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Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach
retinalem Venenverschluss
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Kerstin Steyskal
aus Erlangen
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. A. Bergua
Gutachter: Prof. Dr. F. Kruse
Tag der mündlichen Prüfung: 13. Januar 2015
meiner Familie
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung ...................................................................................... 1
1.1 Hintergrund und Ziele ............................................................................ 1
1.2 Material und Methodik............................................................................ 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ............................................................ 2
1.4 Praktische Schlussfolgerung .................................................................. 2
2 Summary ..................................................................................................... 4
2.1 Background and aims ............................................................................ 4
2.2 Methods ................................................................................................. 4
2.3 Results and observations ....................................................................... 4
2.4 Conclusions ........................................................................................... 5
3 Einleitung ..................................................................................................... 6
3.1 Epidemiologie ........................................................................................ 6
3.2 Pathogenese .......................................................................................... 7
3.3 Klinische Manifestation und Diagnostik.................................................. 8
3.4 Therapie ............................................................................................... 10
3.4.1 Medikamentöse Therapie .............................................................. 10
3.4.1.1 Kortikosteroide ............................................................................. 11
3.4.1.2 VEGF-Inhibitoren ......................................................................... 11
3.4.1.3 Off-Label-Behandlung .................................................................. 12
3.4.1.4 Vorgehen intravitrealer Injektion .................................................. 12
3.4.1.5 Aufbereitung der Medikamente .................................................... 13
3.4.2 Verlaufsbeobachtung .................................................................... 13
4 Zielsetzung der vorliegenden Studie .......................................................... 13
5 Hauptteil..................................................................................................... 14
5.1 Material ................................................................................................ 14
5.1.1 Patientenkollektiv .......................................................................... 14
5.1.2 Untersuchungsmethoden .............................................................. 14
5.1.3 Variabilität der gesammelten Daten .............................................. 15
5.1.4 Ein- und Ausschlusskriterien ......................................................... 16
5.2 Gruppenbeschreibung ......................................................................... 16
5.2.1 Monotherapie ................................................................................ 18
5.2.1.1 Bevacizumab (Avastin®) .............................................................. 18
5.2.1.2 Ranibizumab (Lucentis®) ............................................................. 20
5.2.1.3 Triamcinolonacetonid (Volon®A) .................................................. 22
5.2.1.4 Dexamethason (Ozurdex®) .......................................................... 23
5.2.2 Kombinationstherapie .................................................................... 24
5.2.2.1 Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach
Ranibizumab ............................................................................................ 25
5.2.2.2 Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid .................................... 28
5.2.2.3 Dexamethason nach Bevacizumab ............................................. 29
5.2.2.4 Dexamethason nach Triamcinolonacetonid ................................. 31
5.2.2.5 Dreifachkombination .................................................................... 33
6 Diskussion ................................................................................................. 35
6.1 Monotherapie ....................................................................................... 35
6.1.1 VEGF-Inhibitoren........................................................................... 35
6.1.1.1 Bevacizumab (Avastin®) .............................................................. 35
6.1.1.2 Ranibizumab (Lucentis®) ............................................................. 36
6.1.1.3 Aflibercept (Eylea®) ...................................................................... 37
6.1.2 Kortikosteroide .............................................................................. 37
6.1.2.1 Triamcinolonacetonid (Volon®A) .................................................. 37
6.1.2.2 Dexamethason (Ozurdex®) .......................................................... 38
6.2 Kombinationstherapie .......................................................................... 39
6.2.1 Zweifachkombination ..................................................................... 39
6.2.1.1 Ranibizumab nach Bevacizumab ................................................. 39
6.2.1.2 Bevacizumab oder Dexamethason nach Triamcinolonacetonid .. 39
6.2.1.3 Dexamethason nach Bevacizumab ............................................. 40
6.2.2 Dreifachkombination ...................................................................... 40
6.3 Schlussfolgerung ................................................................................. 40
7 Literaturverzeichnis .................................................................................... 42
8 Abkürzungsverzeichnis .............................................................................. 48
9 Danksagung ............................................................................................... 49
1
1 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Makulaödeme sowie eine Visusminderung sind häufige Begleiterscheinungen eines
venösen Gefäßverschlusses der Netzhaut. Ein wichtiger Therapieansatz zur
Behandlung eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses ist die
intravitreale Injektion von antientzündlichen und antiangiogenen Medikamenten wie
zum Beispiel Kortikosteroiden oder „vasoactive endothelial growth factor“ (VEGF)
Inhibitoren. Zu den Kortikosteroiden gehören ein Depotkortison
Triamcinolonacetonid (Volon® A) sowie ein Dexamethason-Implantat (Ozurdex®). Zu
den VEGF-Inhibitoren zählen Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) und
Aflibercept (Eylea®). Anhand verschiedener Studien lässt sich nach intravitrealer
Injektion ein Visusanstieg mit gleichzeitigem Rückgang des Makulaödems
vorweisen. In der vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse der beiden
Wirkstoffgruppen mittels erhobener Daten aus klinischen Angaben und OCT-
Messungen von Patienten der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen, welche
eine intravitreale Injektion bei Makulaödem und Visusverlust nach retinalem
Venenverschluss erhielten, beschrieben und evaluiert werden.
1.2 Material und Methodik
Das Patientenkollektiv setzt sich aus insgesamt 66 Patientinnen und Patienten im
Alter von 34 bis 86 Jahren zusammen, die zwischen 2005 und 2013 in der
Augenklinik Erlangen behandelt wurden. Hiervon waren 28 weibliche und 38
männliche Patienten. Sie erkrankten an einem venösen retinalen Gefäßverschluss
und dem daraus resultierenden Makulaödem mit Visusminderung. Unter
Verwendung von Patientenakten und -daten wurde der Therapieverlauf mittels
Visusbestimmung und Makuladickemessung mit Hilfe der Messwerte einer optischen
Kohärenztomographie systematisch zusammengestellt. Die Patienten wurden
retrospektiv in verschiedene Medikamentengruppen eingeteilt, sowie in Gruppen
bestehend aus Mono- oder Kombinationstherapien. Eine Monotherapie erhielten 44
Patienten, davon bekamen 40 Patienten eine Therapie mit VEGF-Inhibitoren und 4
Patienten eine Therapie mit einem Kortikosteroid. Eine Kombinationstherapie
erhielten 22 Patienten. Aus jeder Behandlungsgruppe wird im Folgenden die
Wirksamkeit der unterschiedlichen Arzneistoffe beschrieben, zudem werden die
jeweiligen Vor- und Nachteile evaluiert.
2
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die einzelnen Wirkstoffe wurden sowohl in Mono- als auch in ergänzender
Kombinationstherapie eingesetzt. Bei 66,7% der Patienten erbrachte eine
Monotherapie mit entweder einem Kortisonpräparat oder einem anti-VEGF-Präparat
eine Befundbesserung. Nach durchschnittlich 2,0 Injektionen des VEGF-Inhibitors
Bevacizumab (n=36 Patienten) zeigte sich eine mittlere Visusbesserung von 2
Zeilen (0,24 ± 0,23) bei 83,3% der Patienten. Ebenfalls kam es zu einer Abnahme
der Makuladicke (250 µm ± 226 µm) bei 94,4% dieser Patientengruppe. Bei der
Verwendung von Ranibizumab (n=4) trat bei 75% der Patienten eine
Visusbesserung auf, ein Rückgang des Makulaödems von 515 µm ± 494 µm war
ebenfalls zu verzeichnen. Die Kortisonpräparate zeigten eine Zunahme des Visus
bei Triamcinolon (n=3) um 0,02 ± 0,03 und bei Dexamethason (n=1) um 0,43.
Ebenfalls zeigte sich in Bezug auf den Rückgang der Makuladicke in beiden
Behandlungsgruppen ein positiver Befund (Triamcinolon 178 µm ± 246 µm,
Dexamethason Reduktion von 437 µm).
Bei 33,3% der Patienten war in Monotherapie kein längerfristiger Erfolg bei der
Makuladicke und/oder in der Visusbestimmung zu verzeichnen, sodass eine
ergänzende Injektion mit einem weiteren Medikament erfolgen musste. Die am
häufigsten verwendete Kombinationstherapie (Dexamethason nach Bevacizumab)
bei insgesamt 10 Patienten zeigte vor allem einen Rückgang des Makulaödems (223
µm ± 208 µm) jedoch sogar eher eine Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,11) nach
einer Umstellung auf Dexamethason. Die weiteren Kombinationstherapien zeigten
folgende Ergebnisse. Für Bevacizumab und Ranibizumab (n=2) ergab sich eine
Abnahme der Makuladicke um durchschnittlich 35 µm sowie eine minimale
Visusverschlechterung um 0,01. Triamcinolon und Dexamethason in Kombination
(n=2) zeigten eine Abnahme der Makuladicke um 107 µm ± 266 µm und eine
Visusverbesserung von einer Zeile (0,1 ± 0,01). Bevacizumab nach Triamcinolon
(n=5) zeigte eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1 und eine geringe Abnahme der
Makuladicke von 96 µm ± 158 µm. Bei weiterhin ausbleibendem Therapieerfolg ist
eine Dreifachkombination ebenfalls in Erwägung zu ziehen.
1.4 Praktische Schlussfolgerung
Bei einer Visusminderung durch ein Makulaödem bei retinalem Venenverschluss
sind hochwirksame intravitreale Medikamente wie Kortikosteroide und VEGF-
Inhibitoren im klinischen Einsatz. Somit ist es möglich die Lebensqualität der
Betroffenen deutlich zu verbessern. Prinzipiell konnten wir feststellen, dass bei
ausbleibendem Erfolg einer Monotherapie eine weiterführende Therapie mit einem
anderen Wirkstoff als sinnvoll zu erachten ist. Ein genauer statistischer Vergleich der
3
einzelnen Behandlungsgruppen war aufgrund der Inhomogenität der Gruppen zum
aktuellen Zeitpunkt nicht möglich. Kombinationstherapien, wie die von uns
gesammelten Daten bereits zeigen, sollten weiterhin im klinischen Alltag eingesetzt
und erforscht werden.
4
2 Summary
2.1 Background and aims
Retinal venous occlusions are often accompanied by macular edema and loss of
visual acuity. An often used therapeutic method is an intravitreal injection with anti-
inflammatory and antiangiogene drugs such as corticosteroids and „vasoactive
endothelial growth factor“ (VEGF) inhibitors. Triamcinolone acetonide (Volon® A) and
dexamethasone implants (Ozurdex®) are corticosteroids used for this indication.
Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) and Aflibercept (Eylea®) belong to
the set of VEGF-inhibitors used for intravitreal injections. Several studies have
shown that through intravitreal injections an increase in visual acuity and a reduction
of the macular edema can be evoked. We show the effect of intravitreal injections
performed at the ophthalmologic clinic of the University of Erlangen using the data of
clinical examinations and of the optical coherence tomography of patients suffering
from macular edema and loss of visual acuity due to retinal vein occlusions.
2.2 Methods
We reviewed the charts of 66 patients between the ages of 34 to 86 years, who had
been treated between 2005 and 2013 in the ophthalmologic clinic of the University of
Erlangen. There were 28 female and 38 male patients. They suffered from a retinal
vein occlusion accompanied by macular edema and the loss of visual acuity. The
course of therapy was collected and analysed using data from optical coherence
tomography and changes in visual acuity. The data was divided retrospectively into
different groups depending on the medication used in mono- or combination-therapy.
