Instituto Nacional de Instituto Nacional de Parasitología Parasitología

Dr M Fatala Chaben. Dr M Fatala Chaben. ANLIS CG Malbrán. ANLIS CG Malbrán.

Ministerio de Salud. Ministerio de Salud.

NeuquénNeuquén

Junio 2009Junio 2009

Tratamiento etiológico de la Tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagasenfermedad de Chagas

Adelina Riarte

Neglected diseases

Most neglected

diseases

Global diseases

 

Three types of diseases

World pharmaceutical market

more than $400 bn in 2002

Gavin Yarney. BMJ 325, 176-177, 2002

Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments.Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments.Most neglected diseases are kala-

azar, Chagas disease and sleeping sickness.

 Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments.

Neglected diseases accounted for over 10% of the global diseases burden.

Most neglected diseases are kala-azar, Chagas disease and sleeping sickness.

Most patients live in developing countries and are too poor to pay for drugs.

The pharmaceutical industry has traditionally ignored these diseases.

Out of 1393 new drugs marketed between 1975-1999, only 16 were for neglected diseases.

The solution lies in the social contract between the public and private sectors.

RECOMENDACIONES COMITES RECOMENDACIONES COMITES DE EXPERTOS. DE EXPERTOS. OPS. 1998. 1998

Realizar tratamiento Realizar tratamiento específico enespecífico en

Infección congénitaInfección congénita Fase agudaFase aguda Fase crónica Fase crónica

recientereciente Fase crónica tardíaFase crónica tardía

DosisDosisInfección CongénitaInfección Congénita Nifurtimox (NI) 10-15 Nifurtimox (NI) 10-15

mg/kg/dmg/kg/d Benznidazol (BZ) 8-10 Benznidazol (BZ) 8-10

mg/kg/dmg/kg/d

Infección Aguda Infección Aguda 40 kg NI: 10-40 kg NI: 10-

12mg/kg/d12mg/kg/d BZ: 8mg/kg/dBZ: 8mg/kg/d

40 kg NI: 8mg/kg/d40 kg NI: 8mg/kg/d BZ: 5mg/kg/dBZ: 5mg/kg/d

Infección Crónica RecienteInfección Crónica Reciente NI: 8-10mg/kg/NI: 8-10mg/kg/ BZ: 5mg/kg/dBZ: 5mg/kg/d

Tiempo de tratamiento Tiempo de tratamiento 30-60 días en 2 dosis 30-60 días en 2 dosis diariasdiarias

GUIAS PARA LA ATENCION DEL GUIAS PARA LA ATENCION DEL PACIENTE INFECTADO POR PACIENTE INFECTADO POR

Trypanosoma cruziTrypanosoma cruzi ((ENFERMEDAD DE CHAGASENFERMEDAD DE CHAGAS) )

Resolución Ministerial N° 1870 Resolución Ministerial N° 1870 del 23 de noviembre de 2006del 23 de noviembre de 2006

Ministerio de Salud y Ambiente de la Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina. Nación. Argentina.

20062006

Recomendaciones para realizar Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticidatratamiento parasiticida

Enfermedad de Chagas congénitaEnfermedad de Chagas congénita Fase aguda de cualquier naturaleza Fase aguda de cualquier naturaleza

(incluye exacerbaciones en (incluye exacerbaciones en inmucomprometidos)inmucomprometidos)

Fase crónica indeterminada en niños y Fase crónica indeterminada en niños y adolescentes menores de 15 añosadolescentes menores de 15 años

Trasplantes de órganos Trasplantes de órganos (incluye (incluye reactivaciones o transmisión por el reactivaciones o transmisión por el trasplante en pacientes trasplante en pacientes inmunocomprometidos o infección por VIH)inmunocomprometidos o infección por VIH)

Accidentes de laboratorio o quirúrgicoAccidentes de laboratorio o quirúrgico

NNoo existe recomendación para existe recomendación para pacientes pacientes mayores de 15 años o mayores de 15 años o adultos, dada la adultos, dada la escasa escasa evidencia cientificaevidencia cientifica

El tratamiento El tratamiento se se administrará en administrará en aquellos aquellos pacientes que lo requieran y si pacientes que lo requieran y si el el médico acuerda con el médico acuerda con el tratamiento.tratamiento.

