UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Daniel Alcides Carrin

INTRODUCCIN

Histricamente, inmunidad significa proteccin frente a la enfermedad infecciosa. Las clulas y molculas responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmune y la respuesta global y coordinada tras la introduccin de sustancias extraas es la respuesta inmunitaria.Los seres superiores defienden constantemente su integridad biolgica frente a agresiones, procedentes del exterior as como del propio organismo. De no ser as, moriran como consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros aos de la vida fuera del seno materno.

Tambin el sistema inmune est protegiendo al individuo frente a la formacin y crecimiento de clulas neoplsicas. Sin embargo, hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en s causa de enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a sustancias, en principio inocuas, como el polen de plantas, etc. Entonces se habla de reacciones de hipersensibilidad. En otros casos, por razones todava no muy bien conocidas, el sistema inmune reacciona frente a componentes propios, que destruye, ocasionando graves trastornos, o incluso la muerte. Se trata de las enfermedades autoinmunes, que pueden afectar a cualquier componente del organismo.

Tambin a veces, las clulas encargadas de la defensa inmune, proliferan descontroladamente produciendose entonces los sindromes linfoproliferativos entre los que los mas frecuentes son las leucemias

La importancia de este sistema esta relacionada adems con su actividad, de informacin intercelular, indispensable para mantener la homoestasis de los tejidos.

A continuacin se exponen los agentes inmunolgicos utilizados en la prctica clnica.

La respuesta inmunitaria comprende una serie de reacciones celulares cuya misin es defender la integridad del organismo frente a sustancias de diversos orgenes (antgenos), que pueden formar parte de otros organismos vivos o no.

En ocasiones, esta reaccin no es especfica del antgeno que la provoca (respuesta innata o natural), pues no queda memoria inmunolgica. Sin embargo, en la mayora de los casos la respuesta inmunitaria es especfica de un determinado antgeno, gracias a la existencia de dos estructuras moleculares capaces de reconocer un antgeno concreto. Estas dos estructuras son la inmunoglobulina de superficie de los linfocitos B y el receptor antignico de los linfocitos T (TCR). Valindose de ellas, los linfocitos T y B controlan su propia activacin y la de otros elementos celulares que carecen de estructuras de reconocimiento del antgeno. Adems, los linfocitos son capaces de guardar memoria inmunolgica, procurando una reaccin ms rpida e intensa ante un segundo contacto con el mismo antgeno.

Los genes que codifican las regiones variables de las inmunoglobulinas y del TCR se recombinan al azar durante la maduracin de los linfocitos, originando una diversidad molecular de tal magnitud que permite el reconocimiento de cualquier antgeno imaginable. Dado que en este contexto se incluyen tambin los antgenos del propio organismo (autoantgenos), es necesario que el sistema inmunitario genere mecanismos de control que eviten la reaccin contra estos autoantgenos.Adems, el sistema inmunitario debe controlar en todo momento la intensidad y la duracin de sus respuestas frente a los agentes extraos, minimizando la posible lesin de los tejidos que rodean el foco inflamatorio. De hecho, el sistema inmunitario consume la mayor parte de su energa en procurar estos mecanismos de control.

El fracaso de los mecanismos de la respuesta inmunitaria lleva consigo la produccin de fenmenos autoinmunes y de reacciones alrgicas de diverso tipo y grado, haciendo necesaria la intervencin teraputica para deprimir, en la medida de lo posible, la activacin de los elementos celulares del sistema inmunitario. Existe otra situacin en que se precisa suprimir la respuesta inmunitaria: el trasplante de rganos o tejidos. stos son introducidos en el organismo para suplir la deficiencia de rganos propios, pero el sistema inmunitario los reconoce como extraos y procura eliminarlos.

Estas situaciones clnicas han estimulado la produccin de sustancias que supriman o, al menos, depriman la reaccin inmunitaria: frmacos inmunodepresores.

Otras veces, por el contrario, el organismo carece de recursos inmunitarios en cantidad o en variedad suficientes para contrarrestar la penetracin de agentes externos (virus, bacterias, etc.) o la generacin de clulas tumorales en su propio organismo. En estos casos nos encontramos ante una inmunodeficiencia y precisaremos agentes que incrementen la respuesta inmunitaria: frmacos inmunoestimulantes.Las respuestas inmunitarias

Los mecanismos de la inmunidad humana pueden ser agrupados en dos grandes categoras: el sistema inmune innato o inespecfico, que provee una primer defensa y de carcter general contra cualquier elemento reconocido como extrao, y el sistema inmune adquirido o especfico que reconoce agentes amenazantes especficos y genera una respuesta dirigida contra esos elementos. Los mecanismos de las respuestas inmunitarias innata y especfica forman un sistema integrado de defensa en el husped en el que existe una cooperacin funcional de numerosas clulas y molculas.

