introducciÓn - saber.ucv.vesaber.ucv.ve/bitstream/123456789/17525/1/investig... · mayor y...

Invest Clin 46(4): 391- 412,2005

Bruno Ri'Vas-Santiagol, Patricia Vieyra-Reyes2 y Zaida Araujo3,

lDepartamento de Investigación en Microbiología, Instituto Nacional de EnfermedadesRespiratorias. 2Instituto de Fisiología Celular.Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México y

JCátedra de Inmunología, Escuela de Medicina "José María Vargas",Instituto de Biomedicina, Facultad ~e Medicina, Universidad Central de Venezuela.Caracas, Venezuela. Correo electrónico: [email protected]. ve

Palabras clave: Tuberculosis, respuesta de inmunidad celular (RIC), Mycobacte.rium tuberculosis, macrófagos alveolares, lavado bronquiolo alveo.lar (LEA), monocito (MN), macrófago (MA).

Resumen. La tuberculosis CTBC) pulmonar humana, un problema de sa-lud pública en el mundo, es una enfermedad infecciosa causada por Mycobac-terium tuberculosis. Se conoce que una minoría de las personas que son infec-tadas por M. tuberculosis son capaces de progresar a enfermedad clínica. Sepuede decir, en términos generales, que el 90% de las personas tendrán con-trolados los bacilos en estado latente para toda la \-ida, por medio de su siste-ma inmunológico. Un 5% presentará TBC primaria progresiva y el otro 5% pre-sentará la enfermedad en estados tardíos de la \-ida, lo que se denomina TBCde ieactivación o post-primaria. En los indi\-iduos resistentes, el control de lainfección o de los bacilos tuberculosos que se encuentran en la región alveolarrequiere principalmente del desarrollo de una respuesta de inmunidad celularCRIC) del tipo Thl. Este tipo de respuesta incluye la participación de los ma-crófagos alveolares, los linfocitos T CD4+ y CD8+, principalmente los linfoci-tos T yo y la producción de citocinas como: IL-2, IFN-y, IL-12, IL-18 y TNF-a.Aunado están las quimiocinas como RANTES, MCP-l, MIP-la e IL-8 que jue-gan un papel muy importante en la migración de las diferentes subpoblacio-nes celulares al sitio de infección para la formación del granuloma. Además,es primordial el papel de las células "natural killer" (NK), y de las células epi-teliales como parte de la respuesta de inmunidad innata.

Autor de correspondencia: Zaida Araujo. Instituto de Biomedicina, Apartado 404Teléf: 58-212-860-4636. Fax: 58-212-860-1258. E-mal: [email protected]

Caracas lOlOA, Venezuela.

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Cell immunity response in human pulmonary tuberculosis. Review.Invest Clín 2005; 46(4): 391 -412

Key words: Tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis,

monocyte, macrophage.

alveolar macrophages,

Abstract. Human pulmonary tuberculosis (TB) is a worldwide publichealth problem, which is caused by Mycobacterium tuberc-ulosis. It is a fact thatone third of the world ' s population is infected with this mycobacteria, however ,

only a minority of people infected by M. tuberc-ulosis may develop a clinical dis-ease. In general, about 90% have their bacilli under control in a latent statethroughout their lives by means of their immune responses. About 5% will de-velop primary progressive TB and th<} remaining 5% will develop the disease inthe later stages of their lives, which is known as reactivation or post-primaryTB. In resistant individua1s, control of the infection mainly requires develop-ment of a Thl cell immunity response. This type of response involves participa-tion of a1veolar macrophages and T CD4 + , CD8 + and T yt5 Iymphocytes, andproduction of cytokines such as IL-2, IFN-y, IL-12, IL-18 and TNF-a, as well aschemokines such as MNTES, MCP-l, MIP-la and IL-8 which playan importantrole in the migration of different cell subpopulations to the infection site forthe formation of granulome. In addition, the role of "natural killer" (NK) cells,a1ong with epitelial cells, is essentia1 as part of the innate immune response.

Recibido: 27-01-2005. Aceptado: 12-05-2005

INTRODUCCIÓN ta controlar la infección inicial y prevenir eldesarrollo de la enfermedad (3) .Existen fac-tores que determinan la susceptibilidad aesta enfermedad como son: socio-económi-cos, la edad y la predisposición gen ética delhospedador. Sin embargo, el resurgimientode la TBC se encuentra estrechamente aso-ciada a la epidemia causada por el Síndromede Inmunodeficiencia Adquirida (SillA) yala aparición de cepas multirresistentes a lasdrogas antituberculosas (4).

TRANSMISIÓN DE LA TUBERCULOSISy FACTORES QUE FAVORECEN

LA INFECCIÓN

M. tuberculosis y otras micobacteriasproductoras de TBC, se transmiten desde unpaciente con TBC pulmonar infecciosa a tra-vés de pequeñas gotas de secreciones respi-

La TBC es una enfermedad infecciosacausada principalmente por M. tuberculosis,aunque en raras ocasiones puede ser causa-da por M. bo't)is (1,2). Durante la última dé-cada a nivel mundial se registraron 90 mi-llones de nuevos casos y aproximadamente30 millones de muertes fueron causadaspor esta enfermedad. Se ha estimado que latercera parte de la población mundial se en-cuentra infectada por M. tuberculosis; sinembargo, solamente el 5-10% de esta pobla-ción desarrolla la enfermedad en su formaactiva dentro de los primeros 2 años (TBCprimaria) o más tarde (reactivación) mos-trando síntomas clínicos (1, 2) .

Presumiblemente, esta población notiene la capacidad para desarrollar una res-puesta inmunitaria protectora que le permi-

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ratorias y saliva aerosolizadas por la tos, elestornudo o el habla. La tos puede generar3000 gotitas infecciosas, hablar durante cin-co minutos se asocia con igual cantidad y losestornudos producen una cantidad muchomayor (5, 6). Una vez en el interior las gotasde secreción pierden una parte de su conte-nido acuoso por evaporación y dejan un nÚ-cleo de 1-2 .um de diámetro con pocos baci-los tuberculosos (7). Estas pequeñas gotasinfectantes pueden pe!manecer suspendidasen el aire durante períodos prolongados.

La infección por el bacilo tuberculosoocurre por la confluencia de factores exóge-nos como el contacto con un paciente in-fectante, el grado de intimidad con el mis-mo, duración del contacto, infecti,idad dela fuente y el ambiente donde se produce elcontacto. En teoría, una sola gota infectan-te, conteniendo un bacilo tuberculoso essuficiente para producir la infección, peroen la práctica, se requiere una exposiciónprolongada y numerosas gotas infectaniespara que se produzca el contagio (5, 6).Esta afirmación se basa en estudios realiza-dos en contactos, donde se demostró queaquellos pacientes con TBC pulmonar cavi-taria u de otro órgano del sistema respira-torio, cuyo esputo posee bacilos ácido al-cohol resistentes (BAAR) visibles con el mi-croscopio (más de 104 BAAR/mL de espu-to) son los principales transmisores de lainfección, que puede llegar a contagiar has-ta un 50% de sus contactos (5) .Por el con-trario, a los pacientes cuyo extendido deesputo es negativo, con un cultivo positivo,se les asocia con transmisión de M. tubercu-losis a 5% de sus contactos aproximadamen-te. Actualmente se considera que cada pa-ciente tuberculoso infectante puede trans-mitir el agente causal a 20 contactos apro-ximadamente (5, 6). El hacinamiento esuno de los factores más importantes en latransmisión de los bacilos tuberculosos. Secalcula que aproximadamente el 27% de los

contactos que cohabitan con pacientes ba-cilíferos (extendido de esputo positivo)contraen la infección (5, 6).

