Insulina mas hipoglucemiantes orales: Inicio

temprano o última alternativa en el

tratamiento ?

Hugo César Arbañil Huamán

Jefe de Servicio de Endocrinologìa

Hospital Nacional Dos de Mayo

V curso latinoamericano de DM, VIII curso internacional de manejo de pacientes con DM- La Paz BOLIVIA

“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que

el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje.

Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en

el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien

sea sola o en combinación con fármacos orales”

Charles M. Clark, Jr.,MD.

“TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2”

Diabetes Care, 1999

3

El declive en la función de la célula ß

determina naturaleza progresiva de DM2

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

0

20

40

60

80

100

Tiempo de diagnostico

Tiempo (años)

Fu

nci

ón

de

cel.

ß (

%de

no

rmal

x H

OM

A) ?

HOMA=homeostasis model assessment.UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249-58.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21-5.

Función Pancreatica = 50% del normal

4

Disminución en secreción de Insulina

dependeDe

• Factores Genéticos

• Factores ambientales:

– Control Glucémico +++

– Control lipídico

Terapia insulínica es parte de la estrategia terapéutica

0 10 20 DM

UKPDS 10 añosNEJM 2008;359:1577-89

DCCTNEJM 1993;329:977-986

DCCT/EDICNEJM 2000;342:381-389

DCCT/EDICNEJM 2005;353:2643-53

ACCORDNEJM 2008;358:2545-59

ADVANCENEJM 2008;358:2560-72

UKPDSLancet 1998;352:837-53

Estudios de Diabetes Mellitus y sus

Complicaciones

AÑOS

ROS

GLUCOSA

Actividad Cadena Respiratoria

Formación AGE RAGE

Ciclo deletéreo que lleva a la

Memoria Metabólica

Glicación de Proteínas de

Cadena Respiratoria

DNAmt

Alteración Proteínas

respiratorias

Actividad Cadena

RespiratoriaSeñales de stress

vascular

Cambios

epigenétic

os

Disfunción

endotelial

Complicaciones de la Diabetes

Modificado de J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):410-415

Memoria Metabólica

7

GUIA ADA/EASD Algoritmo de

tratamiento, 2006

Additional medications: insulin, sulfonylureas or

TZDs, on the top of metformin

Diagnosis

Lifestyle intervention+ Metformin

HbA1c 7%

Add basal insulin

(Most effective)

Add sulfonylurea

(Least expensive)

Add glitazone

(No hypoglycemia)

Step 1

Step 2

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:8.

8

ADA/EASD guidelines recommend use of basal insulin as early as the

second step in type 2 diabetes management

At diagnosis:Lifestyle +

Metformin

Lifestyle + Metforminplus

Basal insulin

Lifestyle + Metforminplus

Sulfonylureaa

Lifestyle + Metforminplus

Intensive insulin

Tier 1: well-validated core therapies

STEP 1 STEP 2 STEP 3

Tier 2: Less well validated therapies

Lifestyle + Metforminplus

PioglitazoneNo hypoglycaemia

Oedema/CHFBone loss

Lifestyle + metforminplus

GLP-1 agonistb

No hypoglycaemiaWeight loss

Nausea/vomiting

Lifestyle + Metforminplus Pioglitazone

plus Sulfonylureaa

Lifestyle + Metforminplus Basal insulin

a. Sulfonylureas other thanGlybenclamide or chlorpropamide

b. Insufficient clinical safety data; CHF,congestive heart failure

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:1-12.

Check HbA1C

every3 months

until <7%. Change

treatment if HbA1C is ≥7%

¿ Puede la Terapia insulinica Temprana corregir

y revertir la disfunción de células beta?

• La evidencia sugiere que insulina exogena

podría mejorar la disfunción célula beta.

• Se corregiría la glucotoxicidad y lipotoxicidad

permitiendo que la secreción de insulina se

mantenga.

Estudios Clínicos: Insulina como tratamiento

inicial de la Diabetes Mellitus tipo 2

Terapia Insulinica en DM2 de Reciente Diagnóstico

ILKOVA evalua respuesta a infusión de

insulina SC por 2 semanas:

• 13 pacientes reciente diagnóstico DM2.

• Normoglicemia 69% solo con dieta hasta el 9º mes.

• 6 pacientes controlados sin medicación promedios de

1.3 a 4.9 años.

• Ilkova y col. Diabetes Care 1,997

• 39 pacientes DM2 reciente

diagnóstico.

• 2 grupos: Insulina 70/30 2 veces al

día y

Gliburide (3.5 a 10.5 mg/día), 2 años.

• 1º año péptido c (post glucagon)

aumenta más en grupo insulina

(p<0.02)

• 2º año control de diabetes (HbA1C)

mejor en grupo de insulina.

• 16 pacientes DM2 reciente

diagnóstico con glicemia

promedio basal 239 mg/dl.

• Se administra insulina

NPH + R de 2 a 3

semanas.

• Evalúa normoglicemia al

año de suspender Tx: 44%

solo dieta, 8 ADO y 1

insulina.