Recomendaciones para realizar Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticidatratamiento parasiticida

Iniciar el tratamiento a dosis bajas hasta el 4° día Iniciar el tratamiento a dosis bajas hasta el 4° día

El tratamiento se debe realizar bajo estricta El tratamiento se debe realizar bajo estricta supervisión del sistema de saludsupervisión del sistema de salud. . Supervisión Supervisión semanal durante el tratamiento. De no poseer semanal durante el tratamiento. De no poseer experiencia buscar asesoramiento adecuadoexperiencia buscar asesoramiento adecuado

Realizar tres controles de laboratorio (para evaluar Realizar tres controles de laboratorio (para evaluar efectos adversos)efectos adversos) Inicial Inicial A los 20-25 días A los 20-25 días A los 45 días A los 45 días

Durante la administración del tratamiento Durante la administración del tratamiento NONO se se deben tomar bebidas alcohólicasdeben tomar bebidas alcohólicas

Recomendaciones para realizar Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticidatratamiento parasiticida

En mujeres en edad fértil se debe realizar En mujeres en edad fértil se debe realizar contracepción durante los 60 días. contracepción durante los 60 días.

NoNo se debe realizar tratamiento en se debe realizar tratamiento en mujeres embarazadasmujeres embarazadas

Para administrar tratamiento parasiticida Para administrar tratamiento parasiticida

la vivienda del paciente debe estar libre de la vivienda del paciente debe estar libre de triatominostriatominos

La curación se obtiene con la La curación se obtiene con la negativización de los estudios negativización de los estudios parasitológicos y serológicos en fase parasitológicos y serológicos en fase indeterminadaindeterminada

Adherencia Adherencia a la dosis de la medicación y a la dosis de la medicación y al tiempo de tratamiento al tiempo de tratamiento correctoscorrectos a los controles clínicos y de a los controles clínicos y de laboratorio post tratamientolaboratorio post tratamiento

Eficacia Eficacia

por medios parasitológicos y por medios parasitológicos y serológicos en fase serológicos en fase indeterminada y indeterminada y

por no progresión de la por no progresión de la enfermedad clínica de la enfermedad clínica de la enfermedad de Chagasenfermedad de Chagas

FecFechaha

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1100

1111

1122

1133

1144

1155

1166

1177

1188

1199

2200

2211

2222

2233

2244

1ª1ª

2a.2a.

FecFechaha

2255

2266

2277

2828 2299

3300

3311

3322

3333

3344

3355

3366

3377

3388

3399

4400

4411

4422

4433

4444

4455

4466

4477

4488

1ª1ª

2a.2a.

Ficha de control de tratamiento y adherencia

Describir efecto adverso, tiempo de aparición, duración y tratamiento administrado (si se administró). Reanuda tratamiento?

InfecciInfeccióón congn congéénita por nita por T.cruziT.cruziTratamiento parasiticidaTratamiento parasiticida

El tratamiento es El tratamiento es obligatorioobligatorio para toda para toda transmisión vertical positiva dado que transmisión vertical positiva dado que es seguro y 100% eficaz hasta el aes seguro y 100% eficaz hasta el añño de o de edadedad

Los medicamentos a utilizar son Los medicamentos a utilizar son benznidazol y nifurtimox, discontinuo benznidazol y nifurtimox, discontinuo en Amen Améérica Latina. (WHO, Control of rica Latina. (WHO, Control of Chagas disease. WHO. Technical Chagas disease. WHO. Technical Report Series, NReport Series, N° 905, Geneva 2002)° 905, Geneva 2002)

InfecciInfeccióón congn congéénita por nita por T.cruziT.cruziTratamiento parasiticidaTratamiento parasiticida

