intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales b et c...
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Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des
hépatites virales B et C
Stanislas Pol, MD, PhDUnité d’Hépatologie & Inserm U-1016Hôpital Cochin, Paris, France
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Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomeHépatocellulaireHépatocellulaire(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
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Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
2 - 6% par an
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Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
2 - 6% par an
VHBVHCVHD
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Epidémiologiedes carcinomes hépato-cellulaires
5
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from Cohen J. Science 1999;285:26
VHB: 360 millions VHC: 170 millions1/3 avec une fibrose significative
Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites
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Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)
Prévalence en France 0,68 % 300 000 porteurs
Prévalence française de l’infection chronique par le VHB
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1,10% [0,66-1,81]0,35%
[0,19-0,65]
0,96% [0,35-2,64]
0,78% [0,50-1,23]
1,06% [0,68-1,66]
PACA : 0.76%[0.76-2.50]
Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10]
Hommes : 0,66 % [0,45-0,96]Femmes : 1,02 % [0,67-1,56]
ARN-VHC + : 65 %
56% connaissaient leur statut
En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34]
Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005
Prévalence française de l’infection chronique par le VHC
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Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques
• Liés à l’hôte– Sexe - Génétique
• Liés à l’environnement : « co-morbidités »– Alcool-Tabac-cannabis– Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer– Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH – Autres causes d’immunodépression
• Liés aux virus– Virémie – Génotype? - Quasi-espèces?
• Liés à l’hépatite chronique– ALAT - Activité - Fibrose
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Histoire naturelle des hépatites virales
hép. chroniquehép. chronique
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
cirrhosecirrhose
décèsdécès
foie foie normalnormal
(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)
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VHB Alcool VHC
Hépatite chronique
? Cirrhose
Carcinome Hépatocellulaire
Prédisposition Carcinogènes chimiques FacteursGénétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux
Hépato-carcinogénèse virale
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VHB
Hépatite ChroniqueCirrhose
Facteurs de croissance (IGF-II)OncogènesRéarrangements chromosomiques
Action directe CHC
1. Mutagénèse par insertion VHB
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation PréS2/S délétésProtéine X
ADN du VHB Protéine X
ADN cellulaire
Hépato-carcinogénèse virale B
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Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires
Pourquoi?
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Nouveaux cas de cancers en 2000
Monde (%) France (%)
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Augmentation des cas (VHC)
Deuffic et al. Hepatology 1999
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Taux de survie à 5 ans
%
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Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Petit CHCPetit CHC
VolumineuxCHCVolumineuxCHC
Traitement palliatifTraitement palliatif
Traitement curatifTraitement curatif
90% 90%
10%10%
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Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC
Petit CHCPetit CHC
VolumineuxCHCVolumineuxCHC
Traitement palliatifTraitement palliatif
Traitement curatifTraitement curatif
90% => 70%90% => 70%
10% => 30%10% => 30%
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Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5
dépistésdépistés
non dépistésnon dépistés
Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22
Chine
• Dépistés n = 9373
• Non dépistés n = 9443
Observance : 58 %
Survie : + 37 %
Chine
• Dépistés n = 9373
• Non dépistés n = 9443
Observance : 58 %
Survie : + 37 %
Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie
Etudes NON randomiséesEtudes NON randomisées 1 essai randomisé1 essai randomisé
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Trait curatif : 50,5 => 67,8%Survie : 38,7 => 68,5 mois
Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73
Pas de surveillancePas de surveillance Surveillance échographiqueSurveillance échographique
Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie
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Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires
Comment?
