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INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR
- UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
- RELACIONES DOSIS-EFECTO
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ORIGEN DEL CONCEPTO DE RECEPTOR
John Langley (1875) :
Curare bloqueaba la contractilidad muscular inducida por nicotina “Sustancia receptiva”
Paul Ehrlich (1900) : Capacidad de la célula para fijar toxinas y antitoxinas (balas mágicas)
“Corpora non agunt nisi fixata” Receptor
1 º Quimioterápico: Salvarsan
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Teoría de los receptores Identificación de subtipos de receptores basados en las respuestas farmacológicas
Alfred J. Clark (1930) : Relación entre la concentración de fármaco y efecto biológico
Sir Henry Dale (1914) : distinción entre receptores nicotínicosy muscarínicos de acetilcolina.
Raymond P. Ahlquist (1948): receptores adrenérgicos α y β.
Black (1970): receptores H1, H2.
Identificación actual de receptores: por técnicas de clonación, receptores huérfanos
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RECEPTORES
-Son macromoléculas celulares (de naturaleza protéica) que fijan un fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a unarespuesta. Son los encargados de la señalización química entre lascélulas y dentro de ellas.
-Determinan la especificidad de los fármacos. La especificidad esrecíproca : cada tipo de fármacos se une sólo a determinadas moléculasdiana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos.
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Tipos de dianas para la unión de los fármacos
a) Receptor de membrana
b) Canales ionicos
c) Enzimas
d) Transportadores
IUPHAR
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1) Interacción fármaco-receptor: curvasconcentración-unión (Agonistas y antagonistas)
2) Interacción fármaco-receptor: Curvas deconcentración- respuesta
2.1. Efecto de un agonista
2.2. Antagonismo competitivo
2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia)
Respuesta
Ausencia de Respuesta
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Propiedades de la unión
- saturable
- específica
- alta afinidad (10 -9 M, 1 nM )
- reversible (estabilizada por enlaces iónicos)
Respuesta
Ausencia de Respuesta
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Receptor Agonist-receptor interaction
Drug
action / effect
No drug action / effect
Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction
Agonist
+ =
+ =
- mismo sitio unión- reversible- superable
Propiedades
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INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
[ F ] + [ R ] [ B ]
F = fármaco libre
R = receptor desocupado
B = complejo fármaco-receptor
En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ]
K1/K2 = Ka
K2/K1 = Kd
Ka = [ B ] / [ F ] [ R ]
Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]
K1
K2
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UNION FARMACO-RECEPTOR
Si [ Bmax ] = concentración receptores totales
[ R ] = [ Bmax ] - [ B ]
[ F ] [ R ]
[ B ]Kd =
[ F ] ([ Bmax ] - [ B ])
[ B ]Kd =
[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]
Si [ B ] = [ Bmax ] /2 [ F ] = Kd
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UNIÓN FARMACO-RECEPTOR
[ F ] [ Bmax ][ B ] = Kd + [ F ]
[B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax ,y dividiendo toda la expresión por [F]
[B] Kd + [B] = Bmax [B] Kd = Bmax - [B][F] [F]
[B] Bmax 1
[F] Kd Kd= - [B]
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REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD
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[D] (concentration units)
Ocu
paci
ónfr
acci
onal
0.01 0.10 1.00 10.00 100.000.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kd=1kd=5
Kd=0.5
Compuestos con distinta afinidad por el mismo receptor
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ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Concentración de agonista
Concentración de agonistaO
cupa
ción
frac
cion
al
Ocu
paci
ón fr
acci
onal
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Estudio PET de la fijación de [ 11C]-metilfenidato transportador de dopamina en cerebro humano
Voluntario sano Paciente con Parkinson
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Interacción fármaco-receptor: Curvas de concentración- respuesta
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Receptor Agonist-receptor interaction
Drug
action / effect
No drug action / effect
Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction
Agonist
+ =
+ =
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- Eficacia: respuesta máxima que puede producir un fármaco.
- Potencia: cantidad de fármaco necesaria para producir unarespuesta. Es función de la afinidad por el receptor. (A menorpotencia, mayor probabilidad de efectos secundarios).
2) Evaluación de la respuesta farmacológica
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AGONISTA PURO: Se une a un receptor y produce una respuestamáxima, similar o superior a la del ligando endógeno. E = 1
AGONISTA PARCIAL: Produce una respuesta inferior a la del agonista puro. E < 1
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. E = 0
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fija a un lugar distinto del receptor impidiendo la activación de éste. E = 0
AGONISTA INVERSO: Produce una respuesta de signo opuesto a la del agonista. E = -1
Actividad intrínseca o Eficacia es la propiedad quetienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuestao efecto farmacológico.
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A
B
A
B B
Antagonismo competitivo
- mismo sitio unión
- reversible
- superable
Antagonismo no competitivo
-Distinto sitio unión
- No superable
Unión de un fármaco a su receptor
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Maximunresponse
Res
pons
e (
%)
100
50
Dose
ED100ED50= KdThreshold
Teoría ocupacional: la respuesta es igual a la proporci ónde receptores ocupados.
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100
Pretreated withcompetitiveantagonist(Naloxone)
HighLow
Dose of morphine
Ana
lges
ia100
50
Maximum
ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco.
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Fármacos agonistas y agonistas parcialesR
espo
nse
(%
)
Rec
epto
r O
cupa
tion
Concentration
Agonist
PartialAgonist
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% A
umen
to d
el u
mbr
al
de d
olor
Hidromorfina Morfina
Dosis (mg)
Aspirina
Codeina
Potencia y Eficacia