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Ruhr- Universität Bochum
Prof. Dr. med. Martin Scholz
Dienstort: Klinikum Duisburg
Abteilung Neurochirurgie
Intrakranielle Blutungen: rtPA- Lyse als minimal- invasive
Behandlung bei intrazerebralen und intraventrikulären Blutungen
(eine klinische volumetrische Arbeit)
Inagural- Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
Einer Hohen Medizinischen Fakultät
Der Ruhr- Universität Bochum
Vorgelegt von
Georgios Ntoulias
aus Athen, Griechenland
2013
Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla
Referent: Prof. Dr. med. Martin Scholz
Korreferent: Prof. Dr. med. Kirsten Schmieder
Tag der mündlichen Prüfung: 06.11.2014
Abstract
Ntoulias
Georgios
Intrakranielle Blutungen: rtPA- Lyse als minimal- invasive Behandlung bei
intrazerebralen und intraventrikulären Blutungen, eine klinische volumetrische
Arbeit
Problem: Intrazerebrale Blutungen stellen mit einer Inzidenz von 10- 20/100000
Einwohnern eine häufige Erkrankung dar und gehen trotz intensivmedizinischer
Fortschritte mit einer infausten Prognose einher. In der derzeitigen Literatur wird
über verschiedene konservative und operative Therapieansätze in Hinsicht auf die
Letalität, Morbidität und das Langzeitoutcome kontrovers diskutiert.
Methode: Es wurden die Daten von 102 Patienten verwendet und in eine
Subgruppe von Patienten mit intrazerebralen Blutungen mit wenig oder keinem
Blutungsanteil im Ventrikelsystem und eine zweite Subgruppe von Patienten, die
den größten Blutungsanteil im Ventrikelsystems aufwiesen unterteilt. Bei allen
Patienten wurden 3mg rtPA über drei Tage über eine externe Ventrikeldrainage
oder eine Codman®- Drainage nach intrazerebral appliziert. Es erfolgte die
klinische Einteilung bei Aufnahme mithilfe der GCS und bei Entlassung mithilfe
der GOS sowie eine Volumetrie des Blutkoagels bei der durchgeführten CCT
nach jeder rtPA- Gabe.
Ergebnis: Die gesamte prozentuale Volumenreduktion aller Patienten mit
intraventrikulärer Blutung nach der dritten rtPA-Gabe betrug 68.4%, die
Nachblutungsrate lag bei 5% und die Mortalität bei 22,5%. Bei der
Patientengruppe mit Hauptanteil der Blutung im Hirnparenchym konnten wir eine
Volumenabnahme von insgesamt 73.05% verzeichnen sowie ein gutes Outcome
(GOS 4,5) bei 75% der Patienten mit initialem GCS > 13.
Diskussion: Die intrazerebrale Injektion von rtPA ist eine minimalinvasive
Technik zur Behandlung von intrazerebralen Blutungen mit der eine schnelle
Abnahme des Blutvolumens erreichbar ist. Im Vergleich mit aktuellen Studien ist
die intrazerebrale Injektion von 3mg rTPA eine adäquate Behandlungsmethode
der intrazerebralen Blutungen. Jedoch sind auch das Alter und der GCS für die
Prognose entscheidend.
1
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 5
1.1. Ätiologie 5
1.1.1. Die arterielle Hypertonie als Ursache einer ICB 5
1.1.2. Zerebrale Amyloidangiopathie 5
1.1.3. Gefäßmalformationen 6
1.1.4. Gerinnungstörungen 6
1.1.5. Eingeblutete Infarkte 6
1.1.6. Weitere Risikofaktoren für eine ICB 7
1.2. Pathophysiogie 7
1.3. Lokalisation 8
1.4. Symptomatik 8
1.5. Diagnostik 9
1.6. Therapieoptionen 9
1.6.1. Konservative Behandlung 9
1.6.2. Operative Behandlung 10
1.7. Prognose 10
2. Fragestellung und Ziel der Arbeit 12
3. Methodik 13
3.1. Patienten 13
3.1.1. Gruppe mit intraventrikulärer Blutung 13
3.1.2. Gruppe mit intraparenchymaler Blutung 13
3.2. Diagnostik 14
3.3. Intrazerebrale Gabe von rtPA 14
3.3.1. Intrathekale Gabe von rtPA 14
3.3.1.1 Exkurs: Duisburger Nadel 14
3.3.2. Gabe von rtPA in die intraparenchymatöse
Blutungshöhle 16
3.4. Einteilungen 18
3.5. Glasgow-Coma-Scale 18
3.6. Glasgow-Outcome-Scale 20
3.7. Publikation 20
4. Statistische Analyse 21
2
5. Ergebnisse 21
5.1. Ergebnisse der Gruppe mit intraventrikulärer Blutung 21
5.1.1. Patientenverteilung 21
5.1.2. Komplikationen 22
5.1.3. Blutvolumenreduktion 22
5.1.4. Mortalität und klinischer Zustand der Patienten bei
Entlassung 24
5.2. Ergebnisse der Gruppe mit intraparenchymaler Blutung 26
5.2.1. Patientenverteilung 26
5.2.2. Blutvolumenreduktion 26
5.2.3. Komplikationen, Mortalität und GOS 28
6. Diskussion 30
6.1. Diskussion der Ergebnisse der Gruppe mit intraventrikulärer
Blutung 30
6.1.1. Abnahme des Blutvolumens 30
6.1.2. Komplikationen und Outcome 31
6.1.3. Einfluss der oralen Antikoagulantien 32
6.1.4. Posthämorrhagischer Hydrozephalus 32
6.1.5. Allgemeine Diskussion 33
6.2. Diskussion der Ergebnisse der Gruppe mit intraparenchymaler
Blutung 34
6.2.1. Abnahme des Blutvolumens 34
6.2.2. Komplikationen und Outcome 35
6.2.3. Andere therapeutische Maßnahmen 36
7. Zusammenfassung 38
8. Literaturverzeichnis 40
3
Verzeichnis der Abkürzungen
Aufn. Aufnahme
ASS Acetylsalicylsäure
cCT Craniale Computertomographie
CT Computertomographie
Entl. Entlassung
GCS Glasgow Coma Scale
GOS Glasgow Outcome Scale
ICB Intracerebrale Blutung
IVB Intraventrikuläre Blutung
MRT Magnetresonanztomographie
rtPA Recombinant tissue plasminogen activator
SAB Subarachnoidale Blutung
TUNEL Terminal deoxynukleotid trasferasemediated dUTP nick-end
labelling
TVT Tiefe Venen Thrombose
VHF Vorhofflimmern
VP Ventrikuloperitoneal
4
Verzeichnis der Abbildungen
Abb. 1. Sagittale Röntgen-Aufnahme von Patienten mit Duisburger
Nadel 15
Abb. 2. Instrumentarium der Duisburger Nadel 16
Abb. 3. Darstellung einer ICB mit Navigationsmarker in BrainLab® 17
Abb. 4. CT-Darstellung einer Nachblutung bei einem 63 jährigen
Patienten nach zweimaliger intrathekaler Gabe von rtPA 22
Abb. 5. CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem
77 jährigen Patienten mit IVB 24
Abb. 6. CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem
47 jährigen Patienten mit IVB 24
Abb. 7. CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem
69 jährigen Patienten mit ICB 28
Abb. 8. CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem
54 jährigen Patienten mit ICB 28
Verzeichnis der Tabellen
Tab. 1. Glasgow Coma Scale 19
Tab. 2. Glasgow Outcome Scale 20
Tab. 3. Volumenreduktion in Abhängigkeit der GCS 23
Tab. 4. GOS bei Patienten mit IVB 24
Tab. 5. Statistische Analyse der klinischen Parameter mit Einfluss
auf den GOS 25
Tab. 6. GCS bei Aufnahme bei Patienten mit intraparenchymaler
Blutung 26
Tab. 7. Blutvolumina bei Patienten mit ICB. 27
Tab. 8. Verhältnis von Alter und GOS bei Patienten mit ICB 29
Tab. 9. Verhältnis zwischen GCS und GOS bei Patienten mit ICB 29
Tab. 10. Vergleich unserer Ergebnisse mit denen von Naff et al.
(2011) 33
Tab. 11. Vergleich unserer Ergebnisse mit denen von Rohde et al.
(1995) 34
5
1. Einleitung
Als spontane intrazerebrale Blutung bezeichnet man die Blutung ins
Gehirnparenchym ohne voran gegangenes Trauma.
Die Inzidenz der ICB beträgt ca 10-20/100.000 Einwohner pro Jahr. Die Prognose
ist trotz der Fortschritte im Bereich der intensivmedizinischen Behandlung
insgesamt infaust. Sie zeigt zum Beispiel eine höhere Mortalitätsrate als die
cerebralen Ischämien, das Risiko an einer intrazerebralen Blutung zu versterben
ist in den ersten Stunden nach stattgehabtem Blutungsereignis am größten [4, 6,
13, 20, 21, 35, 38, 61, 63].
1.1 Ätiologie
1.1.1 Die arterielle Hypertonie als Ursache einer ICB
Die arterielle Hypertonie wurde als die häufigste Ursache einer ICB, vor allem
lokalisiert im Bereich der Stammganglien beschrieben [46, 54]. Der konkrete
Pathomechanismus ist jedoch noch unklar. Ein Ansatz zur Erklärung des
Pathomechanismus stellt die Dominotheorie dar. Sie beschreibt den Anfang einer
ICB als die Ruptur einer kleinen degenerierten Arteriole. Abhängig von der Größe
des ausgetretenen extravasalen Blutvolumens, rupturieren auch benachbarte
Blutgefäße und das Volumen der intrazerebralen Blutung nimmt zu [17]. Eine
Gemeinsamkeit vieler bisheriger Theorien zum Pathomechanismus der
intrazerebralen Blutung ist die Lipohyalinose der Gefäßwände [11, 17, 28].