Of the 44 patients that were treated in monotherapy, 40 patients received a VEGF-
inhibitor and 4 patients received a corticosteroid. Altogether 22 patients received a
combination therapy. From each group one patient will be described and the benefits
and disadvantages will be analysed.
2.3 Results and observations
Different agents were used in monotherapy as well as in combination therapy. A
monotherapy consisting of either a VEGF-inhibitor or a corticosteroid was successful
in 66.7% of the patients. After an average of 2 injections with the VEGF-inhibitor
bevacizumab (n=36 patients), an increase in visual acuity (0.24 ± 0.23) was
accomplished in 83.3% of the patients. The thickness of the macular edema (250 µm
± 226 µm) was reduced as well in 94.4% of the patients in this group. A decrease of
the macular edema of 515 µm ± 494 µm, as well as an increase of visual acuity of
75% of the patients, occurred in the group being treated with ranibizumab (n=4).
5
Both groups treated with corticosteroids showed an increase of visual acuity,
triamcinolone (n=3) of 0.02 ± 0.03 and dexamethasone (n=1) of 0.43. A decrease of
the macular thickness could also be seen in the group treated with triamcinolone
(178 µm ± 246 µm) and for the patient treated with dexamethasone (437 µm).
For 33.3% of the patients, a monotherapy was not successful in either a reduction of
the macular thickness and/or in an increase of visual acuity. Thus an additional
injection with a different substance was required. The most frequently used
combinational therapy was an injection of dexamethasone following the use of
bevacizumab. 10 patients treated using bevacizumab followed by dexamethasone,
showed a decrease in macular thickness (223 µm ± 208 µm), and a loss of visual
acuity (-0.02 ± 0.11) after changing the therapy. The other combinational therapies
showed the following results. The combination of bevacizumab and ranibizumab
(n=2) showed an average decrease of the macular thickness of 35 µm as well as a
minimal increase of visual acuity of 0.01. The combination of triamcinolone and
dexamethasone (n=2) indicated a decrease in macular thickness of 107 µm ± 266
µm and an increase of visual acuity of 0.1 ± 0.01. The combination of bevacizumab
and triamcinolone (n=5) also showed a minimal increase of visual acuity (0.02 ± 0.1)
as well as a reduction of the macular edema (96 µm ± 158 µm). In case of
continuous absence of success a combinational therapy with three different
substances could be performed.
2.4 Conclusions
In case of a loss of visual acuity due to a macular edema caused by a retinal vein
occlusion, highly potent intravitreal substances such as corticosteroids and VEGF-
inhibitors are used. Thus it is possible to sustain the health related quality of life of
the patients concerned. We could show that in case of a failure in treatment with one
substance a combinational therapy could be performed using an additional
substance. A statistical comparison between the different groups of therapy was not
possible due to the inhomogeneity. Combinational therapies, such as the ones we
described should be further used and analysed.
6
3 Einleitung
In der Augenheilkunde lassen sich retinale venöse Verschlüsse in folgende Gruppen
unterteilen [15]:
Zentralvenenverschuss
Hemizentralvenenverschluss
Venenastverschluss
Makulärer Venenastverschluss
Klinisch spielt jedoch nur eine Unterteilung in Zentralvenenverschluss (ZVV) und
Venenastverschluss (VAV) eine Rolle. In der folgenden Auswertung wird nicht auf
die genaue Lokalisation des Verschlusses eingegangen. Des Weiteren ist es
möglich, venöse Gefäßverschlüsse der Netzhaut nach ihrem Ischämiegrad in
‚ischämisch‘ und ‚nicht-ischämisch‘ einzuteilen [24]. Der Ischämiegrad ist ein Indiz
für die Schwere der Erkrankung. Im Folgenden wird sowohl die Erkrankung weiter
erläutert, als auch die Behandlung anhand von klinischen Beispielen erörtert
werden.
3.1 Epidemiologie
Retinale Venenverschlüsse können in verschiedenen Altersgruppen auftreten, wobei
Hayreh et al. beschreiben, dass die Diagnose eines retinalen Venenverschlusses
am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr gestellt wird [24]. In dieser
Altersgruppe sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen [15,34]. Die
Prävalenz nimmt deutlich mit dem Alter zu. Vor dem 60. Lebensjahr beträgt diese
0,7%, jenseits des 80. Lebensjahres 4,6% [45]. Die 10 - Jahresinzidenz wird für über
70-jährige für retinale Venenverschlüsse auf ungefähr 1,6% geschätzt [11].
Das Risiko, einen retinalen Venenverschluss innerhalb der ersten fünf Jahre am
nicht erkrankten Auge zu bekommen, liegt bei 5-12%, wenn bereits das andere
Auge betroffen war [24]. Im Verleich dazu ist das Risiko, einen erneuten Verschluss
am primär betroffenen Auge zu bekommen, mit 2% innerhalb der ersten fünf Jahre
nach dem Erstereignis deutlich niedriger [24].
In Bevölkerungsanalysen von Europa, Asien, Australien und den USA stellten
Rogers et al. fest, dass ungefähr 16 Millionen Menschen weltweit einen retinalen
Venenverschluss an mindestens einem Auge vorweisen können [58]. Diese Zahl
zeigt deutlich, dass der Venenverschluss neben der diabetischen Retinopathie zu
den häufigsten Gefäßerkrankungen der Netzhaut zählt [38,44,58].
7
3.2 Pathogenese
Die genaue Ursache von retinalen Venenverschlüssen ist noch nicht abschließend
geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sie als Folge eines thrombotischen
Ereignisses an anatomischen Engstellen der Venen auftreten können [32]. Bei
einem Zentralvenenverschluss ist die Kompression der Zentralvene im Zentralkanal
des Nervus opticus von großer Bedeutung. Vene und Arterie ziehen hier gemeinsam
durch den Kanal und teilen sich auf dieser Gefäßstrecke eine Adventitia [44]. Ist nun
eine Veränderung der Arterienwand an bestimmten Prädilektionsstellen vorhanden,
kann es zu einer Kompression der Vene kommen, wodurch der Blutfluss im Auge
gestört wird [44]. Folglich kann es durch erhöhten Gefäßinnendruck zum Einbluten
in die Retina kommen und somit zu einer Erhöhung von interstitieller Flüssigkeit und
von Proteinen [32]. Dies führt zu Ödemen, welche wiederum eine
Minderdurchblutung der Retina bewirken und somit eine Ischämie und die damit
verbundene Visusverschlechterung erklären kann [32]. Im Laufe der Erkrankung
kann es durch die bei Ischämie erhöhte VEGF- (vasoactive endothelial growth
factor) Konzentration zu Konformationsveränderungen der tight junctions des
retinalen Gefäßendothels kommen und zum Zusammenbruch der Blut-Retina-
Schranke [3,63]. Die damit verbundene erhöhte VEGF-Konzentration im Glaskörper
bewirkt eine Zunahme der Gefäßpermeabilität und verstärkt die Bildung eines
Makulaödems [1,3,32,63].
Venenastverschlüsse können ebenfalls durch eine Kompression der betroffenen
Vene entstehen, und zwar in über 99% der Fälle an arteriovenösen
Kreuzungsstellen [44]. Der pathophysiologische Prozess ist idem zu dem bei einem
Zentralvenenverschluss beschriebenen Prozess.
Internistische Grunderkrankungen, wie arterielle Hypertonie, koronare
Herzerkrankungen, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus begünstigen den
Gefäßwandumbau der Arterien und folglich auch den Pathomechanismus eines
retinalen Venenverschlusses. Es ist zu beobachten, dass Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen ein drei- bis fünffach erhöhtes Risiko haben, an
einem retinalen Venenverschluss zu erkranken, da die Arteriosklerose einen
wesentlichen Anteil am Pathomechanismus der Erkrankung ausmacht [6,11,12,23].
Umgekehrt wurde ebenfalls entdeckt, dass Patienten mit einem retinalen
Venenverschluss ein erhöhtes Risiko haben von kardiovaskulären Erkrankungen
betroffen zu werden [40].
Jüngere Patienten (<50 Jahre) zeigen seltener kardiovaskuläre
Systemerkrankungen als Risikofaktor. Bei dieser Patientengruppe spielt vor allem
die Erhöhung der Blutviskosität eine wichtige Rolle. Thrombophile
8
Gerinnungsstörungen können eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C vorweisen.
In diesem Zusammenhang treten gehäuft retinale Venenverschlüsse auf
[19,35,36,44].
Ein weiterer wichtiger Risikofaktor für die Entstehung eines retinalen
Zentralvenenverschlusses stellen ophthalmologische Grunderkrankungen dar.
Glaukompatienten haben aufgrund des erhöhten Augeninnendrucks ein fünf- bis
zehnfach erhöhtes Risiko einen ZVV zu entwickeln [12]. Umgekehrt betrachtet
leiden 23-69% aller Patienten mit einem Venenverschluss an einem Glaukom oder
an okulärer Hypertension [15]. Um einem Makulaödem vorzubeugen, sollte bei
Glaukompatienten in regelmäßigen Abständen eine umfangreiche Makuladiagnostik
erfolgen, um frühzeitig Veränderungen der Makuladicke zu erfassen. Umgekehrt ist
es für Patienten die einen retinalen Venenverschluss erlitten haben wichtig,
regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchzuführen [25].
Dies zeigt, dass die prophylaktischen Maßnahmen nach einem retinalen
Venenverschluss äußerst wichtig sind, um Folgeerkrankungen zu vermeiden.
3.3 Klinische Manifestation und Diagnostik
Retinale Venenverschlüsse können abhängig vom Schweregrad, sowohl
asymptomatisch als auch symptomatisch, in Form einer Sehminderung auftreten
[44]. Eine Sehminderung kann durch einen verminderten retinalen Blutfluss und eine
dadurch resultierende retinale Hypoxie verursacht, sowie durch ein Makulaödem
negativ beeinflusst werden [1]. Diese Symptome entwickeln sich häufig über
mehrere Tage und zeigen eine tageszeitliche Abhängigkeit. Vor allem morgens ist
der Visus vermehrt eingeschränkt, bessert sich aber im Laufe des Tages. Dies ist
auf eine schlechtere Drainage der Venen in der Nacht bei horizontaler Körperlage
zurückzuführen [44]. Bei Venenastverschlüssen kann es zudem je nach Lokalisation
des Verschlusses zu Gesichtsfeldeinschränkungen kommen [44].
Neben dem Visus und der Gesichtsfeldbestimmung können noch weitere
Untersuchungen wegweisend für den Schweregrad des Verschlusses sein. Mittels
einer Funduskopie lassen sich bei einem ischämischen Venenerschluss neben
sogennanten Cotton-Wool-Herden auch streifen- oder punktförmige Blutungen über
den gesamten Fundus sowie eine ödematös geschwollene Papille und Makula
vorfinden [32,38].
Abbildung 1: Funduskopie Zentralvenenverschluss (ZVV) (Patient 4)
9
Mittels Fluoreszenzangiographie kann eine Aussage bezüglich des Ischämiegrades
und der Schwere des Makulaödems getroffen werden. Diese sollte zeitnah zum
Verschlussereignis durchgeführt werden und regelmäßig kontrolliert werden, um das
Ausmaß der Ischämie zu erfassen [38].