Dosis:Dosis:Benznidazol (Radanil Benznidazol (Radanil ®® Roche): 5-7 mg/kg/d Roche): 5-7 mg/kg/dNifurtimox (Lampit Nifurtimox (Lampit ®Bayer)®Bayer): :

RN hasta 2 meses: 10mg/kg/ en 3 tomas/díaRN hasta 2 meses: 10mg/kg/ en 3 tomas/díaLactantes, 1ª y 2ª infancia: 10mg/kg/ en 3 tomas/díaLactantes, 1ª y 2ª infancia: 10mg/kg/ en 3 tomas/díaAdolescentes y adultos jovenes: 10mg/kg/ en 3 Adolescentes y adultos jovenes: 10mg/kg/ en 3

tomas/díatomas/díaAdultos: 10mg/kg/ en 3 tomas/día )máximo 700 g/día)Adultos: 10mg/kg/ en 3 tomas/día )máximo 700 g/día)

Tiempo: 60 dTiempo: 60 dííasas Tratamiento ambulatorio, estricta supervisiTratamiento ambulatorio, estricta supervisióón n

mméédica, administrado diariamente o dica, administrado diariamente o semanalmente de acuerdo a la adherencia semanalmente de acuerdo a la adherencia observada por los padres.observada por los padres.

InfecciInfeccióón congn congéénita por nita por T.cruziT.cruziEvaluaciEvaluacióón de eficacia terapn de eficacia terapééuticautica Control post tratamientoControl post tratamiento

Deben ser realizados cada 3 meses hasta Deben ser realizados cada 3 meses hasta 1 a1 añño post tratamiento, por serologo post tratamiento, por serologíía a convencional o nuevos mconvencional o nuevos méétodos todos serolserolóógicos con antgicos con antíígenos no genos no convencionalesconvencionales

Falla terapFalla terapééuticauticaSi la serologSi la serologíía convencional o no a convencional o no

convencional no se negativiza hasta el convencional no se negativiza hasta el aañño post tratamiento debero post tratamiento deberá á considerarse falla terapconsiderarse falla terapééuticautica y realizar y realizar “eventualmente”“eventualmente” nuevo tratamiento nuevo tratamiento segsegúún cada caso particularn cada caso particular

Eficacia del tratamiento Eficacia del tratamiento parasiticidaparasiticida

Enfermedad de Chagas congénita: Enfermedad de Chagas congénita: 86 niños (15 d- 10 años): 86 niños (15 d- 10 años):

Curación por negativización serológicaCuración por negativización serológica100% cuando fueron tratados en el 1er mes 100% cuando fueron tratados en el 1er mes

de vidade vida98% cuando el tratamiento se inicio antes 98% cuando el tratamiento se inicio antes

de los 3 años de edadde los 3 años de edad

H Freilij, M Biancardi. Enfermedad de Chagas congénito. Congreso Virtual de Enf ermedad de Chagas. 2003. Sitio: CENETROP

Enfermedad de Chagas agudaEnfermedad de Chagas agudaTratamiento parasiticidaTratamiento parasiticida

Benznidazol y nifurtimox son efectivas en Benznidazol y nifurtimox son efectivas en Anular la parasitemiaAnular la parasitemiaAnular los síntomas y signos de la enfermedadAnular los síntomas y signos de la enfermedad

La eficacia del tratamiento es del 60 – La eficacia del tratamiento es del 60 – 85%85%

Variaciones geográficas se han observado Variaciones geográficas se han observado en la eficaciaen la eficacia

No existen en la actualidad fórmulas No existen en la actualidad fórmulas pediátricaspediátricas

Forma Forma ClinicaClinica

DiseñoDiseño EdadEdad

(años)(años)Tiempo Tiempo

Tto Tto (días)(días)

Grupos Grupos experimexperimentalesentales

Punto final Punto final primarioprimario

Efectos Efectos AdversAdvers

osos

IndeterIndetermi-nada mi-nada

(n:120)(n:120)

Crónica Crónica inicialinicial

(9)(9)

Ensayo Ensayo cerrado cerrado aleatorizaleatoriz

adoado

(ECA)(ECA)

7-127-12 6060 BenznidBenznida-zol a-zol

(64) 7.5 (64) 7.5 mg/kg/dmg/kg/d

Placebo Placebo (65)(65)

SeroconversSeroconversión negativa ión negativa

a los 3 a los 3 años: 58%.años: 58%.