Las enfermedades que producen alte-ración de la inmunidad celular favorecen eldesarrollo de la TBC activa; entre ellos te-nemos silicosis, linfomas, leucemia y otrasenfermedades tumorales malignas, hemofi-lia, insuficiencia renal crónica, diabetes me-llitas y VIH/SIDA. El tratamiento inmuno-supresor, trastornos asociados con deriva-ción como gastrectomía y cirugía de deriva-ción yeyuno-ileal, también se han relaciona-do con la enfermedad. La TBC no tratadasuele ser mortal; cerca de un tercio de lospacientes muere durante el primer año des-pués del diagnóstico y la mitad durante loscinco primeros años (5, 6).

FORMAS CLÍNICASDE LA TUBERCULOSIS

Debido a que el agente causal penetraal organismo casi de forma exclusiva por la,,'Ía respiratoria, la TBC se localiza general-mente en los pulmones; sin embargo, enuna proporción variable, dependiendo defactores predisponentes, se puede produciruna diseminación hematógena, con siem-bras a distancia, que darán lugar a TBC encualquier otro órgano. Basándose en esto,la TBC se clasifica en pulmonar y extrapul-monar (6, 7). En relación con esta últimaforma de TBC, desde el inicio de la epide-mia de VIH/SIDA, se ha incrementado elnúmero de casos de tuberculosis extrapul-monar; de hecho se considera que dos ter-ceras partes de los pacientes con infecciónpor VIH y tuberculosis presentan tuberculo-sis pulmonar y extrapulmonar o bien tuber-culosis extrapulmonar aislada (5, 6). Las 10-c2.1izaciones extrapulmonares más frecuen-tes son los ganglios linfáticos, pleura, siste-ma genitourinario, sistema osteoarticular ,meninges y peritoneo (5,7).

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TUBERCULOSIS PULMONAR do siembras en serosas, ganglios linfáticos yhasta diseminación miliar (5- 7).

Durante las primeras fases de la enfer-medad, los signos y síntomas suelen serinespecíficos e insidiosos y consisten princi -palmente en fiebre, sudoración nocturna,pérdida de peso, anorexia, malestar generaly debilidad. Posteriormente se presenta toscon expectoración purulenta y hemoptisis.La hemoptisis se produce por erosión de unvaso sanguíneo en la pared de una ca\idad ypuede originar hemoptisis masiva, aunqueesta última es más frecuente por la rupturade un vaso sanguíneo dilatado en una cavi-dad (aneurisma de Rasmussen). En los ca-sos de tuberculosis inactiva, la hemoptisisbrusca y significativa puede deberse a SO-breinfección por AspergiUus sp. en las cavi-dades residuales, formando aspergilomas.Los pacientes con lesiones parenquimatosassubpleurales pueden presentar dolor pleurí-tico, que también puede ser causado por lasobrecarga muscular secundaria a la tospersistente. Si la afección pulmonar es muyextensa se puede producir disnea y en rarasocasiones, síndrome de distress respiratoriodel adulto (SDRA) (5- 7).

La coinfección M. tuberculosis y Virusde la Inmunodeficiencia Humana (VIH) esuna condición clínico epidemiológica gra-ve. Los pacientes con VIH/SIDA presentancompromiso de la inmunidad celular, loque favorece la susceptibilidad a la infec-ción tuberculosa o la reactivación de unainfección previa. La presentación de laTBC en estos pacientes varía según el gra-do de inmunosupresión. Cuando la inmuni-dad celular sólo está parcialmente compro-metida, la tuberculosis pulmonar presentael patrón típico de infiltrados en el lóbulosuperior con cavitación, sin adenopatíasimportantes. En las fases avanzadas de lainfección por VIH se observa una enferme-dad no ca\itaria, difusa, diseminada y rápi-damente progresiva que a menudo es fatal(5, 6, 8).

La TBC pulmonar es la principal formade la enfermedad debido a que M. tubercu-losis entra al organismo a través del tractorespiratorio y se establece primordialmenteen los pulmones, ya que es un aerobio es-tricto y prefiere sitios con alta concentra-ción de oxígeno. La TBC pulmonar se puedeclasificar en primaria y postprimaria. LaTBC pulmonar primaria se debe a la infec-ción inicial por el bacilo tuberculoso. Estaforma clínica se observa con más frecuenciaen niños. En un 25% de los casos, el focoprimario es subpleural, en los segmentospulmonares medios, donde el flujo aéreo esmayor y favorece el depósito de los bacilosinhalados. En la mayor parte de los casos, elfoco pulmonar primario es una lesión solita-ria, aunque en el 25% de los casos se obser-van varios focos. En estos focos se produceun infiltrado de linfocitos, monocitos (MN)y macrófagos (MA) , dando origen a unaneumonitis. Los macrófagos fagocitan a losbacilos y luego, por \'Ía linfática, llegan a losganglios linfáticos hiliares, mediastínicos ya veces supraclaviculares o retroperitonea-les, ocasionando adenopatías ( 5- 7) .

En la mayor parte de los casos, las le-siones parenquimatosas y ganglionares cu-ran de manera espontánea, con calcifica-ción, visible radiológicamente, lo que se de-nomina complejo de Ghon. Algunas veces,las adenomegalias hiliares o mediastínicaspueden comprimir los bronquios y causarobstrucción, colapso segmentario o lobular ,o erosión de la pared bronquial con disemi-nación distal de la infección. En pacientescon trastornos inmunitarios como el SillA oen pacientes de edad avanzada, el foco pri-mario puede transformarse en un área deneumonía activa llamada TBC primaria pro-gresiva, que puede causar cavitación y dise-minarse a través de los bronquios. En otroscasos, la primoinfección tuberculosa se di-semina por \'Ía linfohematógena producien-



En los indi\iduos resistentes, el controlde la infección o de los bacilos tuberculososque se encuentran en la región alveolar re-quiere principalmente del desarrollo de unaRIC del tipo Thl. Este tipo de respuesta in-cluye la participación de los MA, los linfoci-tos T CD4+, CD8+ y yo, y la producción decitocinas como 11-2, IFN-y, 11-12, 11-18 yTNF-a. Aunado a esto están las quimiocinascomo RANTES, MCP-IJ' MIP-la e 11-8, quejuegan un papel muy importante en la mi-gración de las difcrcntes subpoblaciones ce-lulares al sitio dc infección para la forma-ción del granuloma (Fig. 1). Sin embargo,los alvéolos están pro\istos de mecanismosinnatos de defensa (9-12).

RESPUESTA DE INML'NIDAD INNATA

La naturaleza ha provisto al espacio al-veolar con mecanismos innatos de defensaque involucran a los macrófagos alveolares,las células dendríticas, los neutrófilos, loslinfocitos E, las células epiteliales, las célu-las alveolares tipo I y tipo II y factores solu-bles como la mucina, lisosima, lactoferrina,surfactantes, defensinas, catelicidinas, fos-folipasa A2 inmunoglobulinas y proteínasdel complemento, cuya función es mante-ner la homeostasis pulmonar y la elimina-ción de partículas o bacterias que entrenpor el tracto respiratorio (9-12) .

Respuesta de células Tantigeno-'!specificas

IL-8, MCP-1, MIP.1a, RANTES

TNFa. fFN1'Granulísinas, Perforinas

Fig Mecanismos Inmunológicos Efectores en Tuberculosis. Se muestra la respuesta inflamatoriade los macrófagos durante la primo-infección por Mycobacterium tuberculosis. El Macrófagoreconoce y fagocita a la micobacteria, después los macrófagos inician una respuesta proinfla-matoria donde las citocinas que actúan de manera autocrina o paracrina juegan el papel másimportante. La producción de las citocinas dará lugar a la activación del macrófago con laconsecuente muerte del bacilo o bien con el control del crecimiento de este. Esta producciónde citocinas es acompañada por otro tipo de moléculas de la respuesta inmune innata talescomo quimiocinas.