Las respuestas inmunitarias especficas se adquieren habitualmente tras la exposicin de un individuo a un agente extrao. Los mecanismos que actan en este tipo de respuestas son de dos tipos dependiendo del componente del sistema que participa en la respuesta. Cuando la respuesta inmunitaria especfica acta mediante molculas (anticuerpos) que reconocen y eliminan los agentes extraos (antgenos), recibe el nombre de inmunidad humoral. Mientras que cuando participan clulas llamadas linfocitos T, la respuesta se denomina inmunidad celular.

Todas las respuestas inmunitarias se inician cuando se reconocen los antgenos extraos. Esta da como resultado la activacin de los linfocitos que reconocen especficamente al antgeno y termina en el desarrollo de mecanismos que median la funcin fisiolgica de la respuesta, es decir la eliminacin del antgeno. As, la respuesta inmunitaria puede dividirse desde el punto de vista funcional en tres fases: la fase de reconocimiento del antgeno, la fase de activacin de la respuesta, y la fase efectora.ELEMENTOS CELULARES IMPLICADOS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA:1.1. Clulas especficas del antgeno

a) Los linfocitos T:

Son clulas altamente especializadas que se diferencian en el timo y que se distinguen del resto de clulas del organismo por poseer una estructura peculiar: el TCR.

El TCR est compuesto por dos tipos de molculas: dos cadenas polimrficas (a y b), que reconocen especficamente al antgeno unido a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y un complejo molecular no polimrfico (CD3), que transmite al interior del linfocito T la seal de reconocimiento del antgeno. Estrechamente asociada al TCR existe otra molcula, denominada correceptora, que permite distinguir dos subtipos de linfocitos T:Linfocitos T-CD8+ o citolticos (Tctl), caracterizados por reconocer antgenos junto a molculas MHC de clase I. Estas molculas MHC, que poseen un sitio de unin especfico para el correceptor CD8, presentan casi exclusivamente antgenos endgenos, producidos por la propia clula. Los linfocitos Tctl ocasionan la muerte de las clulas sobre las cuales reconocen el complejo antgeno-molcula MHC de clase I mediante secrecin de factores citotxicos solubles e interacciones con protenas de membrana de la clula diana. Son esenciales en la eliminacin de clulas infectadas por virus.Linfocitos T-CD4+, cooperadores o helper (Th), reconocen el antgeno junto a molculas MHC de clase II, las cuales tienen un sitio de unin para el correceptor CD4 y pueden presentar antgenos exgenos.

La caracterstica funcional ms relevante de los linfocitos Th es su gran capacidad para producir citocinas, las cuales potencian la activacin de la propia clula T y la del resto de clulas del sistema inmunitario. La clula T activada puede adquirir dos fenotipos funcionales distintos, los cuales no se distinguen por marcadores de superficie sino por el tipo de citocinas que secretan: Linfocitos Th1: cuando el linfocito Th reconoce el antgeno sobre una clula de estirpe macrofgica, resulta en un subtipo de clula T, denominada Th1, que produce interleucina 2 (IL-2), interfern gamma (IFN-g) y factor de necrosis tumoral de tipo b (TNF-b), los cuales no son producidos por el otro subtipo de clulas Th. Esta diferenciacin est favorecida por la interleucina 12 (IL-12) producida por los macrfagos.

Las citocinas producidas por los linfocitos Th1 tienen efectos citotxicos, por lo que a la clula Th1 se la considera una de las mximas responsables de la hipersensibilidad de tipo retardado (clulas T-DTH). Linfocitos Th2: se producen cuando la clula T reconoce el antgeno sobre un linfocito B. Las citocinas caractersticas de las clulas Th2 son IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Este patrn de citocinas perfila las clulas Th2 como las principales responsables en el estmulo de las clulas B para la produccin de anticuerpos. Estos subtipos funcionales son reversibles, pudindose modificar el fenotipo funcional de una clula Th si cambian sus condiciones de estimulacin.

Se han descrito fenmenos de inhibicin recproca entre estos dos tipos de linfocitos Th. As, el IFN-g inhibe la diferenciacin hacia Th2, mientras que la IL-4 y la IL-10 inhiben el desarrollo de clulas Th1. Estos fenmenos de inhibicin mutua explican funciones atribuidas en el pasado a los denominados linfocitos T supresores.b) Linfocitos B:

Son las nicas clulas productoras de inmunoglobulinas o anticuerpos. Se diferencian de las dems clulas por el receptor para el antgeno de su membrana: la inmunoglobulina de superficie.