1.1.2 Zerebrale Amyloidangiopathie
Die zerebrale Amyloidangiopathie ist eine Erkrankung bei der es zu
Ablagerungen von beta- Amyloid in der Gefäßwand kleiner oder mittelgroßer
Arterien des Gehirns kommt und macht ca 10% aller intrazerebralen Blutungen
aus [26]. Zu den Risikofaktoren gehören das Alter des Patienten sowie die
Präsenz bestimmter Chromosomenabschnitte des Apolipoproteins E [3]. Die
„Boston criteria for the diagnosis of cerebral Amyloidangiopathy“ gibt bei der
Diagnose ein Alter von über 55 Jahren als Einschlusskriterium an, wobei jedoch
von Purrucker et al. 2012 zwei Fälle von unter 45-jährigen Patienten mit einer
zerebralen Amyloidangiopathie in einer aktuellen Studie vorgestellt werden [53].
6
1.1.3 Gefäßmalformationen
Die Gefäßmalformationen (zum Beispiel Aneurysmen oder Angiome) sind
mehrmals bewiesen als Ursache einer nicht traumatischen intrakraniellen Blutung
(Parenchymblutung oder Ventrikelbltung). Die meisten ICB oder IVB mit
Ursache einer Gefäßmalformation, treten bei jüngeren Patienten auf. Die typische
Lokalisation einer aneurysmatischen Blutung ist der Temporallappen, das
Ventrikelsystem oder der umliegende Bereich der Fissura Sylvii. Eine SAB ist
fast immer zusätzlich vorhanden. Je nach Lokalisation, Vorhandensein einer SAB
und Alter des Patienten ist eine Gefäßdarstellung mittels zerebraler Angiographie
oder CT- Angiographie erforderlich. Beim dringlichen klinischen und
bildmorphologischen Verdacht auf eine Gefäßmalformation, trotz negativem
Ergebnisses einer Angiographie, besteht immer die Indikation zur Wiederholung
einer Gefäßdarstellung mittels MRT [1, 27].
1.1.4 Gerinnungsstörungen
Eine der häufigsten Ursachen der ICB ist die Gerinnungsstörung im Rahmen einer
Antikoagulation zum Beispiel bei TVT oder VHF. 3-15% aller ICB sind mit
oraler Antikoagulation assoziiert [19, 49]. Die dauerhafte Einnahme von
Antikoagulanzien, vor allem von Vitamin- K- Antagonisten (Phenprocoumon),
steht im Zusammenhang mit spontanen ICB. Die ICB ist eine der schwersten
Komplikationen der Phenprocoumontherapie. Rund 90% aller marcumarisierten
Patienten, die als Komplikation der Marcumartherapie eine ICB entwickeln,
versterben oder weisen im Verlauf hochgradige neurologische Defizite auf [15].
1.1.5 Eingeblutete Infarkte
Die eingebluteten Infarkte sind meistens assoziiert mit der Anwendung von
intravenöser rtPA oder Antikoagulation in der akuten Phase eines Apoplex. Die
Reperfusion des Infarktes stellt auch eine mögliche Ursache dar. Das Risiko für
eine Einblutung ist abhängig von der Größe des Infarktes. Je größer der Infarkt
desto wahrscheinlicher ist die Einblutung. In der computertomographischen
Darstellung, zeigt sich der eingeblutete Infarkt als eine Hyperdensität in einem
hypodensen Areal. In der Mehrzahl der Fälle sind mehr als nur ein Blutungsherd
vorhanden [31, 59].
7
1.1.6 Weitere Risikofaktoren für eine ICB
Der Konsum von Alkohol, Nikotin oder Drogen (Amphetamine und/oder Kokain)
in Kombination mit einer vorher bestehenden arteriellen Hypertonie stellt einen
weiteren Risikofaktor für eine ICB dar [34]. Zusätzlich das Vorhandensein von
intrakraniellen Tumoren, Leukämien, Moya-Moya Syndrom und Arteritiiden
steigert das Risiko zur Entwicklung einer ICB [26].
1.2 Pathophysiologie
Die ICB entsteht durch die Ruptur eines Gefäßes oder mehrere Gefäße. Nach dem
initialen Blutungsereignis, weisen 38% der Patienten eine Volumenzunahme der
ICB auf. Die Zunahme der ICB findet meist in den ersten 24 Stunden nach dem
akuten Ereignis statt [8]. Die Größenzunahme der initialen ICB kann zu einer
Mittellinienverlagerung führen und steht im Zusammenhang mit neurologischen
Defiziten [73]. Der genaue Pathomechanismus ist jedoch bisher nicht bekannt [8].
Hickenbottom konnte einen Zusammenhang von Apoptose und Nekrose der
Nervenzellen und der Gehirnschädigung nach stattgehabter ICB nachweisen.
Sowohl der Anstieg der Konzentration von nuklear Faktor-kB Protein als auch das
Vorhandensein von TUNEL (terminal deoxynukleotid trasferasemediated dUTP
nick-end labelling) im Gehirnparenchym beweist, dass die Gehirnschädigung auf
die Nekrose, beziehungsweise auf die Apoptose der geschädigten Nervenzellen,
zurück zu führen ist. Die mechanische Wirkung der ICB oder die toxischen
Substanzen des Blutklots sind eventuell verantwortlich für die Nekrose im
Gehirnparenchym [29].
Mehrere Studien zeigten, dass die Prognose mit dem Ausdehnungsgrad des
perifokalen Ödems im Zusammenhang steht [56, 73]. Das perifokale Ödem bildet
sich circa drei Stunden nach Entwicklung der ICB und erreicht die größte
Ausdehnung zwischen 10 und 20 Tagen nach dem Blutungsereignis [73]. Es gibt
drei verschiedene Phasen des perifokalen Ödems. Die erste Phase (very early
Phase) findet in den ersten Stunden nach dem akuten Blutungsereignis statt und
umfasst den Anstieg des intrazerebralen Drucks und den Austritt des Serums vom
Blutklot zum Gehirnparenchym. Die zweite Phase entwickelt sich in den ersten
zwei Tagen und umfasst die Koagulation des Blutklots und die Produktion von
8
Thrombin. In der dritten Phase werden die Erythrozyten lysiert und das auf das
Gehirn toxisch wirkende Hämoglobin wird freigesetzt [71].
1.3 Lokalisation
Die häufigste Lokalisation einer ICB stellt mit 50% die Stammganglienregion dar.
Hierbei ist am häufigsten das Putamen, danach die Thalamusregion mit 15% und
mit 10% der Ponsbereich betroffen. In 10-20% der Fälle findet man die ICB in
lobären Anteilen (frontal, occipital, temporal, parietal). Im Gegensatz zu den
Hirnstammblutungen mit einem Anteil von 1-6% aller ICB, stellen cerebelläre
Blutungen eine weitere häufige Lokalisation der Blutung mit 10-20% dar. Die
Symptomatik variiert je nach Lokalisation [26].
1.4 Symptomatik
Die primäre Symptomatik einer ICB ist der starke Kopfschmerz. Bei lobären
Blutungen unterscheidet sich die Symptomatik je nach Lokalisation. Bei
occipitalen ICB kommt es häufig zu einer starken Schmerzsymptomatik im
Bereich des ipsilateralen Auges und zu Gesichtsfeldausfällen. Bei temporalen
ICB beobachtet man häufig Störungen in der Sprachbildung und im
Sprachverständnis sowie leichte Gesichtsfeldeinschränkungen. Eine frontale ICB
führt meistens zur Hemiparese der kontralateralen Seite (der Arm ist häufiger als
das Bein betroffen) und zu einer frontalen Kopfschmerzsymptomatik im
Gegensatz zur parietalen Blutung, die zur einer Hemihypästhesie der
kontralateralen Seite führt [57].
Die meisten basal gelegenen ICB (Stammganglien, Thalamus, Pons und
Hirnstamm) haben eine dramatische Manifestation mit kontralateraler
Hemiparese, positiven Pyramidenbahnzeichen, Anisokorie, Hirnnervenausfällen,
Koma und respiratorischer Insuffizienz, sodass eine Intubation und maschinelle
Beatmung häufig notwendig sind [43].
Die rein intraventrikulären Blutungen sind mit akut einsetzenden starken
Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit und Liquorzirkulationsstörungen
(Hydrocephalus) assoziiert [52].
9
1.5 Diagnostik
Die Symptomatik einer akuten ICB ähnelt der Symptomatik einer akuten
Ischämie, daher spricht man auch von einem hämorrhagischen Infarkt. Daher ist
ein bildgebendes Verfahren bei Diagnosestellung immer notwendig. Die native
Computertomographie (CT) und die Kernspintomographie (MRT) sind die
radiologischen Untersuchungen der Wahl zur Differenzialdiagnose zwischen
Ischämie und ICB [9, 25, 37]. Nachdem die ICB bildmorphologisch gesichert ist,
ist die Ursache des Blutungsereignisses abzuklären. Bei Verdacht auf
aneurysmatische Blutungen sind die CT- Angiographie sowie die zerebrale
Angiographie die Untersuchungen der Wahl [43]. Die CT- Angiographie und die
zerebrale Angiographie sind meist nicht notwendig für Patienten mit
hypertensiver ICB, die meistens im Bereich der Stammganglien, Thalamus oder
Hirnstamm lokalisiert sind. Im Zweifelsfall und insbesondere bei jüngeren
Patienten müssen dennoch weitere Untersuchungen für die Ursachenforschung
folgen. Ein MRT oder eine MR- Angiographie sind in der Regel hilfreich zur
Diagnosestellung eines Tumors oder Kavernoms, für normotensive Patienten mit
lobärer ICB und unaufälliger Gefäßdarstellung durch CT-Angiographie oder
zerebrale Angiographie [5].
