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JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
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Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura
Positive inotropic in dogs – A review
Inotrópicos positivos en perros – Revisión de literatura
Felipp da Silveira Ferreira1*, Flávia Lopes Barretto2,
Millena Vidal de Freitas3, Luiz Antônio Eckhardt de Pontes4 e
Claudio Baptista de Carvalho5
Resumo
Os inotrópicos positivos são drogas que atuam sobre o miocárdio
aumentando a sua força de contração ou inotropismo por diversos
mecanismos. Esta classe de fármacos é indicada em condições graves de
insuficiência cardíaca congestiva, sobretudo nos casos de insuficiência
sistólica, como nas cardiomiopatias dilatadas e fases avançadas da
degeneração mixomatosa valvular mitral. Seu uso em medicina veterinária
representa uma boa estratégia terapêutica, apresentando resultados
relevantes. Dentre as principais drogas, a digoxina representa um dos
principais fármacos desta classe, embora estudos recentes apontem a
eficiência dos inibidores da fosfodiesterase 3. Embora não haja um
fármaco inotrópico positivo com características ideais para a maioria dos
casos, existem várias drogas com propriedades distintas e que podem ser
selecionadas conforme as demandas de cada paciente, o que torna
fundamental o conhecimento farmacológico do clínico para apontar o
inotrópico mais eficiente para cada caso.
Palavras-chave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiência cardíaca.
1 Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal
(LCCA). Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro (UENF). * E-mail: [email protected]. 2 Mestranda do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal
(LCCA). UENF. 3 Mestranda do curso de pós-graduação em Ciências Veterinárias. Departamento de Medicina
Veterinária (DMV). Universidade Federal de Lavras (UFLA). 4 Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Sanidade Animal (LSA).
UENF. 5 DSc. Professor visitante. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal (LCCA). UENF.
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Abstract
The positive inotropic agents are drugs that act on the myocardium by
increasing its force of contraction or inotropism, by different mechanisms.
This class of drugs is indicated in conditions of severe congestive heart
failure, particularly in those with systolic failure, as in dilated
cardiomyopathy and advanced stages of myxomatous mitral valve
degeneration. Its use in veterinary medicine represents a good therapeutic
strategy, presenting relevant results. The main drugs, digoxin is a major
drugs of this class, although recent studies indicate the effectiveness of
phosphodiesterase inhibitors 3. Although there is a positive inotropic drug
with ideal characteristics for the majority of cases, there are several drugs
with different properties and can be selected according to the demands of
each patient, which shows the importance of clinical pharmacology
knowledge to pinpoint the most effective for inotropic each case.
Keywords: drugs, positive inotropic, heart failure.
Resumen
Los inotrópicos positivos son drogas que actúan sobre el miocardio aumentando su
fuerza de contracción o inotropismo por diversos mecanismos. Esta clase de
fármacos están indicados en condiciones graves de insuficiencia sistólica, como en
las cardiopatías dilatadas y en las fases avanzadas de la degeneración mixomatosa
de la válvula mitral. Su uso en medicina veterinaria representa una buena estrategia
terapéutica, presentando resultados relevantes. Entre las principales drogas, la
dioxina es uno de los principales fármacos de esta clase, aunque estudios recientes
apuntan a la eficiencia de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3. Aunque no hay un
fármaco inotrópico positivo con características ideales para la mayoría de los
casos, existen varias drogas con propiedades distintas y que pueden ser
seleccionadas conforme las demandas de cada paciente, lo que torna
fundamental el conocimiento farmacológico de él clínico para adoptar el
inotrópico más eficiente para cada caso.
Palabras-clave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiencia cardiaca.
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Introdução
A insuficiência cardíaca
(IC) é uma síndrome clínica
complexa muito prevalente, e
está associada à redução da
capacidade funcional, diminuição
da qualidade de vida e
aumento da morbidade e
mortalidade dos pacientes
portadores. A IC é considerada
a via final comum da maioria
das doenças cardiovasculares1,2,3.
A IC reduz o desempenho
sistólico ou diastólico do
coração, dependendo da sua
origem1,4, resultando em um
quadro de baixo débito
cardíaco no qual o coração
não consegue suprir as
demandas metabólicas
teciduais ou elevar as
pressões5.
Segundo Darke et al.6 e
Pereira et al.7, este baixo
débito cardíaco é tipicamente
causado por doença
miocárdica com perda da função
sistólica (cardiomiopatia dilatada
ou degeneração mixomatosa
valvular mitral e tricúspide
avançada), perda da função
diastólica (cardiomiopatia
hipertrófica), arritmias
cardíacas, obstruções nas vias
de saída ventriculares
(estenoses aórtica ou
pulmonar), regurgitação mitral
e hipertensão pulmonar.
A redução crônica do
débito cardíaco leva a uma
redução da pressão arterial,
ativando mecanismos
compensatórios, como o
sistema renina-angiotensina
(SRA) e o sistema nervoso
simpático, que tentam
restabelecê-la8.
Estes mecanismos
compensatórios, ao agirem
cronicamente, contribuem para
a evolução dos sinais clínicos
e são considerados os
principais responsáveis pela
progressão da doença
primária7,9.
