HALOPERIDOL

Indicele de clasificare ATC

           Psiholeptice ( N05 ) / antipsihotice ( N05A ) / Butyrophone

         derivați ( N05AD )

Sinonime

           Aloperidol

           Haloperidolum

Prezentare, Formulare

           Soluție orală-   2 mg / ml

           

           Soluție sterilă injectabilă-  5 mg / 5 ml

           

           Fiole pentru injectare-  5 mg / ml

           

           Tablete-   1,5 mg , 5 mg , 10 mg , și 20 mg .

           

           Capsule-  0,5 mg

Riscuri și organe țintă principal

  Principalele caracteristici ale supradozajului sever sunt extrapiramidal   reacții ,

hipotensiune arterială , dificultăți respiratorii și insuficiență  de conștiință

  Haloperidol acționează în principal ca un antagonist al dopaminei .

Rezumat al efectelor clinice

          Constiinta poate fi deprimat , progresează până la comă ;paradoxal , unii

pacienți confuzie vădită , emoție și neliniște . Tremor sau spasme musculare,

spasme musculare ,rigiditate și convulsii sunt văzute .

  Semne extrapiramidale pot include distonie, uneori severă  suficient pentru a

afecta înghițire sau respirație ; torticolis ,   crize și opisthotonos oculogire . Elevii

pot fi  strang sau dilatate .

     Hipotensiunea arterială și tahicardie sunt comune . Uneori poate  fi aritmii

cardiace, inclusiv fibrilație ventriculară, tulburări de conducere și stop cardiac

Diagnostic

      Diagnosticul este, de obicei , pe baza istoriei tipice

Caracteristici extrapiramidale .

  Colecta urina si probe de sange pentru testul biologic .

 Ecrane de droguri calitative necesită probe de urină .

În primul rând măsuri de ajutor și principii de management.  Deși sirop ipeca este

declarat a fi eficientă în promovarea vărsături chiar și după supradoze de

fenotiazina  tranchilizante , acesta nu trebuie administrat dacă pacientul   este deja

somnolent . Lavaj gastric trebuie luată în considerare până la   2 ore de la ingestie ,

deoarece motilității gastrice este foarte mult  redusă . Utilizați măsuri de precauție

împotriva aspirație . 50 până la 100 g de  cărbune activat poate fi administrat .

           În șoc sever -plasmă și, dacă este necesar, dopamina . Terapie hidro-

electrolitic ; oxigen și respiratie artificiala ori de câte ori este necesar .

       Monitorizarea continuă a ECG .

Pentru ameliorarea semnelor extrapiramidale , antihistaminic / anticolinergice au

fost sugerate pentru utilizare la adulți . Difenhidramina ( 10 la 50 mg )  intravenos

se spune pentru a oferi ajutor de la extrapiramidal   semne . Doza maximă 24 oră

este de 400 mg la copii .  Difenhidramina intravenos este eficientă la copii, dar   nu

trebuie să depășească 400 mg în 24 de ore .

Proprietăți fizico-chimice

Originea substanței

  Este un produs sintetic . Haloperidol este primul dintre  serie butirofenonă de

tranchilizante majore .

Structură chimică

formula structurală

         

formula moleculară:    C21H23C1FNO2

           

greutate moleculară:    375.9

           

          

Denumire chimică structurală:   4- [4- ( 4 - clorofenil ) -4 - hidroxipiperidino

] -4'-

           fluorbutirofenonă .

                 4 [4- ( 4 - clorofenil ) -4 - hidroxi - 1 - piperidinil ] -1- ( 4-

           fluorfenil ) -1 - butanonă .