1.6 Therapieoptionen
1.6.1 Konservative Behandlung
Die Behandlung der spontanen ICB ist in der heutigen Literatur nach wie vor
kontrovers diskutiert. Trotz einer höheren Sterblichkeitsrate im Vergleich zu
operativen Maßnahmen, stellt die konservative Therapie weiterhin eine gängige
Methode dar [69]. Die wichtigsten Richtlinien einer konservativen Behandlung
hat J.P. Broderick in der Stroke Council der American Heart Association
beschrieben.
Die erste konservative Maßnahme sowohl bei wachen als auch bei komatösen
Patienten sollte die ausreichende Oxygenierung, gegebenenfalls die Intubation
sein. Als nächstes sollte eine Kreißlaufstabilisierung mit eventueller
Blutdrucksenkung bei hypertonen Patienten erfolgen. Zusätzlich sollte man
Maßnahmen zur Senkung des intrakraniellen Drucks ergreifen. Des Weiteren ist
10
eine Normovolämie sowie eine Körpertemperatur im Normbereich anzustreben.
Auch die Normalisierung der Blutgerinnungssituation ist erforderlich [5].
1.6.2 Operative Behandlung
Es ist anzunehmen, dass die frühe operative Therapie einer ICB eine positive
Auswirkung auf die Erholung der Hirnsubstanz, in Hinsicht auf die Minimierung
sowohl des intrakraniellen Drucks als auch des perifokalen Hirnödems hat. Des
Weiteren wird durch die Evakuation der Blutung die Schädigung des umliegenden
Hirngewebes durch die Toxizität der Blutabbauprodukte reduziert [47, 63, 66].
Zu den gängigen Methoden der operativen Therapieoptionen zählen die
stereotaktische sowie die neuronavigierte Punktion der Blutungshöhle, das
endoskopische Operationsverfahren sowie die offene Evakuation der Blutung über
eine Hemikraniektomie oder osteoplastische Kraniotomie, auf welche in der
Diskussion noch näher eingegangen wird [14, 42, 62, 65, 69, 75].
Bei isolierten intraventrikulären Blutungen aufgrund ausgeprägter
subarachnoidaler Blutungen oder minimaler ICB mit Einbruch in das
Ventrikelsystem, ist meistens die Anlage einer externen Ventrikeldrainage, mit
oder ohne lokale Fibrinolyse- Gabe, die Therapie der Wahl [23, 52].
1.7 Prognose
Bei der spontanen ICB ist mit einer hohen Rate von Mortalität und Morbidität zu
rechnen. Die Mortalität ist unter anderem abhängig von der Lokalisation der
Blutung. Die Mortalität innerhalb der ersten 30 Tage nach dem Blutungsereignis
beträgt für tiefe ICB im Bereich der Stammganglien und des Thalamus ungefähr
44%, hingegen für lobäre Blutungen nur 11% [6]. Einer der wichtigsten
prognostischen Parameter ist das Alter der Patienten. Karnik et al. 2000 [36]
beschrieben, dass über 60-jährige Patienten mit spontaner ICB ein deutlich
erhöhtes Mortalitätsrisiko haben. Des Weiteren spielen der allgemeine sowie der
neurologische Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in der
neurochirurgischen Klinik eine große Rolle für die Prognose. Je schlechter die
Vigilanz des Patienten bei Aufnahme desto schlechter ist das Outcome des
Patienten. Zusätzlich ist die Prognose einer ICB mit der Hirnlokalisation
assoziiert. Studien beschrieben, dass Intraventrikuläre-, Multilobäre-,
11
Stammganglien- und Hirnstammblutungen eine höhere Rate an Mortalität haben
als zum Beispiel isolierte kortikale Blutungen. Die Lokalisation definiert auch die
Art der neurologischen Defizite (Hemiparese, Aphasie, Hemianopsie).
Letztendlich stellen die Dauertherapie mit Antikoagulantien sowie das
Vorhandensein von Vorerkrankungen wie zum Beispiel koronare Herzkrankheit,
arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus negative prognostische Faktoren für
Patienten mit ICB dar [40, 43, 51, 60].
12
2 Fragestellung und Ziel der Arbeit
Intrazerebrale Blutungen sind schwerwiegende Ereignisse die mit einer hohen
Letalität und Morbidität einhergehen. Hinsichtlich der Behandlung sowohl von
intrazerebralen Blutungen mit dem Hauptblutanteil im Ventrikelsystem als auch
von Blutungen mit hauptsächlich parenchymalem Blutungsanteil gibt es
verschiedene Ansätze deren Effektivität in der Literatur kontrovers diskutiert
werden. In unserer Arbeit vergleichen wir die Daten der Patienten die zwischen
2005-2010 aufgrund einer intrazerebralen Blutung mit intrazerebraler Injektion
von rtPA behandelt wurden, mit den Daten und den Ergebnissen anderer
Therapienansätze aktueller Studien.
1. Hypothese:
Die Injektion von rtPA über eine parenchymal gelegte Codman-Drainage ® in die
Blutungshöhle erzielt hinsichtlich der Letalität und Morbidität bessere Ergebnisse
als eine konservative Therapie oder operative Evakuation der Blutung.
2. Hypothese:
Die Injektion von rtPA über eine externe Ventrikeldrainage bei intrazerebralen
Blutungen mit Hauptanteil der Blutungskomponente im Ventrikelsystem erzielt
bessere Ergebnisse hinsichtlich der Letalität und Morbidität im Vergleich der
Anlage einer externen Ventrikeldrainage ohne Injektion von rtPA.
13
3 Methodik
3.1 Patienten
Für die Arbeit wurden die Daten von Patienten verwendet die zwischen 2005 und
2010 in der Neurochirurgischen Abteilung des Klinikum Duisburg behandelt
wurden. Die Neurochirurgische Abteilung des Klinikum Duisburg verfügt über 83
Betten, darunter bis zu 30 Intensivbetten und zählt über 2600 Eingriffe pro Jahr.
Die für die Arbeit verwendeten Patientendaten mit intrazerebraler Blutung wurden
in zwei Subgruppen unterschieden. Die erste Subgruppe beinhaltet die Patienten
mit intrazerebralen Blutungen mit wenig oder keinem Blutungsanteil im
Ventrikelsystem. In die zweite Subgruppe wurden alle Patienten eingeschlossen,
die den größten Blutungsanteil im Ventrikelsystems aufwiesen, mit wenig oder
keiner intraparenchymatösen Blutungskomponente.
3.1.1 Gruppe mit intraventrikulärer Blutung
In die erste Subgruppe wurden alle Patienten mit spontaner, nicht-traumatischer
intrazerebraler Blutung (n=80) und Patienten mit kleiner intrazerebraler Blutung
(<35ml) eingeschlossen, die während 2005-2010 in unserer Klinik mit rtPA-
Injektion behandelt wurden und den Hauptblutungsanteil im Ventrikelsystem
aufwiesen. Die Patienten wurden in vier Altersklassen eingeteilt: <50 Jahre, 50-60
Jahre, 60-70 Jahre und >70 Jahre. Eine weitere Einteilung der Patienten fand
hinsichtlich des klinischen Zustandes zum Zeitpunkt der Aufnahme in unserer
Klinik und zum Zeitpunkt der Entlassung statt. Hierfür wurden die Glascow Coma
Scale [62] und die Glasgow Outcome Scale [33] verwendet. Die erreichten Scores
wurden in bei der GCS in drei weitere Untergruppen eingeteilt: GCS ≤ 8, GCS 9-
12 und GCS ≥ 13. Die erreichten GOS Grade wurden in zwei Gruppen unterteilt:
1. Schlechtes Outcome (GOS 1-3) und gutes Outcome (GOS 4 und 5).
3.1.2 Gruppe mit intraparenchymaler Blutung
Für die zweite Subgruppe wurden alle Daten der Patienten (n= 22) hinzugezogen,
die zwischen 2005- 2010 in unserer Klinik aufgrund einer spontanen
intrazerebralen Blutung mit wenig oder keinem ventrikulären Blutungseinbruch
mit rtPA-Injektion behandelt wurden. Diese Patienten wurden wiederum nach
14
dem klinischen Zustand bei Aufnahme in unserer Klinik und zum Zeitpunkt der
Entlassung unterteilt. Auch dabei wurden die Glascow Coma Scale und die
Glasgow Outcome Scale verwendet. Die erreichten Scores wurden in der GCS in
drei weitere Untergruppen eingeteilt: GCS ≤ 8, GCS 9-12 und GCS ≥ 13. Die
erreichten GOS Grade wurden in zwei Gruppen unterteilt: Schlechtes Outcome
(GOS 1-3) und gutes Outcome (GOS 4 und 5).
3.2 Diagnostik
Für die Diagnostik wurden ein natives cCT bei Aufnahme des Patienten und ein
cCT, innerhalb von 24 Stunden nach jeder rtPA- Injektion durchgeführt.
3.3 Intrazerebrale Gabe von rtPA
In Anlehnung an die Literatur [45, 55] wurde bei allen Patienten 3mg rtPA über
drei Tage nach intrazerebral appliziert.
3.3.1 Intrathekale Gabe von rtPA
Bei der Patientengruppe mit intraventrikulären Blutungen erfolgte aufgrund des
Haupanteils der Blutung im Ventrikelsystem die Gabe von rtPA über eine externe
Ventrikeldrainage durch ein frontales Bohrloch. Die Patienten wurden nach
Anlage der externen Ventrikeldrainage auf der neurochirurgischen Intensivstation
überwacht und es wurden täglich drei Milligramm rtPA über drei Tage über die
externe Ventrikeldrainage injiziert. Die externe Ventrikeldrainage wurde nach
Applikation für zwei Stunden geschlossen. Nach jeder rtPA-Gabe wurde
innerhalb der nächsten 24 Stunden ein cCT zur Analyse der Volumenänderung
durchgeführt.
Im Falle einer Nachblutung wurde keine weitere rtPA über die Ventrikeldrainage
appliziert.