Vasoconstrição, taquicardia
e aumento da contratilidade
intensificam o consumo de
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oxigênio pelo miocárdio
(MVO2), diminuindo a vida útil
de suas células. A ativação
neuroendócrina (sistema
renina-angiotensina e
noradrenalina) interfere na
síntese protéica intracelular,
causando hipertrofia e morte
celular, o que aumenta a
sobrecarga de trabalho,
acelerando a morte das
células remanescentes. Isso
gera um círculo vicioso, com
agravamento progressivo e
constante da doença cardíaca
até a morte do paciente 9.
Este aumento progressivo
do trabalho cardíaco produz
uma fase na qual o coração
passa por um processo
intenso de remodelamento
ventricular, via hipertrofia
excêntrica e alterações na matriz
extracelular, caracterizando,
então, a disfunção ventricular3.
Segundo Sisson1,
compreender este sistema
complexo é vital para poder
entender os protocolos de
tratamento mais atuais para a
ICC, os quais são amplamente
baseados em conceitos de
atenuar ou modificar as
respostas adaptativas do
organismo e/ou suas
consequências.
Entretanto, é importante
salientar que esta disfunção
ventricular em tela, causadora
da redução inicial do débito
cardíaco, ponto de partida
para a ativação dos
mecanismos compensatórios,
pode ter duas classificações
distintas: a disfunção diastólica
(comum nas cardiomiopatias
hipertróficas, restritivas,
efusões pericárdicas e
neoplasias); e a disfunção
sistólica (presente nas fases
finais da degeneração
mixomatosa valvular mitral e
na cardiomiopatia dilatada) 5,10.
Embora o tratamento para
baixo débito cardíaco requeira
o emprego de drogas que
atuem de forma a incrementar
este débito, a escolha da
droga deve ser feita baseada
na classificação da disfunção.
Neste caso, as situações de
disfunção diastólica podem
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requerer o uso de inotrópicos
negativos, bloqueadores dos
canais de cálcio ou beta-
bloqueadores, enquanto os
eventos que cursam com
disfunção sistólica requerem,
obrigatoriamente, os
inotrópicos positivos10.
Por definição, o
inotropismo representa a força
de contração cardíaca e é um
dos fatores que altera o
desempenho do coração em
relação aos valores previstos
pela auto-regulação
heterométrica. Assim, tem-se
que quando o desempenho é
maior do que o previsto o
inotropismo é positivo e,
quando menor, negativo11.
Ainda segundo Santos et
al.11, os agentes inotrópicos
positivos têm por finalidade
aumentar a contratilidade
miocárdica e o volume da
ejeção, possibilitando uma
maior eficácia cardíaca.
Seu uso foi citado pela
primeira vez no papiro de
Ebers (1.500 a.C.). No século
XVIII foi usado no tratamento
da insuficiência cardíaca,
entretanto somente em 1785
Willian Witherring publicou seu
livro “An Acconntof the
foxglove and Some of its
medical uses with pratical
remarks on Dropsy and other
diseases”, um clássico da
Medicina, onde relatou com
precisão as ações de
inotrópicos positivos. Com os
trabalhos de Cushery,
Mackenzie, Lewis e outros,
ficou definida as
especialidades dos inotrópicos
no tratamento de insuficiência
cardíaca associada à fibrilação
atrial11,12.
Atualmente, as indicações
clínicas para o uso de agentes
inotrópicos estão principalmente
voltadas a melhorar a
hemodinâmica dos pacientes
com insuficiência cardíaca
aguda ou crônica, estando
disponíveis, para este fim, uma
séries de compostos, desde os
mais primitivos derivados
herbáceos digitais até os recém
empregados inodilatadores5,13,14,15.
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Revisão de literatura
1- Inotrópicos positivos em
Medicina Veterinária
Fisiologicamente existe
uma série de mecanismos
celulares diretamente ligados
ao inotropismo, envolvendo a
participação de proteínas,
enzimas, eletrólitos e canais
transportadores, como se
percebe a seguir.
A força de contração
cardíaca relaciona-se diretamente
com a concentração de cálcio
intracelular nos miócitos
ventriculares. No início do ciclo
cardíaco um potencial de ação
despolariza o sarcolema da
célula miocárdica, tornando
sua membrana permeável aos
íons de cálcio. Fisiologicamente e
em sequência, o sódio entra
na célula, uma vez que sua
concentração é maior no
espaço extracelular. Sua
entrada facilita a abertura de
outros canais na membrana
celular, permitindo a entrada
de cálcio. O aumento da
concentração de cálcio
intracelular ativa a descarga
do cálcio armazenado no
reticulo endoplasmático, que
reage com as proteínas
contráteis celulares e inicia a
contração cardíaca16.
Ainda de acordo com os
mesmos autores, corroborados
por Guyton, Hall17, na
superfície da célula cardíaca
existem, principalmente,
receptores adrenérgicos do
tipo β-1, sensíveis às
catecolaminas circulantes ou
às liberadas localmente pelo
estímulo do sistema nervoso
simpático. A estimulação dos
receptores β ativa a
adenilatociclase, enzima
associada à membrana
celular. Esta enzima é
responsável pela hidrólise do
ATP para adenosina
monofostato (AMP cíclico).
Finalmente, este AMP cíclico
possui várias funções
biológicas, tais como: ativação
da proteína cinase
aumentando o fluxo de íons de
cálcio por meio dos canais de
cálcio, e ativação de uma
proteína do retículo
endoplasmático que aumenta
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sua capacidade de armazenar
cálcio.