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• Population cible
- Cirrhose
- Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque
• Technique diagnostique simple et robuste
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
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• Alpha-foetoprotéine sérique
Faibles sensibilité et spécificité
• Echographie +++
Périodicité tous les 6 mois
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35
Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
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échographie: lésion focaleéchographie: lésion focale
< 1 cm< 1 cm< 1 cm< 1 cm 1-2 cm1-2 cm1-2 cm1-2 cm > 2 cm> 2 cm> 2 cm> 2 cm
BiopsieBiopsie
ImagerieImagerie/ 3 mois/ 3 mois
CHCCHCCHCCHCAugmentationAugmentationde taillede tailleAugmentationAugmentationde taillede taille
cirrhosecirrhose
• AFPAFP• TDMTDM, , IRMIRM, , écho de contrasteécho de contraste
Imag. typique (2)Imag. typique (2) Imag. typique (1)Imag. typique (1)ououHypervasc. art. +Hypervasc. art. +AFP > 200 ng/mlAFP > 200 ng/ml
Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36
StableStable> 18-24 mois> 18-24 moisStableStable> 18-24 mois> 18-24 mois
Diagnostic probabilisteDiagnostic
probabiliste
++++++++
---- ----
Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire
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Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
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Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
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Evaluation des lésions hépatiquesElastométrieElastométrieElastométrieElastométrieTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsPBHPBHPBHPBH
Fontaine H et al. GCB 2007
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Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
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• VHB (VHD), VHC
• Alcool, tabac, aflatoxine B1
• Obésité, diabète, stéatose
• Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO
• Transaminases, AFP
• Hormones sexuelles
• Polymorphismes génétiques
• HFE et surcharge en fer
• Macronodules, dysplasie, etc.
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
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Influence de la cause de la cirrhose
Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5
Years Years
HCV (Japan)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan and Singapore)HBV (Europe)
HHAlcoholPBC
%
Cum
ula
tive in
cid
en
ce o
f H
CC
(%
)
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
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All participants (N=3,582)
36.2%
23.5%
9.8%
5.9%4.5%
.4
.3
.2
.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cu
mu
lati
ve I
nci
den
ce L
iver
Cir
rho
sis
Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686
Baseline HBV DNA Level (copies/mL)≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Year of Follow-upREVEAL – HBV Study
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
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Chen et al. JAMA 2006;295:65-73
AgHBs+ (n = 3653)
Pas de cirrhoseAgHBe négatifTransas N
14,9%14,9%
1,3%1,3%
13,5%13,5%
0,7%0,7%
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
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Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5
Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8
Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165)
NSNS
NSNS
P = 0,008P = 0,008
P = 0,009P = 0,009
Polymorphismes génétiques (MnSOD)
Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC
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Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8
24%24%
0%0%
HRHR
LRLR
Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
HCC incidence
p (log-rank) = 0.0001
nn HCCHCC
High RiskHigh Risk 8484 3030
All patientsAll patients 151151 3131
Low RiskLow Risk 6767 11
Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC
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N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10Time (years)
Probability of HCC free survival
p < 0.00001n = 771
38%
84%
7 ans
G1 : BMI <23.9, diabetes (-)
G2 : BMI <23.9, diabetes (+)
G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)
G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)
G5 : BMI >27.3, diabetes (-)
G6 : BMI >27.3, diabetes (+)
G1 : BMI <23.9, diabetes (-)
G2 : BMI <23.9, diabetes (+)
G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)
G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)
G5 : BMI >27.3, diabetes (-)
G6 : BMI >27.3, diabetes (+)
• Diabète• BMI
Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC
![Page 36: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/36.jpg)
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
![Page 37: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/37.jpg)
Cirrhose + lésion focale
• CHC• Nodule dysplasique• Nodule régénération
• Cholangiocarcinome• Lymphome (VHC)• Métastase
• Angiome• Stéatose pseudo-tumorale
![Page 38: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/38.jpg)
Echographie
• Nodule hypoéchogène ++
• Nodule hyperéchogène (cirrhose)
1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm• Angiome 22• CHC 22 (50%)
Caturelli et al. Radiology
2001
![Page 39: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/39.jpg)
Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25