3.3.1.1 Exkurs: Duisburger Nadel
Die Duisburger Nadel wurde für die schnelle Punktion des Ventrikelsystems bei
einem akuten Liquoraufstaus entwickelt [58]. Die Duisburger Nadel besteht aus
Stahl oder Titan und setzt sich aus einer Schraube die in die Kalotte gedreht wird
und aus einer Hohlnadel mit Mandrin zusammen (siehe Abb. 2.). Für die Punktion
15
wird der Patient in Rückenlage mit dem Kopf in gerader Position gelagert. Die
Bohlrlochtrepanation erfolgt mittels eines Handbohrers 11cm oberhalb des
Nasions und 2.5 cm lateral der Mittelline je nach Indikation bevorzugt rechts. Die
Positionierung der Schraube und der Nadel erfolgt in einer gedachten Linie
zwischen ipsilateralem medialen Augenwinkel und ipsilateralem äußeren
Gehörgang in einem 90° Winkel auf die Kalotte (siehe Abb. 1.).
Es handelt sich um eine in vielen Kliniken etablierte minimal- invasive Methode,
die schnell durchführbar ist und außerhalb des Operationssaals angewandt werden
kann.
Abb. 1.
Sagittale Röntgen- Aufnahme von Patienten mit Duisburger Nadel
16
Abb. 2.
Instrumentarium der Duisburger Nadel
3.3.2 Gabe von rTPA in die intraparenchymatöse Blutungshöhle
Bei Patienten mit intraparenchymalen Blutungen erfolgte die Applikation von
rtPA über die navigationsgestütze Schlaucheinlage (BrainLab®). Zunächst
erfolgte die Durchführung einer präoperativen CT-Neuronavigation (siehe Abb.3.)
Der Kopf des Patienten wurde in der Mayfield-Klemme eingespannt. Es folgte die
Anlage eines Bohrlochs links oder rechts, je nach Lokalisation der Blutung, zwei
bis drei Zentimeter lateral der Sutura sagitallis und präcoronar. Ein flexibler
Katheter (Codman-Drainage ®) wurde an der Spitze des Neuronavigationspointer
befestigt und langsam, mithilfe der Neuronavigation, in das Zentrum der
Blutungshöhle eingeführt. Daraufhin wurde der Pointer langsam zurückgezogen
und der flexible Katheter wurde an der Kopfhaut fixiert. Die Patienten wurden
postoperativ auf der neurochirurgischen Intensivstation überwacht und es erfolgte
die Gabe von drei Milligramm rtPA für drei Tage täglich über den flexiblen
Katheter. Der Katheter wurde nach Applikation für zwei Stunden geschlossen.
Wieder wurde nach jeder rtPA-Gabe innerhalb der nächsten 24 Stunden eine cCT-
Kontrolle durchgeführt.
17
Beim Nachweis einer Nachblutung erfolgte keine weitere Injektion von rtPA.
Abb. 3.
Darstellung einer rechtsseitigen Stammganglienblutung mit Navigationsmarker in
Brain-Lab®
18
3.4 Einteilungen
Das Ausmaß der Blutungen der Gruppe mit intraventrikulären Blutungen wurde
mithilfe des Hjidra Score [30] in Punkte eingeteilt: 0 Punkte, kein Blut; 1 Punkt,
Blutsedimente im hinteren Anteil des Ventrikels; 2 Punkte, teilweise mit Blut
gefüllter Ventrikel; 3 Punkte, komplette Blutfüllung des Ventrikels. Diese
Einteilung gilt für jeden einzelnen Ventrikel (beide Seitenventrikel, dritter
Ventrikel und vierter Ventrikel), so kann pro Ventrikel ein Maximalscore von drei
Punkten erreicht werden, womit sich dann ein Gesamtscore von 0-12 Punkten
ergibt.
Die Ausdehnung der intraparenchymalen Blutungen wurde mittels der ABC
Messmethode [39] ermittelt. Bei dieser Messmethode wird die axiale CT-
Schichtung mit der größten Blutausdehnung zur Messung verwendet. Der größte
Durchmesser (A) der Blutung, in 5mm- axialen CT-Schichtungen wird gemessen.
Danach wird der größte Durchmesser, in derselben CT-Schichtung, im 90°-
Winkel zu A gemessen (B). Daraufhin werden alle CT-Schichtungen in der die
Blutung sichtbar ist hinzugezogen und ausgemessen um (C) berechnen zu können.
Die Bilder in der die Blutung mehr als 75% der gesamten Blutung ausmacht
werden mit 1 bewertet, die 5mm axialen CT-Schichtungen mit 25-75% Anteil der
Blutung werden mit 0.5 bewertet und CT-Schichtungen mit weniger als 25% der
Blutung werden aus der Bewertung ausgeschlossen. (C) ergibt sich also aus der
Summe der einzelnen CT-Schicht-Bewertungen. A, B und C werden nun
multipliziert und durch 2 dividiert. Daraus ergibt sich das Volumen der ICB in
Kubikzentimetern bzw. Millilitern. Alle intrazerebralen Blutungen mit einem
Volumen von mehr als 10ml wurden eingeschlossen. Für die Analyse der
Volumenreduktion wurde bei beiden Subgruppen in vier weitere Gruppen
unterteilt: Volumenreduktion <25%, 25-50%, 51-75% und >75%.
3.5 Glasgow-Coma-Scale
Die Glasgow-Coma-Scale [62] (siehe Tab. 1.) ist eine Skala die entwickelt wurde
um den Schweregrad einer Bewusstseinsstörung, vor allem bei Patienten mit
Schädel- Hirn- Verletzungen zu beurteilen. Die Beurteilung der Patienten erfolgt
in drei Kategorien: Augenöffnen, verbale Kommunikation, motorische Reaktion.
Die höchste zu erreichende Punktzahl liegt bei 15 Punkten.
19
Die Glasgow Coma Scale wurde in unserer Studie für die initiale neurologische
Beurteilung des Patienten verwendet. Dadurch war eine klinische Einteilung der
Patienten möglich.
Tab. 1. Glasgow Coma Scale
spontan 4
auf Aufforderung 3
auf Schmerzreiz 2
Augenöffnen
keine Reaktion 1
orientiert 5
verwirrt 4
einzelne Wörter 3
Beste verbale
Reaktion
unverständliche Laute
2
uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuLaute
keine Reaktion 1
Befolgen von Aufforderungen 6
gezielte Abwehr von Schmerzreizen 5
Zurückziehen auf Schmerzreiz 4
Beugung auf Schmerzreiz 3
Streckung auf Schmerzreiz 2
Beste motorische
Reaktion
keine Reaktion 1
20
3.6 Glasgow-Outcome-Scale
Die Glasgow- Outcome- Scale [33] (siehe Tab. 2.) stellt eine Einteilungsskala für
Patienten mit erlittenem Schädel-Hirn-Trauma oder zum Beispiel Hirnblutungen
dar, die es ermöglicht, den Patienten anhand seines Erholungsgrades objektiv und
standardisiert einzuteilen um eine realistische Vorhersage über das Ausmaß der
Wiedereingliederung in Beruf und alltägliches Leben zu treffen. Diese Skala
verwendeten wir für die klinische Einteilung der Patienten zum
Entlassungszeitpunkt.
Tab. 2. Glasgow Outcome Scale
GOS 1 verstorben infolge der akuten
Hirnschädigung
GOS 2 apallisch, bleibender vegetativer Zustand
GOS 3 schwerbehindert (geistig und/oder
körperlich, auf dauernde Versorgung
angewiesen, keine Erwerbsfähigkeit)
GOS 4 Mittelgradig behindert, weitgehend
selbständig, aber deutliche neurologische
und/oder psychische Störungen,
erhebliche Einschränkung der
Erwerbsfähigkeit
GOS 5 nicht/leicht behindert,
normale Lebensführung trotz eventuell
geringer Ausfälle, nur geringe
Einschränkung der Erwerbsfähigkeit.
3.7 Publikation
Aus der hier aufgeführten Daten entstand eine Publikation mit dem Titel
„Treatment of Intraventricular Hemorrhage (IVH) by Injection of Recombinant
Tissue-type Plasminogen Activator (rtPA)–Single Institution Experiences with 80
Patients“. Der Artikel wurde am 18.04.2013 im „Journal of Neurological
21
Disorders“ veröffentlicht [44]. Die Arbeit wurde durch die beiden Erstautoren
Herrn Dr. Homajoun Maslehaty und mir, Georgios Ntoulias, angefertigt. Herr Dr.
Homajoun Maslehaty recherchierte die Datenlage zu oben genanntem Thema in
der aktuellen Literatur. Professor Martin Scholz und Professor Werner Hassler
stellten die Daten der Patienten für die Publikation zur Verfügung. Herr Dr.
Andrej Bitter, Herr Dr. Dukagjin Morina und Frau Franziska Niklewski wirkten
bei Korrektur und Formattierung des Geschriebenen mit. Herr Privatdozent
Athanassios K. Petridis war bei der Einreichung der Arbeit bei oben genannter
Zeitschrift beteiligt. Ich, Georgios Ntoulias, erhob die Daten aller Patienten, führte
die volumetrischen Messungen durch, erhob die Statistik und verglich die
Ergebnisse mit Ergebnissen der aktuellen Literatur. Des Weiteren trug ich die
Daten zusammen und formulierte den geschriebenen Text.
4 Statistische Analyse
Für die statistische Analyse wurde der Exakter Test nach Fisher and das Chi-
Quadrat mit der Yates- Korrektur verwendet. Der p- Wert wurde zweiseitig
berechnet. Eine statistische Signifikanz wurde bei einem p- Wert <0.05 festgelegt.
