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Intérêts des examens biologiques dans la surveillance des traitements des troubles bipolaires
P. NielHôpital Paul Guiraud VillejuifLaboratoire de biologie
Texte disponible
Site internet ERIE :
http://www.erie.asso.fr
Médicaments utilisésavec AMM Lithium Carbamazépine
Tégrétol ®
Divalproate de sodium Dépakote ®
Valpromide Dépamide ®
Olanzapine Zyprexa ®
Médicaments utilisés hors AMM Sel de l’acide valproïque
Dépakine ®
Lamotrigine Lamictal ®
Oxcarbazépine Trileptal ®
Plan Contre indications Effets indésirables Instauration du traitement
Suivi biologique Suivi thérapeutique
Surveillance du traitement Suivi biologique Suivi thérapeutique
Sels de Lithium
Carbonate de lithium (Téralithe ®) Comprimés 250 mg (6,8 mmol Li /cp) Comprimés 400 mg à libération
prolongée(10,8 mmol Li /cp)
Gluconate de lithium (Neurolithium ®) Ampoule de 5 ml (4,95 mmol Li/amp) Ampoule de 10 ml (9,90 mmol Li/amp)
LithiumContre-indications Régime désodé Insuffisance rénale sévère HTA et infarctus du myocarde Grossesse Allaitement
Lithium Effets indésirables (1) Troubles digestifs Troubles neurologiques Troubles thyroïdiens
Hypothyroïdie et goitre Hyperthyroïdie : pendant ou à l’arrêt
du traitement Troubles cardio-vasculaires
Lithium Effets indésirables (2) Troubles hématologiques :
Hyperleucocytose Réversible et bénigne
Troubles rénaux Diabète insipide néphrogénique
Lithium Effets indésirables (3) Troubles dermatologiques Troubles métaboliques
Prise de poids Hypercalcémie Pancréatite
Instauration du traitement par le lithium
Examens biologiques Numération, formule sanguine Ionogramme sanguin Clairance de la créatinine Dosage de la thyréostimuline (TSH)
ultrasensible Examen cytobactériologique des urines
(ECBU) Recherche d’une protéinurie Test de grossesse
Surveillance biologique du traitement par le lithium (1)
Références médicales opposables (RMO) :
une fois par an :
Dosages réguliers de la créatinémie Bilan thyroïdien : TSH ultrasensible
Surveillance biologique du traitement par le lithium (2)
Propositions PGV :Surveillance à 3, 6 et 12 mois, puis une fois par an :
• Contrôle de la TSH• T4 libre • Ac antithyroïdiens• Créatinémie
Instauration du traitementAjustement de la posologie Fourchettes thérapeutiques
Pour le Téralithe 250 et le Neurolithium :lithiémie thérapeutique entre 0,5 et 0,8 mmol/LPrélèvement avant la 1ère prise du matin
Pour le Téralithe LP 400 :lithiémie thérapeutique entre 0,8 et 1,2
mmol/LPrélèvement 12 heures après la prise
Adaptations de la posologie par rapport à la lithiémie Lithiémies deux fois par semaine au
début Lithiémies déterminées à J7, J14
et J21 si nécessaire Une fois la lithiémie efficace atteinte
: Toutes les semaines pendant 1 mois Tous les mois pendant un trimestre Puis tous les deux mois
Intérêts de la lithiémie
Efficacité diminue pour des lithiémies inférieures à 0,4 mmol/L
Signes de toxicité apparaissent au-delà de 1,2 mmol/L
Personnes âgées : 0,3 à 0,6 mmol/L
Intérêts de la concentration intra érythrocytaire en Lithium Meilleur indicateur de la concentration intra
cérébrale Patients ayant des concentrations intra
cellulaires faibles malgré des lithiémies thérapeutiques
Fourchette thérapeutique de la concentration intra érythrocytaire en Lithium :0,2 à 0,4 mmol/L
Surveillance du traitementLithiémie Intervalle de temps entre deux
contrôles lithiémiques : 2 à 6 mois Fréquences plus élevées :
En début de traitement Modification de posologie Changement d’état clinique Pathologies somatiques intercurrentes Traitements associés Lithiémie élevée : 1 mmol/L Chez la femme enceinte
CarbamazépineTégrétol ®
Tégrétol ® comprimé 200 mg Tégrétol ® suspension buvable à
100 mg/5 mL Tégrétol ® comprimé à Libération
Prolongée 200 mg 400 mg
Carbamazépine Contre-indications
Bloc auriculo-ventriculaire Hypersensibilité connue à la
carbamazépine Antécédents d’hypoplasie médullaire Antécédents de porphyries aiguës
intermittentes Occlusion intestinale (formes LP)
Effets indésirablesestimation d’incidence
Très fréquent :≥ 10 % Fréquent : :≥ 1 % et < 10 % Peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 % Rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 % Très rare : < 0,01 %
CarbamazépineEffets indésirables cutanés