Abbildung 3: (rechts) Fluoreszenzangiographie beim Venenastverschluss (VAV) temporal unten (Patient 7)
Ein weiteres Verfahren bietet die optische Kohärenztomographie (OCT), eine
moderne nicht invasive Methode, die eine Quantifizierung des Makulaödems
ermöglicht. Eine Spectral-Domain (SD-) OCT-Untersuchung kann sowohl zur
Beurteilung des Makulaödems vor Therapiebeginn als auch zur Verlaufskontrolle
verwendet werden [44]. Dies zählt neben der Visusbestimmung zum wichtigsten
Kriterium zur Bestimmung des Therapieerfolges und bietet eine sichere
Vergleichbarkeit der morphologischen Parameter von aufeinander folgenden
Untersuchungen [16].
Da retinale Venenverschlüsse eine Assoziation zu kardiovaskulären Risikofaktoren
haben, sollte nach einer interdisziplinären Abklärung auch, falls notwendig, ein
Therapieansatz in diese Richtung gestartet werden. Sowohl regelmäßige
Langzeitblutdruckmessungen und EKG-Untersuchungen, als auch Kontrollen des
Lipid- und Blutzuckerstatus sollten durchgeführt werden [44].
Bei Patienten, die jünger als 50 Jahre alt sind, sollte eine Thrombophiliediagnostik
beziehungsweise eine Bestimmung des Homocysteinspiegels durchgeführt werden,
da in dieser Altersgruppe retinale Venenverschlüsse häufig mit thrombophilen
Gerinnungsstörungen einher gehen [19,28,35,36].
Abbildung 2: (links) Fluoreszenzangiographie beim ZVV (Patient 2)
10
3.4 Therapie
Als Therapieziel muss sowohl ein Erhalten oder eine Verbesserung des Visus als
auch eine Reduktion des Makulaödems gelten.
Nach Empfehlung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) von
2012 sollte nach dem Auftreten eines retinalen Venenverschlusses zunächst eine
ophthalmologische und internistische Risikoabklärung erfolgen. Liegt das Ereignis
weniger als sechs Wochen zurück, kann eine rheologische Behandlung mittels einer
isovolämischen Hämodilution ebenfalls in Betracht gezogen werden [16]. Sie
beseitigt den Thrombus nicht, führt aber zu einer Verbesserung der Viskosität des
Blutes und steigert dadurch den Sauerstoffgehalt des retinalen Gewebes [39,50,64].
Eine Grid-Lasertherapie stellt eine weitere Therapiemöglichkeit dar. Hierbei kommt
es bei Anwendung nach Venenastverschluss zu einer Reduktion des Makulaödems,
jedoch zu keiner erheblichen Visusbesserung [47]. Die Reduktion des Makulaödems
läßt sich darauf zurückführen, dass einige Zeit nach der Behandlung ein niedriger
hydrostatischer Druck im Kapillarnetz herrscht [32]. Eine Grid-Laserkoagulation hat
jedoch auch ihre Grenzen. Parveen et al. konnten zeigen, dass eine Therapie mittels
einer intravitrealen Injektion mit einem VEGF-Inhibitor im Vergleich zu einer
Laserkoagulation deutlich höhere Visusmarker und geringere Makuladicken vorzeigt
[52]. Somit ist die Laser-Behandlung bei Makulaödem nach retinalem
Venenverschluss nur noch als second-line-Therapie anzusehen [16]. Treten
neovaskuläre Komplikationen als Folge von Venenverschlüssen der Netzhaut auf,
gilt die Argonlaserkoagulation (ALK) weiterhin als Therapie der Wahl zur Reduktion
dieser Neovaskularisationen, sowie zur Vorbeugung der daraus resultierenden
Komplikationen, wie zum Beispiel Blutungen der fragilen Gefäße, sekundäres
Glaukom und Erblindung [21,38,42,44,47].
3.4.1 Medikamentöse Therapie
Eine vielversprechende Behandlung stellt die intravitreale Injektion von
antiödematösen, gefäßabdichtenden Medikamenten dar [3]. Die Injektion kann mit
verschiedenen Wirkstoffen, zu denen Kortikosteroide und VEGF-Inhibitoren zählen,
durchgeführt werden. Bei der intravitrealen Injektion können eine Vielzahl von
Nebenwirkungen auftreten. Schwere Blutungen und Netzhautablösungen zählen zu
den extrem seltenen, jedoch schwerwiegenden Komplikationen. Weitaus häufiger ist
je nach Medikament ein passagerer intraokulärer Druckanstieg. Diese
Nebenwirkung tritt vor allem bei einer intravitrealen Injektion mit
Triamcinolonacetonid auf [62]. Vor allem bei Patienten mit okulären
Grunderkrankungen, wie zum Beispiel Glaukom, müssen nach einer intravitrealen
Injektion regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchgeführt werden [3].
11
3.4.1.1 Kortikosteroide
Kortikosteroide, darunter das kristalline Depotkortikosteroid Triamcinolonacetonid,
Volon®A, und das Dexamethason-Implantat, Ozurdex®, haben antiinflammatorische
Eigenschaften und hemmen somit unter anderem die Freisetzung von
proinflammatorischen Mediatoren wie Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha und VEGF
[2,32]. Dadurch wird die Blut-Retinaschranke stabilisiert und die Permeabilität der
retinalen Gefäße vermindert, um ein gut funktionierendes Gefäßsystem
wiederherzustellen [65]. Kurzzeitstudien zeigen, dass ein Rückgang des
Makulaödems und ein Visusanstieg nach intravitrealer Triamcinolon-Injektion
erfolgen [8,29,51]. Wohingegen Patel et al. in ihrer Studie herausfanden, dass die
Wirksamkeit selbst nach mehrmaliger Injektion nach einem Jahr nachlässt [53].
Nach mehrmaligen intravitrealen Injektionen mit Triamcinolon treten gehäuft
Nebenwirkungen auf, vor allem steroidinduzierte Glaukome oder Cataracte sind
beschrieben [3]. Diese werden bei dem Dexamethason-Implantat, Ozurdex®,
welches seit 2010 auf dem Markt ist, bisher noch nicht beobachtet [22,49,57]. Ein
weiterer Vorteil von Dexamethason gegenüber Triamcinolon ist, dass aufgrund von
pharmakologischen Eigenschaften eine langsamere Abgabe des Medikamentes im
Auge erfolgt, wodurch der Wirkspiegel für längere Zeit aufrecht gehalten werden
kann [22,49]. Somit sind weniger Injektionen notwendig um eine ausreichende
Konzentration des Medikaments zu erzielen.
3.4.1.2 VEGF-Inhibitoren
Da bei einem Makulaödem nach retinalem Venenverschluss eine erhöhte
intravitreale Konzentration von VEGF gemessen werden kann, ist es naheliegend
ein Medikament zu injizieren, welches die Bildung von VEGF hemmt [3,46]. Zu den
VEFG-Inhibitoren, die in der intravitrealen Therapie zum Einsatz kommen, zählen
Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) und seit neustem Aflibercept
(Eylea®), welches bisher in Europa noch nicht zugelassen ist [16]. Diese VEGF-
Inhibitoren binden die intraokulär vorkommenden ‘vasoactive endothelial growth
factors‘ und bewirken eine gezielte Inaktivierung dieser Faktoren. Somit wird eine
Wiederherstellung der Blut-Retina-Schranke bewirkt und eine Reduktion der
Gefäßundichtigkeit erzielt [7,33]. Erste erfolgreiche Ergebnisse im Einsatz von
VEGF-Inhibitoren in der Behandlung eines Makulaödems nach einem retinalen
Venenverschluss wurden 2005 von Rosenfeld et al. beschrieben [59]. Ein selteneres
Auftreten von okulären und systemischen Nebenwirkungen bringt einen Vorteil
gegenüber der Anwendung des Kortikosteroids Triamcinolon [3,33].
12
3.4.1.3 Off-Label-Behandlung
Eine Schwierigkeit besteht bereits von Anfang an bei der Verwendung dieser
Medikamente zur Therapie des Makulaödems bei retinalem Venenverschluss. Seit
2004 gilt Bevacizumab (Avastin®) als zugelassenes Medikament zur Therapie des
metastasierten Colonkarzinoms, nicht jedoch zur intravitrealen Behandlung. Anders
ist es bei der Verwendung von Ranibizumab, welches seit 2006 für die intravitreale
Injektion bei subfovealer choroidaler Neovaskularisation (CNV) bei altersbedingter
Makuladegeneration (AMD) zugelassen ist. Es wurden trotz eines für die
intravitreale Injektion zugelassenen Medikaments weitaus mehr Behandlungen bei
sowohl AMD als auch bei retinalen Venenverschlüssen mit Bevacizumab als mit
Ranibizumab durchgeführt, da Bevacizumab weitaus kostengünstiger angeboten
werden kann [3]. Dies spielt vor allem dann eine Rolle, wenn Patienten selbst für die
Kosten aufkommen mussten, da die Krankenkasse diese nicht übernahm. Bis 2005
kam nur Triamcinolon zum Einsatz zur intravitrealen Injektion, jedoch mit einem
hohen Maß an Nebenwirkungen und ebenfalls außerhalb der Zulassung. Mit dem
Einsatz von Bevacizumab behandelte man zwar weiterhin im off-label-Bereich,
jedoch mit einem weitaus geringeren okulären und systemischen Neben-
wirkungsprofil [3,33].
Seit 2010 ist mit Ozurdex® als Dexamethason-Implantat ein Medikament auf dem
Markt, welches als erstes eine Zulassung bei Makulaödem nach retinalem
Venenverschluss hat. Es bleibt bisher offen, ob weiterhin im off-label-Bereich mit
Bevacizumab behandelt wird oder ob nun eine Umstellung auf Dexamethason und
Ranibizumab erfolgt.
In den USA ist bereits ein weiteres Medikament in der Phase 3 Zulassungsstudie auf
dem Markt [4,5]. Aflibercept (Eylea®) ist ein neuwertiger VEGF-Inhibitor. Nach
Beendigung der Zulassungsstudie wird sich zeigen, ob es in Europa zu einer
Zulassung von Aflibercept kommt.
3.4.1.4 Vorgehen intravitrealer Injektion
Die intravitreale Injektion wird in Tropfanästhesie durchgeführt. Die Injektion erfolgt
mit einer 30-Gauge-Nadel meist in den unteren temporalen Quadranten des zu
behandelnden Auges mit einem Abstand von 3,5mm vom Limbus. Es besteht ein
relativ geringes Risiko für eine Netzhaut- oder Linsenverletzung. Auch Blutungen
und Netzhautablösungen stellen Komplikationen dar, treten jedoch äußerst selten
auf. Nach Abschluss der Injektion und Entfernung der Nadel wird ein Salbenverband
für mindestens zwei Stunden angelegt. Die postoperative Patientenbetreuung
beinhaltet vor allem eine genaue Aufklärung des Patienten, sich bei auftretender
Rötung und Sehverschlechterung sofort wieder vorzustellen. Diskutiert wird
13
ebenfalls über eine postoperative topische antibiotische Therapie zur Verhinderung
einer Endophthalmitis. Es gibt jedoch keine kontrollierte Studie, die diese
Prophylaxe bestätigt. Somit muss bei jedem Patienen einzeln evaluiert werden, wie
hoch das Risiko einer Endophthalmitis ist und wie groß hier Risiken und Nutzen
einer antibiotischen Therapie im einzelnen Fall sind. Die Abstände der regelmäßigen
Kontrollen müssen ebenfalls bei jedem Patienten abhängig vom postoperativen
Befund bestimmt werden. [3]
3.4.1.5 Aufbereitung der Medikamente
In der klinikeigenen Pharmazieabteilung der Universitätsklinik Erlangen werden die
benötigten Medikamente unter sterilen Bedingungen in der nötigen Konzentration
zubereitet und in Einmalspritzen steril aufgezogen und verpackt. Diese werden dann
für zeitnahe Eingriffe bereit gestellt. Einen besonderen Vorteil bringt dies für
Bevacizumab, da die Kosten pro Anwendung durch Aufeinzelung des Wirkstoffes
und durch die geringe benötigte Dosis realtiv niedrig gehalten werden können [3].