5 Ergebnisse
5.1 Ergebnisse der Gruppe mit intraventrikulärer Blutung
5.1.1 Patientenverteilung
Insgesamt wurden die Daten von 80 Patienten (45 männliche Patienten, 35
weibliche Patienten; Verhältnis männlich zu weiblich: 1.3:1) analysiert. Der
Anteil der Patienten innerhalb der einzelnen Altersgruppen zeigt ein Überwiegen
der Altersgruppe der über 70-Jährigen (Tab.5.). Sechs Patienten waren in einem
guten klinischen Zustand zum Zeitpunkt der Aufnahme (GCS ≥ 13, 7,5%), 26
Patienten gehörten der Gruppe mit einem mittelmäßigen klinischen Zustand an
(GCS 9-12, 32,5%) und 49 der Patienten waren bei Aufnahme in einem
schlechten klinischen Zustand (GCS ≤8, 61.25%). Die Mortalität lag bei 22.5%
(n=18).
Vierzehn Patienten (17.5%) waren vorher mit Acetylsalicylsäure antikoaguliert
worden und 17 Patienten (21.3%) mit Phenprocoumon. Der Hjidra Score der
22
intraventrikulären Blutungen bei Aufnahme der Patienten betrug bei den
antikoagulierten Patienten 7.60 beziehungsweise 7.12. Der Hjidra Score bei nicht-
antikoagulierten Patienten betrug zum Zeitpunkt der Aufnahme 8.78. Der Hjidra
Score nach dreimaliger rtPA-Injektion lag bei den mit ASS oder Phenprocoumon
antikoagulierten Patienten bei 2.17 beziehungsweise bei 2.61. Bei den Patienten
ohne Antikoagulanzien betrug der Hjidra-Score nach dreimaliger rtPA-Injektion
2.67.
5.1.2 Komplikationen
Relevante Komplikationen wie Infektionen assoziiert mit der externen
Ventrikeldrainage, wie zum Beispiel lokale Wundinfektionen oder Meningitiden
traten bei n= 12 Patienten (15%) auf. Davon verstarben 3 Patienten (3.75%).
Nachblutungen (siehe Abb. 4.) traten in vier Fällen auf (5%). 17 Patienten
(21.3%) entwickelten einen shuntpflichtigen Hydrozephalus.
Abb. 4.
CT-Darstellung einer Nachblutung bei einem 63- jährigen Patienten mit IVB nach
zweimaliger intrathekaler Gabe von rtPA.
5.1.3 Blutvolumenreduktion
Die gesamte prozentuale Volumenreduktion aller Patienten nach der dritten rtPA-
Gabe betrug 68.4%.
23
Der prozentuale Mittelwert der Blutvolumenreduktion der
Subgruppenunterteilungen betrug bei der Patientengruppe mit einem GCS ≤8
67.2%, bei der Patientengruppe mit einem GCS von 9-12 72.5% und bei der
Patientengruppe mit einem GCS ≥13 63.4% (Tab.3.).
Der Mittelwert des Hjidra Score aller Patienten lag zum Zeitpunkt der Aufnahme
bei 8.2 und bei Entlassung bei 2.5. Der Hjidra Score der einzelnen Untergruppen
nach GCS-Einteilung bei Aufnahme und Entlassung der Patienten ist in Tab.3.
aufgeführt.
49 Patienten wiesen eine assoziierte kleine ICB auf, welche im Mittelwert aller
Patienten 11.7 ml betrug.
Die größte Volumenreduktion konnte bei den Patienten mit einem intialen GCS
von 9- 12 erreicht werden.
Eine Volumenzunahme konnte bei vier Patienten nach der ersten rtPA- Injektion
verzeichnet werden. In diesen Fällen wurde keine weitere Injektion von rtPA
getätigt.
Tab. 3. Volumenreduktion in Abhängigkeit der GCS
Volumenreduktion in Abhängigkeit der GCS- Untergruppen
Volumen/ GCS GCS ≤8 (n= 48) GCS 9-12 (n=26) GCS≥13 (n=6)
< 25% 1 (2%) 0 0
< 50% 7 (14.3%) 6 (24%) 1 (16.7%)
< 75% 22 (44.9%) 7 (28%) 4 (66.7%)
> 75% 18 (36.7%) 13 (52%) 1 (16.7%)
Ø
Volumenreduktion
67.2% 72.5% 63.4%
Aufn. Entl. Aufn. Entl. Aufn. Entl. Hjidra Score IVB
8.4 2.7 7.8 2 8.6 2.8
24
Abb. 5.
CT-Darstellung der Abnahme des Blutvolumens bei einem 47- jährigen Patienten
mit IVB vom Zeitpunkt der Aufnahme, nach erster und dritter rtPA- Injektion.
Abb. 6.
CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem 77- jährigen Patienten
mit IVB nach erster, zweiter und dritter rtPA- Injektion.
5.1.4 Mortalität und klinischer Zustand der Patienten bei Entlassung
Die Mortalität aller Patienten betrug 22.53 % (n= 18). Der klinische Zustand der
Patienten zum Zeitpunkt der Entlassung eingeteilt in GOS ist in Tab.4. aufgelistet.
Tab. 4. GOS bei Patienten mit IVB
GOS 2 GOS 3 GOS 4 GOS 5
n=7 (8.8%) n= 28 (35%) n= 14 (17.5%) n= 13 (16.3%)
25
Für die Statistische Analyse wurden weitere Faktoren einbezogen um deren
Auswirkungen auf den klinischen Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der
Entlassung zu ermitteln. Die Ergebnisse sind in Tab.5. aufgeführt.
Tab. 5. Statistische Analyse der klinischen Parameter mit Einfluss auf den
GOS
Statistische Analyse
GOS 1, 2, 3 GOS 4, 5 Chi-Quadrat Fisher
Alter
< 70 Jahre 24 22
> 70 Jahre 26 8
0.047*
0.035* Geschlecht
Männlich 31 14
Weiblich 22 13
0.472
0.637 GCS
≤ 8 39 10
> 8 14 17
0.003*
0.003* Komplikation
Infektion 8 4 0.854 1.0
Nachblutung 4 0 0.357 0.287
Shunt 12 5 0.837 0.768
Antikoagulation
Phenprocoumon
nnn
13 4 0.325 0.251
ASS 10 4 0.603 0.537
Blutungsquelle
Aneurysmata 16 7
Hypertensiv 37 20
0.890
0.796 Lyse der Blutung
< 50% 10 5
> 50% 43 22
0.969
1.0
26
5.2 Ergebnisse der Gruppe mit intraparenchymaler Blutung 5.2.1 Patientenverteilung Die intraparenchymatöse Injektion von rtPA in die Blutungshöhle wurde an 22 Patienten (11 männlich und 11 weibliche Patienten) durchgeführt. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Altersbereich: 44-80 Jahre). Der GCS zum Zeitpunkt der Aufnahme ist in Tab.6. aufgeführt. Tab. 6. GCS bei Aufnahme bei Patienten mit intraparenchymaler Blutung
GCS ≤ 8 GCS 9-12 GCS ≥ 13
n= 7 (31.8%) n= 11 (50%) n= 4 (18.2%)
5.2.2 Blutvolumenreduktion Die Blutvolumina aller Patienten vor der Behandlung mit rtPA lagen zwischen 11.5ml und 67.15ml, im Mittelwert also bei 35.14ml. Nach dem ersten Kontroll- CT lag der Mittelwert bei 22.45ml (Reduktion um 36.1%), nach dem zweiten Kontroll- CT bei 15.93ml (Reduktion um 54.7%) und nach dem dritten cCT lag der Mittelwert der Blutvolumina bei 10.88ml (Reduktion um 73.05%). Die Blutvolumina und deren Reduktion einzelner Patienten sind in Tab.5. aufgeführt. In Betracht der einzelnen Gruppen, unterteilt in das Ausmaß der Blutvolumenreduktion, haben wir bei 14 Patienten (63.6%) eine Reduktion von >75%, bei 4 Patienten (18.2%) eine Reduktion zwischen 51% und 75%, bei einem Patienten (0.5%) eine Minderung von 25.50% und bei 3 Patienten (1.5%) eine Reduktion von <25% verzeichnet. In der Abb.7. ist die Abnahme des Blutvolumens vom Zeitpunkt der Aufnahme (A), 24 Stunden nach der dritten Injektion von rtPA (B), sowie 24 Stunden nach Entfernug der Codmann® Drainage (C) dargestellt. Der Patient 12 , dessen Bilder (Abb.7.) unten aufgeführt sind wurde mit einem GCS von 9 aufgenommen, hatte ASS in der Vormedikation und wurde mit einem GOS von 4 entlassen. In Abb.8. sind die CT-Bilder von Patient 10 aufgeführt. Dieser Patient wies einen intialen GCS von 11 auf, hatte
27
keine Antikoagulation in der Prämedikation und wurde mit einem GOS von 5 entlassen. Tab. 7. Blutvolumina bei Patienten mit ICB
Blutvolumina (in ml)
Patient Initiales Volumen
1. Kontroll-CT
2. Kontroll- CT
3. Kontroll-CT
Total (%)
1 11.547 9.468 6.282 2.177 81.14
2 18.292 16.408 5.292 1.768 90.33
3 19.667 13.870 9.302 2.860 85.45
4 23.047 7.894 3.399 0 100.00
5 35.761 26.691 18.174 12.453 65.17
6 24.883 20.062 13.692 4.867 80.44
7 25.806 14.250 7.486 5.418 79.00
8 32.393 24.052 18.359 11.648 64.04
9 37.346 47.520 2.813 0 100.00
10 45.508 22.962 9.096 7.178 84.22
11 48.752 40.121 48.279 45.372 6.93
12 57.252 19.776 6.175 3.932 93.13
13 60.043 45.556 30.224 26.928 55.15
14 67.161 34.753 21.050 14.118 78.97
15 17.561 14.430 6.132 4.145 76.39
16 19.537 9.616 27.442 15.934 18.44
17 28.074 9.471 5.373 5.069 81.94
18 30.762 15.831 13.445 7.885 74.36
19 34.484 16.596 33.294 28.567 17.15
20 41.456 33.818 12.226 2.014 93.10
21 45.992 48.694 35.196 26.367 42.67
22 47.655 21.15 17.800 11.024 76.86
Mittelwert 35.135 22.452 15.933 10.896 73.05
28
Abb. 7. CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem 69- jährigen Patienten
mit ICB (A: initiales Blutvolumen, B: nach dritter rtPA- Injektion, C: nach
Entfernung der Codman® Drainage nach dreimaliger rtPA- Injektion).