Allergies de type rash : très fréquent Dermatite exfolliatrice : peu fréquent Prurit : rare Syndrome de Stevens-Johnson : très
rare Syndrome de Lyell : très rare Photosensibilisation : très rare Oedème de Quincke : très rare Chute de cheveux : très rare
Carbamazépine Effets indésirables hématologiques
Leucopénie : très fréquent Thrombocytopénie : fréquent Hyperleucocytose : rare Agranulocytose : très rare Anémie hémolytique : très rare Aplasie médullaire : très rare
Carbamazépine Effets indésirables hépatiques
Augmentation isolée de la gammaglutamyltranspeptidase liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine : très fréquent
Élévation des phosphatases alcalines : fréquent
Élévation des transaminases : peu fréquent Hépatites : rare
CarbamazépineEffets indésirables gastro-intestinaux
Nausées : très fréquent Sécheresse de la bouche : fréquent Diarrhées ou constipation : peu
fréquent Douleur abdominale : rare Pancréatite : très rare
CarbamazépineEffets indésirables (5)
Effets sur les organes des sens : très rare Dysgueusies Troubles de l’audition
Réactions d’hypersensibilité : rare Effets génito-urinaires : très rare
Insuffisance rénale Néphrite interstitielle Rétention d’urine Troubles de la fonction rénale
Protéinurie Élévation de la créatinémie
CarbamazépineEffets indésirables (6)
Effets cardio-vasculaires : rare Troubles de la conduction Hyper ou hypotension artérielle Accidents thrombo-emboliques
Effets endocriniens et métaboliques : fréquentHyponatrémie liée à un syndrome de secrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (1)
Hémogramme et bilan hépatique Avant le début du traitement Une fois par semaine le 1er mois Devant tout signe clinique d’appel
Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (2)
Anomalies hématologiques de 2 ordres Lignée blanche :
Relativement fréquentes Le plus souvent bénignes et bien tolérées Si globules blancs > 3.000 et/ou polynucléaires
neutrophiles > 1.500, pas de modification de traitement, mais surveillance accrue
Agranulocytose et aplasie médullaire : Exceptionnelles et imprévisibles Arrêt immédiat du traitement
Instauration du traitement à la Carbamazépine Suivi biologique (3)
Métabolisme hépatique Modifications attendues
Liées aux propriétés d’induction enzymatique Élévation des gamma GT dans les 1ères semaines
de traitement Modifications imprévisibles et rares
Idiosyncrasiques Bilan hépatique très perturbé Souvent associé à d’autres signes
d’hypersensibilité
Instauration du traitement à la Carbamazépine Adaptation de la posologie
Dosage de la carbamazépinémie environ 3 semaines après l’instauration du traitement
Prélèvement avant la 1ère prise du matin Taux circulants pour une posologie usuelle
comprise entre 400 et 800 mg/jour Entre 4 et 12 mg/L , soit 17 et 50 µmol/L (notice) Entre 3,5 et 8,3 mg/L, soit 15 et 35 µmol/L (PGV)
Contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine En présence de signes d’inefficacité
clinique ou d’intolérance Avant un changement de posologie ou de
forme galénique En cas d’associations médicamenteuses
Diminution du taux de carbamazépine par auto-induction
Augmentation du taux de carbamazépine par des médicaments inhibiteurs enzymatiques
Acide valproïque
Divalproate de sodiumDépakote ®
ValpromideDépamide ®
Sel de l’acide valproïqueDépakine ®
Acide valproïqueContre-indications Antécédent d’hypersensibilité Hépatite
Aigüe Chronique Antécédent personnel ou familial
d’hépatite sévère, notamment médicamenteuse
Porphyrie hépatique Femme enceinte (CI relative)
Acide valproïqueEffets indésirables (1) Pancréatite : exceptionnel Hépatopathies Risque tératogène États confusionnels ou convulsifs Syndrome parkinsonien : réversible Troubles cognitifs : réversible
Acide valproïqueEffets indésirables (2) Troubles digestifs : en début de
traitement Hyperamoniémie isolée Céphalées Thrombopénie : dose-dépendante Diminution du fibrinogène ou
allongement du temps de saignement
Acide valproïqueEffets indésirables (3) Anémie et leucopénie Pancytopénie : rare Réactions cutanées
Rash Syndrome de Lyell, Stevens-Johnson Érythème polymorphe
Atteinte rénale Prise de poids
Acide valproïque Instauration du traitementSuivi biologique (1)
Contrôle biologique des fonctions hépatiques Avant le début du traitement et
mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables
Si élévation des transaminases :bilan plus complet :
TP, fibrinogène, bilirubine Reconsidérer la dose Réitérer les contrôles
Acide valproïque Instauration du traitementSuivi biologique (2)
Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation Avant le début du traitement, à 15
jours et mensuellement jusqu’à ce que les indices biologiques soient devenus stables
Instauration du traitementSuivi thérapeutique : valproate Doses de 500 à 1 000 mg/j
jusqu’à 1 500 mg en 2 à 4 prises Dosages plasmatiques
Tous les 2 à 4 jours Entre 50 et 120 mg/L (notice) Entre 40 et 90 mg/L (PGV)
Après stabilisation : une prise vespérale afin d’améliorer la tolérance et l’observance
Instauration du traitementSuivi thérapeutique : divalproate Posologie initiale : Dose 750 mg/j
en 2 ou 3 prises Augmentation la plus rapide possible
jusqu’à la dose minimale efficace Posologie habituelle :
Entre 1000 et 2000 mg/jsans dépasser 2500 mg
Instauration du traitementSuivi thérapeutique : valpromide
Posologie habituelle : 1200 mg en 2 prises Entre 900 et 1800 mg/j (notice) Entre 600 et 1200 mg/j (Pr Rouillon)
Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (1)
Contrôle biologique des fonctions hépatiques Périodiquement : tous les 6 mois Si élévation des transaminases :
bilan plus complet : TP, fibrinogène, bilirubine
Si élévation 2 à 3 fois la normale supérieurearrêt du traitement
Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (2)
Examen hématologique Numération, formule sanguine Bilan de coagulation
Tous les 6 mois Avant toute intervention chirurgicale En cas d’hématome ou de
saignements spontanés
Acide valproïque Surveillance du traitementSuivi biologique (3)
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu
En cas de manifestations digestives : Nausées Vomissement Anorexie
Élévation des enzymes pancréatiquesArrêt du traitement
OlanzapineZyprexa ®
Zyprexa ® velotab™ 5 mg Zyprexa ® velotab™ 10 mg Zyprexa ® velotab™ 15 mg Zyprexa ® velotab™ 20 mg
Contre-indicationsà l’olanzapine
Hypersensibilité à l’olanzapine Patient présentant un risque connu
de glaucome à angle fermé
Olanzapine Effets indésirables (1) Troubles de la circulation sanguine
et lymphatique : fréquent Troubles du métabolisme et de la
nutrition : très fréquent Prise de poids Augmentation de l’appétit Hyperglycémie Augmentation de la triglycéridémie
Olanzapine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux : très
fréquent Somnolence Aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne Vertige Akathisie
Olanzapine Effets indésirables (3) Troubles cardiaques : peu fréquent
Bradycardie avec ou sansHypotension ou syncope
Hypotension ortho statique Troubles gastro-intestinaux :
fréquent Troubles cutanés et des tissus sous-
cutanés
Olanzapine Effets indésirables (4) Troubles hépatobiliaires : fréquent
Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)
En début de traitement Augmentation de la prolactinémie
Rarement avec une répercussion clinique Normalisation sans arrêt du traitement
Élévation de la créatine phosphokinase
Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles de la circulation sanguine
et lymphatique Troubles du métabolisme et de la
nutrition Hyperglycémie : très rare Exacerbation de diabète préexistant Hypertriglycéridémie
Effets indésirables (à partir des notifications spontanées) Troubles du système nerveux Troubles gastro-intestinaux Troubles hépatobiliaires Troubles cutanés : rash Dysurie Priapisme
OlanzapineInstauration du traitementSuivi biologique
Surveillance de la glycémie Chez les patients diabétiques Si facteurs de risque En cas de prise de poids
Olanzapine Instauration du traitementSuivi biologique
Surveillance hépatique Si préexistence d’une insuffisance
hépatique Si signes ou symptômes d’hépatite
surveillance des transaminasesréduction posologique si élévationarrêt si hépatite
OlanzapineInstauration du traitementSuivi biologique
Numération, formule sanguine Chez les patients dont le nombre de
leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
Antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médullaire
Si association avec du valproate
OlanzapineInstauration du traitementSuivi thérapeutique
Taux d’olanzapine pas utiles en pratique clinique !