3.4.2 Verlaufsbeobachtung
Die Beurteilung des Visus und des Fundus sind wichtige Parameter zur
Verlaufsbeobachtung. Eine wichtige Methode zur Verlaufskontrolle stellt die
Kohärenztomographie dar, die zur Bestimmung der Höhe des Makulaödems dient
und eine vergleichbare Darstellung der einzelnen Untersuchungen bietet [44]. Die
Dokumentation von Fundusfotografien ist zu empfehlen, um Veränderungen besser
vergleichen zu können. Auch muss der Patient in die Verlaufsbeobachtung mit
einbezogen werden und bei subjektiver Verschlechterung sowie bei
Gesichtsfeldeinschränkungen zur Wiedervorstellung erscheinen sollten [17].
4 Zielsetzung der vorliegenden Studie
Diese retrospektive Studie soll die verschiedenen Möglichkeiten einer intravitrealen
Injektion bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss darstellen sowie zeigen,
welche Vor- und Nachteile die einzelnen Medikamente in Mono- und
Kombinationstherapie bringen. Die Behandlungsmöglichkeiten und
Therapieergebnisse der Augenklinik der Univeristätsklinik Erlangen sollen im
Folgenden erörtert werden.
14
5 Hauptteil
5.1 Material
5.1.1 Patientenkollektiv
In der vorliegenden retrospektiven Studie werden die Daten von insgesamt 66
Patienten im Alter zwischen 34 und 86 Jahren erfasst. Das durchschnittliche Alter
bei Therapiebeginn betrug 65,1 Jahre. Im Patientenkollektiv befanden sich 38
männliche und 28 weibliche Patienten.
Übersicht Alter
Alter Durchschnitt (in Jahren) 65,1
Alter minimum (in Jahren) 34
Alter maximum (in Jahren) 86
Tabelle 1: Patientenübersicht Alter
Übersicht Geschlechterverteilung
Männlich (n) 38
Weiblich (n) 28
Tabelle 2: Patientenübersicht Geschlechterverteilung (n = Anzahl)
Zur intravitrealen Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss stehen
zum Zeitpunkt der Datenauswertung vier Medikamente zur Verfügung, zum einen die
Kortikosteroid-Präparate Triamcinolonacetonid (Volon®A) und Dexamethason
(Ozurdex®), zum anderen die VEGF-Inhibitoren Bevacizumab (Avastin®) und
Ranibizumab (Lucentis®). Der VEGF-Inhibitor Aflibercept (Eylea®) befindet sich zu
diesem Zeitpunkt noch in der Phase 3 Zulassungsstudie und ist in Europa noch nicht
zugelassen. Aufgrund des großen Zeitraumes von 2006 bis 2013 sowie der
fortschreitenden Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente, erhielten die
Patienten entweder eine Monotherapie oder Kombinationstherapie. Eine
Monotherapie erhielten 44 Patienten (66,7%). Die restlichen 22 Patienten erhielten
die oben beschriebenen Medikamente in unterschiedlichen Kombinationstherapien.
Aufgrund der daher auftretenden Inkohärenz ist eine statistische Analyse der
einzelnen Patientengruppen nicht möglich.
5.1.2 Untersuchungsmethoden
Die Visusbestimmung erfolgte mittels Sehprobetafeln, welche in 5 m Abstand
projiziert werden und wurde anhand der Patientenakten gesammelt. Der Wert
entsprach stets dem besten korrigierten Visus bei der jeweiligen
15
Kontrolluntersuchung. In der Auswertung wurde jeweils der niedrigst gemessene
Visus vor der ersten Spritze, sowie der Visus bei der letzten Kontrolle verwendet.
Eine Kohärenztomographie (OCT) am SPECTRALIS® Tracking Laser Tomograph
diente der Messung der Makuladicke. Das Spectral-Domain (SD)-OCT ermöglicht
den direkten Vergleich mit Netzhautarealen von vorhergegangenen Messungen
aufgrund einer kontrollierten Aufnahmetechnik und einer hochdifferenzierten
Beurteilung der Netzhaut und der subretinalen Strukturen [16,33]. Für eine genaue
Beurteilung war eine OCT-Messung sowohl vor als auch auch nach intravitrealer
Injektion sowie bei wiederholten Kontrollterminen nach einigen Wochen bis Monaten
von Vorteil. Diese Zeitpunkte waren nicht einheitlich, das heißt, die Kontrollabstände
waren stets unterschiedlich. Für die Auswertung wurde der erste vorhandene Wert,
sowie der letzte gemessene Wert verwendet. Dies war teilweise nicht beim ersten,
beziehungsweise letzten Vorstellungstermin und wurde dementsprechend
angepasst.
5.1.3 Variabilität der gesammelten Daten
Vor allem die uneinheitlichen Behandlungsabstände stellen eine erhebliche
Schwierigkeit bei der Auswertung der Patientendaten dar. Aufgrund der
retrospektiven Art der Studie konnten keine einheitlichen Kontrollabstände im
Vorfeld festgelegt werden, weshalb manche Patienten erst nach einigen Monaten,
andere bereits nach einigen Wochen Kontrolluntersuchungen bekamen. Somit sind
Werte für die Makuladicke zu verschiedenen Behandlungszeitpunkten vorhanden.
Ebenso endete bei vielen Patienten die Kontrolle an der Augenklinik der
Universitätsklinik Erlangen nach ein bis zwei Jahren, da die Weiterbetreuung
gegebenenfalls beim niedergelassenen Augenarzt oder in anderen Kliniken
weitergeführt wurde. Daher sind bei dieser Studie keine, beziehungsweise nur
beschränkte Auswertungen von Langzeitergebnissen möglich gewesen.
Da Dexamethason (Ozurdex®) erst seit 2010 zugelassen ist, können auch hier keine
Langzeitergebnisse vorgelegt werden. Ein ähnliches Problem stellt die geringe
Anzahl von Patienten dar, die mit Dexamethason in der Monotherapie bisher an der
Universitätsklinik Erlangen behandelt wurden. Für die Zukunft muss abgewartet
werden, welche Ergebnisse diese Monotherapie mit sich bringt.
Aufgrund der verschiedenen Medikamente, die zur Therapie des Makulaödems bei
retinalem Venenverschluss zum Einsatz kommen, ist bei dem gesammelten
Patientenkollektiv eine inhomogene Verteilung der Therapie aufgetreten. Es sind
daher keine Vergleiche zwischen den einzelnen Gruppen, sondern nur innerhalb der
jeweiligen Gruppe möglich.
16
5.1.4 Ein- und Ausschlusskriterien
Anhand von Patientenakten wurden die Patienten nach folgenden Kriterien
ausgewählt. Die Patienten mussten einen retinalen Venenverschluss erlitten haben,
hierbei spielt es jedoch keine Rolle, ob es sich um einen Zentralvenenverschluss
oder Venenastverschluss handelte. Des Weiteren galt eine intravitreale Injektion mit
entweder einem VEGF-Inhibitor oder einem Kortisonpräparat beziehungsweise einer
Kombination als Einschlusskriterium. Außerdem war eine Makuladickemessung
mittels SPECTRALIS® Tracking Laser Tomographie zur Befundkontrolle relevant.
Ausgeschlossen wurden Patienten, die aufgrund einer diabetischen Retinopathie
eine intravitreale Injektion erhalten haben und bei denen keine Messungen der
Makuladicke stattgefunden hatte. Kein Ausschlusskriterium stellte eine
stattgefundene Laserkoagulation dar.
5.2 Gruppenbeschreibung
Das Patientenkollektiv setzt sich aus 66 Patienten/-innen zusammen. Zum Einsatz
kamen zwei VEGF-Inhibitoren, Bevacizumab und Ranibizumab, sowie zwei
Kortikosteroide, Triamcinolonacetonid und Dexamethason. Der größte Anteil der
Patienten (84,8%) bekam mindestens eine intravitreale Injektion mit dem VEGF-
Inhibitor Bevacizumab. Nur 13,6% erhielten Ranibizumab. Kortikosteroide wurden
insgesamt bei weniger Patienten (39,4%) verwendet, aufgeteilt in 10 Injektionen mit
Triamcinolon und 16 Injektionen mit Dexamethason.
Wirkstoffe
Triamcinolon Bevacizumab Ranibizumab Dexamethason
Anzahl von Injektionen (n)
10 56 9 16
Durchschnittliches Alter (in Jahren)
65,6 65,3 69,0 64,5
Tabelle 3: Wirkstoffe Übersicht
Insgesamt 44 Patienten (66,7%) erhielten eine Monotherapie, 22 Patienten (33,3%)
erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF-Inhibitor und/oder einem
Kortikosteroid.
17
Abbildung 4: Darstellung der Patientengruppen
Im Folgenden sollen die Ergebnisse jeder Medikamentengruppe in der
Monotherapie sowie in der Kombinationstherapie anhand von einem Fallbeispiel
einzeln erläutert werden.
66 Patienten mit Makulaödem bei
retinalem Venenverschluss
44 Patienten (66,7%) mit Monotherapie
VEGF-Inhibitoren 40 Patienten
Bevacizumab 36 Patienten
Ranibizumab 4 Patienten
Kortikosteroide 4 Patienten
Triamcinolonacetonide 3 Patienten
Dexamethason 1 Patient
22 (33,3%) Patienten mit Kombinations-
therapie
Ranibizumab nach Bevacizumab 2 Patienten
Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid
5 Patienten
Dexamethason nach Bevacizumab 10 Patienten
Dexamethason nach Triamcinolonacetonid
2 Patienten
Dreierkombination 3 Patienten
18
5.2.1 Monotherapie
Wirkstoff Anzahl Patienten (n)
Durchschnittliches Alter (in Jahren)
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n)
Triamcinolon 3 63,0 1,0
Bevacizumab 36 64,4 2,0
Ranibizumab 4 68,0 3,5
Dexamethason 1 59,0 1,0
Tabelle 4: Übersicht Monotherapie, Anzahl, Alter Durchschnittliche Injektionsanzahl
Wirkstoff Durchschnittliches Visus Delta
Durchschnittliches Makula Delta (in µm)
Triamcinolon -0,02 -178
Bevacizumab 0,24 -250
Ranibizumab 0,10 -515
Dexamethason 0,43 -437
Tabelle 5: Übersicht der Monotherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen entsprechen
einer Abnahme der Makuladicke)
5.2.1.1 Bevacizumab (Avastin®)
Insgesamt 36 Patienten (81,8%), die eine Monotherapie bekamen, erhielten eine
intravitreale Injektion mit Bevacizumab. Davon waren 13 der Betroffenen weiblich
und 23 männlich. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche Alter 64,4 Jahre.
Die Patienten wurden im Durchschnitt mit 2,0 Injektionen Bevacizumab behandelt.