Baseado neste envolvimento
fisiológico básico, Ramirez,
Alonso13 informam que as
diversas drogas com
características inotrópicas
positivas disponíveis podem
ser agrupadas segundo o seu
mecanismo de ação, seguindo
a classificação de Feldman:
- Classe I: agentes que
aumentam a contratilidade
cardíaca ao elevar a
concentração do AMP-cíclico
intracelular (ex.: agonistas
beta-adrenérgicos);
- Classe II: agentes que
afetam os íons, bombas e
canais do sarcolema (ex.:
digitálicos);
- Classe III: agentes que
modulam os mecanismos de
cálcio intracelular;
- Classe IV: agentes com
múltiplos mecanismos de ação
(pimobendan).
Dessa forma, nos
últimos anos, vários agentes
com esta atividade passaram a
ser empregados na terapêutica
da insuficiência cardíaca
congestiva (ICC)12.
2- Relatos históricos e
ensaios experimentais
De fato, o emprego de
substâncias com efeito
inotrópico positivo tem sido
descrito desde o século XVIII,
quando em 1785 Willian
Withering empregou digitálicos
para o tratamento de edemas
com sucesso, entretanto este
acreditava que o órgão-alvo da
droga era o rim. Nesse ínterim,
em 1799 foi sugerida a
atuação dos digitálicos sobre o
coração pela primeira vez, por
Jhon Ferries, efeito
comprovado somente em 1910
por Wenckebach14.
Historicamente diversas
drogas e substâncias vêm
sendo testadas, desenvolvidas
ou aprimoradas para um
possível uso clínico, e muitos
destes testes têm empregado
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um modelo animal para
estudo.
Ikeo, Nagao18
compararam, em cães, os
efeitos da denopamina (TA-
064) considerada, à ocasião,
um novo agente inotrópico
positivo sintético, com o
isoproterenol, drogas com
características inotrópicas
demonstradas em diversas
situações. Como resultados,
os autores puderam
comprovar os efeitos
inotrópicos positivos da
denopamina, sem alterações
na pressão arterial. Entretanto,
a denopamina apresentou
menor aumento no débito
cardíaco e uma menor
redução da resistência
vascular periférica nos animais
estudados do que o
isoproterenol.
Einstein et al.19
lançaram-se em um estudo
que visava estudar os efeitos
inotrópicos positivos da
histamina em cães
anestesiados. Desta forma
puderam observar que quando
a pressão arterial é mantida
em níveis constantes, seguido
por uma denervação cardíaca,
pode-se obter um efeito
inotrópico positivo com
administração da histamina em
cães. Este fato se deve à
interação da droga em seus
receptores H2, entretanto
concluem afirmando que são
necessários novos estudos
para compreensão dos
reflexos barorreceptores
envolvidos e possíveis efeitos
pré-sinápticos.
Navaratnam et al.20
estudaram o efeito inotrópico
positivo de um extrato
ventricular esquerdo de porcos
sobre o músculo ventricular de
cães. Este extrato era
constituído de substâncias
como digitálicos isolados do
miocárdio de suínos e, após
processamento laboratorial,
eram aplicados sobre
amostras de miocárdio canino
in vitro. Os resultados
apontaram que este extrato
produz um efeito inotrópico
positivo através de um
aumento do influxo de Ca no
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sarcolema. Os autores
afirmam, entretanto, que
estudos eletrofisiológicos para
definir o efeito do extrato sobre
o potencial de ação
transmembrana em toda célula
são necessários para elucidar
ainda mais o seu mecanismo
de ação.
Einstein et al.21
estudaram os efeitos
inotrópicos positivos da
dopexamina, uma catecolamina
utilizada para o tratamento dos
estágios de baixo débito
cardíaco. Em seus estudos em
cães, a administração da
droga por via intravenosa
confirmou os efeitos
inotrópicos e cronotrópicos
positivos, além de uma
atividade vasopressora. Este
efeito inotrópico positivo deve-
se à estimulação direta dos
beta2-adrenoceptores
cardíacos, porém também
respondem ao reflexo
baroceptor causando taquicardia.
Jamali et al.22 estudaram
os efeitos da Triiodotironina
(T3) em cães com
cardiomiopatia induzida
experimentalmente. Os
autores puderam observar que
esta substância produz um
aumento imediato e
sustentado na contratilidade
miocárdica, além de produzir
um bom relaxamento
isovolumétrico miocárdico.
Estas características conferem
a esta substância efeitos
inotrópicos e lusitrópicos
similares àqueles da amrinona
descritos por Pagel et al.23
Em experimentos com
cães, Beaulieu et al.24
estudaram os efeitos
inotrópicos e cronotrópicos
positivos do peptídeo
natriurético tipo-C injetável.
Através dos resultados
observados, os autores
concluíram que este peptídeo
modifica a estabilidade dos
canais iônicos através da
estimulação dos receptores
NPR-B, localizados na região
do nodo sinoatrial. Dessa
forma assume-se que o
peptídeo estudado possui um
papel importante na
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modulação da função
cardíaca.