Taux plasmatiques prédictifs de la réponse thérapeutique dans la schizophrénie très variables selon les études : > à 9,3 µg/L > à 23,2 µg/L
LamotrigineLamictal ®
Lamictal ® comprimés dispersibles à 2 mg 5 mg 25 mg 100 mg 200 mg
Lamotrigine Contre-indications
Hypersensibilité à ce produit Enfant de moins de 2 ans Allaitement Insuffisance hépatique sévère
Lamotrigine Effets indésirables (1) Éruption maculopapuleuse :
fréquent Généralement dans les 8 premières
semaines du traitement Le plus souvent bénignes mais
pouvant évoluer vers Syndrome de Lyell Syndrome de Stevens-Johnson
Lamotrigine Effets indésirables (2) Hypersensibilité généralisée : rare avec
Fièvre Éruption cutanée Atteinte hépatique Altération de la fonction rénale Atteinte hématologique Adénopathies Œdème de la face CIVD et défaillance multiviscérale
Lamotrigine Effets indésirables (3) Troubles hématologiques
Leuconeutropénies Thrombopénies Parfois dans un contexte d’hypersensibilité
généralisée
Troubles hépatiques Réactions cytolytiques Parfois importantes Dans un contexte d’hypersensibilité
généralisée ou de manifestations cutanées
Lamotrigine Effets indésirables (4) Céphalée Sensation de vertige Diplopie, flou visuel Tremblement Somnolence Excitation psychomotrice Asthénie Trouble digestif
Lamotrigine Instauration du traitement Suivi biologique En cas de suspicion de réaction
d’hypersensibilité Réactions précoces :
Fièvre et adénopathies Conjonctivite
Évaluation clinique Arrêt du traitement Numération Formule sanguine et bilan
hépatique
Lamotrigine Suivi thérapeutique Doses « classiques » inefficaces Taux plasmatiques efficaces :
Entre 8 et 25 µg/mL Entre 1 et 13 µg/mL pour éviter les
effets indésirables
OxcarbazépineTrileptal ®
Trileptal ® 150 mg comprimés Trileptal ® 300 mg comprimés Trileptal ® 600 mg comprimés
Trileptal ® suspension buvable à 60 mg/mL
Oxcarbazépine Contre-indications
Hypersensibilité à l’oxcarbazépine Antécédent d’hypersensibilité à la
carbamazépine
Oxcarbazépine Effets indésirables (1) Troubles généraux
Fatigue : très fréquent Asthénie : fréquent Œdème de Quincke, réaction
d’hypersensibilité multi-systémique (très rare) avec
Rash Fièvre Adénopathies Anomalie de la fonction hépatique Éosinophilie arthralgies
Oxcarbazépine Effets indésirables (2) Troubles du système nerveux central Troubles cardiovasculaires
Arythmie : très rare Troubles gastro-intestinaux Effets cutanés Troubles des organes des sens
Diplopie Vertige Vision floue
Oxcarbazépine Effets indésirables (3) Effets hématologiques
Leucopénie : peu fréquent (0,1 % - 1%) Thrombopénie
Effets hépatiques Élévation des transaminases et/ou des
phosphatases alcalines : peu fréquent Hépatite : très rare
Oxcarbazépine Effets indésirables (4) Troubles métaboliques
Hyponatrémie : fréquent Hyponatrémie s’accompagnant de
signes et symptomes tels que convulsions, confusions, troubles de la conscience, encéphalopathie
très rare
Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (1)
Hyponatrémie avec des taux sériques de sodium < 125 mmol/L Généralement asymptomatique Chez 2,7 % des patients Se normalise après
Réduction de la dose ou arrêt du traitement
Restriction hydrique
Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (2) Si affection rénale préexistante associée
à une natrémie basse Patients recevant des traitements
hyponatrémiants ou des AINS Sujets âgés
Contrôle de la natrémie avant l’instauration du traitement après 2 semaines tous les mois pendant 3 mois
Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi biologique (3)
Contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque afin de détecter la survenue d’une rétention liquidienne Contrôle de la natrémie Si hyponatrémie constatée, restriction
hydrique
Oxcarbazépine Instauration du traitementSuivi biologique (4)
En cas de suspicion d’anomalie hépatique : Contrôle de la fonction hépatique Interruption du traitement envisagée
Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (1)
Pas auto-induction avec l’oxcarbazépine Métabolite pharmacologiquement actif :
DMH (dérivé MonoHydroxylé) Intérêt de l’évaluation des taux
plasmatiques de l’oxcarbazépine et de ses métabolites Vérification de l’observance Problème de tolérance Efficacité insuffisante avec posologie élevée
Oxcarbazépine Instauration du traitement Suivi thérapeutique (2) Concentration plasmatique à l’état
d’équilibre du DMH atteintes en 2 à 3 jours (2 prises/jour)
A l’état d’équilibre et pour des doses comprises entre 300 – 2 400 mg/jour, les taux de DMH sont linéaires et proportionnels à la dose
Concentrations plasmatiques : 0,1 à 160 µmol/L 25 ng/mL à 40 µg/mL
En guise de conclusionAu centre hospitalier Paul Guiraud
Suivi thérapeutique : Dosages plasmatiques disponibles
Lithiémie Carbamazépine : Tégrétol®
Valproate : Dépakine®, Dépamide®, Dépakote®
Oxcarbazépine : Trileptal®
En cours de mise au point Olanzapine : Zyprexa®
Remerciements
Mme le Dr E. CHANUT Mlle M.-H. ROSSION