Abb. 8.
CT-Darstellung der Abnahme von Blutvolumina bei einem 54- jährigen Patienten
mit ICB (A: initiales Blutvolumen, B: nach dritter rtPA- Injektion, C: nach
Entfernung der Codman® Drainage nach dreimaliger rtPA- Injektion).
5.2.3 Komplikationen, Mortalität und GOS In vier Fällen traten Nachblutungen auf (18.2%, siehe Tab.7.; Patient 9, 11, 19 und 21). Von der Gruppe der Patienten mit intraparenchymalen Blutungen sind 3 Patienten gestorben und insgesamt 15 Patienten hatten einen schlechten Outcome
29
(GOS 1-3). 4 Patienten (18,1%) entwickelten einen shuntpflichtigen posthämorrhagischen Hydrocephalus. Sowohl bei den intraventrikulären als auch bei den intracerebralen Blutungen sind das fortgeschrittene Alter des Patienten sowie der schlechte initiale GCS sehr wichtige Risikofaktoren für ein schlechtes Outcome. In unserer Studie haben sieben Patienten (77,7%) mit einem Alter von über 70 Jahren ein schlechtes Outcome (GOS 1-3) aufgewiesen. Im Gegensatz dazu, finden wir bei der Altersgruppe unter 70 Jahren nur 61,5% (13 Patienten) mit einem GOS bei Entlassung von 1 bis 3. Sieben Patienten (100%) mit einem initialen GCS von unter 9 haben ein schlechtes Outcome (GOS 1-3). Anderseits weisen nur sieben Patienten (63,6%) mit einem initialen GCS von 9-12 einen schlechten GOS 1-3 bei Entlassung auf. Bei der Patientengruppe mit einem guten initialen GCS (13-15) konnten wir ein gutes Outcome (GOS 4 und 5) bei 75% (3 Patienten) verzeichnen. Nachfolgend sind das Verhältnis von Alter und GOS sowie von GCS und GOS in den Tab.8. und Tab.9. dargestellt. Tab. 8. Verhältnis von Alter und GOS Alter versus GOS Alter GOS 1 GOS 2 GOS 3 GOS 4 GOS 5 <50 Jahre 0 0 1 0 1 51-60 Jahre 1 1 5 1 0 61-70 Jahre 0 0 0 1 2 >70 Jahre 2 1 4 2 0 Tab. 9. Verhältnis zwischen GCS und GOS Verhältnis zwischen GCS und GOS
GCS/GOS Patienten GOS 1-3 GOS 4 & 5
GCS ≤ 8 7 7 0
GCS 9- 12 11 7 4
GCS≥ 13 4 1 3
30
6 Diskussion Die allgemeine Überalterung der Bevölkerung und die daraus resultierende Zunahme von kardialen Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit und Herzrhythmusstörungen erfordern häufig die Anwendung von oralen Antikoagulantien. Häufig verabreichte Medikamente stellen die Gruppen der Vitamin- K- Antagonisten und die der Thrombozytenaggregationshemmer dar. Lovelock et al. [41] veröffentlichten 2007 eine Studie in der sich eine Abnahme der Inzidenz von ICB bei unter 75- Jährigen zeigte, die Inzidenz von ICB in der Gesamtbevölkerung jedoch nicht abnahm. Sie postulierten, dass das Auftreten von maligner Hypertension assoziierter ICB deutlich reduziert worden sei, jedoch das Auftreten von ICB im Rahmen einer antithrombotischen Therapie zugenommen habe. Eine weitere aktuelle Studie zeigte, dass der Anteil von Antikoagulantien- assoziierter ICB an der Gesamtinzidenz von ICB im Zeitraum zwischen 1988 und 1999 von 5% auf 17% anstieg [18]. In unserer Arbeit machten die Patienten mit oraler Antikoagulation einen Anteil von 36% (37 Patienten) aus und 42.5% (43 Patienten) waren älter als 70 Jahre. Daraus geht die Notwendigkeit zur Vermeidung eines intraoperativen exzessiven Blutverlustes hervor. Eine minimal- invasive Therapie wie zum Beispiel die kathetergestützte intrazerebrale Applikation von rtPA scheint die geeignete Methode für die schnelle Blutvolumenminderung bei Patienten mit erhöhtem intra- und postoperativem Blutungsrisiko zu sein. 6.1 Diskussion der Ergebnisse der Gruppe mit intraventrikulärer Blutung 6.1.1 Abnahme des Blutvolumens Es wird angenommen, dass nicht behandelte intraventrikuläre Blutungen ein schlechteres Outcome bezüglich der Letalität und Morbidität haben. Dies bezieht sich auf die Theorie, dass eine zügige Evakuation des Blutklots eine positive Auswirkung auf die Regenerierung von Hirngewebe aufgrund der Abnahme des Hirndrucks und des Hirnödems sowie auf eine Verbesserung der Hirnperfusion hat [4, 7, 46, 67, 70, 71]. Des Weiteren besteht die Annahme, dass durch die Lyse des Blutklots die Auswirkungen der toxischen Blutzerfallsprodukte auf das
31
Hirngewebe geringer sind [10, 24, 45, 55]. Naff et al. (2011) konnten in einer Studie mit 48 Patienten mit intraventrikulärer Blutung nachweisen, dass die Injektion von rtPA in die externe Ventrikeldrainage im Vergleich zu einer Placebo- Kontrollgruppe eine Reduktion des intraventrikulären Blutvolumens erbrachte und zugleich eine Minderung des intrazerebralen Hirndrucks erzielte [50]. Eine Beschleunigung des Abbaus des Blutklots sowie eine Verbesserung des Outcomes durch Injektion von rtPA konnte in einigen Studien von Findlay et al., Jaffe et al. und Morgan et al. [16, 32, 48] beobachtet werden. In Anlehnung an diese oben genannten Ergebnisse der aktuellen Studienlage, zeigt unsere Studie, dass das Potential einer schnellen Blutvolumenminderung des intraventrikulären Blutanteils durch rTPA in einem kurzen Zeitraum (siehe Abb.5. und Abb.6.) gegeben ist. Die durchschnittliche Volumenreduzierung der Blutungskomponente lag bei 68.64% innerhalb von drei Tagen. 6.1.2 Komplikationen und Outcome Wie schon beschrieben konnten Findlay et al., Jaffe et al. und Morgan et al. eine Verbesserung des Outcomes der Patienten mit intraventrikulärer rtPA- Injektion feststellen [16, 32, 48]. Findlay et al. (2004) postulierten zudem, dass vor allem jüngere Patienten mit aneurysmatischer Blutung in einem schlechten klinischen Zustand zu Beginn der Therapie von einer intraventrikulären rtPA- Injektionen profitierten [16]. Auch die Ergebnisse unserer Arbeit zeigten, dass ein Alter über 70 Jahren und ein schlechter GCS (GCS ≤8) zum Zeitpunkt der Aufnahme ein signifikant erhöhtes Risiko für ein schlechtes Outcome (GOS 1-3) darstellen. Indes zeigte sich kein signifikanter Einfluss von Geschlecht, postoperativen Infektionen oder initialer Blutungsquelle (aneurysmatisch oder hypertensiv bedingt) auf das Outcome der Patienten. Die Mortalität unserer Patienten lag bei 22.5% und ist somit vergleichbar mit den Daten der CLEAR IVH Trial Studie (19%) [50]. Nachblutungen in das Ventrikelsystem und das Hirnparenchym traten bei vier Fällen und somit bei 5% der Patienten auf. Die Mortalität bei dieser Patientengruppe betrug 75% und ist vergleichbar mit den Daten von Naff et al.
32
[50] und Findlay et al. [16]. Auch wenn Nachblutungen, aufgrund der rtPA- Injektionen folglich eine relativ seltene Komplikation darstellen, so müssen sie doch angesichts der hohen Mortalität in der Therapiewahl berücksichtigt werden. Ein weiterer Aspekt der bedacht werden sollte ist das Infektionsrisiko. 12 Patienten der Gruppe der intraventrikulären Blutungen (15%) entwickelten im Verlauf eine Meningitis. Naff et al. (2012) postulierten jedoch eine geringere Meningitis- beziehungsweise Ventrikulitisrate mit 8%. Die Mortalität der Patienten die eine Meningitis oder Ventrikulitis entwickelten lag bei 25% und ist somit nicht maßgeblich höher als die der gesamten Patientengruppe. 6.1.3 Einfluss der oralen Antikoagulantien In der Gesamtbeobachtung des Patientenguts fiel auf, dass der Hjidra Score zum Zeitpunkt der Aufnahme von Patienten mit oraler Antikoagulation niedriger war als der von Patienten ohne orale Antikoagulantien. Der beste Erfolg, intraventrikulärer rtPA- Injektion konnte bei Patienten mit vorangegangener ASS-Medikation beobachtet werden, was wir auf die irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Inhibierung der Cyclooxygenase von Acetylsalicylsäure zurückführen. 6.1.4 Posthämorrhagischer Hydrozephalus Jaffe et al. [32] konnten bei der Therapie mit intraventrikulärer Injektion von rtPA bisher keine Ergebnisse hinsichtlich der Notwendigkeit eines Liquorshunts aufgrund eines posthämorrhagischen Hydrozephalus liefern. Unsere Ergebnisse zeigten in Bezug auf die Ausbildung eines shuntpflichtigen posthämorrhagischen Hydrozephalus eine Prävalenz von 21.3 % (17 Patienten). In einem Vergleich mit den Ergebnissen von Rohde et al. konnten wir eine deutlich geringere VP- Shuntpflichtigkeit durch unsere Methode erzielen. Rohde et al. [55] verabreichten 3-5mg rtPA über eine EVD alle 24 Stunden bis zur vollständigen Lyse des Blutklots im dritten und vierten Ventrikel. 55% der in die Studie eingeschlossenen Patienten von Rohde et al. entwickelten im Verlauf einen posthämorrhagischen Hydrocephalus (Siehe Tab. 11.).