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MyD88; sin embargo algunos autores afir-man que no es completamente necesaria lapresencia de esta molécula para iniciar unarespuesta inmune, no es así en el caso delos TLR ' s donde en ratones knock out para

estos receptores muestran una susceptibili-dad a la infección inmensamente mayor quelos ratones normales (15) , existen tambiénotras moléculas relacionadas en la señaliza-ción de la respuesta inmune en tuberculosistales como IRAK-l, TRAF6, NIK, IKK,NK-KB, mientras que TNF -a interaccionacon su receptor e inicia la señalización conproteínas diferentes (TRADD, TRAF2), te-niendo el mismo factor de transcripción(NF -KB) e induciendo la expresión de los ge-nes que codifican para ciclooxigenasa, mo-léculas de adhesión celular, sintasa induci-ble del óxido nítrico (iNOS2) , proteínas defase aguda, citocinas yquimiocinas (16).

Durante la fagocitosis, la micobacteriaes incluida en un fagosoma y destruida enel fagolisosoma por enzimas lisosomales yalgunos de sus antígenos (Ags) son procesa-dos y presentados a linfocitos T CD4 +(MCH II) y CD8+ (MCH I), por 10 que losMA además de ser células efectoras funcio-nan como células presentadoras de antíge-nos (APC) y pueden definir el curso de lasrespuesta de inmunidad adaptativa (Thl oTh2) .Este es el paso de transición entre larespuesta de inmunidad innata a la respues-ta de inmunidad adaptativa, que se basa enel reconocimiento especifico entre diferen-tes células y la secreción de factores solu-bles como las citocinas y quimiocinas. Enestudios recientes se ha observado que M.tuberrolosis inhibe la expresión del genHLA-DR, la cual esta regulada normalmentepor IFN-y, lo que puede dar lugar al desa-rrollo de una infección latente (17) , el porqué de que algunos individuos puedan pre-sentar MHCI y controlar la infección mien-tras otros tantos son susceptibles a la inhi-bición de la expresión del gen por M. tuber-rolosis, necesita ser estudiado.

La negada de M. tuberculosis hasta elespacio alveolar significa que ha superadola barrera mucociliar del tracto respirato-rio; sin embargo, ahora se enfrenta a los MAque constituyen la primera línea de defensay este primer contacto es crucial ya que vadefinir el control dc la infección o el desa-rrono de la enfer~edad. La fagocitosis deM. tuberculosis es principalmente nevada acabo por los MA a través de diversos meca-nismos y es favorecida por ~ surfactante Aproducido por las células epiteliales alveola-res tipo II ya que aumentan la interacciónentre la micobacteria y los MA (11).

Al parecer M. tuberculosis ha desarro-nado diferentes mecanismos para entrar alos MA, ya que induce su propia fagocitosisutilizando diferentes receptores como son:1) CDI4, 2) receptores para Fc cuando lamicobacteria ha sido opsonizada con anti-cuerpos (Acs) producidos por los linfocitosB en el pulmón, 3) receptores de comple-mento, ya que al activarse la vía alterna d~lcomplemento C3b y C3bi son depositadosen la superficie de la micobacteria y éstosson reconocidos por CRl y CR3/CR4 pre-sentes en la superficie en los MA. En ausen-cia de ~stos factores (C3b y C3bi) , un com-ponente de la superficie de M. tuberculosismuy parecido a C4 puede unirse directa-mente a C2a para formar C3 convertasaque actúa sobre C3 y produce C3b que seune a la superficie de la micobacteria y faci-lita la unión con CRl, 4) receptores de ma-nosa que interaccionan con LAM S) recep-tores scavengers y 6) receptores para el sur-factante A (13,14).

Algunos componentes de la micobacte-ria (arabinogalactanas, peptidoglicanos,LAM, proteínas) pueden interaccionar conlos Receptores Ton / TLR2/TLR4 de los MAe inducir la producción de IL-IP y TNF-a.Tanto IL-IP/ IL-IR y el complejoTLCR/CI4/MD2/ Ag utilizan vías comunesde señalización intracelular que incluyeprincipalmente la molécula adaptadora


397Respuesta de inmunidad celular en la tuberculosis pulmonar. Revisión

RESPUESTA DE INMUNIDAD CELULAR

La respuesta de inmunidad adaptativaes específica y su desarrollo depende engran medida de la eficiencia de la respuestade inmunidad innata, ya que si los MA noson capaces de controlar la infección se fa-vorece una respuesta inmunitaria humoral(Th2) , que no es protectora en TEC y quese caracteriza por laJ'roducción de citoci-nas como IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 yTGF -P', los cuales antagonizan la RIC tipoThl, eficiente en infecciones causadas pormicroorganismos intracelulares y caracteri-zada por la producción de citocinas comoIFN-y, IL-2, IL-12, IL-18 yTNF-a (18, 19).

En la TEC pulmonar, M. tuberculosis in-gresa al organismo por vía aérea y alcanza alos alvéolos pulmonares en el espacio pulmo-nar interactuando con células epitelialestanto del alveolo como del espacio peribron-quial, las cuales pueden secretar quimioci-nas y algunos péptidos antimicrobianos queeliminarán a algunas micobacterias (Ri-vas-Santiago E. En Prensa) .Posteriormente,la micobacteria es fagocitada por los MA re-sidentes no activados que tratan de contro-lar la infección y al mismo tiempo producencitocinas como IL-1p', IL-6, IL-10 TNF-a eIL-12 para el reclutamiento y activación decélulas del sistema inmunológico (Fig. 1).

La IL-12 es una citocina de produccióntemprana y es producida principalmentepor los monocitos (MN) , macrófagos (MA) ,neutrófilos y células dendríticas; estructu-ralmente, la IL-12 se encuentra constituidapor dos subunidades, la p35 y la p40 que seunen covalentemente para formar la citoci-na biológicamente activa p70. Su produc-ción es inducida por algunas citocinascomo IFN-y, TNF-a y GM-CSF, mientras queIL-I0, IL4 y TGF-p' tienen un efecto antagó-nico sobre esta citocina. La IL-12 juega unpapel importante en el control de la infec-ción, ya que favorece una RIC en la TEC de-bido a que tiene las siguientes funciones

importantes: 1) inducir la producción deIFN-y por los linfocitos T CD4+, CD8+ y lascélulas NK, 2) incrementar la proliferaciónde linfocitos T CD4+, 3) favorecer la expan-sión clonal de las células Th1 y 4) aumentarla citótoxicidad de los linfocitos CD8+ y lascélulas NK (20) .

Los trabajos realizados in 'Vitro con MNhumanos y MA muridos infectados con M.tuberculosis, S. aureus muerto y perlas delátex de diferente diámetro, han demostra-do, mediante la técnica de RT-PCR y ELISA,que la fagocitosis constituye una potenteseñal para inducir la expresión y produc-ción de la IL-12, mostrando que la expre-sión de la subunidad p40 empieza a las 3 h,alcanzando los máximos niveles a las 3-6 h ydecayendo a las 18-24 h (20, 21). La IL-12tiene un rol fundamental en la inducción dela producción de IFN-y (20, 21), citocinaesta que como se mencionó anteriormentedesempeña un papel importante en la res-puesta de tipo TH1 (12, 22), En tuberculo-sis, la IL-12 ha sido detectada en infiltradospulmonares (23, 24), en liquido pleural(25), en granulomas (26), y en linfoadenitis(27). La expresión de los receptores de laIL-12 está también incrementada en el sitiode la enfermedad (28) .Estudios realizadosen humanos que padecen infecciones recu-rrentes por micobacterias no tuberculosasestán asociados con mutaciones en los ge-nes que codifican para la IL-12p40 y el re-ceptor de la IL-12 (29-32). Estos pacientestienen una producción de IFN-y deficiente(33). Se ha establecido que la IL-12 es unacitocina regulatoria que conecta las res-puestas inmunitarias innata y adaptativacontra micobacteria (34-36) , principalmen-te porque ejerce su efecto protector a tra-vés de la inducción del IFN-y (37). La pro-ducción de IL-12 es independiente de la na-turaleza y viabilidad de la bacteria fagocita-da; sin embargo, esto no es así para la pro-ducción de TNF -a que requiere de la infec-ción con bacterias vivas (38,39).