Yi et al.25 estudaram em
cães um composto chamado
BAYy5959, um derivado
dihidropiridina que se liga à L-
tipo canais de cálcio de uma
maneira voltagem-dependente
e promove a entrada de cálcio
na célula durante a fase do
platô do potencial de ação,
influenciando o seu tempo de
abertura. Os autores
observaram que a substância
demonstrou um potente efeito
inotrópico positivo, sem
evidências do aparecimento do
fenômeno de tolerância, com
efeitos clínicos aceitáveis para
o tratamento da insuficiência
cardíaca, embora tenha se
utilizado, mais uma vez, de
uma droga administrada por
via intravenosa.
Como se pode
perceber, durante anos os
agentes inotrópicos são alvos
de pesquisas e têm sido
empregados para o manejo do
baixo débito cardíaco e da
insuficiência sistólica,
Entretanto, não há consenso
sobre uma droga ideal. Assim,
a terapêutica deve ser
baseada na busca de um
equilíbrio entre a demanda
clínica do paciente e as
peculiaridades de cada
composto inotrópico
disponível.
3- Inotrópicos positivos
disponíveis para uso clínico
em Medicina Veterinária
a) Digitálicos (digoxina e
digitoxina)
Como descrito, existem
várias drogas que atuam sobre
o inotropismo, cada uma com
seu mecanismo de ação
distinto. Entretanto, os
inotrópicos positivos têm como
representante principal o
digital, por isso são
classificados, ainda, como
agentes inotrópicos digitálicos
e não-digitálicos26.
O termo digitálico é
utilizado com frequência como
sinônimo e refere-se a
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medicamentos que atuam no
coração em função de um dos
gêneros das plantas que lhe
deram origem (Digitalis ap., D.
purpúrea e D. lanata)11.
O mecanismo de ação
inotrópico positivo dos
digitálicos ocorre através da
inibição da enzima Na-K
ATPase, com consequente
aumento de Ca intracelular.
Esta enzima é responsável
pelo influxo de íons de Na que
são trocados por íons K ou por
íons Ca, sendo a troca Na-K
mais ativa que a troca NA-Ca
na célula cardíaca. Com o uso
do digitálico, reduz-se a
atividade da enzima e,
consequentemente, a troca
Na-K. Isto promove um
aumento do Na intracelular,
que leva a um influxo maior de
Ca para dentro da célula, o
qual é oferecido em maior
concentração às proteínas
contráteis, aumentando então
a intensidade de contração do
músculo cardíaco14.
Por muito tempo os
digitálicos eram os únicos
medicamentos disponíveis ao
alcance da Medicina
Veterinária para produzir uma
ação inotrópica positiva
efetiva, prática, útil, com custo
razoável e com capacidade de
manutenção terapêutica a
médio e longo prazo27.
De acordo com a
literatura13, 27, os digitálicos
apresentam muitos benefícios
visto que, além do efeito
inotrópico positivo, há um
efeito antiarrítmico
supraventricular (devido ao
seu efeito cronotrópico
negativo), vasodilatador,
natriurético (favorecendo a
eliminação urinária de sódio) e
de estímulo vagal.
Embora apresente esta
série de vantagens, ainda há
muitas controvérsias sobre o
seu uso. Sua importância
principal está no fato de ser
um dos únicos agentes
inotrópicos viáveis para uso
prolongado, por via oral, em
pacientes com ICC14.
Segundo Fox et al.5,
Belerenian et al.16, Tilley,
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Goodwin28 e Kittleson29, o
fármaco mais comum deste
grupo em Medicina Veterinária
é a digoxina. De acordo com
estes autores, o tratamento
com digoxina é indicado em
pacientes com taquicardia
supraventricular (taquicardia,
flutter ou fibrilação atrial)
devido a sua característica de
retardo na condução do
estímulo elétrico no nó
atrioventricular, causando um
efeito cronotrópico negativo.
Ademais, esta droga possui
indicações específicas em
casos de deficiência
miocárdica evidenciada
através da ecocardiografia
(redução da fração de
encurtamento; disfunção
sistólica), eventos concorrentes
nos casos de degeneração
mixomatosa valvular mitral e a
cardiomiopatia dilatada.
De acordo com
Belerenian et al.16, a utilização
dos digitálicos como agente
inotrópico positivo pode
favorecer a qualidade e/ou a
duração da vida no paciente.
Estes casos devem ser
cuidadosamente selecionados
pois, apesar dos efeitos
benéficos desses fármacos,
devem ser consideradas a
reduzida margem de
segurança e a incidência de
efeitos secundários como
anorexia, vômito, diarréia,
crises nervosas, apatia e
arritmias.
Para a utilização clínica
dos digitálicos, pode se fazer
necessária a digitalização do
paciente, período no qual
administra-se uma dose de
ataque (48 horas), geralmente
o dobro da dose de
manutenção para sensibilização
do miocárdio. Contudo, tal
prática aumenta a
probabilidade de intoxicação
por esta droga. Por tais riscos,
a digitalização precisa ser
individualizada e guiada pelas
concentrações séricas de
digoxina5, 28.
Tilley e Goodwin28
informam que quando a droga
é administrada por via oral, os
sinais gastrintestinais aparecem
antes das arritmias.
