Proceso de reconocimiento de antígenos tumorales

Sandro Casavilca ZambranoSandro Casavilca ZambranoPatólogo Oncólogo INENPatólogo Oncólogo INEN

Mg. Profesor. UNMSMMg. Profesor. UNMSM

Objetivos

� Etiología del cáncerEtiología del cáncer� Mecanismos como el sistema inmune Mecanismos como el sistema inmune

reconoce el tumorreconoce el tumor� Entender los mecanismos de evasión del Entender los mecanismos de evasión del

tumortumor� Aprender como manipular el sistema Aprender como manipular el sistema

inmune para atacar el tumor: Inmunoterapiainmune para atacar el tumor: Inmunoterapia

Tumor � Las células continuan su

replicación, fallando la diferenciación a células especializadas, tornandose inmortales

1. Maligno: Tumor que crece indefinidamente y se disemina (metástasis) también denominado cáncer: Mata al huésped

2. Benigno: Tumor que no es capaz de metastatizar: No mata al huésped

Músculo, nervio, hueso, sangre

Tipos de cáncer

� Carcinoma: Se origina del epitelio, como las glándulas, mama, piel y epitelio de revestimiento urogenital, digestivo y del sistema respiratorio (89.3% de todos los cánceres)

� Sarcoma: Tumores sólidos del músculo, hueso o cartílago , que se originan del mesodermo embrionario (1.9% de todos los cánceres)

� Leucemia: Enfermedad de la médula ósea causante de excesiva producción de leucocitos (3.4% de todos los cánceres)

� Linfoma, Mieloma: Enfermedad de los ganglios linfáticos y el bazo que causa excesiva producción de linfocitos (5.4% de los cánceres)

Etiología del cáncer1. Factores genéticos: Mutación,

traslocación, amplificación2. Factores ambientales: UV, químicos,

infecciones virales� Conversión de proto-oncogenes (potencial

para la transformación celular) a oncogenes (transformación célular)

� Alteración en genes supresores tumorales

Crecimiento celular

Control del crecimiento célular

Promotores de crecimientoProto-oncogenes

Restringen el crecimientoGenes supresores tumorales

Bases moleculares del cáncer

Proliferación celular descontrolada

Conversión de proto oncogenes a oncogenes: • Amplificación de CerbB2 en cáncer de mama• Mutación puntual de c-ras en cáncer de riñon y vejiga• Translocación de cromosoma de c-myc en Linfoma de Burkitt

Alteración de genes supresores tumorales• Mutación de P53 en cáncer de prostata y falla en detener el ciclo célular o apoptosis de células tumorales• Mutación de Rb : Falla en prevenir mitosis

� A) Aumento de producción de un factor de A) Aumento de producción de un factor de crecimiento segregado.crecimiento segregado.

� B) Aumento de la expresión de receptores de B) Aumento de la expresión de receptores de factores de crecimiento.factores de crecimiento.

� C) Mutación en un gen de proteína transductora.C) Mutación en un gen de proteína transductora.� D) Producción de un gen de transcripción mutante.D) Producción de un gen de transcripción mutante.� E) Superproducción de un factor que previene la E) Superproducción de un factor que previene la

muerte celular. muerte celular.

CARCINOGENESIS

� 1.1. Desdiferenciación y Desdiferenciación y anaplasia.anaplasia.

� 2.2. Velocidad de crecimiento. Velocidad de crecimiento. � 3.3. Invasión local.Invasión local.� 4.4. Metástasis.Metástasis.

Características de las neoplasias malignas

� Invasión LocalInvasión Local� Diseminación LinfáticaDiseminación Linfática� Diseminación vascularDiseminación vascular� Diseminación transcelomicaDiseminación transcelomica

Vías de diseminación:

¿Cómo alcanzan la circulación los tumores?

¿Defensa del Huesped?