A los 6 años: A los 6 años: 75%75%

Rush Rush cutánecutáne

o y o y prurito prurito (12.5 (12.5

vs vs 3.1%)3.1%)

IndeterIndetermi-nadami-nada

ECAECA 6-126-12 60 60 BenznidBenznida-zol a-zol (55) 5 (55) 5

mg/kg/dmg/kg/d

Placebo Placebo (51)(51)

SeroconversSeroconversión negativa ión negativa

a los 4 a los 4 años: 62%.años: 62%.

XenodignóstXenodignóstico ico

negativo: 5 negativo: 5 vs 51%vs 51%

AlteracAlteraciones iones

intestinintestinalesales

Eficacia del tratamiento parasiticida en Eficacia del tratamiento parasiticida en niños menores de 15 añosniños menores de 15 años

Referencias:Referencias:1.1. de Andrade AL et al: Randomized trial de Andrade AL et al: Randomized trial

of efficacy of benznidazole in treatment of efficacy of benznidazole in treatment in the indeterminate phase of Chagas in the indeterminate phase of Chagas disease. Lancet 348: 1407-1413, 1996disease. Lancet 348: 1407-1413, 1996

2.2. Sosa Estani S et al. Efficcy of Sosa Estani S et al. Efficcy of chemotherapy with benznidazole in chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of children in the indeterminate phase of Chagas disease. Am J trop Med &Hyg Chagas disease. Am J trop Med &Hyg 59: 526.529, 199859: 526.529, 1998

Eficacia del tratamiento Eficacia del tratamiento parasiticida en niños menores de parasiticida en niños menores de

15 años15 años

  

R Viotti, C Vigliano, B Lococo, A Armenti and A Lapuente. Amer Coll of Cardiology Supp C 31. R Viotti, C Vigliano, B Lococo, A Armenti and A Lapuente. Amer Coll of Cardiology Supp C 31. Pag 195c Abs 1606 (1998). Chronic chagasic cardiomiopathy: Clinical and serologic evaluation Pag 195c Abs 1606 (1998). Chronic chagasic cardiomiopathy: Clinical and serologic evaluation with and without benznidazol in long term follow-upwith and without benznidazol in long term follow-up

Población: 163 pacientes tratados con benznidazol (TP) and 123 no tratados (PNT) Seguimiento: > 8 años

Serología: 3 serologías positivas en la admisión y al fin del estudio Análisis electrocardiográfico y clasificación clínica de acuerdo a la clasificación de Kuschnir Evaluación por:

Nuevos cambios en el ECG (NCE)

Cambios en el grupo clínico (CGC) Títulos serológicos

ResultadosResultados

Evolución serológicaEvolución serológica

  3+: 77/163 PT(47%) vs 94/123 PNT (76%)3+: 77/163 PT(47%) vs 94/123 PNT (76%).. p<0.00001p<0.00001

  1-: 36/163 PT (22%) vs 16/123 PNT (13%)1-: 36/163 PT (22%) vs 16/123 PNT (13%).. p< 0.05 p< 0.05   2-: 19/163 PT (12%) vs 5/123 PNT (4%)2-: 19/163 PT (12%) vs 5/123 PNT (4%).. p< 0.02 p< 0.02   3-: 31/163 PT 19% vs 8/123 PNT (6%)3-: 31/163 PT 19% vs 8/123 PNT (6%).. p<0.002 p<0.002   NCE: 7/12 PT (6%) vs 27/135 PNT (20%). p< NCE: 7/12 PT (6%) vs 27/135 PNT (20%). p<

0.0010.001

CGC: 8/122 PT ( 6%) vs 20/135 (15%). p< 0.003CGC: 8/122 PT ( 6%) vs 20/135 (15%). p< 0.003

Evolución clínica

Ningún paciente con 3 Ningún paciente con 3 reaccionesreacciones serológicas negativas serológicas negativas presentaron NCE.presentaron NCE.