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Entretanto, estas arritmias são
descritas como bloqueios
atrioventriculares de 1º e 2º
graus, ritmo juncional
acelerado ventriculares
prematuros, taquicardias
ventriculares e dissociação
atrioventricular. Nestes casos,
recomenda-se a suspensão
imediata do uso do fármaco
por um intervalo de 3 a 4 dias,
tempo necessário para que a
meia-vida da digoxina possa
ser reduzida a níveis não
tóxicos no organismo, sendo
reiniciada a terapia
posteriormente com cerca de
1/3 da dose inicialmente
empregada.
A fim de se minimizar
os riscos de intoxicação pela
droga, níveis séricos de eletrólitos,
nitrogênio proveniente da uréia
sanguínea e níveis de
creatinina devem ser
periodicamente observados, já
que a azotemia e hipocalemia
predispõem à intoxicação pela
digoxina. O eletrocardiograma
também é uma ferramenta útil
para monitoramento do
paciente tratado, já que
complexos prematuros
ventriculares (CPVs) podem
ocorrer durante a
digitalização5.
Na Europa, outros dois
agentes vêm sendo utilizados
na rotina clínica médica e
veterinária, a beta-
metildigoxina e a beta-
acetildigoxin. Estas duas
formas apresentam vantagens
sobre a digoxina devido a sua
completa absorção oral,
entretanto necessitam ser
hidrolizadas em digoxina.
Acredita-se que por tais
motivos, apresentem menores
índices de toxicidade que a
digoxina. No Brasil é comum a
forma beta-metildigoxina27, 30.
Em pacientes com
lesões ou insuficiência renal, a
digitoxina poderá substituir a
digoxina. Este composto
também possui ação inotrópica
positiva. Trata-se de um
fármaco eliminado pelo fígado
(mais que pelos rins), e tem
efeito parassimpático menor
que a digoxina, e, portanto
pode ser menos eficaz no
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controle das arritmias
supraventriculares. Entretanto,
sua meia-vida pode chegar a
5-7 dias, além de não ser
recomendada para uso em
felinos14.
Segundo Barretto,
Velloso12, a prescrição dos
inotrópicos de maneira geral
para portadores de ICC
melhora sua classe funcional,
sua capacidade de exercício e
sua qualidade de vida,
entretanto a maioria das
drogas provoca aumento de
mortalidade. Este aumento é
diferente com cada droga e
parece ser proporcional à
dose. Quanto maior a dose,
maior a mortalidade.
Este efeito adverso
parece estar relacionado ao
aumento da estimulação
neuro-humoral, aumento da
estimulação simpática que
induz aumento de arritmias e
morte súbita, resultando em
menor sobrevida. Desta forma,
não há indicação para a
prescrição de inotrópicos para
pacientes compensados,
sendo exceção os digitálicos,
que induzindo redução da
frequência cardíaca,
modulação da estimulação
neuro-humoral e redução da
estimulação simpática
parecem não provocar
aumento da mortalidade12.
b) Inibidores da fosfodiesterase III
A partir de 1978, surgiu
uma nova classe de fármacos
denominados de
inodilatadores, para uso
endovenoso no tratamento da
ICC de diversas etiologias.
Trata-se das bipiridinas, que
se caracterizam pela
concomitância das
propriedades inotrópica
positiva e vasodilatadora
arterial periférica e pulmonar.
O mecanismo de ação das
bipiridinas se dá por inibição
da isoenzima da
fosfodiesterase tipo III, o que
promove aumento do AMP
cíclico intracelular no
miocárdio e no músculo liso
vascular, resultando em
aumento do inotropismo e
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vasodilatação concomitantes
independentes das vias
adrenérgicas e do sistema Na+
K+ ATPase utilizados pelos
agentes simpaticomiméticos e
digitálicos, respectivamente.
Atualmente, em nosso meio,
são disponíveis para uso
clínico dois agentes inibidores
da fosfodiesterase: o amrinona
e o milrinona31.
Neste sentido, Pagel et
al.23 observaram os efeitos da
amrinona sobre o miocárdio de
cães. Os resultados de sua
pesquisa indicaram que a
amrinona causa um efeito
inotrópico positivo dose-
dependente. Adicionalmente,
evidenciaram um efeito
lusitrópico positivo. Estes
achados são consistentes com
um aumento induzido pela
amrinona no AMPc, que leva à
melhor disponibilidade do Ca
durante a sístole e, ao mesmo
tempo, aumenta o sequestro
do Ca durante a diástole,
tornando esta droga uma boa
estratégia em termos
inotrópicos e lusitrópicos.
De acordo com
Kittleson29, embora esta droga
não seja usada rotineiramente
em cães, a amrinona é 30 a 40
vezes mais potente que e a
milrinona. Os efeitos destes
compostos são idênticos aos
dos simpatomiméticos, porém
sem a desvantagem da
diminuição da eficácia em
administrações crônicas (down
regulation). Ambos os
compostos têm efeitos quando
administrados por via oral,
entretanto apenas estão
disponíveis formulações
intravenosas.
Tilley, Goodwin28
relatam que as indicações
para a terapia com as
bipiridinas são semelhantes às
da digoxina. Entretanto,
destacam que a amrinona e a
milrinona são agentes
inotrópicos positivos mais
potentes que a digoxina,
embora não apresentem os
efeitos antiarrítmicos deste
digitálico. Segundo estes
autores, ambos os agentes
tendem a aumentar a
frequência cardíaca (efeito
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cronotrópico positivo) e podem
potencializar a ocorrência de
arritmias em alguns pacientes.
