicos y bombas de transporte iónico

Proteínas transportadoras

Proteínas estructurales

Enzimas


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Receptores (estructuras que activan vías de señalización). Los tipos de

receptores:

o Acoplados a proteínas G

o Unidos a proteínas tirosina quinasas

o Unidos a canales iónicos

o Esteroides o ligados a ADN

Receptor = son macromoléculas (entre 34 y 300 KDalton) que participan directamente

en las señales químicas entre células y dentro de la propia célula. Cuando se une de

forma selectiva a un “ligando” (que puede ser un fármaco o una sustancia endógena como

neurotransmisor u hormona) se inicia un cambio en la función celular. Hay sitios del

cuerpo que actúan como lugares de unión inertes, es decir que no producen ningún efecto

fisiológico; por ejemplo, la albúmina es una molécula endógena que se une a muchos

fármacos pero no se produce un cambio de función o efecto en el organismo. Para que

sea un receptor debe cumplir las características del cuadro 5-1.

TIPOS DE RECEPTORES


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Figura del libro 2 – capítulo 5 (ver listado al final) Modelo de la llave y cerradura para explicar la interacción Ligando-Receptor

Un ligando (hormona o neurotransmisor – llave) se une a un receptor (cerradura) La unión inicia la acción celular

Otros fármacos actúan imitando la acción del ligando natural por lo que se llaman agonistas.

Otros fármacos actúan bloqueando la cerradura y son antagonistas porque previenen la unión del ligando natural (tienen una acción inhibitoria o contrapuesta de la sustancia endógena)


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Existen dos propiedades de los fármacos con respecto a los receptores:

a) Afinidad = tendencia a unirse al receptor

b) Actividad intrínseca = capacidad de activar el receptor y desarrollar la

respuesta.

Agonista = compuesto que se une al receptor y lo activa. Los agonistas tienen ambas propiedades (afinidad + actividad intrínseca) mientras que los

antagonistas solo tienen afinidad y carecen de actividad intrínseca. Los antagonistas pueden ser

competitivos o no competitivos y actuar de manera reversible o irreversible.

Antagonista = compuesto que se une al receptor y lo bloquea impidiendo que se una

el ligando endógeno. Son competitivos cuando se unen al mismo sitio que el ligando endógeno

y por tanto el efecto inhibitorio puede revertirse aumentando la concentración del agonista.

Afectan la potencia del agonista (no la eficacia máxima). Los antagonistas no competitivos se

unen irreversiblemente al mismo sitio del agonista o bien lo hacen a otro sitio del receptor

(inhibición alostérica) de forma reversible o irreversible. Afecta la eficacia del agonista.

Unión fármaco-receptor: La mayoría de las interacciones entre receptor-ligando se producen por enlaces débiles (iónicos, puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vaals, interacciones hidrofóbicas) y son reversibles. Los de tipo covalente son enlaces fuertes e irreversibles por lo que la acción perdura y solo se restaurará la situación original cuando el organismo sintetice nuevas proteínas. Los fármacos que se han unido de forma irreversible por lo general ya no pueden desplazarse mediante otros fármacos o un exceso de la sustancia endógena.


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II. a. CUANTIFICACION DEL EFECTO DE LOS FARMACOS

Curva dosis-respuesta = considera la relación que existe entre la dosis y la magnitud

de la respuesta. Los tipos de respuestas pueden ser graduales si varían en

intensidad (actividad enzimática, ritmo cardiaco, grosor del cascaron de huevo en

aves silvestres, etc.) o quánticas (la respuesta es única de “todo o nada”, es decir

ya está predefinida). Con ambos tipos de curvas se obtiene información sobre la

potencia de un fármaco. Sin embargo con las graduales también se obtiene

información sobre la eficacia máxima; y con las quánticas sobre la variabilidad

de respuesta en una población. Respuestas graduales: (se pueden analizar por análisis de regresión para caracterizar

el tipo de relación, si es linear, curvilínea, etc). En los ejemplos siguientes se puede observar que a medida que aumenta la dosis de una sustancia que daña el hígado como el fósforo, la magnitud de la respuesta, expresada en forma de la concentración de alguna enzima hepática (p ej., arginasa) que se libera a sangre, aumenta.

Ejemplo 1)

Ejemplo 2)


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Observen que la potencia y eficacia son dos conceptos diferentes, la potencia es la

cantidad necesaria para conseguir una respuesta; la eficacia es la habilidad del

fármaco de producir una respuesta de intensidad máxima. En la siguiente figura se

muestra un ejemplo en que el fentanilo (analgésico opioide) representado como Drug A,

es mucho mas potente que la morfina (Drug B) y el acetaminofeno (Drug C). La morfina

por su parte puede alcanzar la misma eficacia (es decir, quitar el dolor al 100%) que el

fentanilo, pero lo hace a dosis mayores, por lo que es menos potente. En acetaminofeno

es menos potente y menos eficaz ya que no consigue quitar el 100% del dolor.

Intensidad del efecto

Efecto maximo:”eficacia”

Potencia (concentración para producir un efecto “x”).


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Respuestas quánticas: todo o nada (p. ej. Mortandad) Ejemplo 1) % vivos vs. muertos Ejemplo 2) % animales que muestran el efecto deseado (Dosis efectiva) Ejemplo 3) % animales que muestran un efecto toxico (Dosis tóxica)

En la curva dosis-respuesta quántica de arriba se muestra un histograma con la distribución de

frecuencias para cada una de las dosis requeridas para producir un efecto deseado en un

porcentaje de la población. Si dicha frecuencia se dibuja de manera cumulativa se obtiene una

curva sigmodea que sería la curva dosis-respuesta.