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El efecto regulatorio de las citocinasIL10, TGF-.8, IFN-y y TNF-a sobre la IL-12fue estudiado en MN humanos infectados in't)itro con M. tuberculosis H37Ra. Los resLU-tados mostraron que el pretratamiento delos MN con IFN-y induce un incremento enla producción del IL-12, siendo más marca-do el efecto sobre la subunidad p40, mien-tras que el pretratamiento con la IL-10 cau-sa reducción en los niveles de la IL-12, con-firmando de esta manera el efecto antagó-nico de esta citocina sobre la producción deIL-12 (40).

La importancia dc la IL-12 en la TEChumana se ha puesto de manifiesto al de-mostrarse, mediante la técnica deELISPOT, que hay un incremento en el nÚ-mero de células productoras de IL-12 ensangre periférica, micntras que en las célu-las de lavados bronquiolo alveolares (LEA)se ha demostrado, con la técnica de hibri-dación in situ, un aumento en la expresiónde mARN de las dos subunidades, .81 y .82 ,del receptor para IL-12 en linfocitos TCD4+ y CD8+. Esto evidencia que duranteel proceso infeccioso hay reclutamiento delinfocitos al pulmón y éstos son activadospara mostrar el IL-12R que les permite inte-raccionar con la IL-12, producida por losMA, y así constituir una fuente de IFN-y(41, 42).

La inmunidad celular en la TEC es ge-nerada cuando los linfocitos T CD4+ (a.8TCR) reconocen antígenos de M. tuberculo-sis presentados por los MA en el contextode moléculas MHC II. Estos antígenos pro-vienen del fagosoma, el cual constituye elhábitat preferido de la micobacteria, al mis-mo tiempo que tienen fácil acceso a la víade las moléculas MHC II, de manera quepueden ser acoplados y presentados a loslinfocitos T CD4 + .Como resultado de esto,los linfocitos TCD4+ son activados yempie-zan a producir IFN-y, una citocina de granimportancia por su capacidad de incremen-tar la función microbicida de los macrófa-

goS. Por otra parte, otra citocina, la IL-lproducida por MA, promueve la producciónde IL-2 y la expresión del receptor para IL-2con la subsecuente expansión clonal de loSlinfocitos T CD4 + , así Como también laIL-l2 producida por MA (43).

En humanoS, algunas evidencias expe-rimentales sugieren que loS linfocitosCD4+ pueden tener además una función ci-t01ítica, particularmente en la respuesta in-munitaria en el pulmón (44). Además de loSlinfocitos CD4+ y las células NK, otra fuen-te importante de IFN-y la constituye loS lin-foCitoS T CD8+ (ap TCR), loS cuales reco-nocen antígenos micobacterianos en el con-texto de moléculas MHC lo CDl (43,44), yademás, tienen funciones citotóxicas sobrelas células infectadas a través de un meca-nismo dependiente de gránulos, lo cual im-plica el reConoCimiento por las célulasCD8+ de loS antígenos presentadoS por lasAPC en el contexto de moléculas MHC loCDl conllevando esto a la activación dellinfocito, la producción de IFN-y, la síntesisy producción de gránulos que son secreta-doS al espacio intercelular y que, posterior-mente, entran a la célula infectada paraejercer su acción cit01ítica (45, 46). En loSgránulos se encuentran proteínas importan-tes Como las perforinas, las cuales formantrímeros que se insertan en la membrana yfacilitan la entrada de las granzimas y gra-nulisinas; a estas últimas se les ha asignadoel rol de ser las responsables de la muertede M. tuberculosis al actuar directamentesobre loS lípidos en la pared de la micobac-teria (47).

Junto con el TNF-a, el IFN-y producidopor las diferentes poblaciones de linfocitosT y las células NK interacciona con su re-ceptor (IFNy-R), expresado en la membranade loS MA; este está formado por la cadenaa y la cadena p (IFN-y Rl y IFN-y R2, respec-tivamente) y es el responsable de iniciar laseñales intracelulares, lo cual dispara la ex-presión de una gran cantidad de genes invo-



lucrados en la activación de mecanismosbactericidas de los MFFF y APC, por lo quees una 9itocina a la que se le ha asignadouna participación importante en el controlde las infecciones causadas por bacterias in-tracelulares como es M. tuberculosis. ElIFN-y induce la producción de intermedia-rios del oxígeno (ROl), intermediarios delnitrógeno (RNI) , la acidificación del fagoso-ma y la fusión fagosoma-lisosoma, la expre-sión de la iNOS2 para la producción de Óxi-do nítrico (NO) utilizando L-arginina comosubstrato, la reducción de Fe intracelularpara limitar el desarrollo de la micobacteriaa través de la desregulación del receptorpara transferrina, el aumento de las molé-culas MHCI y II involucradas en la presenta-ción de antígenos, y el aumento en la capa-cidad para fagocitar, además de inducir laproducción de IL-12 (19,48).

En la TBC pulmonar humana existeuna correlación entre la producción deIFN -y y las manifestaciones clínicas de laenfermedad; mientras más severa es la en-fermedad, las células mononucleares desangre periférica producen niveles más ba-jos de IFN-y (49); sin embargo a medidaque avanza la quimioterapia, el gen deIFN-y empieza a expresarse nuevamente

(50).

proteínas no funcionales que impiden la ac-tivación de los MN/MFFF, lo cual determinala susceptibilidad a infecciones diseminadascausadas por patógenos intracelulares. Ladiseminación es consecuencia de una fallaen la formación de granuloma, debido a queno hay producción de las citocinas (princi-palmente TNF-a) y quimiocinas involucra-das en este proceso. En este caso, el IFN-yexógeno no tiene la capacidad de activar alos MN/MA, y como consecuencia pasan aser células permisivas dentro de las cualesse multiplica la micobacteria (51).

Además de las alteraciones gen éticasen el IFNy-R, otros estudios han demostra-do que las alteraciones gen éticas de la sub-unidad p40 de 11-12 y de una subunidad desu receptor provocan una deficiente pro-ducción de IFN-y facilitando las infeccionesdiseminadas por micobaterias (52). Los es-tudios mencionados nos proporcionan evi-dencias sobre la importancia de la interac-ción y co-regulación entre el IFN-y y la11-12, ya que cuando la producción de algu-na de estas citocinas o sus receptores se en-cuentra alterada por procesos infecciosos opor alteraciones gen éticas, se observa unaineficiente respuesta inmunitaria del hospe-dador ante infecciones intracelulares.

Otra citocina importante en la RICcontra M. tuberculosis es el factor de necro-sis tumoral alfa (TNF-a), mediador princi-pal de la respuesta inflamatoria aguda fren-te a microorganismos intracelulares, estemediador también es responsable de mu-chas de las complicaciones sistémicas delas infecciones graves. La principal fuentecelular de TNF son los MN/MA activados,aunque también puede ser secretado porlinfocitos T estimulados por antígenos, cé-lulas NK y mastocitos. El sinergismo delTNF-a con el IFN-y contribuye a la resisten-cia a M. tuberculosis al indu.cir la expresiónde la enzima iNOS2 en los fagocitos mono-nucleares para producir NO y RNI, molécu-las involucradas en la destrucción de la mi-

La importancia del IFN-y ha sido pues-ta de manifiesto en pacientes con alteracio-nes gen éticas del IFNy-R, al mostrar que es-tas personas tienen una gran susceptibili -dad a infecciones diseminadas y que losMN/MFFF no pueden ser activados adecua-damente.

Estudios in 'Vitro con células mononu-cleares de pacientes con infecciones mico-bacterianas causadas por BCG, M. a'Vium,M. abscessus y otras micobacterias atípicashan demostrado la existencia de alteracio-nes gen éticas que incluyen mutaciones pun-tuales, deleciones y sustituciones en los ge-nes que codifican las subunidades del re-ceptor IFN-y (IFN-y Rl y R2), generando

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gocitosis de M. tuberculosis, teniendo comofactor nuclear dc transcripción al NF -KB(55).