Segundo Ramirez,
Alonso13, embora este grupo
de fármacos tenha sido
considerado efetivo no
aumento imediato do
inotropismo cardíaco, sendo
um grupo no qual a medicina
havia depositado grandes
esperanças terapêuticas, seu
uso tem sido controverso, pois
pesquisas demonstraram que
sua utilização está diretamente
relacionada com um aumento
inaceitável na mortalidade dos
pacientes sob efeito
terapêutico em longo prazo
com esta droga. Segundo os
autores torna-se inaceitável
exigir de um músculo exausto
que trabalhe mais (efeito
cronotrópico positivo).
Por tais motivos, Tilley,
Goodwin28 afirmam que o uso
destas bipiridinas deva ser
limitado aos casos de
insuficiência miocárdica severa
e refratária ao uso dos demais
inotrópicos.
Em adição, os
inibidores da fosfodiesterase
(amrinona, milrinona)
aumentam o débito cardíaco,
reduzem a pressão de
enchimento ventricular e a
resistência vascular sistêmica.
Entretanto seu custo é
bastante superior ao das
catecolaminas, o que sugere
que estas bipiridinas possam
ser reservadas tais casos
refratários, para uso em
associação com a dobutamina
ou em substituição a ela12.
c) Agentes simpatomiméticos
Segundo Ostini et al.32,
as catecolaminas e drogas não
catecolaminas são os agentes
simpatomiméticos mais
utilizados na medicina.
Sinteticamente são
produzidas, além da
adrenalina, noradrenalina e
dopamina, três outras
catecolaminas: dobutamina,
isoproterenol e dopexamina.
Todas essas aminas possuem
indicações terapêuticas
específicas, diferindo entre si
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
373
pela seletividade e potência de
ações sobre os diferentes
receptores. Existem ainda outras
aminas simpatomiméticas
(fenilefrina, metoxamina,
anfetamina e efedrina), sem o
núcleo “catecol”, que agem
através da liberação indireta
de noradrenalina,
desencadeando efeitos
imprevisíveis, o que limita sua
utilização.
Estas drogas são
consideradas potentes
inotrópicos positivos e
vasopressores, que de forma
geral, aumentam a força de
contração cardíaca e o tônus
sobre a musculatura lisa
vascular, respectivamente.
Estas ações favorecem a
perfusão tecidual, tendo
importante aplicação em casos
de hipotensão circulatória, tal
como ocorre em casos de
emergências
cardiovasculares33.
Entretanto, estes efeitos
rápidos e potentes podem
determinar mudanças
drásticas nos parâmetros
vitais, resultando em efeitos
colaterais indesejáveis e
deletérios quando de seu uso
inadequado33.
As ações das
catecolaminas são determinadas
pelas suas ligações às três
classes principais de
receptores adrenérgicos: alfa,
beta e dopa. Os efeitos das
catecolaminas são dose
dependentes, sendo que o
aumento da liberação
endógena dessas substâncias,
em situações de estresse,
ocupa os receptores,
diminuindo os que estão
disponíveis para interação com
as drogas de administração
exógena. O resultado da
interação catecolamina e
receptor é transmitido para os
sistemas efetores, celulares
através da ativação da
adenilciclase e elevação da
adenosina monofosfato, cíclica
(AMPc), intracelular28, 32.
Dentre as indicações
clínicas para as catecolaminas,
Fox et al.5 e Tilley, Goodwin28
descrevem que a dopamina e
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
374
a dobutamina são utilizadas
somente nos casos de
insuficiência cardíaca aguda
grave, em pacientes em
estado crítico.
Estes compostos
aumentam consideravelmente
a contratilidade miocárdica, a
velocidade de condução e a
frequência cardíaca.
Entretanto, devido ao seu
efeito arritmogênico marcado,
apenas alguns são
apropriados para o tratamento
da IC. Nestes casos, a
dopamina e a dobutamina, por
terem menor poder
cronotrópico positivo são
também menos arritmogênicas,
estando indicadas para o
tratamento da IC secundária à
disfunção sistólica34.
De acordo com
Belerenian et al.16, os
pacientes nestes casos não
conseguem manter a descarga
sistólica e nem a perfusão
tecidual, apresentando todos
os sinais de choque
hipotensivo. O resultado final
desta via é um colapso que
requer a administração urgente
de dopamina/dobutamina por
via intravenosa, na tentativa de
reversão do quadro. Os
autores informam, ainda, que
ambas devem ser
administradas em infusão
contínua diluídas em solução
de dextrose 5% em água, visto
que sua meia-vida é
extremamente curta (3 a 5
minutos).
Por se tratarem de
catecolaminas simpatomiméticas,
sensibilizam o miocárdio e o
sistema de condução ao
aparecimento de arritmias,
sendo necessária monitorização
eletrocardiográfica5.
Segundo Spinosa et
al.14 e Tilley, Goodwin28,
embora a dopamina e a
dobutamina sejam drogas com
características semelhantes,
estas diferem entre si nos
seguintes pontos: 1) a
dobutamina favorece o fluxo
sanguíneo para a musculatura
esquelética e miocárdica,
enquanto a dopamina favorece
o fluxo para os sistemas renal
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
375
e mesentérico; 2) a infusão de
dopamina em doses abaixo de
10ug/kg/min pode estar
associada à vasoconstrição e
3) a dopamina pode aumentar
a pressão diastólica
intraventricular.