hypervasc. artérielle précocehypervasc. artérielle précoce « wash out » portal« wash out » portal
Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS
![Page 40: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/40.jpg)
Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104
Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echogr
aphie + PCUS
![Page 41: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/41.jpg)
Biopsie dirigée • Avantages
– Preuve et bilan d’extension vasculaire
• Inconvénients– Faux négatifs 5 - 30 %
– Hémorragie
– Greffe tumoral 1 - 5 %
Biopsie hépatique écho-guidée
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N. dysplas. N. dysplas. haut gradehaut grade
(n = 50)(n = 50)
CHC bien CHC bien différenciédifférencié
(n = 57)(n = 57)SpSp VPPVPP
3 marqueurs +3 marqueurs + 00 1111 100 %100 % 100 %100 %
2 marqueurs +2 marqueurs + 00 2828 100 %100 % 100 %100 %
1 marqueur +1 marqueur + 1111 5252 78%78% 82,5%82,5%
Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GSImmunohistochimie : HSP70, GPC3, GS
DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54
Biopsie hépatique écho-guidée
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Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
![Page 44: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/44.jpg)
Essai CHC 2000
• Essai randomisé multicentrique (n=40)• Objectif : comparer deux périodicités de
surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois)
3 mois vs 6 mois• Critères : - proportion de petits CHC
- (survie)
Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007
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Cirrhosen = 1200
Nodule(pas CHC)
n = 37
CHCCHCn = 4n = 4CHCCHCn = 4n = 4
Pas de nodulePas de nodulen = 1163n = 1163
CHCCHCn = 44n = 44CHCCHC
n = 44n = 44
NoduleNodulen = 258n = 258
CHCCHCn = 34n = 34CHCCHC
n = 34n = 34
Pas CHCPas CHCn = 33n = 33
Pas CHCPas CHCn = 214n = 214
Pas CHCPas CHCn = 177n = 177
Incl
usio
nIn
clus
ion
Suiv
iSu
ivi
Cholangioc. n = 2Cholangioc. n = 2Métastase n = 1Métastase n = 1
Essai CHC 2000
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NoduleNoduleTransplantationTransplantation
Décès avant noduleDécès avant nodule
4 ans33,2%
Incidence
du premier
nodule
0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Mois
Inci
denc
e cu
mul
ée
Inclusion:
1200 patients
Nodules :
295 patients
2 ans19,4%
Essai CHC 2000
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P= 0,046
US 3 moisUS 6 mois
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cum
ulat
ive
inci
denc
e
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
2 ans
15,3%
23,6%
Premier nodule
selon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
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P= 0,53
CHCselon le groupe de
randomisation
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cu
mu
lativ
e in
cid
en
ce
US 3 moisUS 6 mois
3.1%4.5%
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
2 ans
Essai CHC 2000
![Page 49: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/49.jpg)
P= 0,72
0 10 20 30 40 50 60 70
0.00
0.2
0.04
0.06
0.08
0.10
Months
Cu
mu
lativ
e in
cid
en
ce
2,0%
2,9%
US 3 moisUS 6 mois
2 ans
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)
CHC ≤ 3 cmselon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
![Page 50: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/50.jpg)
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
Premier nodule
selon le groupe de
randomisation
Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL 2007)(EASL 2007)
CHC
selon le groupe de
randomisation
Essai CHC 2000
![Page 51: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/51.jpg)
Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou
VHC (1)• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale
– patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés
• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale – patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
VIH+(n = 15)
VIH-(n = 53)
p
Nombre de nodules 3,4 ± 4,8 3,1 ± 3,5 NS
Diamètre maximal (mm) 28 ± 12 28 ± 14 NS
Invasion vasculaire 7 (46 %) 32 (40 %) NS
Nodules satellites 6 (40 %) 22 (41 %) NS
Différentiation cellulaire 8/14 17/35 NS
Hors critères de Milan 7 (46 %) 16 (20 %) NS
Description de la tumeursur le foie natif à l’explant
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Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS
Survie globale après transplantationSu
rvie
(%)
Mois
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40 50 60
Suivi VIH- : 25 + 16 mois
Log-rank ; p = 0,01
24 mois
VIH+
VIH-
94 %98 %
72 % 72 %
Suivi VIH+ : 20 + 15 mois
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou
VHC (2)
![Page 53: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/53.jpg)
Dépistage du carcinome hépatocellulaire et infections par les virus des hépatites
• Indispensable pour améliorer l’opérabilité et la survie
• Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD)
• Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis consultation spécialisée
![Page 54: Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-1016 Hôpital](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062417/551d9da6497959293b8d7ce4/html5/thumbnails/54.jpg)
Remerciements• Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier
• Hélène Gilgenkrantz,INSERM U-567
• Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène Fontaine, Philippe SogniINSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin,Paris, France