No todas las micobacterias inducen lasecreción de quimiocinas; la infección concepas \ivas de M. tuberculosis H37Ra,H37Rv y aislados clínicos, pero no M. a'Viuminducen la producción de MCP-1 e IL-8 a ni-veles comparables, mostrando así, que lacantidad de quimiocinas producida es inde-pendiente de la \irulencia de M. tuberculo-sis y que la producción depende del creci-miento de las micobacterias, ya que la in-fección con micobacterias muertas no indu-ce la producción de estas quimiocinas (55).

Ensayos de adherencia e invasión conlas células A549 han puesto en e\idenciaque la cepa de M. tuberculosis H37Rv esmás eficiente que la cepa H37Ra, M. a'Viumo que E. coli HB101 para invadir y replicar-se en las células epiteliales a través de suunión con integrinas /31 en la superficie delas células y que el mecanismo de invasiónes dependiente de microfilamentos y micro-túbulos (56). Esto pone de manifiesto cómolos microorganismos utilizan moléculas quenormalmente son expresadas por las célulaspara entrar a las células del hospedador .

A pesar de que se ha pensado que elprimer e\'ento en el alveolo es la fagocito-sis de M. tuberculosis por los MA, tambiénse ha sugerido que inicialmente la mico-bacteria está en contacto e infecta a las cé-lulas epiteliales alveolares, como una alter-nativa para evadir las agresiones del medioy escapar de los MA. Debido a que al iniciode la infección hay relativamente pocos MApara fagocitar a la micobacteria, son lascélulas epiteliales las que pueden ser inva-didas en las primeras horas; sin embargo,la infección juega un papel muy importan-te en la repuesta inmunitaria, ya que lascélulas epiteliales empezarán a secretarquimiocinas para el reclutamiento de neu-trófilos, linfocitos y monocitos al pulmón(57). Así, las células epiteliales juegan un

cobacteria. Hay e\lidencias expcrimentalesque muestran la importancia del NO en ladefensa del hospedador cn la TBC pulmonarhumana. Estudios histoquímicos han permi-tido detectar altos nivelcs de la iNOS2 enMA obtenidos de LBA de pacientes con TBCpulmonar, en comparación con los MA desujetos sanos (53). Una dc las funcionesmás importantes del TKF-a es la de inducirla formación del granuloma, que constituyeun mecanismo dc defensa para e"itar la pro-pagación dc la infección. Además, el TNF -ainduce la expresión de las quimiocinas queson factores quimiotácticos que reclutancélulas del sistema inmunológico al sitio deinfección (Fig. 1) .

Estudios realizados con MN y MA hu-manos dc pacientes con TBC han demos-trado que la infección in 'Vitro con M. tu-berculosis 1137Ra inducc la producción dequimiocinas como RANTES, MCP-1,MIP-1a y IL-8, habiendo una diferencia encuanto a los niveles de producción; los MAproducen más cantidad de quimiocinasque los MN. Además, al analizar los con-centrados de los fluidos del LBA se encon-traron las mismas quimiocinas, sugiriendoque en la TBC pulmonar la infección indu-ce la producción de múltiples quimiocinasinvolucradas en el reclutamiento de linfo-citos, monocitos y neutrófilos para la for-mación del granuloma (54).

El epitelio pulmonar que cubre cercade 70 m2 del tracto respiratorio es otrafuente importante de quimiocinas durantela TBC pulmonar. Se ha demostrado que lalínea de células epiteliales alveolares huma-nas tipo II (A549) son capaces de producirIL-8 al ser infectadas in \itro con diferentesconcentraciones de M. tuberculosis H37Rv(10:1, 1:1 y 0. 1:1), de una manera dosis de-pendiente, dentro de las primeras 8 h des-pués de la infección. El mecanismo de seña-lizaeión intraeelular involucrado en esteevento es dependiente de la IL-1{3 produci-da por los MN como consecuencia de la fa-


Respuesta de inmunidad celular en la tuberculosis pulmonar .Revisión 401

La RIC en la TBC involucra la partici-pación de los linfocitos CD4+(ap' TCR),CD8+(ap' TCR) y linfocitos T yó que tienenfunciones similares, pero al mismo tiempocada una de estas subpoblaciones tiene ca-racterísticas particulares.

La primera diferencia es que los linfo-citos CD8+ y yó tienen la ventaja sobre losCD4+ en su restricción a moléculas MHC Ique son expresadas prácticamente por to-das las células del hospedador, mientrasque las moléculas MHC II son expresadaspor ciertas células del hospedador, comolos fagocitos mononucleares. Aunque M.tuberculosis reside principalmente en estosfagocitos, las células epiteliales alveolaresdel pulmón son infectadas, por lo que éstaspodrían ser reconocidas por los linfocitosCD8+ y linfocitos T yó y no por los CD4+.La segunda diferencia es la cinética de ac-tivaciÓn, ya que los linfocitos T yó son losprimeros en llegar al sitio de infección;CD4 + y CD8 + probablemente no tienenfunciones efectoras tan efectivas, pero du-rante la TBC estas células aparecen subse-cuente mente en el siguiente orden: PMN ,células NK, linfocitos T yó, linfocitos T ap'(CD4+, CD8+) (62).

MECANISMOS MICOBACTERIANOSINVOLUCRADOS EN LA PERSISTENCIA

y LA LATENCIA

Hasta aquí se ha analizado una partede la respuesta inmunitaria en el control dela infección por M. tuberculosis; sin embar-go, de todo lo descrito anteriormente seconfirma que la patogenicidad de las mico-bacterias es multifactorial y depende de lossiguientes factores: capacidad de colonizarlas superficies mucosas, penetración a lacélula huésped, multiplicación en los teji-dos del hospedador, resistencia, daño a lostejidos e interferencia con los mecanismosde defensa del hospedador (63). En relacióncon este último aspecto, es importante

papel importante en la respuesta de inmu-nidad innata en contra de M. tuberculosispor producir quimiocinas. Nuestro grupo hademostrado recientemente que estas célu-las producen péptidos antimicrobianos du-rante la infección y que además éstos se re-lacionan con la micobacteria muchas vecescausando su lisis (Rivas-Santiago E. y SadaE. En prensa).

Otra población de linfocitos que tieneuna función importante en la TEC son loslinfocitos T yo, unas de las primeras célulasreclutadas hacia el sitio de la lesión y quesecretan citocinas y quimiocinas. La subpo-blación Vy9+Vo2+ de linfocitos T yo hasido implicada en la respuesta inmunitariaprotectora contra M. tuberculosis por pro-ducir citocinas que tienen la capacidad dematar a MA infectados con M. tuberculosis,mediante mecanismos de citótoxicidad de-pendiente de gránulos similares al de loslinfocitos TCD8+ (57). Sin embargo, estu-dios realizados en sangre periférica y LEAde pacientes con TEC han demostrado quela infección por M. tuberculosis induce unadisminución de la población de linfocitos TVy9+/ Vo2+ en pacientes con TEC, encomparación con sujetos sanos y pacientescon enfermedades granulomatosas como lasarcoidoSis (58), esto como consecuenciade la apoptosis inducida por la vía deFas/Fas ligando de los linfocitos TVy9+/Vo2 + reactivos a antígenos de M. tuberculo-sis (59).

Este mecanismo de apoptosis de loslinfocitos T yo ha sido explotado por M. tu-berculosis como un mecanismo de evasiónde la respuesta inmunitaria (60); sin em-bargo, se ha demostrado que el NO produci-do por la enzima iNOS de los MA infectadosy activados protege a los linfocitos T yo dela apoptosis inducida por M. tuberculosis albloquear la acumulación intracelular de ce-ramidas y la activación de caspasas involu-cradas en la apoptosis sin afectar la expre-siÓn de CD95 y CD95L (61).