De acordo com
Barretto, Velloso12, no paciente
agudamente descompensado
e com baixo débito cardíaco
este tipo de suporte inotrópico
é essencial. Casos que
cursem com a persistência de
quadro congestivo associado à
palidez e redução da
temperatura cutânea, enchimento
capilar extremamente lento,
pulsos filiformes, hipotensão
arterial, alteração sensorial,
anorexia, intolerância alimentar,
elevação progressiva dos
níveis de uréia e creatinina
permitem o diagnóstico do
baixo débito, sem a
necessidade de monitorização
invasiva. Nesta situação de
elevada mortalidade e grande
sofrimento para o paciente, o
uso das catecolaminas,
sobretudo dobutamina e
dopamina, traz melhora
imediata e redução acentuada
dos sintomas.
Em último caso, a
adrenalina, uma catecolamina
com efeitos a e b, é
considerada a substância de
eleição para o tratamento da
parada cardíaca, bradicardias
extremas e da hipotensão
durante a ressuscitação.
Também requer administração
intravenosa e sua dose
depende da disponibilidade de
um desfibrilador, uma vez que
doses reduzidas não são
efetivas e doses elevadas
podem produzir fibrilação
miocárdica. Assim, recomenda-se
iniciar com pequenas doses,
aumentando-as gradativamente
durante a manobra de
ressuscitação. Como seu
efeito é bastante rápido, assim
como a dopamina e a
dobutamina, requer, também,
ser administrada por infusão
contínua16.
Em geral, o rápido
período de duração destas
catecolaminas é em função da
sua meia-vida ser
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
376
extremamente curta, de um a
dois minutos, sendo
rapidamente metabolizadas
em nível hepático, quando
administradas por via oral,
antes de chegarem à
circulação sanguínea. Por esta
razão, devem ser
administradas por via
intravenosa, geralmente sob
infusão contínua. Ademais,
seu uso em longo prazo
também não está
aconselhado, uma vez que a
resposta aos simpatomiméticos
diminui por redução do número
e sensibilidade dos receptores
β-adrenérgicos (down
regulation), limitando, assim, o
seu uso a dois ou três dias em
infusão contínua nos casos de
IC aguda29.
d) Novos inodilatadores
De acordo com
Ramirez, Alonso13, há um
grupo de novos fármacos,
representados principalmente
pelo pimobendan e
levosimendan, que apresenta
um uso clínico interessante
para o manejo da insuficiência
cardíaca congestiva em cães.
Este grupo de fármacos é
conhecido como
inodilatadores, assim como a
amrinona e a milrinona.
Estas drogas
apresentam propriedades
comuns com os inibidores da
fosfodiesterase III, amrinona e
milrinona, porém apresentam
um novo efeito adicional de
sensibilização dos canais de
cálcio35.
O aumento da
sensibilidade miocárdica ao Ca
deve-se a modificações na
união dos íons de Ca com a
troponina C ou a efeitos
diretos sobre o complexo
actina-miosina. Isto confere a
estas drogas características
inotrópicas positivas
importantes quando
comparadas aos demais
inotrópicos positivos
disponíveis para uso clínico.
Além disso, os efeitos
vasculares da inibição da
fosfodiesterase III são uma
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
377
veno e arteriodilatação
mediada pelo AMPc. Tais
efeitos proporcionam um
aumento da contratilidade
miocárdica sem aumentar o
consumo de oxigênio ou
energia pelo músculo
cardíaco13,15,35,36.
Estes efeitos combinados
são de grande importância,
pois hemodinamicamente
causam vasodilatação
periférica, reduzem a pós-
carga e aumentam o débito
cardíaco37, além de possuírem
efeitos interessantes na
redução da pressão arterial
pulmonar, em casos de
hipertensão pulmonar38.
Outras características
importantes conferidas a este
grupo de drogas são os fatos
de não induzirem a liberação
de catecolaminas, não serem
estimulantes simpáticos diretos,
não atuarem através da
liberação de histamina e não
terem efeito sobre o fluxo
celular de sódio ou inibição da
atividade da sódio-potássio
ATP-ase13.
Dentre as drogas
disponíveis neste grupo, o
pimobendan é a principal
delas. Ele vem sendo indicado
para o tratamento da
insuficiência cardíaca congestiva,
hipertensão pulmonar,
cardiomiopatia dilatada e
insuficiência valvular mitral em
cães, tendo seu uso
correlacionado com o aumento
do tempo de sobrevivência
nestes animais35,37,38.
Clinicamente, nestes
casos, em que o tratamento
cardiovascular em longo prazo
faz-se necessário, esta droga
apresenta destaque sobre os
demais inotrópicos positivos
pela sua possibilidade e
disponibilidade para
administração por via oral, em
cápsulas13,35,37,38.
Dessa maneira, o
pimobendan apresenta-se
como uma droga muito
interessante e promissora para
o tratamento clínico da
insuficiência cardíaca
congestiva em medicina
veterinária, entretanto seu uso
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
378
está aprovado em cães
apenas em países como
Japão, Canadá, EUA, Austrália
e alguns países da Europa,
sendo bastante controlado e
ainda não licenciado em
muitos países, como o
Brasil15,35.