33
6.1.5 Allgemeine Diskussion Trotz einer schnellen Auflösung des intraventrikulären Blutklots durch die rtPA- Injektion, über eine externe Ventrikeldrainage in das Liquorsystem, stellt die intraventrikuläre Blutung weiterhin eine Erkrankung mit hoher einhergehender Morbidität und Mortalität dar [12, 22]. In Anbetracht der aktuellen Studienlage scheint die intraventrikuläre Injektion von rtPA eine positive Auswirkung auf die schnelle Auflösung des Blutklots und eine damit einhergehende Verbesserung des Outcomes zu erzielen. Erwähnenswert ist jedoch, dass ein fortgeschrittenes Alter (>70 Jahre), sowie ein niedriger GCS (<8) zum Zeitpunkt der Aufnahme eine unabhängige Variable für ein schlechtes Outcome in unserer Arbeit darstellt. Trotzdem stellt die Injektion von rtPA über eine EVD auch bei dieser Patientengruppe eine sinnvolle Alternative zur schnellen Lyse des Blutklots dar um der raumfordernden Masse entgegen zu wirken. In einem Vergleich zu der Studie von Naff et al. [50] bei der Patienten mit IVH alle 12 Stunden 3mg rtPA bis zur vollständigen Durchgängigkeit der Liquorpassage im dritten und vierten Ventrikel über eine EVD erhielten, zeigte sich mit unserer Methode ein deutlich geringeres Nachblutungsrisiko. Während Naff et al. in 23% der Fälle eine Nachblutung nachweisen konnten, so trat in unserer Studie nur bei 5% der Patienten eine Nachblutung auf. Hinsichtlich der Blutvolumenreduktion und der Mortalität konnten wir ähnliche Ergebnisse erzielen, jedoch stellten Infektionen in unserer Studie eine häufigere Komplikation dar (Siehe Tab.10.). Tab. 10. Vergleich unsere Ergebnisse mit denen von Naff et al (2011)
Autoren Infektion Nachblutung Mortalität Volumenreduktion in Prozent
Naff et al. (2011)
8% 23% 19% 61.6%
Ntoulias G. (2013)
15% 5% 22.5% 67.7%
Hinsichtlich des GOS konnten wir ähnliche Ergebnisse wie Rohde et al. [55] erzielen, die VP-Shuntpflichtigkeit in unserer Studie war jedoch deutlich geringer
34
(Siehe Tab 11.). Webb et al. [70] postulierten 2012 aufgrund der Ergebnisse ihrer aktuellen Studie, dass der Erfolg der rtPA- Therapie vor allem von der Höhe der Dosis abhängig sei und somit die Dosis den entscheidenden Einfluss auf die Reduzierung des Blutvolumens im dritten und vierten Ventrikel habe. Wir erreichten mit der Injektion von 3 mg rtPA alle 24 Stunden für drei Tage eine schnelle Lyse und ein geringeres Nachblutungsrisiko im Vergleich zu der aktuellen Studienlage. Auch das Risiko einer VP-Shuntpflichtigkeit wurde durch diese Methode verringert. Tab. 11. Vergleich unserer Ergebnisse mit denen von Rhode et al (1995)
Autoren GOS 1-3 GOS 4&5 VP- Shunt Rohde et al. (1995)
11 Patienten (55%)
9 Patienten (45%)
11 Patienten (55%)
Ntoulias G. (2013)
50 Patienten (62.5%)
30 Patienten (37.5%)
17 Patienten (21.25%)
Gleichwohl sind weitere Studien mit einer homogenen Patientengruppe hinsichtlich des Blutvolumens, des klinischen Zustands und der Blutungsquelle notwendig, um weitere Aussagen über die Effizienz der intraventrikulären rtPA- Injektion machen zu können. 6.2 Diskussion der Ergebnisse der Gruppe mit intraparenchymaler
Blutung 6.2.1 Abnahme des Blutvolumens Auch bei intraparenchymalen Blutungen besteht die Vermutung, dass eine frühe Evakuation oder Auflösung der Blutung eine protektive Wirkung auf das umliegende Hirngewebe, durch Beschleunigung der Regenerierung des Hirnparenchyms und Verminderung des Hirnödems und des intrazerebralen Drucks hat [47, 63, 64, 66, 67, 72]. Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigen, dass die Injektion von rtPA in die Blutungshöhle eine adäquate Technik ist, das Blutvolumen schnell und effizient zu reduzieren. Durch die dreimalige Injektion von rtPA innerhalb von drei Tagen
35
konnten wir eine durchschnittliche Volumenminderung von 73.05% erreichen. In einer jüngst veröffentlichten Studie von Dye et al. [14] mit sechs Patienten konnte mit einer navigationsgestützten endoskopischen Evakuation der intraparenchymalen Blutung über eine frontale Bohrlochtrepanation eine Blutvolumenminderung von durchschnittlich 79.2% erzielt werden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass diese Methode ein geeigneter Therapieansatz für anteriore Stammganglienblutungen sei. 6.2.2 Komplikationen und Outcome Die Behandlung von intraparenchymalen Blutungen durch die Injektion von rtPA über einen navigationsgestützt implantierten Codman®- Katheter stellt eine einfache und sichere Methode dar, die sowohl von unerfahrenen als auch von erfahrenen Neurochirurgen durchgeführt werden kann, um das Volumen einer intraparenchymalen Blutung schnell zu reduzieren. Einen Nachteil stellt jedoch ein gewisser technischer Aufwand dar. Für diese Methode ist ein Equipment notwenig, das nicht in jeder neurochirurgischen Klinik zum Standard gehört.Ein weiterer Faktor der zur Kenntnis genommen werden sollte ist, dass die Injektion von rtPA das Risiko einer Nachblutung erhöhen kann. Diese trat in dieser Arbeit in vier Fällen auf (18.2%). Abgesehen von einem Fall mit einer Volumenreduktion von 100% nach einmalige Injektion von rtPA, blieben die anderen drei Fälle von Patienten mit einer Nachblutung in einem schlechten bis intermediären klinischen Zustand. Allerdings sollte erwähnt werden, dass das Volumen der Nachblutung das initiale Volumen der Blutung nicht signifikant übertraf. So kann der schlechte beziehungsweise der intermediär klinische Zustand, auf die anfängliche Größe der Blutung und den klinischen Zustand bei Aufnahme in die Arbeit zurück geführt werden. Indes besteht die Annahme, dass nicht allein die schnelle Lyse des Blutklots Auswirkungen auf das Outcome hat. Auch andere Faktoren wie Alter des Patienten, klinischer Zustand des Patienten bei Aufnahme im Krankenhaus sowie Komorbiditäten des Patienten scheinen mit dem Outcome des Patienten im Zusammenhang zu stehen.
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6.2.3 Andere therapeutische Maßnahmen Bislang gibt es einige Studien die sich mit verschiedenen Therapiemaßnahmen bei intrazerebralen Blutungen beschäftigen. In einer prospektiven Studie von Zhou et al. [75] wurde die minimal invasive stereotaktische Punktion der Blutung mit der konventionellen Kraniotomie verglichen. 90 Patienten wurden stereotaktisch behandelt und bei 78 Patienten wurde eine Kraniotomie zur Blutungsevakuation durchgeführt. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die stereotaktische Punktion der Blutung eine effiziente Methode, insbesondere bei tiefgelegenen intrazerebralen Blutungen ist um eine schnelle Volumenminderung der Blutung zu erreichen und somit das Hirngewebe von zytotoxischen Blutzerfallsprodukten zu entlasten. Des Weiteren wurde seltener das Auftreten eines blutungsbedingten Hydrozephalus beobachtet und es kam zu einer Normalisierung der intrakraniellen Hypertension. Demnach wurde geschlussfolgert, dass die minimal invasive stereotaktische Punktion der Kraniotomie überlegen sei, auch aufgrund der Annahme, dass das Langzeit- Outcome besser im Vergleich zur konventionellen Kraniotomie sei. Im Vergleich zur konservativen Therapie der intrazerebralen Blutung scheint die minimal invasive Kraniopunktion deutlich bessere Ergebnisse erzielt zu haben. Wang et al. [68] verglichen die Daten von 195 Patienten mit intrazerebraler Blutung bei denen eine minimal invasive Operation durchgeführt wurde mit 182 Patienten die konservativ behandelt wurden. Eingeschlossen wurden Patienten mit Blutungen mit Volumina von 25-40ml. Hinsichtlich der Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden, jedoch im Vergleich des Langzeitoutcomes nach drei Monaten in Bezug auf das alltägliche Leben. Eine ähnliche Studie wurde von Zheng et al. [74] veröffentlicht. Es wurden die Daten von 595 Patienten mit Stammganglienblutungen mit einem Volumen von 25-35ml verglichen. 361 der Patienten wurden konservativ behandelt, 89 wurden innerhalb der ersten sechs Stunden operiert und 145 Patienten wurden innerhalb von 6-48 Stunden operiert. Die Operation wurde minimalinvasiv im Sinne einer navigationsgestützten oder stereotaktischen Kraniopunktion durchgeführt. Die besten Langzeitergebnisse erzielten die Patienten die innerhalb der ersten 6 bis 48 Stunden operiert wurden. Bei den Patienten die in den ersten sechs Stunden
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operiert wurden kam es signifikant häufiger zu Nachblutungen, da die Koagulation der Blutung noch nicht vollständig stattgefunden habe und eine schnelle Senkung des intrakraniellen Drucks eine Nachblutung induziert haben könnte. Entgegen der minimal invasiven könnte die maximal invasive Operationstechnik in Form einer dekompressiven Kraniektomie mit folgender Evakuation der Blutung hinsichtlich der Mortalität bei Patienten mit Stammganglienblutungen bessere Ergebnisse erzielen [2 ,42]. Trotz der verschiedenen operativen Methoden, die zur Verbesserung des Outcomes bei einer intrazerebralen Blutung entwickelt worden sind, bleibt die minimalinvasive Evakuation des Blutkoagels mittels navigationgestützer rtPA Lyse eine sehr zuverlässige Methode. Zwar postulierten Teernstra et al. (2003) in einer prospektiven Studie, dass die Volumenreduktion des Blutkoagels bei Stammganglienblutungen mit stereotaktischer Applikation von rtPA keine wesentliche Besserung des Outcomes innerhalb der ersten drei Monate erreichte. Wir hingegen konnten vor allem bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre) mit einem guten initialen GCS (13-15) gute Ergebnisse hinsichtlich des Outcomes bei Entlassung erzielen. Der Vergleich zwischen minimal- invasiven Techniken und operativen Eingriffen ist jedoch schwer, da die operativen Fertigkeiten des Operateurs und der Schwierigkeitsgrad der Operation bei der Auswertung der Ergebnisse nicht berücksichtigt wurden. Entsprechend unserer Ergebnisse und gemäß der Literatur, könnten minimal invasive Prozesse zur Evakuation einer intrazerebralen Blutung das Outcome vor allem von jüngeren Patienten (< 70 Jahre alt) mit initialem guten GCS (13-15) deutlich verbessern.