                4 [4- ( p - clorfenil) -4 - hidroxipiperidino ] -4'-

           fluorbutirofenonă

Proprietăți fizice

proprietățile substanței

Culoare-   albă până la slab gălbui

Stat / Forma-  Pulbere amorfă sau microcristalină

Descriere-   Fără miros.  Practic insolubil în apă ; solubil în   aproximativ 1:60 în

alcool , 01:20 în cloroform și ușor solubil în eter .  Liber solubil în metanol -

acetonă , benzen și  acizi .     pKa 8.3

Indicatii

   Haloperidol este indicat pentru utilizarea în managementul   manifestări ale

tulburărilor psihotice , cum ar fi  schizofrenie și manie .

    Acesta este indicat pentru controlul ticuri și vocal  enunțuri de tulburare Tourette

la copii și adulți .

     Este eficient pentrutratamentul comportamentului severe.  Probleme la copii de

combativ , exploziv , hiperexcitabilitate .

     De asemenea, este utilizat în managementul de Gilles de la Sindrom, sughiț

greu de rezolvat Tourette și ca un anti-vomitiv .

Absorbția pe cale de expunere

Haloperidol este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal  . Datorită efectului

primului pasaj al metabolismului în  ficat , concentrațiile plasmatice după

administrarea orală sunt mai mici decât cele obținute după administrarea

intramusculară .

 Mai mult decât atât , există o variație interindividuală larg în plasmă concentrația

de haloperidol și efectele sale terapeutice .

   Esterul decanoat de haloperidol este foarte lent absorbit de la locul de injectare si

este potrivit pentruminjecție depozit . Acesta este eliberat treptat în fluxul sanguin

unde este hidrolizat rapid la haloperidol .

Distribuția pe cale de expunere

 Haloperidol este obligat foarte mare de proteinele plasmatice  ( 90 % ) . Acesta

este distribuit pe scară largă în corp și centrează  barieră cefalo-rahidiana .

Volumul de distribuție este de 18 l / kg ) .

Metabolism

 Haloperidol este metabolizat în ficat și căile metabolismul oxidativ includ N -

dezalchilare

Farmacologie si toxicologie

Toxicodinamia -același mecanism de acțiune se aplică atât  farmacodinamia și

toxicodinamică .

Farmacodinamie

 Receptorii de dopamină în prezent sunt clasificate ca D-   1 ( stimularea adenilat

ciclazei ) și D - 2 ( inhibă adenilat ciclaza ) . Medicamente neuroleptice bloca atât

D – 1 si D - 2 receptorilor , dar semnificația raportului rămâne neclar . Doza

terapeutică a neuroleptic de droguri pare sa se coreleaza cu afinitatea sa pentru

creier receptorii dopaminergici ( Richelson , 1984 ) 2 D - . Medicamente

neuroleptice bloca , de asemenea, un număr de alte receptori incluzând H1 și H2

histaminici , alfa 1 și  alfa 2 adrenergici , muscarinici și serotoninergic   receptori .

Interacțiuni

Consumul de alcool cu acest medicament trebuie evitat datorită posibilelor efecte

aditive și hipotensiune arterială .

Un sindrom de encefalopatie ( caracterizate prin slăbiciune ,letargie , febră

tremulousness și confuzie , extrapiramidal simptome, leucocitoză , enzime serice

crescute , BUN , și FBS) urmată de leziuni ale creierului ireversibile a apărut în

câteva pacienții tratați cu litiu plus haloperidol . Un ocazional relație între aceste

evenimente și concomitent. Administrarea de litiu și haloperidol nu a fost

stabilit ; Cu toate acestea , pacientii care au primit astfel de combinație

tratamentul trebuie monitorizați cu atenție pentru evidențierea timpurie a toxicitate

neurologică și tratamentul întrerupt imediat dacă aceste semne apar ( Medicilor

Desk Reference , 1987) .

   

Alte interacțiuni raportate implica următoarele medicamente și efecte adverse :

  Beta -blocante ( hipotensiune arterială severă sau de arestare pulmonară ) .

    Metildopa ( dementa , retard psihomotor , memorie  depreciere și incapacitatea

de a se concentra ).

    Indometacin ( somnolență severă și confuzie ) .