Zu einer Visusbesserung (0,24 ± 0,23) kam es in 83,3% der Fälle. Bei zwei
Patienten kam es nur zwischenzeitlich zu einer Verbesserung des Visus. Dieser
sank dann jedoch bei der letzten gemessenen Kontrolle auf den Wert des
Anfangsvisus zurück. Eine Patientin wies einen konstanten Wert von 0,30 auf, der
durch die Injektionen nicht beeinflusst wurde. Die Makuladicke (250 µm ± 226 µm)
nahm bei 94,4% der Patienten ab. Bei zwei der Patienten waren die zuletzt
gemessenen Makuladicke-Werte höher als die Anfangswerte. Beide Patienten
erhielten bereits eine weitere Injektion mit Bevacizumab zur Behandlung des
Rezidivs. Eine Kontrollmessung nach dieser letzten Injektion steht zum Zeitpunkt der
Datenauswertung noch aus.
19
Patient 1: *1943, ♂
Der bei Therapiebeginn 66-jährige Patient erhielt nach mehrmaliger ALK mit
unzureichendem Therapieerfolg eine dreimalige intravitreale Injektion mit
Bevacizumab im Abstand von jeweils vier bis acht Wochen. Daraufhin kam es zu
einer Reduktion des Ödems von 316 µm auf 220 µm. Der Visus zeigte bei
anfänglicher Besserung nach der dritten Injektion einen erneuten Abfall von 0,40 auf
0,20. Aufgrund von einem weiteren Abfall auf 0,16 innerhalb von vier Monaten,
sowie einer leichten Zunahme der Makuladicke auf 231 µm wurde eine
Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner
Bevacizumab-Injektion durchgeführt. Der Visus betrug daraufhin 0,80 und war bei
der letzten Messung, 17 Monate nach der letzten Injektion, stabil. Die Makuladicke
blieb ebenfalls stabil und betrug bei der letzten Kontrolluntersuchung 219 µm.
Diagramm 1: Therapieverlauf Patient 1
Abbildung 5 a: OCT-Messung (Patient 1) vor der ersten Injektion
20
Abbildung 5 b: OCT-Messung (Patient 1) nach viermaliger Injektion mit Bevacizumab, 17 Monate nach der letzten Injektion
5.2.1.2 Ranibizumab (Lucentis®)
Vier Patienten (9,0%) erhielten eine Monotherapie mit Ranibizumab. Davon waren
zwei Betroffene weiblich und zwei männlich. Das durchschnittliche Alter bei
Therapiebeginn betrug 68 Jahre. Die Patienten erhielten im Durchschnitt 3,5
intravitreale Injektionen von Ranibizumab. Eine Zunahme des Visus (0,10 ± 0,17)
trat bei 75% der Patienten auf. Ein Rückgang des Makulaödems war bei allen
Patienten in unterschiedlichem Ausmaß zu sehen (515 µm ± 494 µm). Die große
Standardabweichung der Makuladicke ist darauf zurückzuführen, dass bei einem
Patienten das Ödem um 1243 µm zurückging, bei den restlichen drei Patienten um
durchschnittlich 273 µm. Diese Daten lassen vermuten, dass Ranibizumab eine
weitaus stärkere Auswirkung auf die Makuladicke als auf den Visus hat.
Patient 2: *1957, ♂
Der bei Therapiebeginn 54-jährige Patient erhielt bei einem Makulaödem von
505 µm nach Zentralvenenverschluss des linken Auges eine dreimalige Injektion mit
Ranibizumab im Abstand von jeweils einem Monat. Daraufhin kam es zu einer
Abnahme der Makuladicke um 185 µm. Zwei Monate nach der dritten Injektion kam
es zu einem Rezidiv des Makulaödems (496 µm). Nach einer weiteren Injektion mit
Ranibizumab stabilisierten sich sowohl Visus als auch Makuladicke. Die letzte
Kontrolle erfolgte sechs Wochen nach der vierten und letzten Injektion. Der Visus
betrug 0,50. Dies entspricht einer Visusbesserung von 0,34 vom Ausgangswert. Die
Makuladicke betrug 313 µm, was einer Reduktion um 192 µm vom Anfangswert
entspricht. Weitere Kontrolluntersuchungen fanden nicht an der Augenklinik der
Unisversitätsklinik Erlangen statt, daher kann keine Aussage über die
Langzeitwirkung erfolgen.
21
Diagramm 2: Therapieverlauf Patient 2
Abbildung 6 a: OCT-Messung (Patient 2) vor der ersten Injektion
Abbildung 6 b: OCT-Messung (Patient 2) nach viermaliger Injektion mit Ranibizumab, sechs Wochen nach der letzten Injektion
22
5.2.1.3 Triamcinolonacetonid (Volon®A)
Drei der insgesamt 44 Patienten mit Monotherapie bekamen eine intravitreale
Injektion mit Triamcinolonacetonid. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche
Alter 63,0 Jahre. Zwei der Betroffenen waren männlich, eine weiblich. Die Patienten
erhielten alle jeweils eine Injektion mit Triamcinolon. Daraufhin besserte sich bei nur
einem Patienten der Visus, bei den andern beiden verschlechterte sich der Visus.
Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,03). Die
Makuladicke war bei allen Betroffenen rückläufig (178 µm ± 246 µm).
Patient 3: *1934, ♀
Die bei Therapiebeginn 72-jährige Patientin erkrankte 2006 an einem
Zentralvenenverschluss des linken Auges, nachdem sie ein Jahr vorher am rechten
Auge einen ZVV hatte, welcher jedoch nicht an der Augenklinik der Universitätsklinik
Erlangen behandelt wurde und somit auch nicht in das Patientenkollektiv
aufgenommen wurde. Die folgende Beschreibung bezieht sich nur auf das linke
Auge der Patientin. Bei einem initialen Makulaödem von 538 µm erhielt die Patientin
eine intravitreale Injektion mit Triamcinolon. Bei einer Kontrolle nach zwei Monaten
betrug die Makuladicke 325 µm. Im Laufe der darauf folgenden acht Monate kam es
zu einem Rezidiv (488 µm), woraufhin man sich für eine zweimalige ALK entschied.
Ein Jahr nach der Injektion betrug die Makuladicke erneut über 530 µm. Eine weitere
Therapie wurde jedoch nicht an der Augenklinik eingeleitet, daher kann darüber
keine weitere Aussage getroffen werden.
Diagramm 3: Therapieverlauf Patient 3
23
5.2.1.4 Dexamethason (Ozurdex®)
Da Dexamethason erst seit 2010 für die Indikation eines Makulaödems bei retinalem
Venenverschluss zugelassen ist, wurde bisher erst ein Patient der Augenklinik in der
Monotherapie behandelt.
Patient 4: *1952, ♂
Bei dem zu Therapiebeginn 59-jährigen Patienten erfolgte eine einmalige
intravitreale Injektion mit Dexamethason nach mehrmals durchgeführter ALK im
Laufe von vier Monaten. Nach der Injektion mit Dexamethason kam es zu einer
deutlichen Reduktion des Makulaödems um 315 µm. Bei weiteren
Kontrolluntersuchungen konnte in der Kohärenztomographie aufgezeigt werden,
dass die Makuladicke stabil stetig weiter abnahm. Die letzte Kontrollmessung fand
19 Monate nach Injektion statt und wies eine Makuladicke von 267 µm auf, was
einer Reduktion von insgesamt 437 µm entspricht. Auch der Visus besserte sich von
0,20 auf 0,50 und zeigte bei der letzten Kontrolle einen Endwert von 0,63.
Diagramm 4: Therapieverlauf Patient 4
24
Abbildung 7 a: OCT-Messung (Patient 4) vor der ersten Injektion
Abbildung 7 b: OCT-Messung (Patient 4) nach einmaliger Injektion mit Dexamethason, 19 Monate nach Injektion
5.2.2 Kombinationstherapie
22 der 66 Patienten (33,3%) erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF-
Inhibitor und/oder einem Kortikosteroid aus unterschiedlichen Gründen. Eine
wichtige Ursache ist, dass der Patient auf das zuerst verwendete Medikament gar
nicht oder nur unzureichend angesprochen hat. Ein weiterer Grund ist, dass
aufgrund der weiteren Entwicklung stetig neue Medikamente auf den Markt
kommen, wie hier bei Dexamethason beschrieben. Dadurch können bei einem
unzureichenden Therapieerfolg neue Medikamente verwendet werden. Auch spielen
die Kosten der einzelnen Medikamente eine Rolle. Aufgrund der im Vergleich sehr
hohen Anwendungskosten von Ranibizumab und Dexamethason ist eine Umstellung
auf Bevacizumab oder Triamcinolon, falls sich ein gleicher Therapieerfolg
herausstellt, durchaus vorstellbar. Aufgrund des langen Beobachtungszeitraumes
25
sind eine Vielzahl von Kombinationstherapien an der Augenklinik aufgetreten, die im
Einzelnen näher erläutert werden.
Wirkstoffe Anzahl Patienten (n)
Durchnittliches Alter (in Jahren)
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n)
B/R 2 67,5 5,5
B/R/D 3 71,3 5,7
T/D 2 60,0 6,0
T/B 5 69,4 3,0
B/D 10 63,9 4,2
Tabelle 6: Übersicht der Kombinationstherapie, mit Anzahl der Patienten, durchschnittlichem Alter und durchschnittlicher Anzahl der Injektionen
B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon
Wirkstoffe Durchschnittliches Visus Delta
Durchschnittliches Makula Delta (in µm)
B/R -0,01 -35
B/R/D 0,16 -259
T/D 0,11 -107
T/B 0,02 -96
B/D -0,02 -223
Tabelle 7: Übersicht der Kombinationstherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen
entsprechen einer Abnahme der Makuladicke)
B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon
5.2.2.1 Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach Ranibizumab
Zwei Patienten aus unserem Kollektiv erhielten eine Kombinationstherapie mit
Bevacizumab und Ranibizumab. Eine Patientin bekam initial drei Injektionen mit
Ranibizumab und im Anschluss fünf Injektionen mit Bevacizumab. Die höheren
Kosten von Ranibizumab könnten als Grund für die Umstellung der Medikation
gelten. Der zweite Patient (Patient 5) wird im Folgenden exemplarisch genauer
erläutert. Er bekam bei Therapieversagen nach Bevacizumab-Injektion eine
zweimalige Injektion mit Ranibizumab. Aufgrund dieser unterschiedlichen
Reihenfolge der Medikamentenapplikation können die Ergebnisse dieser beiden
Patienten nicht zusammengefasst werden.
26
Patient 5: *1938, ♂
Im Alter von 72 Jahren erhielt der Patient seine erste intravitreale Injektion mit
Bevacizumab bei Venenastverschluss im rechten Auge. Aufgrund eines stark
eingeschränkten Visus (0,06) sowie einer Makuladicke von 631 µm zeigte sich die
Indikation für eine Therapieeinleitung. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit
Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner intravitrealer Injektion von
Bevacizumab durchgeführt. Der Visus verbesserte sich daraufhin. Da, wie in Graph
5 zu sehen, eine Zunahme der Makuladicke auftrat, wurde die Therapie auf
Ranibizumab umgestellt. Nach einer zweimaligen Injektion bildete sich das
Makulaödem innerhalb von drei Monaten von 720 µm auf 401 µm zurück. Der
Endvisus, sechs Wochen nach der letzten Injektion gemessen, betrug 0,16. Ein
Anstieg des intraokularen Druckes wurde nicht beobachtet. Weitere Kontrollen
wurden nicht mehr an der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen durchgeführt.
Ein Langzeitergebnis kann somit nicht beschrieben werden.