7 7 pacientes presentaron NCEpacientes presentaron NCE 2 PT y2 PT y 5 5 PNTPNT

   3 pacientes presentaron CGC,3 pacientes presentaron CGC,1PT y1PT y2 PNT2 PNT

   20 pacientes con 3 reacciones 20 pacientes con 3 reacciones serológicas serológicas negatinegativasvas: todos con : todos con xenodiagnóstico (-) sin xenodiagnóstico (-) sin NCE o NCE o CGC.CGC.

ConclusionesConclusiones

1- la evolución serol1- la evolución serológica así como la ógica así como la evolución clínica fueron diferentes evolución clínica fueron diferentes en PT en comparación a los PNT. en PT en comparación a los PNT.

2- es posible obtener cura 2- es posible obtener cura parasitológica y mejorar la parasitológica y mejorar la evolución clínica en PT con evolución clínica en PT con miocardiopatía chagásica miocardiopatía chagásica crónica. .   

AutorAutor

País (Año)País (Año)ParticipantesParticipantes

(% FI)(% FI)IntervenciónIntervención

NN de pacientes de pacientesPuntos finales Puntos finales

Primarios y Primarios y secundariossecundarios

Andrade AL de.Andrade AL de.

Brasil, 1996Brasil, 1996Niños en edad Niños en edad escolar (90%)escolar (90%)

Benznidazol (64)Benznidazol (64)

Placebo (65)Placebo (65)Seroconversión.Seroconversión.

Títulos de Títulos de anticuerposanticuerpos

AptApt

Chile. 1998Chile. 1998Adultos Adultos

(70%)(70%)Allopurinol (187)Allopurinol (187)

Itraconazol (217)Itraconazol (217)

Placebo (165)Placebo (165)

SeroconversiónSeroconversión

Xenodiagnostico Xenodiagnostico positivopositivo

Cambios en el ECGCambios en el ECG

Efectos secundariosEfectos secundarios

CouraCoura

Brsil 1997Brsil 1997AdultosAdultos

(ND)(ND)Benznidazol Benznidazol

(26)(26)

Nifurtimox (27Nifurtimox (27

Placebo (24)Placebo (24)

Xenodiagnósticos Xenodiagnósticos positivospositivos

GianellaGianella

Bolivia 1997Bolivia 1997AdultosAdultos

NDNDAllopurinol (20)Allopurinol (20)

Placebo (20)Placebo (20)Xenodiagnósticos Xenodiagnósticos positivospositivos

Sosa EstaniSosa Estani

Argentina 1998Argentina 1998Niños en edad Niños en edad

Escolar (95%) Escolar (95%) Benznidazol (55)Benznidazol (55)

Placebo (51)Placebo (51)Seroconversión.Seroconversión.

Títulos de Títulos de anticuerposanticuerpos

XenodiagnosticosXenodiagnosticosVillar JC, Villar LA, Marín Neto JA, Ebrahim S, Yusuf S.Villar JC, Villar LA, Marín Neto JA, Ebrahim S, Yusuf S.Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. The Cochrane Library, Issue 2, 2002. The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update SoftwareOxford: Update Software

Nuevos Métodos para evaluar cura Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento por la acción del tratamiento

parasiticida en la parasiticida en la eenfermedad de nfermedad de Chagas humanaChagas humana

   Métodos serológicos

F29 antígeno recombinante de T.cruzi (B Porcel et al. Exp Parasitol 84: 387-399, 1996)

Quimioluminiscencia ELISA (Antígeno glicoconjugado de tripomastigotes y Antígeno complejo de epimastigotes) (IC Almeida et al. Transfusion 1997; 37: 850-857)

Moléculas de Adhesión: s-P-selectina y s-VCAM 1 (S Laucella et al. Clin Exp Immunol 118 (3): 423-427, 1999)

Nuevos Métodos para evaluar cura Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento por la acción del tratamiento

parasiticida en la parasiticida en la eenfermedad de nfermedad de Chagas humana Chagas humana

Métodos serológicos

Proteína recombinante de 24 Kilodalton (G Krautz et al. J Clin Microbiol 1995; 33:2086-2090).