Investigații toxicologice si biomedicale

          

Prelevarea probelor de urina si singe

     

Analiza macroscopică și microscopică- analize toxicologice,  analize

biologice.

Analiza desânge-analize hematologice

Test calitativ simplă (e )

Testarea Phenistix deurină , de asemenea, poate sugera prezența fenotiazine:

persistența culorii violet pozitivla adăugarea de 50 % H2SO4 la banda confirmă

prezența fenotiazine .

Feric test de urină clorură de asemenea, este un rapid ecran calitativ pentru

fenotiazinele ( 25 mg fenotiazină per 100 ml de urină este necesar

pentru o reacție pozitivă ) . 10 % feric soluție de clorură de ar trebui să fie păstrate

într-o culoare închisă sticla într- un dulap închis .Un mililitru de urină adăugat între

10 și 15 picături de 10 % soluție de clorură ferică va produce un visiniu profund ,

de culoare vin de Porto , dacă suficient fenotiazinele sunt prezente .

Intoxicatia acuta cu Haloperidol se caracterizeaza prin tulburari psihice,

neurologice si cardiovasculare. In formele usoare "predomina sindromul

extrapiramidal hipokinetic si akinetic (absenta miscarilor spontane,

inexpresivitate), insotit de tremor. Pot apare stari delirante si confuzionale cu

agitatie si halucinatii, hipotensiune ortostatica. in formele gra predomina

tulburarile extrapiramidale hiperkinetice mimand encefalita sau tetanosul: protruzia

limbii, crize oculogire, opistotonus, trismus, torticolis.

Tratamentul: tulburarile extrapiramidale se combat prin administrare de

antiparkinsoniene Romparkin, Diparcol, L-Dopa). in rest se aplica tratamentul

simptomatic si functional.

Antidepresivile triciclice (Imipramina, Tofranil, Carbamazepina, Anafranil,

Amitriptilina, Tegretol, Teperin)

Antidepresile triciclice reprezinta o grupa de medicamente larg folosite. in afara

actiunii lor antidepresi, sunt folosite in mod curent in tratamentul enurezisului.

Cele mai folosite  droguri  sunt Imipramina, Amitriptilina, Tegretolul si Teperinul.

Efectele toxice majore deriva din actiunea lor anticolinergica si efectele quinidin-

like (cardio-toxicitate majora). Toxicitatea nu este corelata cu nilele plasmatice.

Manifestarile clinice sunt determinate de efectele anticolinergice care sunt reduile,

atat la nil periferic cat si central.

Periferic: piele uscata, rosie-eritematoasa, uscaciunea mucoaselor, midriaza

bilaterala, retentie de urina, tahicardie, aritmii, hiperpirexie,   hipertensiune  (sindrom

atropinic).

Central: delir cu dezorientare, agitatie, halucinatii, miscari dezordonate. Coma gr.

II-III si convulsiile apar frecnt in 1-3 ore de la ingestie, ca si semnele piramidale

(reflex cutanat tar in extensie, hiperreflectivitateosteotendinoasa).

Aritmiile sunt produse atat prin efectele anticolinergice ale acestor droguri, cat si

prin cardiotoxicitatea lor directa, blocarea norepinefrinei si actiunea quinidin-like

(depresie miocardica si intarzierea conducerii atrio-ntriculare). Astfel, pot apare

bloc atrio-ntricular gr. I-II, tahicardie initiala urmata de bradicardie (de prognostic

nefavorabil), instalarea ritmului idiontricular, tulburari durabile de repo-larizare

ntriculara, aritmii ntriculare, hipotensiune arteriala cardiogena. Tulburarile

cardivasculare apar tardiv in raport cu cele neurologice, dar sunt de durata mai

lunga. Ele sunt totdeauna prezente ia bolnavii care au ingerat doze mari de

antidepresi triciclice. in cele mai gra cazuri, moartea survine prin oprirea cardiaca

dupa o perioada de bradicardie sau prin fibrilatie ntriculara.