Diagramm 5: Therapieverlauf Patient 5
27
Abbildung 8 a: OCT-Messung (Patient 5) vor der ersten Injektion
Abbildung 8 b: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab
Abbildung 8 c: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und zweimaliger Injektion mit Ranibizumab
28
5.2.2.2 Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid
Fünf Patienten erhielten eine intravitreale Injektion sowohl mit Triamcinolon als auch
mit Bevacizumab. Vier davon bekamen eine Injektion mit Bevacizumab nach
Versagen einer oder mehrerer Triamcinolon-Injektionen. Ein Patient erhielt primär
eine Injektion mit Bevacizumab, nach sechs Monaten wurde auf Triamcinolon
umgestellt, da es unter Bevacizumab zu einem weiteren Anschwellen der Makula
kam. Warum jedoch auf Triamcinolon und nicht auf Ranibizumab oder
Dexamethason umgestellt wurde, ist nicht ersichtlich.
In dieser Gruppe wurden durchschnittlich drei Injektionen, aufgeteilt in 1,6
Injektionen mit Bevacizumab und 1,4 Injektionen mit Triamcinolon, durchgeführt. Bei
einem Patienten kam es zu einer Visusbesserung und bei zwei Patienten zu einer
Visusverschlechterung. Bei weiteren zwei Patienten kam es lediglich
zwischenzeitlich zu geringen Visusveränderungen, Anfangs- und Endvisus waren
jedoch identisch. Hieraus ergibt sich eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1. Zu
einem Rückgang des Makulaödems kam es zwar bei vier der Patienten, jedoch nur
um einen geringen Anteil. Bei einem Patienten kam es zu einer Zunahme der
Makuladicke, wobei dieser Patient primär Bevacizumab und erst im Anschluss
Triamcinolon bekam. Hieraus ergibt sich zusammengenommen eine Abnahme der
Makuladicke von 96 µm ± 158 µm.
Patient 6: *1924, ♂
Der bei Therapiebeginn 84-jährige Patient mit einem Venenastverschluss am linken
Auge erhielt initial multiple ALK. Trotz dieser Maßnahme nahm das Makulaödem
weiter bis auf 673 µm zu. Nach einmaliger Triamcinolon-Injektion nahm das Ödem
um die Hälfte ab. Eine zweite Injektion erfolgte sieben Monate später. Zwei Monate
darauf war die Makuladicke weiterhin stabil bei 376 µm. Ein halbes Jahr später kam
es zu einem Rezidiv des Ödems, woraufhin eine Umstellung auf Bevacizumab
erfolgte. Daraufhin kam es zu keinem signifikanten Rückgang des Ödems. Selbst
zwei Jahre nach der Injektion mit Bevacizumab ist die Makuladicke weit über 500
µm. Der Visus spricht ebenfalls nicht auf die Therapie an. Dieser zeigt nur kurzfristig,
nach der ersten Triamcinolon-Injektion, einen leichten Anstieg auf 0,12.
29
Diagramm 6: Therapieverlauf Patient 6
5.2.2.3 Dexamethason nach Bevacizumab
Insgesamt zehn Patienten bekamen nach initial multiplen Injektionen von
Bevacizumab bei ausbleibendem Therapieerfolg eine intravitreale Injektion mit
Dexamethason. Daraufhin kam es meist schlagartig zu einer Abnahme der
Makuladicke. Im Durchschnitt bekam jeder Patient 4,2 Injektionen, wobei davon 1,9
mit Bevacizumab und 2,3 mit Dexamethason durchgeführt wurden. Bei fünf
Patienten kam es zu einer Verschlechterung des Visus, bei einer Patientin blieb der
Visus unverändert. Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung
von -0,02 ± 0,11. Bei der Makuladicke waren stets starke Schwankungen zu
verzeichnen, da die Rezidivödeme meist deutlich über dem Ausgangswert zu liegen
kamen. Nach der Injektion mit Dexamethason waren bei 80% der Patienten die
zuletzt gemessenen OCT-Werte deutlich niedriger als die Anfangswerte. Daraus
ergibt sich ein Rückgang des Makulaödems von 223 µm ± 208 µm.
Patient 7: *1933, ♀
Die damals 77-jährige Patientin erkrankte im 2010 an einem Venenastverschluss
des linken Auges. Initial erhielt sie eine dreimalige ALK im Laufe von 3 Monaten. Da
die Makuladicke weiterhin erhöht war (345 µm), entschied man sich, eine
intravitreale Injektion von Bevacizumab durchzuführen. Nach dreimaliger Injektion
innerhalb von sieben Monaten kam es jedoch zu einer Verschlechterung sowohl des
Visus als auch der Makuladicke. Der Visus bei Beginn betrug 0,40 und nach der
dritten Bevacizumab-Injektion sank er auf 0,20. Die Makuladicke nahm um 118 µm
zu und betrug 463 µm. Somit wurde eine Therapieänderung vorgenommen und eine
einmalige Injektion mit Dexamethason eingeleitet. Die Makuladicke nahm um etwa
30
die Hälfte ab auf 259 µm, der Visus stieg wieder auf seinen Ausgangswert (0,40) an.
Bei den ein-, drei-, sechs- und neun-Monatskontrollen waren Makuladicke und Visus
stets stabil, wie in Graph 7 zu erkennen. Bei der zwölf-Monatskontrolle kam es zu
einem erneuten Anstieg der Makuladicke. Es kam bisher zu keiner weiteren
Therapie oder Kontrolle, weshalb über ein weiteres Procedere nicht berichtet
werden kann.
Diagramm 7: Therapieverlauf Patient 7
Abbildung 9 a: OCT-Messung (Patient 7) vor der ersten Injektion
31
Abbildung 9 b: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab
Abbildung 9 c: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Dexamethason, sechs Wochen nach der letzten Injektion
5.2.2.4 Dexamethason nach Triamcinolonacetonid
Zwei Patienten wurden initial mit Triamcinolon behandelt. Nach ausbleibendem
Therapieerfolg erfolgte eine Umstellung auf Dexamethason. Durchschnittlich
bekamen die Patienten sechs Injektionen, wobei davon 3,5 mit Triamcinolon und 2,5
mit Dexamethason waren. Bei beiden Patienten kam es zu einem Anstieg des Visus
um 0,11 ± 0,01. Die Makuladicke nahm bei einem Patienten ab, bei der anderen
Patientin nahm die Dicke zwischenzeitlich ebenfalls ab, der Endwert war jedoch
geringfügig höher als der Anfangswert. Da jedoch die Patientin weiterhin in
Behandlung ist, kann keine Aussage über die endgültige Wirkung der Therapie
gemacht werden. Zusammenfassend kam es hierbei zu einer Abnahme der
Makuladicke um 107 µm ± 266 µm.
32
Patient 8: *1952, ♀
Die bei Behandlungsbeginn 56-jährige Patientin erhielt nach mehrmaliger ALK bei
Venenastverschluss des rechten Auges eine erstmalige intravitreale Injektion mit
Triamcinolon. Nach sowohl kurzzeitiger Visusbesserung als auch Abnahme der
Makuladicke kam es zu einer erneuten Zunahme des Ödems mit
Visusverschlechterung. Daraufhin wurde eine erneute Injektion mit Triamcinolon
durchgeführt. Dieser Trend lässt sich in Graph 8 gut verfolgen. Im Laufe der
Behandlung kam es trotz insgesamt fünf Injektionen mit Triamcinolon zu einem
weiteren Visusabfall bis 0,08, sowie zu einer Zunahme der Makuladicke auf
maximal 888 µm. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer
Hinterkammerlinse durchgeführt, um den Visus zu stabilisieren. Dieser stieg auf 0,50
an. Sechs Monate später wurde bei weiterhin erhöhten Makuladickewerten eine
Änderung in der Therapie vorgenommen und eine intravitreale Injektion mit
Dexamethason eingeleitet. Diese wurde insgesamt drei Mal durchgeführt, da es
immer wieder zu einem Rezidiv des Ödems gekommen war. Bei der letzten
Kontrolluntersuchung einen Monat nach der letzten Injektion wurde bisher noch
keine OCT-Untersuchung vorgenommen. Klinisch zeigte sich die Makula jedoch
trocken. Bei einer zum Zeitpunkt der Datenerfassung noch ausstehenden Kontrolle
soll eine OCT-Messung folgen. Erst dann kann über den Therapieerfolg und das
weitere Procedere entschieden werden.
Diagramm 8: Therapieverlauf Patient 8
33
5.2.2.5 Dreifachkombination
Insgesamt drei Patienten erhielten eine Dreifachkombination mit Bevacizumab,
Ranibizumab und Dexamethason in unterschiedlicher Reihenfolge und Häufigkeit.
Diese Kombinationen entstanden aus unterschiedlichen Gründen, wie zum Beispiel
bei unzureichendem Rückgang oder bei einem Rezidiv des Makulaödems. Hinzu
kommt noch ein neuer Therapieversuch mit dem zu diesem Zeitpunkt neu
zugelassenen Medikament, Dexamethason. Diese Gruppe erhielt durchschnittlich
5,6 Injektionen, wobei sich diese in 2 mit Bevacizumab, 2,3 mit Ranibizumab und 1,3
mit Dexamethason aufteilt. Alle drei Patienten wurden initial mit Bevacizumab
behandelt. Bei ausbleibendem Therapieerfolg, beziehungsweise bei einem Rezidiv
des Makulaödems, sowie ausbleibender Visusbesserung wurde die Therapie
geändert. Zwei der Patienten erhielten nun jeweils eine oder zwei Injektionen mit
Dexamethason. Auch hierbei kam es zu einem Rezidiv des Ödems in beiden Fällen,
woraufhin eine weitere Therapieumstellung auf nun Ranibizumab erfolgte. In beiden
Fällen kam es auch hier zu keiner signifikanten Besserung. Bei einer Patientin trat
als Nebenwirkung eine Netzhaut-Ruptur auf. Ein Patient (Patient 9) wird
exemplarisch im Folgenden genauer besprochen. Zu einer Verbesserung des Visus
kam es bei allen drei Patienten (0,16 ± 0,19). Zu einem Rückgang des
Makulaödems kam es ebenfalls bei allen Patienten, jedoch in unterschiedlichem
Ausmaß, was sich in der hohen Standardabweichung wiederspiegelt (259 µm ± 343
µm).
Patient 9: *1934, ♂
Der bei Behandlungsbeginn 76-jährige Patient wurde mit einer Kombination aus den
zwei VEGF-Inhibitoren und einem Kortikosteroid behandelt. Bei ihm war das rechte
Auge mit einem Zentralvenenverschluss betroffen. Er bekam bei einer Makuladicke
von 897 µm initial eine Injektion mit Bevacizumab. Da es zu keinem signifikanten
Rückgang des Ödems kam wurde eine zweite Injektion, diesmal mit Ranibizumab
durchgeführt. Auch hier blieb der gewünschte Rückgang des Ödems aus, es kam
zudem zu einem Anstieg der Makuladicke auf maximal 1009 µm. Eine erneute
Umstellung des Medikaments, diesmal auf Dexamethason, brachte einen deutliche
Abnahme von insgesamt 784 µm. Bei der letzten Kontrolle, 14 Monate nach der
letzten Injektion war nun die Makuladicke mit 245 µm weiterhin stabil. Der Visus
blieb stets unter 0,05 und zeigte keine Besserung während der gesamten Therapie.