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ción de los MA (63, 64). Entre las sustan-cias tóxicas aisladas de cepas virulentas deM. tuberculosis, la más estudiada es el Fac-tor Cordón o Trehalosa 6,6' dimicolato, queforma parte de la cápsula. Esta sustanciapermite que los bacilos se unan en formaparalela, compacta, formando cordones ser-penteantes en los medios de cultivo. En lostejidos vivos, esta sustancia actúa sobre lasmitocondrias inhibiendo la respiración y lafosforilación oxidativa, tiene actividad gra-nulomagénica e inhibe la migración de leu-cocitos polimorfonucleares. Debido a que latrehalosa 6,6' dimicolato se encuentra enlas capas más profundas de la cápsula, suactividad tóxica solo la podría ejercer unavez que parte de las micobacterias infectan-tes hallan sido destruidas por el sistema in-mune. La actividad de esta sustancia es po-tenciada por los sulfátidos constituyentesde la pared celular (63).

Las micobacterias patógenas son capa-ces de inhibir la fusión de los fagosomas ylisosomas. El fenómeno está asociado a laliberación bacteriana de derivados sulfata-dos a partir de una glicoproteína de su pa-red (trehalosa 2-sulfato), que detiene la ma-duración del liso soma en el estadío de en-dosoma temprano. También la retención dela proteína de cubierta que contiene aspar-tato y triptofano (TACO) en el fagosomapreviene la fusión con los lisosomas madu-ros (65). En caso de que ocurra la unión delfagosoma y ellisosoma, las micobacterias li-beran grandes cantidades de amonio yalca-linizan el contenido intralisosomal, inacti-vando muchas enzimas (2, 19, 66, 68). Laexportación de lípidos desde el interior dela micobacteria hacia la pared celular juegaun papel importante en la evasión a la res-puesta inmune de los macrófagos. Reciente-mente se ha identificado que una mutaciónen el gen mmpL 7, es responsable del trans-porte de ticocerol dimicoserosato (PDIM)hacia el exterior de la pared del bacilo, omutaciones de genes fundamentales para la

mencionar los mecanismos que utiliza M.tuberculosis como estrategia para poder es-capar de los mecanismos inmunológicos ysobrevivir en las células del hospedador .

La cápsula de las micobacterias pató-genas influye notablemente en la resisten-cia pasiva a los mecanismos de defensa delhuésped. A través de la microscopía electrÓ-nica, en células infectadas, se ha observadoquc la cápsula, vista como una zona electro-transparente, separa a las micobacterias delcontenido fagolisosomal, potencialmentetóxico. Se presume que el contenido lipídi-co de la cápsula impide, por una parte, ladegradación de la bacteria por las enzimasdel huésped y por otra, debido a su imper-meabilidad, impide el contacto de las enzi-mas con las estructuras bacterianas más fá-ciles de degradar. Además, en la cápsulaexisten sustancias como la super óxido dis-mutasa, catalasa, peroxidasa y el sistemathioredoxina, que son capaces de inactivarradicales libres de oxigeno y otras sustan-cias que podrían atravesar la cápsula de lamicobacteria (63, 64).

Componentes capsulares de la mico-bacteria poseen actividad inmunomodula-dora. La linfoproliferación puede ser inhibi-da en forma no específica por glucolípidosfenólicos y el fosfatidil inositol es capaz deinhibir la proliferación de monocitos indu-cida por los antígenos de las micobacterias.La acción de estas sustancias trae comoconsecuencia un cambio en la producciónde citocinas y la no activación de los MA,por lo tanto se inhiben los principales me-canismos bactericidas. El sulfátido SL-I ycomponentes del complejo antigénic085,específicamente las proteínas de 30-31 kDainducen la secreción de TNF-a por los mo-nocitos, que puede explicar parte de las ma-nifestaciones de la patología como la forma-ción de granulomas, fiebre y caquexia. Tam-bién estimulan la secreción de IL-1p queocasiona el aumento de cortisol tisular, au-mento de la producción de IL-10 y disfun-



infectados y tratados con galio causan lamuerte de la micobacteria (71).

Existen otros mecanismos de daño alos tejidos del huésped que no están bienaclarados. Entre ellos se encuentra la aati\i-dad hemolítica de contacto dependientaproducida por las fosfolipasas micobacteria-nas y el escape de M. tuberculosis de los fa-gosomas y la subsecuente multiplicaciónextracelular (63) .

VACUNACIÓN y TUBERCULOSIS

síntesis de este lípido, impiden el creci-miento y persistencia de las micobacteriaen tejido pulmonar (69).

El daño causado por el bacilo tubercu-loso al tejido del huésped resulta de la com-binación del efecto de sustancias tóxicas yde una respuesta inmune inadecuada. Lamicobacteria induce una disminución de lasmoléculas MHC II para prevenir la presenta-ción de Ags para poder persistir dentro desu nicho (70). La micobacteria también in-duce la apoptosis de linfocitos T yo (65).

La micobacteria tiene un requerimien-to obligado de Fe para sobrevivir, mientrasque los MA requieren de hierro (Fe3+) comocofactor en la inducción de mecanismosbactericidas, lo cual establece una compe-tencia entre la célula del hospedador y M.tuberculosis por la adquisición de esta mo-lécula esencial. La célula adquiere el Fe através del receptor transferrina (TfR) quecaptura el Fe extracelular y lo internalizaunido a la transferrina y lactoferrina, des-pués este complejo se dirige al comparti-miento donde se reciclan los endosomastempranos y las condiciones de pH facilitanla liberación de Fe de la transferrina. Exis-ten algunas estrategias que M. tuberculosisha desarrollado para tener acceso a estafuente de Fe: a) el fagosoma micobacteria-no está restringido en su maduración y per-manece en la vía de reciclaje endosomal demanera que la micobacteria tiene libre ac-ceso al TfR con el Fe unido a la transferri-na. b) la micobacteria tiene moléculas espe-cializadas que se unen al Fe denominadassideróforos que tienen alta afinidad por elFe intracelular, y lo transfieren a moléculasmicobacterianas denominadas micobacti-nas, que son factores quelantes de Fe y quecompiten con la ferritina y transferrina porcaptarlo; éstas se localizan en la pared celu-lar de la micobacteria (17) .Estudios in vi-tro utilizando galio que interfiere con elmetabolismo del Fe adquirido por M. tuber-culosis, han mostrado que los MA humanos

La historia del bacilo de Calmet-te-Guérin (BCG) comienza en 1908 cuan-do Albert Calmette y Camille Guérin ini -ciaron su trabajo a partir de una cepa viru-lenta de Mycobacterium Boris llamada LaitNocard, ésta fue aislada por Nocard de unavaca con mastitis tuberculosa. Calmette yGuérin subcultivaron el organismo cada se-mana en un medio de papa glicerinada,medio prevalente de la época, al que aña-dieron bilis bovina para asegurar una me-jor homogeneización del cultivo. La cepaque creció en ese medio se inyectó con re-gularidad en animales; para su sorpresa, lacepa perdió su virulencia luego del décimoquinto pasaje y no provocó lesiones en losconejos, cobayos y terneros en quienes seadministró (72, 73).

En 1921 después de 13 años y 230 pa-sajes, BCG había perdido su virulencia enanimales. El primer niño inmunizado conBCG en julio de 1921 fue un recién nacidocuya abuela padecía TBC. Ese mismo año,se empleó por primera vez en Francia laBCG por vía oral, con fines de vacunación.Desde entonces se han administrado másde 3.000 millones de dosis en el mundo. LaBCG fue incorporada dentro del esquemade vacunación infantil del Programa de Va-cunación Expandido (EPI) en 1974 (72) .