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7 Zusammenfassung
Intrazerebrale Blutungen, unterteilt in intraventrikuläre und intraparenchymale Blutungen stellen trotz effektiver therapeutischer Maßnahmen weiterhin ein lebensbedrohliches Krankheitsbild dar. Mit einer Inzidenz von 10-20/ 100000 Einwohner pro Jahr kann man von einem häufigen Ereignis sprechen.
Das Ziel dieser Arbeit war es, eine Therapie mit Injektion von rtPA entweder über eine externe Ventrikeldrainage bei intraventrikuläten Blutungen, oder über eine Codman®- Drainage in die Blutungshöhle bei intraparenchymalen Blutungen, unabhängig von ursächlichen Blutungsquellen retrospektiv zu analysieren und mittels Volumetrie das Ausmaß der Abnahme des Blutvolumens innerhalb von drei Tagen zu berechnen.
Für die Arbeit wurden die Daten von insgesamt 102 Patienten die zwischen 2005 und 2010 in unserer Klinik aufgrund einer intrazerebralen Blutung behandelt wurden verwendet. Von diesen Patienten litten 80 Patienten an einer intrazerebralen Blutung mit Hauptblutungskomponente im Bereich des Ventrikelsystems und 22 an einer ICB mit Hauptblutungsanteil im Hirnparenchym. Alle Patienten wurden mit 3mg rtPA pro Tag über die externe Ventrikeldrainage beziehungsweise die Codman®- Drainage für insgesamt drei Tage behandelt.
In die Arbeit flossen der GCS bei Aufnahme, der GOS bei Entlassung und die Volumenabnahme der Blutung ermittelt durch den Hjidra Score oder die ABC- Messmethode ein.
Anschließend wurden die Ergebnisse mit der aktuellen Datenlage und anderen Therapiemethoden verglichen.
Die intrathekale Injektion von rtPA ist eine minimalinvasive Technik zur Behandlung von intrazerebralen Blutungen mit der eine schnelle Abnahme des Blutvolumens erreichbar ist. Eine Reduktion des Blutvolumens ist aufgrund der Gewebetoxizität von Blutzerfallsprodukten wichtig um das Hirnparenchym zu schonen und den intrazerebralen Druck zu senken.
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Wir konnten durch beide Maßnahmen sowohl bei den Patienten mit hauptsächlich intraventrikulärer Blutungskomponente sowie auch bei den Patienten mit intraparenchymaler Blutung eine rasche und effiziente Reduktion des Blutvolumens erzielen. Insgesamt ist jedoch nicht nur die schnelle Lyse der Blutung für das Outcome des Patienten entscheidend. Weitere Faktoren die für die Morbidität und Mortalität wichtig erscheinen sind das Alter des Patienten sowie der GCS bei Aufnahme und Beginn der Behandlung.
Im Vergleich mit aktuellen Studien ist die intrathekale Injektion von 3mg rTPA eine adäquate Behandlungsmethode der intrazerebralen Blutungen die zu einer schnellen Auflösung des Blutklots führt und somit zu einer Senkung des intrazerebralen Drucks. Erwähnenswert ist, dass es sich um eine schnell durchführbare minimalinvasive Behandlungsmethode handelt.
Jedoch scheinen noch weitere Umstände das Outcome des Patienten positiv beeinflussen zu können. Dafür sind in Zukunft Studien notwendig bei denen auf die Homogenität des Patientenguts geachtet werden sollte und andere Kofaktoren mit in die Untersuchung einbezogen werden sollten. Von besonderem Interesse wäre die Auswirkung der intrathekalen Injektion von rtPA auf die Ausbildung eines shuntpflichtigen posthämorrhagischen Hydrozephalus.
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Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die zur
Fertigstellung dieser Arbeit beigetragen haben und ohne die diese Dissertation
nicht Zustande gekommen wäre.
Im fachlichen Bereich möchte ich mich vor allem und in erster Linie bei Herrn
Professor Martin Scholz bedanken. Besonders danke ich für die vielen Ratschläge
und Anregungen sowie für die Betreuung meiner Doktorarbeit als mein
Doktorvater.
Des Weiteren danke ich Professor Werner Hassler für die Bereitstellung der
Patientendaten sowie Herrn Privatdozent Athanassios K. Petridis und Herrn
Doktor Homajoun Maslehaty für die wissenschaftliche Beratung. Auch danke ich
allen Mitarbeitern des Klinikums Duisburg die an der Zusammentragung der
Patientendaten beteiligt waren.
In meinem privaten Umfeld danke ich vor allem meiner Familie, die es mir erst
ermöglicht hat diesen beruflichen Weg einzuschlagen und mich zu jedem
Zeitpunkt meiner Ausbildung unterstützt hat.
Ein besonderer Dank gilt Franziska Niklewski die mir stets Rückhalt bot und mir
sowohl im fachlichen als auch im privaten Bereich stets tatkräftig zur Seite stand.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Ntoulias Georgios
Geburtsdatum: 12 September 1979
Berufstätigkeit
11/ 2004- 12/ 2004 Assistenzarzt in der kardiologischen Abteilung/ Sparta/
Krankenhaus/ Griechenland
12/ 2004- 01/ 2005 Assistenzarzt in der inneren Abteilung/ Sparta/ Krankenhaus/
Griechenland
01/ 2005- 02/ 2005 Assistenzarzt in der chirurgischen Abteilung/ Sparta/
Krankenhaus/ Griechenland
02/ 2005- 05/ 2006 Allgemeiner Arzt im Gesundheitszentrum/ Vlachioti/
Griechenland
08/ 2006- 05/ 2007 Assistenzarzt in der chirurgischen Abteilung/ Chania/
Krankenhaus/ Griechenland
10/ 2007- 03/ 2013 Assistenzarzt in der neurochirurgischen Abteilung/ Klinikum
Duisburg/ Deutschland
Seit 03/ 2013 Facharzt für Neurochirurgie in Klinikum Duisburg/ Deutschland
Berufliche/ außerberufliche Weiterbildung
01/ 2007 A.T.L.S (Advanced Trauma Life Support)/ Universitätsklinikum
Heraklion (Kreta)/ Griechenland
03/ 2010 VIII. Kurs peripherer Nerven Bezirkskrankenhaus/ Günzburg
(Neurochirurgische Klinik der Universität Ulm/ Deutschland
02/ 2012 Strahlenschutzkurs/ LVR Klinikum- Düsseldorf/ Deutschland
04/2012 Die intradurale Präparation zu zentralen zerebralen Strukturen und zur
Schädelbasis / Universitätsklinikum Düsseldorf/ Deutschland
06/ 2013 Microscopic and Endoscopic Approaches to the Skull Base/ Ircard/
Strasbourg/ France
Ausbildung und Schule
09/1998-07/2004 Studium an der Medizinischen Universität auf Kreta
(Heraklion)/ Griechenland
02/ 2004- 06/ 2004 Stipendium für ein Erasmustudium an der Medizinischen
Fakultät der Universität Valencia/ Spanien
09/ 1997- 07/ 1998 Studium an der Pharmazeutischen Universität in Athen
09/ 1994- 07/ 1997 Besuch des Gymnasiums in Athen/ Griechenland (Abschluss:
Abitur)
09/ 1985- 07/ 1994 Besuch der Allgemeinbildenden Schule in Athen/
Griechenland
Kenntnisse/ Fähigkeiten/ Interessen
Computerkenntnisse: Micrtosoft Office (Word, Excel, Powerpoint)
Fremdsprachen: Englisch, Deutsch, Spanisch
Ehrenamt: 08/ 2004- 09/ 2004 Ehrenamtliche Tätigkeit in der chirurgischen
Abteilung/ Universitätsklinikum “Attikon“/ Athen/ Griechenland
Interessen: Segeln, Tauchen, Griechische Literatur
Publikation
Maslehaty H*, Ntoulias G*, Petridis AK, Bitter A, Niklewski F, et al. (2013).
Treatment of Intraventricular Hemorrhage (IVH) by Injection of Recombinant
Tissue-type Plasminogen Activator (rtPA)–Single Institution Experiences with 80
Patients. J Neurol Disord 1:113. doi: 10.4172/jnd.1000113
*Contributed equally to this study