• Terapia agresiva y

temprana con insulina

mostro potencial beneficio

corrección glucosa.

• 138 pacientes DM2 reciente

diagnóstico, glicemías > 200 mg.

• Tx insulina SC por dos semanas.

• Seguimiento 2 años Tx. dietético.

• Remisión: 3º mes 72.6%, 6º mes

67%; 1 año 47% y 2 años 42.3%

• Grupo 2 años mejoría célula beta.

• Conclusiones: Responsable de

remisión mejora 1 fase de

secreción insulina.

The Lancet, Volume 371,, 1753 - 1760, 24 May 2008Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients

with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial

• Estudio randomizado multicentrico.

• 328 pacientes reciente diagnóstico de DM2 (20 a 70 años)

• Glicemia en ayunas 126-300 mg/dl.

• Objetivo: Comparar control de glicemia con insulinoterapia intensiva vs

antidiabéticos orales (metformina, glicazida o ambas) sobre función de

células beta y remisión de diabetes.

• Suspendido tratamiento a la normoglicemia (2º a 5º semana) y

seguimiento 1 año con dieta y ejercicio.

Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.

The Lancet, Volume 371,, 1753 - 1760, 24 May 2008

Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with

newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial

• Control en 7 a 9 días en el 92.1% de ellos:

Insulina intensiva: 97.1% 4 días, Insulina + ADO: 95.8% en 5.6 días y

ADO 83.5% en 9 días.

• Remisión al año: Grupo insulina: 51.1%, Insulina + ADO: 44.9% y ADO

26.7% (p=0.0012).

• La función de células beta (HOMA) y respuesta aguda de insulina

(TTG-EV) mejoría en tres grupos. Declino más grupo ADO.

Conclusiones:

La insulinoterapia intensiva temprana en DM2 reciente diagnóstico

favorece preservación de célula beta, remisión prolongada

comparado con ADO.

Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.

• Objetivos: Evaluar tratamiento con insulina versus ADO en pacientes de reciente diagnóstico DM2 con severa hiperglicemia, tratados al inicio (2 semanas) con insulina acción rápida.

• Métodos: Seguimiento 1 año, a los 6 meses midiendo HB glicosilada y TTG y 6 meses después HbA1c.

• 2 grupos aleatorizados para recibir insulina y ADO por 6 meses luego se intercambia tto y se sigue 6 meses más.

• Resultados: 6 meses grupo insulina HbA1: 6.33% vs 7.50% grupo ADO (p< 0.002) al año 6.70% vs 7.84%. (p < 0.009)

• Conclusiones: Curso de terapia con insulina 6 meses comparado con ADO podría lograr un control adecuado y significativo que exprese el mejoramiento de la función celular.

¿Entonces cuando iniciar la insulinoterapia en

DM2?

Terapia antihiperglucémica en la DM2:recomendaciones generales

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Guias ALAD 2013

Tácticas con Insulina:Inicio con Insulina Basal

• Ventajas

– 1 inyección sin necesidad de mezclar

– Ajustes insulínicos simple, despacio y seguro

– Dosis baja

– Aumento de peso limitado

– Mejoría efectiva en el control glicémico

Táctica con Insulina:Inicio con Insulina Basal

NPH al acostarse + varios hipoglicemiantes orales (Estudio FINFAT)

Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med. 1999; 130:389-396

Hb

A1

C(%

)0 –

-1 –

-2 –

-3 –

1.9

2.5

2.12.0

NPH al acostarse + Gliburida Metformina Gly+Met NPH en la mañana

Glargina vs. NPH en combinación con Agentes Orales en Diabetes Tipo 2

Hipoglicemia (todas)

Glargina

NPH

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

0 –

Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2000; 23: 1130-1136

Hipoglicemia Nocturna

Glargina

NPH

%

de

pa

cie

nte

s

p< 0.04 p= 0.0001

Reducción en Hipoglicemias Sintomáticas con Insulina Glargina

Treat-to-target simply: LANMET study

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

• Insulin-naïve T2DM patients (n=110) failed on oral

agents

• HbA1c 9.5 ± 0.1%

OHAs

9 months (Endpoint)

Titration and treatment phaseScreening

Week 0 (Baselin

e)

Insulin glargine + metformin

NPH insulin + metformin

LANMET study: HbA1c reduction between treatment groups

Study end

Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g

NS=not significant.

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

5

6

7

5.7

FPG

(m

mol/

l)

NS

6

8

9

7

10

HbA

1c

(%)

Baseline

7.1

6.0

9.5NPH insulin

Insulin glargine

All patients

Study end

7.1

LANMET study: rate of hypoglycemia with glargine and NPH plus metformin

NPH insulin

Insulin glargine

20

60

80

40

100

70

0

68

Insulin dose

(units/day)

1

3

4

2

5

3.5

2.6

NS

Weight gain

(kg)

0

Symptomatic

hypoglycaemia

(events/patientyear)

2

6

8

4

10

8.0

5.5

0

NS

―44%

Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g

p<0.05

NS=not significant.