Tratament. Cand este aplicata precoce, in prima ora de la ingestia toxicului,

spalatura gastrica cu suspensie de carbune activat reprezinta masura terapeutica de

urgenta de importanta majora asupra evolutiei ulterioare. Carbunele activat, foarte

eficient in absorbtia toxicului, trebuie administrat si dupa evacuarea stomacului. La

bolnavii comatosi spalatura gastrica si administrarea carbunelui activat poate fi

facuta si dupa 12-24 ore, deoarece actiunea anticolinergica a antidepresilor

triciclice incetineste evacuarea stomacului. Spalatura gastrica trebuie facuta cu

cantitati mari de apa, repetat, pana cand reactivul specific pe baza de bicarbonat de

potasiu nu mai pune in evidenta toxicul in lichidul de spalatura. Dupa spalatura, pe

sonda se introduc catarctice intestinale (purgati): sulfat de sodiu sau magneziu.

Diureza fortata este ineficienta datorita concentratiei plasmatice mici a

antidepresilor triciclice care circula fixate pe proteinele plasmatice. Cantitatea de

toxic eliminata pe cale urinara este neglijabila. Hemodializa si dializa peritoneala

sunt ineficiente. Antidotul, fizostigmina, este eficient pentru tratamentul efectelor

anticolinergice ale antidepresilor triciclice, dar din cauza efectelor adrse reduile

(convulsii, aritmii, crize colinergice) folosirea ei trebuie restransa numai pentru

cazurile in care celelalte modalitati terapeutice nu au avut efect. Doza la copil este

de 0,5 mg administrata intranos lent, pe o perioada de 3 min. Doza poate fi repetata

la 10 minute, pana la o doza totala de 2 mg. Convulsiile se trateaza cu diazepam

0,25 mg/kgcorp/doza, administrat intranos la interval de 10 minute.

Bolnavilor cu tulburari de conducere cardiaca (QRS mai mare de 0,12 sec), bloc

atrio-ntricular gr. I-II si aritmii ntriculare li se administreaza intranos bicarbonat de

sodiu 1-2 mEq/kg/doza, repetat la interval de 10-20 min pentru mentinerea pH-ului

plasmatic la 7,5 sau mai mult. Aceasta parea fi o masura profilactica eficienta

pentru prenirea agravarii aritmiilor. Se mai poate administra solutie molara de

lactat de sodiu. Administrarea bicarbonatului sau lactatului de sodiu trebuie

insotita de solutie molara de KC1, 1-3 mEq/kg pentru evitarea hipopotasemiilor

periculoase.

Aritmiile ntriculare si tulburarile de conducere intrantriculara (QRS mai mare de

0,16 secunde) trebuie tratate cu fenitoin 5 mg/kg intranos (Dilantin) ca doza de

incarcare, urmata de doza de intretinere. Unii autori au raportat tratarea cu succes a

aritmiilor gra ntriculare cu propranolol intranos in doza intiala de 0,25 mg, apoi in

perfuzie 1 mg/ora, timp de 8-l0 ore.

Coma se trateaza prin masuri suporti generale, ea poate fi autolimitata si nu

reprezinta o indicatie imediata pentru administrarea de fizostigmina.

Hipotensiunea raspunde de obicei la administrarea de lichide intranos; se va evita

administrarea de agenti presori (norepinefrina sau izoproterenolul),

simpaticomimetice care pot favoriza aparitia aritmiilor ntriculare.

Analiza chimico-toxicologica a metabolitului haloperidol- 4(4-clorfenil)-4-

hidroxipiperidina in urina prin metoda HPLC.

Haloperidolul- este unul din cei mai activi anxiolitici moderni. Se foloseste pe larg

in practica psihiatrica pentru reducerea starilor exciltative de diferita natura, in

special in starile maniacale, psihoze de diferita geneza, delir acut. Des este efectiv

la bolnavii rezistenti la alte preparate anxiolitice (1,2,6), dar la o sensibilitate

ridicata a organismului, supradozaj si abuz poate duce la intoxicatii puternice.