De acordo com
Boswood15, o pimobendan
está licenciado apenas para o
tratamento da degeneração
mixomatosa e da cardiomiopatia
dilatada estando o seu uso
relacionado ao aumento na
qualidade e sobrevida dos
pacientes tratados. Entretanto,
alguns cardiologistas têm
experimentado, com sucesso,
esta droga no tratamento da
insuficiência cardíaca secundária
a outras condições, desde que
induzam um quadro de
insuficiência sistólica. Segundo
o autor, esta droga é contra-
indicada em casos de
insuficiência cardíaca
secundária aos casos de
efusões pericárdicas, arritmias,
condições de lesões
obstrutivas, como estenose
aórtica, com ou sem sinais
clínicos.
De forma similar ao
pimobendan, outra droga
característica deste grupo é o
levosimendan. Este fármaco é,
também, um potente inotrópico
positivo, desprovido de efeitos
adversos sobre a função
diastólica35,39.
Tachibana et al.36
estudaram os efeitos do
levosimendan sobre a
performance das funções
sistólica e diastólica do
ventrículo esquerdo em cães
em repouso e em exercício,
porém todos animais com
insuficiência cardíaca congestiva.
Em conclusão puderam
observar que, após a ICC,
doses clínicas de
levosimendan produziram
vasodilatação arterial,
aumentaram o relaxamento do
ventrículo esquerdo e a função
diastólica, assim como a
contratilidade miocárdica, e
também melhoraram a
eficiência mecânica cardíaca
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
379
em ambos os grupos
estudados.
Por fim, Boswood15
conclui que desde a introdução
dos inibidores da enzima
conversora de angiotensina I
(inibidores da ECA), o advento
do pimobendan e
levosimendan no tratamento
de cães com insuficiência
cardíaca congestiva
representa o avanço mais
significativo no manejo
farmacológico da insuficiência
cardíaca, sobretudo nos casos
de DMVM e CMD, e que mais
estudos ainda se fazem
necessários para se tentar
observar possíveis deficiências
do composto.
Considerações finais
A cardiologia veterinária
vem aumentando o leque de
medicamentos que podem ser
utilizados em diversos
protocolos para o tratamento
da insuficiência cardíaca
congestiva, sobretudo nos
casos que cursam com a
insuficiência sistólica.
A busca por um
fármaco com características
ideais é uma ambição médica
antiga, não somente na
cardiologia, mas nesta área
tais investigações objetivam
drogas que possam aumentar
a contratilidade miocárdica,
sem aumentar o consumo
energético e de oxigênio pelo
miocárdio, comprometendo a
longevidade do músculo
cardíaco.
Embora a literatura
clássica enfatize o uso da
digoxina nestes casos, fato
contradito em estudos
recentes, não se deve ignorar
o advento de novos compostos
estudados e que já se
encontram disponíveis para
utilização clínica em medicina
meterinária.
Finalmente, reafirmando
o exposto ao longo do texto,
os planos terapêuticos atuais
devem ser baseados na busca
de um equilíbrio entre a
demanda clínica do paciente e
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
380
as peculiaridades de cada
composto inotrópico disponível,
sempre acompanhado das
demais estratégias
preestabelecidas para o
manejo da insuficiência
cardíaca congestiva, como os
vasodilatadores, diuréticos,
antiarrítmicos, dietas
hipossódicas e restrição aos
exercícios.
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Recebido em: Fevereiro de 2012
Aceito em: Julho de 2012
Publicado em: Dezembro de 2012
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
384
ANEXO – Principais inotrópicos positivos em Medicina Veterinária (cães).
Drogas Mecanismo de ação Indicação Dose Nome comercial
Digoxina
β-metil Digoxina
Digitoxina
Inibição da Na-K ATPase,
com aumento de Ca intracelular
Insuficiência sistólica e arritmias
supraventriculares
0,005-0,008 mg/kg BID
0,01-0,04 mg/kg BID
0,02-0,03 mg/kg TID
Digoxina® Digobal® Lanitop® Digitaline Nativelle®
Amrinona
Milrinona
Inibidores da
fosfodiesterase III
Insuficiência sistólica e hipertensão arterial e pulmonar;
Casos refratários.
10-20 g/kg/min
0,5-1,0 mg/kg/VO, BID/TID
Inocor®
Primacor®
Dopamina
Dobutamina
Adrenalina
Elevação do AMP-cíclico intracelular
Insuficiência sistólica, síndromes
de baixo débito cardíaco e perfusão;
Parada cardiorrespiratória.
3-5 µg/kg/min, IV, infusão
5-20µg/kg/min IV infusão
0,2 mg/cão IV; 0,4 mg/kg intratraqueal
Revivan®
Dobutrex®
Adrenalina®
Pimobendan
Levosimendan
Inibição da fosfodiesterase 3 e sensibilização dos
canais de cálcio
Insuficiência sistólica (CMD e DMVM);
Hipertensão pulmonar.
0.25–0.3 mg/kg / VO BID
24 µg/kg IV, bolus, seguido por 0,4
µg/kg/min, infusão; 0,025 a 0,05 mg/kg, PO,
SID
Vetmedin®
Sindax®