34
Diagramm 9: Therapieverlauf Patient 9
Abbildung 10 a: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab, zwei Monate nach der letzten Injektion
Abbildung 10 b: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab und zusätzlicher Injektion mit Dexamethason, 14
Monate nach der letzten Injektion
35
6 Diskussion
Da ein retinaler Venenverschluss zu den häufigsten Ursachen eines Visusverlustes
zählt [44,58], ist eine effektive Therapie von großer Bedeutung. Es existiert bereits
eine Vielzahl von Möglichkeiten, sowohl den Visusverlust als auch das bei dieser
Diagnose häufig auftretende Makulaödem zu beheben. Die intravitreale Injektion mit
VEGF-Inhibitoren und/oder mit Kortikosteroiden zeigt sich als besonders
vielversprechend. Im Folgenden sollen die verschiedenen Therapieoptionen der
intravitrealen Injektion bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss diskutiert
werden und die jeweiligen Vor- und Nachteile des jeweiligen Medikaments
aufgezeigt werden.
6.1 Monotherapie
6.1.1 VEGF-Inhibitoren
Der Einsatz von VEGF-Inhibitoren beim Makulaödem nach retinalem
Venenverschluss hat den Ansatz, dass die Konzentration von VEGF niedrig gehalten
werden soll und somit gegen ein Fortschreiten des Visusverlustes angegangen wird
[46]. Eine zu Beginn monatliche Injektion mit einem VEGF-Inhibitor erscheint
vielversprechend, das beginnende Makulaödem aufzuhalten und ein drastisches
Fortschreiten der Erkrankung zu unterbinden. Im Verlauf ist es jedoch sinnvoll die
Therapie für den jeweiligen Patienten individuell anzupassen und je nach
Schweregrad des Visusverlustes und des Makulaödems gezielt vorzugehen [7].
Einen Nachteil der VEGF-Inhibitoren stellen die multiplen Injektionen sowie die
regelmäßigen Kontrollen dar, die erforderlich sind, um einen langfristigen
Therapieerfolg zu gewährleisten [20]. Von Vorteil ist auf der anderen Seite das
seltene Auftreten von okulären und systemischen Nebenwirkungen [3,33].
6.1.1.1 Bevacizumab (Avastin®)
Bereits seit 2005 wurden erste Erfolge bei der intravitrealen Injektion von
Bevacizumab bei einem Makulaödem nach retinalem Venenverschluss von
Rosenfeld et al. gesammelt [59]. Trotz der off-label Verwendung von Bevacizumab
wird es aktuell als häufigste Therapie verwendet, wie man anhand der Datenlage
der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen ebenfalls sehen kann. In einigen
Studien wurde gezeigt, dass eine intravitreale Injektion mit Bevacizumab sowohl zu
einer Visusbesserung als auch zu einem Rückgang des Makulaödems innerhalb der
ersten Woche bis sechs Monate nach Injektion führt [30,43]. In einer weiteren Studie
zeigte sich, dass eine Visusverbesserung von der sechs-Monatskontrolle bis zur ein-
Jahreskontrolle gehalten werden kann [31,55]. Eine frühzeitig begonnene Therapie
36
zeigt ein besseres Resultat, das heißt es sollte angestrebt werden, eine intravitreale
Therapie innerhalb der ersten 12 Monate nach Diagnosestellung einzuleiten [31].
Hierbei spielt eine schnelle und richtige Diagnosefindung eine wichtige Rolle. Der
einzige Nachteil, der beobachtet wurde, ist, dass wie auch in der vorliegenden
Studie zu sehen, mehrere Injektionen von Bevacizumab notwendig sind, um ein
stabiles Ergebnis im Visus und in der Makuladicke zu erhalten [13,43]. Trotz der
multiplen Injektionen zeigt sich bei der Anwendung von Bevacizumab eine deutlich
geringere Anzahl von okulären Nebenwirkungen wie intraoculärer Druckanstieg oder
Katarakt, als dies bei der Injektion von Triamcinolon häufig der Fall ist [1,10,13,33].
In zwei Studien wurde ein kurzfristiger Druckanstieg nach Injektion bis über
35 mmHg gemessen, der jedoch nach kurzer Zeit wieder seinen Ausgangswert
erreicht hatte [18,27]. Bei einigen Patienten wurde ein Rezidiv des Makulaödems
beobachtet [55], woraufhin sich die Frage stellt, ob eine erneute Injektion mit
Bevacizumab sinnvoll wäre oder eine Umstellung auf entweder Ranibizumab als
Medikament mit ähnlichem Angriffsort oder auf ein Kortikosteroid, wie zum Beispiel
Dexamethason. Fraglich ist auch, ob bei jedem Patienten eine Injektion mit
Bevacizumab prognostisch günstig ist. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass
das Alter und Geschlecht des Patienten, der Ausgangsvisus sowie die Dauer des
Venenverschlusses für den Erfolg der Therapie eine prognostische Relevanz
darstellt [31]. So wird zum Beispiel ein kurzer Zeitabstand zwischen
Verschlussereignis und Therapiebeginn sowie ein guter Ausgangsvisus als
prognostisch günstig gesehen [31].
Die intravitreale Injektion mit Bevacizumab hat viele Vorteile und weist eine Reihe
von Studien auf, die den Therapieerfolg darstellen. Eine optimale Therapie ist dies
jedoch auch nicht, da man bei mehrmaligen Injektionen und regelmäßigen
Kontrollen auf eine gute Patientencompliance angewiesen ist. Es wäre daher für die
Zukunft wünschenswert, den gleichen therapeutischen Effekt mit einer geringeren
Anzahl von Injektionen zu erzielen.
6.1.1.2 Ranibizumab (Lucentis®)
Der VEGF-Inhibitor Ranibizumab spielt eine besondere Rolle in der intravitrealen
Behandlung von okulären Erkrankungen. Seit 2006 ist Ranibizumab für die Therapie
der feuchten, altersbedingten Makuladegeneration zugelassen, wurde jedoch
ebenfalls für die Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss im off-
label-Bereich verwendet [3]. Eine Reihe von Studien zeigt, dass eine intravitreale
Therapie mit Ranibuzumab einen Visusanstieg und einen Rückgang des
Makulaödems sowohl in den Kurzzeit- [60] als auch in Langzeitstudien [26,56]
bewirkt. Es kommt ebenfalls zu wenigen bis keinen okulären oder systemischen
37
Nebenwirkungen [56]. Als erfolgversprechend ist eine dreimalige Injektion mit
monatlichen Anständen, um die intraokuläre VEGF-Konzentration niedrig zu halten
[54]. Die Behandlung muss jedoch bei einer Mehrzahl der Patienten nach dieser
Dreierserie aufgrund von Rezidiven des Makulaödems fortgesetzt werden [16].
Ebenfalls zeigt sich ein Unterschied bei der Behandlung von ZVV oder VAV. Vor
allem im zweiten Behandlungsjahr sollten die Injektions- und Kontrollzeiträume
individuell bestimmt werden, da Patienten mit einem ZVV laut einer Langzeitstudie
von Heier et al. kürzere Kontrollabschnitte benötigen [26]. Trotz der guten
Ergebnisse sowohl in der Therapie des Makulaödems bei retinalem
Venenverschluss als auch bei der AMD wird Ranibizumab im Vergleich zu
Bevacizumab seltener eingesetzt. Auch anhand der hier erhobenen Daten ist dies
zu sehen. Ein Grund für diesen Unterschied könnten die weitaus höheren Kosten
von Ranibizumab sein. Die Kosten von Bevacizumab sind deutlich geringer, da eine
Aufeinzelung der Infusionslösung möglich ist und somit der Preis pro Anwendung
relativ niedrig gehalten werden kann [3]. Anhand vieler Studien konnte
nachgewiesen werden, dass Ranibizumab eine geeignete Therapieoption bei
Makulaödem nach retinalem Venenverschluss ist [56], wie auch bei unseren
Patienten zu sehen ist. Wie sie im Vergleich zu anderen Therapiemöglichkeiten
steht ist in weiteren Studien mit einer größeren Fallzahl zu erforschen.
6.1.1.3 Aflibercept (Eylea®)
Aflibercept (Eylea®, bzw. VEGF-Trap Eye) ist ein neues, in Europa noch nicht
zugelassenes Medikament für die Behandlung eines Makulaödems nach
Zentralvenenverschlusses. In der Zulassungsstudie COPERNICUS gibt es erste
erfolgversprechende Ergebnisse. In dieser Studie wurden Patienten entweder mit
Aflibercept oder einem Placebo behandelt. Die sechs- [4] und zwölf-
Monatsergebnisse [5] liegen bereits vor und zeigen eine signifikante Verbesserung
des Visus, sowie einen Rückgang des Makulaödems im OCT in der mit Aflibercept
behandelten Gruppe. Auch ist ein geringes Auftreten von okulären Nebenwirkungen
beobachtet worden [4,5]. Diese Ergebnisse zählen jedoch nur für die Behandlung
eines Zentralvenenverschlusses. Eine Zulassung für die Therapie eines
Makulaödems bei Venenastverschluss ist noch nicht vorhanden.
6.1.2 Kortikosteroide
6.1.2.1 Triamcinolonacetonid (Volon®A)
Bei dem Depot-Kortikosteroid Triamcinolonacetonid sind durchschnittlich weniger
intravitreale Injektionen notwendig als bei der Verwendung von VEGF-Inhibitoren,
um eine Verbesserung des Visus und eine Abnahme der Makuladicke zu erzielen
38
[14]. Diese positive Wirkung lässt jedoch nach und konnte in einer Studie von Patel
et al. trotz wiederholter Injektionen nicht länger als ein Jahr aufrecht erhalten werden
[53]. Hinzu kommt ein vermehrtes Auftreten von okulären Nebenwirkungen wie
intraokulärer Druckanstieg und Katarakt [10,14,62], der größte Nachteil von
Triamcinolon. Vor allem jüngere sowie männliche Patienten mit einem initial
erhöhten Augeninnendruck haben ein höheres Risiko, nach intravitrealer Injektion
mit Triamcinolon stark erhöhte Augeninnendruckwerte zu bekommen [62]. Folglich
ist eine Therapie des Makulaödems nach retinalem Venenverschluss mit einer
intravitrealen Injektion von Triamcinolon keine optimale Lösung. Aufgrund der nur
kurz anhaltenden Besserung und des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen sollten
andere Medikamente bevorzugt eingesetzt werden. In der Augenklinik der
Universitätsklinik Erlangen wurde Triamcinolon nur in den ersten Jahren der
Datenerfassung vermehrt eingesetzt. Aktuell werden die VEGF-Inhibitoren
Bevacizumab und Ranibizumab und das Kortikosteroid Dexamethason, wenn auch
deutlich teurer, in der Anwendung bevorzugt.