La petrecerea analizei chimico-toxicologice si medico-legale, impreuna cu alte

obiecte biologice se analizeaza si urina. Din sursele de literatura este cunoscut ca

haloperidolul in forma nemodificata se elimina prin rinichi de la 1 la 40 % din doza

introdusa sub forma de metabolite inactive 4-(4-clorfenil)-4-hidroxipiperidina

(CFHP) si acid 3-4(4-fluorobenzoil)-propionic (AFB).

Scopul analizei este dezvoltarea metodei de izolare, identificare calitattiva si

cantitativa a metabolitilor haloperidolului in urina cu ajutorul HPLC.

Pentru identificarea preparatelor medicamentoase si metabolitilor acestora se

folosesc asa caracteristici ca timpul de retentie si spectrul de absorbtie. Prealabil a

fost identificat raportul spectral al solutiilor alcoolice de CFHP si AFBP prin

metoda spectofotometrica CF-56 in cuve cu grosimea de 10mm la lungimea de

unda 210-280nm. Analiza spectrelor solutiilor alcoolice standarte a substantelor

analizate arata ca CFHP prezinta doua benzi de absorbtie cu maxima la lungimea

de unda 220nm si 268 nm si AFBP o banda de absorbtie cu maxima la lungimea de

unda 246nm, dar haloperidolul are maxima la lungimea de unda 246nm.

Din rezultatele obtinute , determinarea CFHP si AFBP prin metoda HPLC se

efectuiaza la lungimea de unda 246 si 220nm.

In conditii ptimal (ph-10, extragent- etilacetat) s-a determinat gradul de extractive

CFHP din solutii apoase (solutie etalon), care contin metabolitul dar in cantitate de

50.200 si 50 mcg, care corespund dozei minimale terapeutice, maximale

terapeutice si letale a haloperidolului. Doarece AFBP poseda proprietati acide si va

fi extras din mediul acid, au fost elaborate conditiile de izolare din solutiile apoase

(solutie etalon) care permite extragerea maximala a acestuia (ph-2, extragent-

etilacetat).

Metoda de izolare a CFHP si AFBP: in pilnii de separare de 100 ml se aduc cite 25

ml de apa si solutie apoasa care contine 50,200, si 500 mcg substanta analizata in

proba. Acesta se repeta de 6 ori. Pentru izolarea AFBP se adauga acid sulfuric pina

la ph-2. Extractia se petrece de 3 ori cu etilacetat timp de 5 minute. Extractiile

organice obtinute se unesc si se vaporizeaza in flux de aer cald pina la un rest

uscat. Reziduu se dizolva in 3 ml alcool etilic si se cromotagrafiaza in cromatograf.

Analiza se face cu ajutorul coloanei cromatografice cu diametrul 2*75mm,

umpluta cu sorbent prontosil 120-5C18 AQ, cu marimea particulelor sorbentului 5

mcm. In calitate de faza mobila se folosesc eluentul A-sol. Acid trifluoacetic 0,1%,

eluent B- acetonitril, viteza fluxului-100mcm/min, la lungimea de unda 220, 246

nm, timpul de masurare 0,18 s, temperatura coloanei 35C, gradient de la 10 la 80%

eluent B timp de 30 min, volumul probei -10mcl. Paralel se face proba de control.

Identificarea se face dupa timpul de retentie si spectrul de absorbtie UV al

substantei standart.

In urma analizei sa stabilit ca gradul extractiei CFHP din solutii apoase la ph-10

este 85-100, 14% dar AFBP (ph-2, extragent-etilacetat) 83,92- 100,01%. De

asemenea sa stabilit ca la marirea concentratiei substantei analizate in proba

eroarea este mica.