Evidencia de Inmunidad y Tumor

� Regresión espontanea: Melanoma, linfoma

� Regresión de metástasis después de remover el tumor primario: Metástasis pulmonares de carcinoma renal

� Infiltración del tumor por linfocitos y macrofagos: Melanoma y cáncer de mama

� Proliferación de linfocitos en ganglios linfáticos de drenaje

� Alta incidencia de cáncer en inmunosupresión e inmunodeficiencia (SIDA, neonatos), envejecimiento, etc.

� Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer algún sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas células tumorales. El sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento de células neoplásicas.

� Esto se conoce como teoría de inmunovigilancia y postula que las células tumorales expresan antígenos, que no están presentes en las células normales, y que hacen que la célula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraña y por consiguiente sea destruida .

Tumor e inmunología� Inmunovigilancia contra el cáncer: El sistema inmune puede reconocer y

destruir el nacimiento de células transformadas

� Inmunoedición del cáncer: El sistema inmune elimina células tumorales

y también induce cambios en el tumor , resultando en recurrencia y evasión celular (cambios epigenéticos o selección Darwiniana)

Tumor e inmunología� Las tres E de la inmunoedición describen el rol del sistema inmune en protegernos Las tres E de la inmunoedición describen el rol del sistema inmune en protegernos

contra el desarrollo tumoral y promover el crecimiento del tumorcontra el desarrollo tumoral y promover el crecimiento del tumor

Equilibrium EscapeElimination

• Effective antigen processing/presentation

• Effective activation and function of effector cells

• Tumors may avoid elimination by the immune system through outgrowth tumor cells that can suppress, disrupt, or “escape” the immune system

• Genetic instability• Tumor heterogeneity• Immune selection

Cancer Immunosurveillance Cancer Dormancy Cancer Progression

NK=natural killer; Treg=regulatory T cell.Vesely MD et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235-271.

Normal Cells

Tumor Cells

CD8+ T cell

CD4+ T cellNK cell

Treg

Immune cells and Cancer

Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

Reconocimiento del tumor por el sistema inmune

Los anticuerpos reconocen antígenos intactos, como las células T reconocen antígenos procesados

asociados con MHC

Slide 8

Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

What are TILs?

Presented By Sunil Badve at 2014 ASCO Annual Meeting

� Citotoxicidad mediada por linfocitos T Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotóxicoscitotóxicos� Es el daño de las células blanco mediado por Es el daño de las células blanco mediado por

células T citotóxicas CD8+ (generalmente células células T citotóxicas CD8+ (generalmente células tumorales o infectadas por virus)tumorales o infectadas por virus)

� Antígenos específicos de la célula blanco son Antígenos específicos de la célula blanco son reconocidos por los receptores de los linfocitos T CD8+reconocidos por los receptores de los linfocitos T CD8+

� Se requiere también el reconocimiento de los antígenos Se requiere también el reconocimiento de los antígenos HLA clase I de la célula blancoHLA clase I de la célula blanco

� Las citoquinas no están involucradas Las citoquinas no están involucradas

Células citotóxicas T antígeno específicas

MHCI

peptide

Apoptosis

T cell receptor (TCR)

CD8 Tumor

IFN-γGranzyme B

Proteinas celulares alteradas y moleculas coestimuladoras

� Antígenos propios mutados� Antígenos imitadores: Antígenos

virales� Expresión de epitopes escondidos� Expresión de moleculas

coestimuladoras en el tumor o presentación cruzada de antígenos tumorales por células presentadoras de antígenos (APC) Las moléculas coestimuladoras se agrupan en tres familias estructurales: las pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Igs), las de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) y las de la familia del receptor del TNF (TNF-R).

ANTÍGENOS TUMORALES

� Al menos alguno de los mecanismos de la oncogénesis involucra la alteración estructural de genes implicados en diferenciación y/o proliferación. Esto daría lugar a la aparición de proteínas alteradas que funcionarían como verdaderos antígenos. En general los antígenos tumorales se pueden dividir en: Antígenos específicos tumorales y Antígenos asociados a tumores

Antígenos específicos de tumores (TSA)

� Son antígenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas células. Presentan como el que son de cada tumor, ya que generalmente se asocian a mutaciones. En general, se trata de proteínas citosólicas con alteraciones estructurales. La mayoría de estos antígenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores inducidos por carcinógenos, y son escasos los definidos en tumores humanos.