La cepa original de BCG ha producidocientos de cepas "hijas" y es el progenitor delas vacunas mayormente empleadas. Las ce-

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pas recientes de BCG fueron mantenidascomo cultivos frescos a través de una seriede pasajes en un medio de papa-bilis opapa-Sauton. Esta repetición de subcultivosresultó en cepas de BCG que difieren marca-damente entre ellas. Características hetero-géneas in 'Vitro como la morfología de la co-lonia, la \'Íabilidad en medios de cultivos,composición y actividad bioquímica, resis-tencia a drogas, inmunogenicidad en anima-les y humanos, y virulencia en animales, hanstdo encontradas entre las vacunas disponi-bles en la actualidad. En 1950 la Organiza-ción Mundial de la Salud (OMS) en un es-fuerzo para limitar la variabilidad gen éticaentre cepas de BCG, promulgó una serie derecomendaciones para su producción. La ho-mogeneidad de la cepa de vacunas puedemantenerse con el uso de organismos queno son más de cuatro generaciones del pri-mer lote de gérmenes (73, 74). En 1982 laresponsabilidad para el control de calidad in-ternacional de las vacunas de BCG fue dadoal "Statens Seruminstitud" en Copenhague,el cual supervisa la estandarización de BCG,distribuye gérmenes y provee entrenamientopara la producción de vacunas (73,74).

La vacuna está contraindicada en pa-cientes con HN o SillA, recién nacidos conpeso menor de dos kilogramos, pacientesinmunocomprometidos, pacientes que seencuentren durante la fase aguda de enfer-medades energizantes, que presenten algu-na afección cutánea grave, aquellos que es-tén sometidos a algún tratamiento prolon-gado con esteroides o drogas inmunodepre-soras y enfermedades infecciosas (especial-mente sarampión y varicela), embarazadas ypersonas con la prueba PPD positivo. Losindividuos HN positivos con ausencia designos clínicos no son considerados unacontraindicación (75). La vacuna de BCGes generalmente administrada para prote-g~r contra la TBC; sin embargo, se ha en-contrado también un rango amplio de pro-tección contra la lepra que va desde un 20%

hasta un 80%; igualmente hay evidenciasque la BCG aporta alguna protección con-tra la infección por M. ulcerans y contra en-fermedades glandulares atribuibles a otrasmicobacterias, en particular M. a'Vium-in-tracellulare (75) .

En cuanto a la eficacia de la vacunaBCG, varias hipótesis se han propuesto paraexplicar la variabilidad en la eficacia de estavacuna, una de éstas es que una infeccióncon una micobacteria no tuberculosa con-fiere protección contra la TBC activa, te-niendo así que una infección natural con es-tas micobacterias puede disminuir la sus-ceptibilidad en el grupo no vacunado. Estose demostró en pruebas realizadas en áreasdonde las micobacterias no tuberculosaseran prevalentes, dando como resultadouna baja eficacia de la vacuna. Otros sugie-ren que una infección previa con micobac-terias puede aumentar u oponerse a la in-munidad protectora (75, 76). Dos tipos derespuestas celulares pueden ocurrir comoresultado a una infección con micobacte-rias, el "fenómeno Koch " se desarrolla en

animales cuatro a seis semanas después dela infección por M. tuberculosis, causandonecrosis en el sitio de la prueba tuberculíni-ca; la segunda respuesta celular, descritacomo una respuesta tipo listeria, ocurre alos pocos días de la infección y se correla-ciona con la aparición de macrófagos acti-vando a linfocitos T, y no se observa necro-sis posterior a la prueba de tuberculina. Seha demostrado que, diferentes especies demicobacterias son capaces de generar nive-les variables de éstos dos tipos de respuestaen modelos animales, por ejemplo, la infec-ción por M. 'Vaccae o cualquiera de las mi-cobacterias no tuberculosas que producenla respuesta tipo listeria, podrían potenciarel efecto protector de la BCG, en contraste,la infección por M. scrojulaceum u otras.mi-cobacterias que induzcan el "fenómenoKoch ", pueden inhibir el desarrollo de larespuesta protectora inducida por la vacu-


405Respuesta de inmunidad celular en la tuberculosis pulmonar. Revisión

nación con BCG, incrementando así la vul-nerabilidad de padecer TBC (67,76).

Diferencias en la potencia o inmunoge-nicidad de cepas individuales de la vacunapueden determinar la variabilidad en la efi-cacia de ésta, así como la gen ética del hués-ped. Estudios demuestran que una dieta de-ficiente en proteínas moderadamente crÓni-ca, puede debilitar la habilidad de la vacunade proteger a los conejillos de Indias en con-tra de la TBC. En modelos animales, la BCGprotege contra la diseminación del microor-ganismo del foco de infección; la eficacia dela vacuna puede depender del mecanismo depatogenicidad, ya sea la re activación endó-gena o la reinfección exógena. Se han repor-tado estudios que demuestran una disminu-ción de la eficacia de la vacuna con la edad,hecho que se puede deber a que, a medidaque el individuo envejece entra en contactocon una serie de micobacterias, lo cual po-dría interferir 0 enmascarar los efectos de laBCG; o que la vacuna es más eficaz en laprotección contra la forma pulmonar de laenfermedad que contra su reactivación oreinfección (67,76). La BCG es más efectivacontra de la TBC miliar y meningitis tuber-culosa, las c\láles son el resultado de la dise-minación hematógena del organismo. LaTBC pulmonar puede resultar de la reactiva-ción de una infección latente por M. tubercu-losis, una reinfección o la progresión de lainfección primaria; estos mecanismos de pa-togenicidad pueden ser influenciados en me-nor proporción por la vacunación con BCG(67, 68, 76).

una nueva vacuna, la cuallogrc protegercontra la forma pulmonar dc la mencionadaenfermedad (73, 76).

Avances científicos recientes, como lasecuenciación completa de varias especiesde micobacterias, incluyendo la de M. tuber-culosis, y M. tuberculosis H37Rv han au-mentado significativamente la probabilidadde formular una vacuna más eficaz contrala TBC (77,78). Sin embargo, uno de losmayores retos será, el cómo evaluar una va-cuna contra la forma pulmonar de la enfer-medad en una población donde la BCG hasido empleada ampliamente, donde hay unaalta prevalencia de la sensibilidad no espe-cífica a la tuberculina y donde una alta pro-porción de adultos ha estado expuesto albacilo de la TBC (76).

El desarrollo de nuevas vacunas ha pro-gresado rápidamente, cientos de posiblesvacunas están actualmente pasando por di-ferentes fases de investigación preclínica yclínica. La OMS juega un papel importanteen varios aspectos de este proceso, comopor ejemplo, en las áreas de identificaciónde los marcadores inmunes de protección,el diseño de las próximas fases de investiga-ción y la identificación del sitio apropiadopara llevarlas a cabo (76). Actualmente seestima que hay más de 268 vacunas candi-datas, entre las más importantes están: va-cunas recombinantes y vacunas de ADN

(76).

VACUNAS RECOMBINANTES

Esfuerzos para modificar la BCG o elM. tuberculosis por la tecnología del ADNrecombinante con el fin de producir unanueva vacuna atenuada en contra de la TBCestán en progreso. Un método es expresaru!la variedad de antígenos heterólogos enBCG. Si se logran identificar los antígenosclaves del M. tuberculosis, y expresarlos enBCG, esto daría una vacuna con organismosvivos atenuados más eficiente (75,76).

NUEVAS VACUNASCONTRA LA TUBERCULOSIS

Debido a la poca protección de la BCGen contra de la forma pulmonar de la TBC ydebido a que es esta forma, una de las prin-cipales causas de morbilidad y mortalidaden el mundo, sobre todo en los países me-nos industrializados, es necesario encontrar

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-Proteínas del estrés (lO k Da, 65 k Da,70 k Da, 90 k Da).Las proteínas de estrés 10 k Da, 30

k Da, 38 kDa y 65 k Da, fueron usadas comoantígenos recombinantes, su capacidadpara promover una respuesta proliferativade células T humanas ha sido estudiada.Estos cuatros antígenos fueron similares alinducir una respuesta Thl protectora, sugi-riendo así que ninguno de ellos son inmu-nodominantes. Como se demostró que lascélulas T son capaces de responder a másde un antígeno micobacteriano, un avancepara desarrollar una vacuna efectiva será in-corporar múltiples antígenos (76).

ESAT-6 es una proteína secretada degran importancia. En animales de experi-mentación infectados con M. tuberculosis,tratados y reinfectados, se observó que almomento de la reinfección los animales de-sarrollaron una fuerte respuesta de célulasT al ESAT-6, haciendo así a esta proteínarelevante como fuente de inmunidad pro-tectora (76).