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

Nocturnal hypoglycemia with insulin glargine and NPH

Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952−9.

Noct

urn

al hypogly

caem

ia (

%)

17%

23%

38%

p<0.001

p<0.001

0

10

20

30

40

50

Insulin glarginebreakfast

Insulin glarginebedtime

NPH bedtime

• 695 patients with T2DM previously treated with OHAs

• Treatment: once-daily insulin glargine (morning or bedtime) or once-daily NPH insulin (bedtime) combined with one dose of glimepiride

Baja incidencia de hipoglucemia

con insulina glargina

1. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.3. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:30806.

glargina NPH Premezcla

0

5

10

15

20

Hipoglucemia sintomatica

p<0.05

Evento

s por

pacie

nte

-año

Treat-to-Target3LAPTOP2LANMET1

5.54.1

2.6

13.9

9.2

Todas

hipoglucemias

p<0.0001

Hipoglucemia

sintomatica

p=0.0009

Hipoglucemia

sintomatica

p<0.02

Hipoglucemia confirmada

≤72 mg/dl (4 mmol/l)

p<0.005

8.0

12.9

17.7

9.9

5.7

Esquemas de Inicio de Insulinización en

Pacientes DM2 no controlados

• Esquemas individualizados.

• Objetivo control adecuado metabólico glucosa.

• Lo más tempranamente posible.

• Tipos:

* Insulina basal ( acción prolongada y/o análogos)

incorporada a ADO

* Insulina basal-bolo.

* Pre-mezclas.

Consideraciones para el uso de Insulina

• Eficacia (disminuye la HbA1C – 3.5%)

• Considerar los efectos colaterales (hipoglicemia, aumento

de peso)

• Tolerabilidad del paciente (cambio de su estilo de vida)

• Co-morbilidades riesgo cardiovascular.

• Preservación de células beta.

• Costos.

Insulina versus agente oral antiDM

después de falla de régimen oral.

Metaanalisis• Adicion de insulina muestra leve beneficio

sobre el uso de un agente oral.

• JM Gamble, Scot Simpson, Lauren Brown

• OPEN MEDICINE VOL 2, No 2 2008

DIABETES STANDARDS 2014

Diabetes care Vol 37 Supp 1 s27

• 2. Terapia farmacológica de hiperglucemia

en diabetes tipo 2.

En DM2 recién diagnosticado

marcadamente sintomático y o elevación de

glucosa o A1c, considere uso de insulina con o

sin agentes orales ( E )

Como insulinizar temprano ?

• No quite el antidiabetico.

• Agregue insulina de acción larga dosis

nocturna 5 a 10 unidades (ideal glargina por

baja tasa de hipoglucemia)

• Titular con glucosa de ayunas , colocándose

una meta real, puede ir aumentando cada 3

dias 2 unidades

Como insulinizar temprano 2 ?

• La otra opción es con NPH , dependiendo del

paciente puede usar 3 a 5 unidades, si la

dosis llega a más de 10 tendria que

fraccionarse dosis sobre todo en pacientes

con riesgo de hipoglucemia (ancianos, insuf.

Renal, malnutridos…..) En este caso la

titulación es cada 5 a 7 dias por la gran

variabilidad intraensayo.

Conclusiones (1) Ventajas de insulina

• Es medicación antigua tiene experiencia

clínica.

• Es la más efectiva medicación para bajar

la glucemia.

– Puede disminuir la HbA1c - 3.5%

– Se puede titular la dosis y ser monitorizada.

• Beneficio efectivo con disminución de

trigliceridos y eleva el HDL colesterol.

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Conclusiones (2) Desventajas del Uso de Insulina

• Ganancia de peso de 2 - 4 kg1

– Puede afectar adversamente la salud cardiovascular

• Hipoglucemia1

– Tasas severas en pacientes con DM2 son bajas 1

Tipo 1 DM: 61 eventos por 100 pacientes-años

Tipo 2 DM: 1-3 eventos por 100 pacienetes - años

─ Las tasas de vida real pueden ser más altas.2-5

─ Aunque la existencia de analogos de insulina ha disminuido estos problemas.

1. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.2. Henderson JN et al. Diabet Med 2003;20:1016-1021.

3. Donnelly LA et al.Diabet Med 2005;22:749-755.4. Akram K et al. Diabet Med 2006;23:750 -756.

5. MacLeod KM et al. Diabet Med 1993;10:238 -245.

Conclusiones (3)

• Existe evidencia de efectos benéficos de insulina sobre el control de glucosa y función celular en DM2 reciente diagnóstico.

• Iniciar el tratamiento con insulina tiene estudios de corto tiempo, siendo necesarios otros de mayor duración.

Conclusiones (4)

• La mejor alternativa adicionarlas a ADO, pero lo más tempranamente posible cuando esta sea efectiva.

• Cada paciente tiene esquema individualizado necesita educación él y su familia.

• La insulinización temprana es una esperanza de preservación de célula Beta en DM2.

• La presencia de nuevos análogos permite un uso más seguro.

Gracias