Ensayo de Inhibición de la transialidasa del parásito ( S Leguizamón et al. J Infect Dis 175: 1272-5, 1997)

Nuevos Métodos para evaluar cura Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento por la acción del tratamiento

parasiticida en la parasiticida en la eenfermedad de nfermedad de Chagas humanaChagas humana

Métodos parasitológicos

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (MF Chavez et al. Am J Tropi Med Hyg 75: 497-501, 2006)

PCR en Tiempo Real (KLCummings, R Tarleton. Mol Biochem Parasitol 129:53-59, 2003)

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0.55

OP

TIC

AL

DE

NS

ITY

(490

nm

)

PR

E-T

RE

AT

ME

NT

6 M

ON

TH

S P

T

12

MO

NT

HS

PT

24

MO

NT

HS

PT

48

MO

NT

HS

PT

CONVENTIONAL ENZYMATIC IMMUNOASSAYREACTIVITY IN SERA FROM CHILDREN UNDER ANTI TRYPANOSOMA CRUZI

SPECIFIC TREATMENT(SALTA, ARGENTINA, 1991-1995)

TREATED

UNTREATED

0

25

50

75

100

125

% O

F R

EA

CT

IVE

CA

SE

S

PR

E-T

RE

AT

ME

NT

6 M

ON

TH

S P

T

12

MO

NT

HS

PT

24

MO

NT

HS

PT

48

MO

NT

HS

PT

TREATED

UNTREATED

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

DEN

SID

AD

OPTIC

A (

490 n

m)

PR

E-T

RE

AT

ME

NT

6 M

ON

TH

S P

T

12

MO

NT

HS

PT

24

MO

NT

HS

PT

48

MO

NT

HS

PT

Column 1

TRATADOS

NO TRATADOS

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

% D

E C

ASO

S R

EA

CTIV

OS

PR

E-T

RE

AT

ME

NT

6 M

ON

TH

S P

T

12

MO

NT

HS

PT

24

MO

NT

HS

PT

48

MO

NT

HS

PT

CONTROLES SEROLOGICOS

TRATADOSNO TRATADOS

ENSAYO INMUNOENZIMATICO CON F29Disminución y negativización de la reactividad en sueros de niños bajo el tratamiento

específico anti Trypanosoma cruzi(SALTA, ARGENTINA, 1991-1995)

TRAENA TRAENA INTOLERANCIAINTOLERANCIA /EXCLUSION/EXCLUSION (77/735) (77/735)

10.5%

ALTERACIONESGASTROINTES-TINALES 18%

ASTENIA 7%

FIEBRE 21%IRRITABILIDAD/INSOMNIO 2 %

EXANTEMA 91.1%

LEUCOPENIAS 1.8%HEPATITIS

TOXICA 3.6%

RUSH CUTANEO PRURITO

ADENOPATIAS

CEFALEAS 19%

TRAENATRAENA INTOLERANCIAINTOLERANCIA SIN EXCLUSIONSIN EXCLUSION

(200/445)(200/445)

44.9%

ALTERACIONES GASTROINTES-TINALES 10.1%

ASTENIA 6%

FIEBRE 0.6%IRRITABILIDAD/INSOMNIO 1.3%

EXANTEMA 23.1%

LEUCOPENIAS 0.2%HEPATITIS

TOXICA 0.2%

RUSH CUTANEO PRURITO

20.2% CEFALEAS 20.2%

NEUROPATIA PERIFERICA 1.6%