La proteína 30 k Da, también denomi-nada antígeno 85 (Ag 85), es producida porM. tuberculosis en abundancia. Ha sido de-mostrado que proporciona inmunogenici-dad en los conejillos de Indias infectadoscon M. tuberculosis. La importancia y rele-vancia de esta proteína se debe, probable-mente, a su papel en la síntesis de la paredcelular de la micobacteria. De igual mane-ra, ha sido demostrado que cuando los MNhumanos son infectados por M. tuberculo-sis, secretan el complejo 30 k Da, esto po-dría ser ventajoso en el desarrollo de unavacuna, puesto que la liberación de estaproteína es de suma importancia para elprocesamiento intracelular (73, 76).

La MPT64 es una proteína clásica, nosolo detectable en M. tuberculosis, sinotambién en algunas cepas de M. bo'Vis BCGy M. Boris. Se ha demostrado la posibilidadde su uso como prueba diagnóstica (76).Aunque se ha demostrado que estos antíge-

Por otra parte, eliminar los genes delM. tuberculosis responsables de la virulen-cia o de su prolongada supervivencia en elinterior de los macrófagos es una estrate-gia que está siendo empleada para produ-cir una vacuna con M. tuberculosis vivosatenuados. El desarrollo de una técnica demutagénesis para obtener recombinantespor cambios alélicos en M. tuberculosis hasido recientemente desplegada, permitien-do producir M. tuberculosis recombinantes(75, 76). La seguridad de la BCG es unapreocupación creciente, dado los nivelesde infección por VIH en las personas quereciben esta vacuna. Para prevenir los po-tentes efectos adversos de la BCG en losindividuos inmunocomprometidos, auxó-trofos han sido desarrollados por la técnicaexplicada anteriormente. Los auxótrofosson mutantes que requieren un específiconutriente o metabolito que no es requeri-do por el tipo salvaje. Los resultados mues-tran que estas cepas son seguras en rato-nes con inmunodeficiencia severa combi-nada (SCID) y demuestran la misma canti-dad de protección en los ratones normalessusceptibles a TBC, sugiriendo que estepodría ser un método más seguro de vacu-nación (75, 76).

También se ha intentado obtener vacu-nas peptídicas efectivas, para esto, los antí-genos específicos deben ser identificados, ysu habilidad para inducir una inmunidadprotectora debe ser confirmada. El factormás esencial, es probablemente obtener lapresentación antigénica apropiada, yestopodría ocurrir más fácilmente con ciertasproteínas (76). M. Tuberculosis es conocidopor expresar numerosas proteínas, algunasde las cuales son:

-ESAT-6-30/32 kDa ( complejo 85)-38 kDa (lipoproteína)-19 kDa (lipoproteína)-MPT64 (24 kDa)



el Ag85 para inmunizar ratones; dos antíge-nos fueron empleados, el Ag85A secretado yla forma madura del Ag85A, en ambos casosla inmunización resultó en una disminuciónde la replicación del M. tuberculosis por unfactor de 20 a 40, un resultado similar alobtenido en ratones vacunados con BCG .La respuesta celular y humoral inducida porla vacunación con ADN fue indicativa deuna repuesta Thl, la cual se cree que es ne-cesaria para la protección inmunológicacontra M. tuberculosis (76).

nos son moléculas diana potentes en mode-los animales, sigue en duda si son o no ca-paces de desarrollar una respuesta inmuneprotectora en humanos.

La lipoarabinomanosa (LAM) es unacadena larga de poliarabinosa cubierta conmanosa, que se extiende a través de las ca-pas de lípidos. Lfu\1 es conocida por tenermuchos efectos biológicos en las células delhuésped, especialmente macrófagos, estohace posible que actué como un factor \iru-lento. Un enfoquc diferente es intentar di-señar una vacuna de lipopolisacáridos (76).

Un nuevo abordaje en vacunas actual-mente empleado cn la búsqueda de un sus-tituto para la BCG son las vacunas de ADN.Generalmente, las \'acunas de ADN incluyenel uso del ADK desnudo que codifica para elantígeno en una solución buffer o un vector\iral codificando antígenos específicos. Laposibilidad de usar vacunas de ADN es unaalternativa comprometedora, construidapara codificar varios antígenos, los cualespueden ser seleccionados para que no inter-fieran con las pruebas de sensibilidad cutá-nea (76). Esto proporcionaría al mundo unavacuna estable y sencilla de producir, lacual no interferiría con la prueba de la tu-berculina. La selección del antígeno usadoen las vacunas de ADN está limitada por lainmunogenicidad de la proteína. La inmu-nogenicidad de 2 antígenos de M. tuberculo-sis están siendQ probados: la proteína deshock térmico 65 (hsp65) y el antígeno 85(Ag85) .Las proteínas del shock térmicoson antígenos reconocidos en las respuestasinmunes a patógenos intracelulares, inclu-yendo las micobacterias. El Ag85 es uncomplejo proteico compuesto por 3 proteí-nas, Ag85A, Ag85B y Ag85C, este complejoAg85 pertenece a un grupo de proteínas se-cretadas por micobacterias en procesos dedi\'Ísión, las cuales estimulan temprana yfuertemente la respuesta celular en huma-nos y ratones infectados con M. tuberculosis(76). En un estudio que utilizó el ADN para

CONCLUSIONES

La reciprocidad que se establece entreM. tuberculosis y la respuesta inmunitariadesarrollada por el hospedador determinael controlo no de la infección. En relacióncon el humano, se ha establecido que tantola respuesta innata como la adaptativa es-tán involucradas. Después de la captura delM. tuberculosis por los macrófagos alveola-res, puede ocurrir que la micobacteria seadestruida, en cuyo caso es la inmunidad in-nata la respuesta inmunitaria más impor-tante; sin embargo, cuando la infección seestablece, es la respuesta adaptativa la queconduce el control de la infección, siemprey cuando una adecuada respuesta inflama -toria local no específica se desarrolle luegoque la invasión se establezca. El desarrollode esta respuesta está regulado por un con-junto de mediadores solubles como son ci-tocinas pro y anti inflamatorias y quimioci-nas, los cuales en su mayoría son produci-dos por los macrófagos y las células dendrí-ticas; con la excepción del IFN -y que es pro-ducido principalmente por las células NK,las células Tyo y las células T restringidaspor CD1. Esta respuesta inicial determinael establecimiento exitoso de la micobacte-ria, ya sea que se disemine o se contenga,esto último, limitando su crecimiento intra-celular dentro de los macrófagos. Estas cé-lulas fagocíticas, también juegan un rol im-

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portan te en la presentación antigénica ypor ende en el inicio de la respuesta adapta-tiva o de células T. El M. tuberculosis a de-sarrollado muchas estrategias para escaparo antagonizar la respuesta inmunitaria de-sarrollada por el hospedador; sin embargo,está establecido que las diferencias interin-dividuales obsef\'adas en el control de la in-fección por M. tuberculosis pueden ser ex-plicadas por la eficiencia o no de la inmuni-dad innata que se establezca, esto especial-mente mediado por la IL-12, la cual es elenlace que conllevan al desarrollo de la in-munidad adaptativa.

En la actualidad se tienen muchos co-nocimientos de la respuesta inmunitaria enla TBC humana; sin embargo, esta enferme-dad sigue afectando a la humanidad, de allíque el control de la transmisión de M. tu-berc--ulosis es de extrema importancia en elcontrol de la TBC. El diagnóstico precoz yla curación es, sin duda, la medida priorita-ria por ser la única que consigue eliminarlas fuentes de contagio mientras se siguenevaluando a aquellos Ags del bacilo quesean capaces de inducir una importanterespuesta inmunitaria, menos limitada quela que induce-Ia vacunación con BCG y quereduzca la posibilidad de que todo sujeto in-fectado sea un enfermo en potencia.

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