Antígenos asociados a tumores (TAA).� Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos antígenos se incluyen:� 1. Antígenos  de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el papiloma humano presentan una fuerte asociación con virus y expresan una serie de productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antígenos son siempre específicos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de célula o tejido en donde se desarrolla el tumor.� 2. Antígenos procedentes de reactivación de genes embrionarios. Son antígenos producidos normalmente por células embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las células de individuos adultos. Sin embargo, estos antígenos pueden ser expresados por células cancerosas en el adulto, quizá por desrepresión del gen regulador de su síntesis. Entre ellos se encuentran el antígeno carcinoembrionario y la a-fetoproteína.� 3. Proteínas oncogénicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparición de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes: proto-oncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anómala dando lugar a un producto modificado que pueden constituir antígenos específicos de tumor.� 4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de células B, así como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos se consideran antígenos específicos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia

Expresión de CerbB2 (Her2Neu)

ANTIGENOS TUMORALES

Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular

Los tumores expresan moléculas que están normalmente presentes en

las células de origen

Ej: CD 20 (linfomas de linaje B)

CD 3 (linfomas de linaje T)

Son específicos de linajes particulares o de estadios de diferenciación de diversos tipos celulares

CD8 CD8

INEN

MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

� La aparición de un tumor implica que las células neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunológico. Por ello se ha postulado que las células tumorales podrían utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destrucción del sistema inmune. Entre ellos destacan:

� 1. Ignorancia de los antígenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antígenos tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia éste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios linfáticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos.

� 2. Baja inmunogenicidad. Un descenso de las moléculas HLA de la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8 de las células tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las moléculas HLA en el tumor es importante en el pronostico de los tumores. También es importante considerar la falta de moléculas de adhesión intercelular en las células tumorales.

� 3. Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las células tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a ó Il-10 que como es sabido ejercen una potente acción inmuno inhibidora.

� 4. Inducción de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas moléculas de coestimulación (por ejemplo CD28) o por la inducción de células de tipo supresor.

� 5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales. En este caso se induce apoptosis y muerte de las células del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando así su acción protectora.

Mecanismos de evasión de la respuesta inmunológica

� El entendimiento amplio de los El entendimiento amplio de los mecanismos de desarrollo y progresión mecanismos de desarrollo y progresión tumoral y como el tumor evade la respuesta tumoral y como el tumor evade la respuesta inmune natural del huésped puede revelar inmune natural del huésped puede revelar información importante sobre la respuesta información importante sobre la respuesta inmune del paciente y su relevancia en el inmune del paciente y su relevancia en el manejo y curso clínicomanejo y curso clínico

EVALUACION E IMPLICANCIA DE LA RESPUESTA INMUNE DIRIGIDA CONTRA EL CÁNCER.

� Los tumores sobreviven a la exposición crónica a abundantes células T activadas debido a que están bañadas por moléculas inmunosupresoras, tales como inmunoglobulina de células T y proteína 3- portadora de dominio de mucina (TIM3), proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG3), proteína 1 de muerte celular programada (PD1) y antígeno 4 de linfocitos citotóxicos (CTLA4).

INMUNOLOGIA Y DIAGNOSTICO TUMORAL � El diagnóstico precoz de tumores es de especial importancia y en ello puede contribuir la inmunología. � Estudio de los productos específicos de tumor� Muchas de las sustancias específicas de tumores son liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en donde pueden ser identificadas y medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias comúnmente utilizadas en este sentido son: el antígeno carcino-embrionario (CEA), (a-feto-proteína) y otros. Por otra parte, hoy se comienza también a emplear la detección de algunas oncoproteínas en el diagnóstico tumoral. Ello es posible al disponer de anticuerpos monoclonales frente a las oncoproteínas codificadas por los oncogenes c-myc, c-ras, c-erb-C, c-sys y c-fos.

Biomarcadores en oncología

GRACIAS