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LD50 = dosis media letal. Es la dosis calculada que se estima mata la mitad de los

animales expuestos de la misma especie, raza, edad y sexo.

ED50 = dosis efectiva 50. Es la dosis de un fármaco o agente terapéutico que produce el

efecto deseado en la mitad de la población.

TI (índice terapéutico) = proporción entre la LD50 y la ED50.

LD50

ED50

Margen de seguridad estándar (SSM) = Es otro índice que compara la dosis letal más

baja (LD1) con la dosis efectiva máxima (ED99), con lo que da una idea mucha mas

conservadora de la seguridad de un producto.

SSM = LD1/ED99

Por ejemplo, la figura siguiente representa dos curvas dosis-respuesta “quánticas” para el

anestésico pentobarbital en perros por la vía IV. La primera curva representa el

porcentaje de animales que se anestesian con dosis crecientes; en la segunda curva, la

respuesta seria mortandad en vez de anestesia. El “margen de seguridad” sería de 1.3

(4030 = 1.3). Como se puede observar el pentobarbital es peligroso porque su margen se

seguridad entre la anestesia y la muerte es estrecho.


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Cuanto más inclinada sea la curva de dosis-respuesta, más uniforme es la respuesta

entre los animales (es decir, casi todos responden en un margen estrecho de la dosis).

Cuanto mas plana sea la curva, entonces existe mayor variación entre animales para

una dosis determinada, y por tanto es más difícil predecir los efectos a una dosis

determinada.

¿Por qué es importante conocer la forma de la curva dosis-respuesta?

Compara la LD50 solo, asume la misma toxicidad...

Compara la LD80, el clordano parece menos toxico...

Compara la LD10, ahora la estricnina parece mucho menos toxica.

Por desgracia, a menudo se desconoce cual es la curva de dosis respuesta y solo se

dispone del valor de la LD50 u otro parámetro de toxicidad.


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Diferencias entre especies en la dosis-respuesta

Ventajas e inconvenientes de la LD50: la principal ventaja es que es el número más fiable

con respecto a la probabilidad de que ocurra un efecto letal. "Mejor que nada" a la hora de estimar el desarrollo de una exposición.

Se usa para extrapolar

Desventajas: No dice nada sobre la forma de la curva y pendiente de la misma. Tampoco

nos dice cual es la LD1 (dosis mínima letal).

La LD50 tampoco guarda relación alguna con efectos a largo plazo.

Tabla. Guías para clasificar la toxicidad relativa aguda de un compuesto

Clasificación Toxicidad (mg/kg peso vivo)

Extremadamente tóxico

Altamente tóxico

Moderadamente tóxico

Ligeramente tóxico

Prácticamente no tóxico

No tóxico

< 1 mg/kg

1 – 50 mg/kg

50 – 500 mg/kg

0.5 – 5 g/kg

5 – 15 mg/kg

> 15 g/kg

Toxicidad aguda = efectos de una dosis única (rara vez se aplica a dosis múltiples en

menos de 24 hr)

Toxicidad subaguda = efectos de exposición repetidas durante < 30 días

Toxicidad subcrónica = efectos de exposición repetidas durante 30 – 90 días.

Toxicidad crónica = efectos de exposición > 90 días.


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¿Cuáles son los criterios de selección de un fármaco u otro?

Es muy raro que exista solo un solo fármaco para tratar una enfermedad diagnosticada.

Lo normal es que existan múltiples fármacos y debamos escoger entre ellos. La selección

debe hacerse basándose en 3 criterios: 1) eficacia, 2) seguridad y 3) costes. Ante dos

fármacos igual de eficaces y seguros nos inclinaremos por el de menos coste para el

cliente. De lo contrario estaríamos haciendo una prescripción que se podría considerar

“extravagante”. Si seleccionamos un fármaco que no es eficaz entonces la prescripción

no es la correcta, y se recetamos más cosas de la cuenta estamos medicando

innecesariamente y no dándole importancia, ni al dinero del cliente, ni al valor intrínseco

que tiene ese medicamento. Al hablar del “valor intrínseco” de un fármaco nos referimos

a la capacidad que tiene de cumplir su función ahora y en el futuro. De hecho, el valor

intrínseco de la mayoría de antibióticos y antiparasitarios se está perdiendo por el

desarrollo de resistencias, y la culpa está en el excesivo uso de estos fármacos, la mayoría

de veces se emplean con fines preventivos (un gran disparate) y sin control ninguno por

ganaderos, técnicos agrícolas y los propios veterinarios. Un ejemplo corriente de

“prescripción excesiva”, muy extendido en clínicas de pequeñas especies en Colombia es

la de administrar protectores de estómago cuando se dan antibióticos. El hecho de que

los protectores de estómago sean fármacos muy seguros no justifica que se usen sin una

razón lógica y científica para hacerlo. Siempre que exista la información suficiente para

hacer un uso adecuado de los medicamentos y los usemos a la posología inadecuada para

tratar la enfermedad, o de una manera que implique un riesgo para el paciente, estaremos

haciendo un uso “negligente” del medicamento y el propietario del animal estaría en su

derecho de llevar a juicio al veterinario. Una prescripción “negligente” sería usar un

antiparasitario como el amitraz tópico para tratar una sarna en un perro y hacerlo a una

concentración mucho más baja de lo recomendado basándose en criterios no científicos.


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BIBLIOGRAFIA (Fuentes de lãs Figuras)

Libro 1) Clinical and Diagnostic Veterinary Toxicology. Osweiler GD, Carson TL,

Buck WB, and VanGelder GA. Kendall/Hunt Publishing Co. Third Edition 1985.

Libro 2) Farmacología y Terapêutica Veterinária. Botana. Editorial McGraw-Hill, 1ª

Edición. 2002.

introduccion a la farmacologia y...

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