6.1.2.2 Dexamethason (Ozurdex®)
Dexamethason ist von den vier Medikamenten, die für die intravitreale Therapie von
Makulaödemen bei retinalem Venenverschluss aktuell verwendet werden, das
neueste und neben Ranibizumab das einzige, welches für diese Indikation
tatsächlich zugelassen ist. Einige Studien haben bereits untersucht, wie die Short-
term Ergebnisse aussehen. Eine Injektion von Dexamethason führt zum einen zu
einer Visusverbesserung am betroffenen Auge und zum anderen kann das Risiko
eines fortschreitenden Visusverlustes gesenkt werden [22,57]. Auch in einer
Langzeitstudie von Moisseiev et al. konnten anhand von einem kleinen
Patientenkollektiv von 17 Patienten die Ergebnisse der Kurzzeitstudien bestätigt
werden. Vor allem der positive Langzeiteffekt auf den Visus wurde in der Studie
dargestellt. Einen Vorteil stellt auch die geringere Anzahl an Nebenwirkungen wie
zum Beispiel vor allem intraokulärer Druckanstieg dar [22,49]. Ein intraokulärer
Druckanstieg tritt bei Dexamethason im Vergleich zu Triamcinolon äußerst selten
auf und ist, wenn er auftreten sollte, gut mit topischen, drucksenkenden
Medikamenten zu therapieren [22,57]. Durch die langsame, kontinuierliche,
intravitreale Abgabe von Dexamethason aus dem Implantat ist eine
Wirkstoffkonzentration bis zu sechs Monate nachweisbar, wobei das
Wirkspiegelmaximum nach zwei Monaten erreicht ist [9]. Dies erklärt, warum im
Vergleich zur Injektion von VEGF-Inhibitoren bei der Anwendung von einem
Dexamethason-Implantat eine geringere Anzahl von Injektionen notwendig sind, um
ähnliche therapeutische Ergebnisse vorzuweisen. Diese positiven Effekte müssen
39
noch in weiteren Studien untersucht werden. Es sind vor allem aber weitere
Langzeitstudien von Interesse.
6.2 Kombinationstherapie
Zu den verschiedenen Kombinationstherapien wurden bisher sehr wenige bis gar
keine Studien durchgeführt. Eine Schwierigkeit ist, ein geeignetes Patientenkollektiv
zu finden, das nach unzureichender Wirkung von einem Medikament auf jeweils das
gleiche Medikament umgestellt wurde. Zum Teil entstanden Kombinationstherapien
zusätzlich durch das Auftreten von neuen Medikamenten auf dem Markt. Die
wenigen Studien, die es zu Kombinationstherapien gibt, beschränken sich auf eine
Behandlung von Ranibizumab nach Bevacizumab [37], von Bevacizumab nach
Triamcinolon [48] sowie von Dexamethason nach Bevacizumab [41,61]. Die
Ergebnisse der Studien werden im Folgenden genauer erläutert.
6.2.1 Zweifachkombination
6.2.1.1 Ranibizumab nach Bevacizumab
In einem Case report von Labriola et al. trat eine Reduktion des Makulaödems nach
Injektion von Ranibizumab ein, nachdem eine mehrmalige Behandlung mit
Bevacizumab erfolglos blieb [37]. Bei unseren Patienten konnte dies ebenfalls
gezeigt werden. Um eine genaue Aussage über einen Vorteil der Ranibizumab-
Behandlung gegenüber einer Bevacizumab-Behandlung zu treffen, müssen noch
weitere Studien durchgeführt werden.
6.2.1.2 Bevacizumab oder Dexamethason nach Triamcinolonacetonid
Bei Patienten, die vor 2005 an einem retinalen Venenverschluss erkrankt sind, kam
vor allem Triamcinolon zum Einsatz. In der alleinigen Therapie wies Triamcinolon,
wie weiter oben bereits beschrieben, deutliche Nachteile auf, vor allem durch
vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen, trotz spontanem Rückgang des
Makulaödems [53,62]. Bei ausbleibender Besserung stellt sich die Frage, auf
welches Medikament umgestellt werden soll. In einer Studie von LeMoigne et al.
wurde gezeigt, dass eine Umstellung auf Bevacizumab zu keiner deutlichen
Besserung führt [48]. Wie auch in unseren Daten zu sehen, kommt es nach einer
Umstellung auf Bevacizumab zu keinem signifikantem Rückgang des Makulaödems.
Diese Beobachtung könnte an Kreuzresistenzen der beiden Wirkstoffe liegen [48].
Eine Umstellung auf Dexamethason wäre ebenfalls möglich, wobei es hierzu noch
keine Studien gibt. Bei unserem Patienten wurde eine Verbesserung im Visus und in
der Makuladicke festgestellt. Weitere Studien, in denen eine Therapieoption nach
Triamcinolon-Injektion erforscht wird, wären demnach von Interesse. Da jedoch
40
immer weniger Patienten als Initialtherapie Triamcinolon erhalten und es mit
Dexamethason ein alternatives Kortikosteroid mit geringerem Nebenwirkungsprofil
gibt [57], wird es immer schwieriger, dies zu untersuchen.
6.2.1.3 Dexamethason nach Bevacizumab
Eine weitere Kombinationstherapie stellt sich zusammen aus einer oder mehreren
initialen Injektionen mit Bevacizumab und einer bei unzureichendem Rückgang des
Makulaödems folgenden Injektion mit Dexamethason. Singer et al. zeigen in ihrer
Studie, dass die beiden Medikamente in der Kombination ergänzend wirken und
somit eine Visusverbesserung mit sich bringen. Zusätzlich konnte der Zeitraum
zwischen den einzelnen Injektionen im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie
verlängert werden [61]. Mayer et al. differenzierten noch zusätzlich die Therapie
eines Zentralvenenverschlusses und eines Venenastverschlusses. Ihre Ergebnisse
zeigen, dass es bei einem Zentralvenenverschluss keinen Unterschied zwischen
einer Monotherapie mit Dexamethason oder einer Kombinationstherapie mit
Bevacizumab gibt. Bei einem Venenastverschluss stellt nach einer Studie von Mayer
et al. eine Monotherapie mit Dexamethason einen geringen Vorteil dar [41]. Da bei
unserer Datenanzahl ein Vergleich nicht möglich war, muss dies in weiteren Studien
kontrolliert werden.
6.2.2 Dreifachkombination
Eine Therapie mit einer Dreifachkombination entwickelt sich stets aus individuellen
Gründen und kann daher nicht anhand von statistischen Studien verifiziert werden.
Man kann jedoch sagen, dass eine Umstellung auf ein anderes Medikament bei
Therapieversagen immer eine notwendige Indikation darstellt, da es stets um einen
Visuserhalt und somit einen Erhalt der Lebensqualität des Patienten geht. Ein neuer
Ansatz mit einem neu zugelassenen oder einem bereits etablierten Medikament
stellt eine wichtige Option dar.
6.3 Schlussfolgerung
Bei den vielen verschiedenen Medikamenten, die zur intravitrealen Injektion bei
Makulaödem nach retinalem Venenverschluss in Frage kommen, ist es wichtig, vor
allem herauszufinden, ob eine Monotherapie mit einem Kortikosteroid oder VEGF-
Inhibitor oder eine Kombination aus einem Kortikosteroid und/oder einem VEGF-
Inhibitor von Vorteil wäre. Es konnte bereits festgestellt werden, dass bei einem
Venenastverschluss eine Monotherapie mit Dexamethason ein besseres
Therapieergebnis erzielt als eine Kombinationstherapie, wohingegen bei einem
Zentralvenenverschluss sich eine Kombinationstherapie als erfolgreicher gezeigt hat
41
[41]. Inwieweit dies bei den VEGF-Inhibitoren eine Rolle spielt, muss weiter erforscht
werden.
Anhand der von mir retrospektiv erhobenen Daten ist zu sehen, dass viele Patienten
bereits vor der Zulassung von Dexamethason aufgrund ihres retinalen
Venenverschlusses in Behandlung waren. Somit erhielten die meisten Patienten in
dieser Studie bereits eine intravitreale Injektion mit einem VEGF-Inhibitor oder mit
Triamcinolon. Inwiefern also eine Monotherapie mit Dexamethason von Vorteil wäre,
muss an Patienten analysiert werden, die neu an einem retinalen Venenverschluss
erkranken und somit nicht vortherapiert sind. Erst dann kann diskutiert werden, ob
eine Therapie mit Dexamethason oder einem VEGF-Inhibitor oder einer
Kombination einen besseren Therapieerfolg aufweist.
Welches Medikament, beziehungsweise welche Kombinationstherapie den besten
Therapieerfolg verspricht, ist eine wichtige Fragestellung für weitere Studien. Die
Notwendigkeit einer Therapie zeigt eine Studie von Haller et al., da Patienten mit
unbehandelten retinalen Venenverschlüssen keine Visusbesserung beziehungs-
weise fortschreitende Visusverschlechterung erfahren [22]. Eine weitere Frage für
zukünftige Studien wäre, ob eine Laserkoagulation in Kombination mit einer
intravitrealen Injektion bessere Langzeitergebnisse aufweist als eine alleinige
medikamentöse intravitreale Behandlung. Zusätzlich ist eine interdisziplinäre
Behandlung von systemischen Risikofaktoren wie arterieller Bluthochdruck,
Diabetes mellitus und Hyperlipidämie von entscheidender Bedeutung, um die
Patienten gut betreuen zu können [44].
Da es auf diesem Gebiet immer weitere Entwicklungen und neue Medikamente gibt
sind weitere Forschungen erforderlich. Aflibercept (Eylea®) ist ein neues, in Europa
noch nicht zugelassenes Medikament für die Behandlung eines
Zentralvenenverschlusses. In der Zulassungsstudie COPERNICUS gibt es erste
erfolgversprechende Ergebnisse [4]. Inwieweit dieses Medikament in Europa seine
Anwendung finden wird und ab welchem Zeitpunkt dann Patienten an der
Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen damit behandelt werden, bleibt offen.
Des Weiteren müssen Langzeitergebnisse aus der COPERNICUS-Studie
abgewartet werden. Außerdem stellt sich die Frage, ob die Behandlung bei einem
Venenastverschluss ähnliche Erfolge mit sich bringt.
Dies zeigt, dass zwar schon viele Therapieoptionen zur Behandlung des
Makulaödems nach retinalem Venenverschluss zur Verfügung stehen und zum
Einsatz kommen, aber sich aufgrund des steten Wandels immer neue Möglichkeiten
entwickeln, die weiter erforscht werden müssen.
42
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8 Abkürzungsverzeichnis
ALK: Argon Laserkoagulation
AMD: altersbedingte Makuladegeneration
CNV: choroidale Neovaskularisation
DOG: Deutsche Ophthalmologen Gesellschaft
OCT: optische Kohärenztomographie
TNF: Tumornekrosefaktor
VAV: Venenastverschluss
VEGF: vasoactive endothelial growth factor
ZVV: Zentralvenenverschluss
49
9 Danksagung
Herrn Professor Antonio Bergua, Oberarzt der Augenklinik der Universitätsklinik
Erlangen, danke ich für die Überlassung des Themas dieser Arbeit und die
ausgezeichneten Möglichkeiten, es zu bearbeiten. Zudem danke ich ihm für seine
Hilfsbereitschaft und Geduld, die er mir trotz seiner Arbeit in Klinik und Forschung
entgegen brachte. Ebenso danke ich ihm für die Durchsicht meiner Arbeit und die
vielen wertvollen Hinweise, die zur Fertigstellung derselben notwendig waren.
Herrn Professor Friedrich E. Kruse, Direktor der Augenklinik der Universität
Erlangen danke ich für die Überlassung der Patientendaten und ebenfalls für die
ausgezeichneten Möglichkeiten diese auszuwerten und zu bearbeiten.
Frau Kopp, Frau Schütz und Frau Walter sowie Frau Kusch, Frau Müller-Betz und
Frau Päßler danke ich für die Hilfe bei der Zusammenstellung der Patientenakten.
Zudem danke ich meiner Familie und meinen Freunden, die mich immer wieder
unterstützten und motivierten.