Estas clulas sufren una primera fase de diferenciacin hasta clulas B maduras en la mdula sea. Posteriormente, tras el encuentro con el antgeno y si existe un estmulo adecuado por parte de las clulas T, proliferan formando los centros germinales de los rganos linfoides secundarios y se diferencian hacia clulas plasmticas productoras de anticuerpos especficos frente al antgeno que ha originado su activacin.

1.2. Clulas no especficas del antgeno:a) Clulas NK (citotxicas naturales o natural killer):

Se consideran clulas de estirpe linfoide, ya que poseen varias molculas de membrana caractersticas de los linfocitos. Sin embargo, en ningn caso expresan TCR o inmunoglobulina de superficie, motivo por el cual tambin se las ha denominado clulas null. Realizan una funcin citoltica sobre clulas tumorales y clulas infectadas por virus. El reconocimiento de la clula diana se efecta mediante receptores no polimrficos de la clula NK que reconocen antgenos virales, antgenos tumorales o aloantgenos HLA. Tambin se han descrito receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas, mediante los cuales la clula NK participa en la citlisis dependiente de anticuerpos de clulas cuyos antgenos de membrana hayan sido reconocidos por anticuerpos.

Aunque hoy en da no se considera, se diferenci un subtipo de clulas NK, denominado clula K (killer), segn este ltimo mecanismo.b) Sistema monocito-macrfago:

Con esta denominacin se agrupan varios tipos celulares con un posible origen comn que comparten las siguientes propiedades: a) son clulas fagocticas; b) expresan molculas MHC de clase II, por lo que pueden presentar el antgeno a los linfocitos T-CD4+, y g) producen una gran variedad de mediadores solubles esenciales en los fenmenos inflamatorios (citocinas, factores del complemento, enzimas proteolticas, radicales superxido, etc.). En este grupo de clulas se incluyen, entre otros, los monocitos sanguneos, los macrfagos tisulares, las clulas de Kupffer hepticas, las clulas de la microglia o los macrfagos del mesangio renal o de los alvolos pulmonares.

c) Clulas dendrticas:

Presentes en todos los tejidos linfoides y en la piel, donde se denominan clulas de Langerhans, estas clulas muestran mltiples prolongaciones citoplsmicas muy finas que se extienden entre las clulas vecinas. Las clulas dendrticas derivan de la mdula sea y poseen una baja actividad fagoctica. Sin embargo, tienen gran capacidad para presentar antgenos a las clulas T-CD4+ debido al elevado nmero de molculas MHC de clase II que pueden expresar en sus largas prolongaciones dendrticas. Desempean un papel destacado en las reacciones de hipersensibilidad cutnea y en la seleccin de los repertorios de linfocitos T y B en el timo y en los centros germinales respectivamente.d) Leucocitos polimorfonucleares:

Se distinguen tres tipos: neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los primeros son los leucocitos ms abundantes de la sangre. Su accin fagoctica es fundamental para la defensa del organismo frente a diversos grmenes, como lo demuestra la alta incidencia de infecciones graves en pacientes en que la funcin de estas clulas es deficiente. Esta funcin la llevan a cabo fundamentalmente gracias a la existencia en su membrana de receptores para el complemento y para la porcin Fc de las inmunoglobulinas. Los polimorfonucleares eosinfilos son esenciales en la defensa del organismo contra helmintos y protozoos, para lo cual se valen de un receptor de baja afinidad para la IgE. Finalmente, los polimorfonucleares basfilos son, junto con los mastocitos, las clulas responsables de las reacciones de hipersensibilidad inmediata al liberar gran cantidad de aminas vasoactivas y otras sustancias proinflamatorias. Esto ocurre cuando un antgeno (alergeno) se encuentra con la IgE unida a la membrana de estas clulas mediante un receptor de alta afinidad para IgE.Aspectos funcionales del sistema inmune El generador de la respuesta inmune: El antgeno

Se puede definir un antgeno como cualquier sustancia capaz de unirse especficamente a un anticuerpo o a un receptor de clulas T. Cualquier clase de molcula biolgica, incluyendo metabolitos intermediarios, azcares, lpidos, autacoides y hormonas, as como macromolculas del tipo de hidratos de carbono complejos, fosfolpidos, cidos nucleicos y protenas, pueden servir de antgenos. Sin embargo, slo las macromolculas pueden iniciar la activacin linfocitaria necesaria para una respuesta de anticuerpos. Por lo tanto, para que una sustancia sea antignica, su peso molecular debe ser alto (aproximadamente 8000 daltons o mayor). Adems, es probable que el proceso antignico dependa de radicales prostticos, llamados epitopos, dispuestos regularmente en la superficie de la molcula, lo que quizs explique porqu las protenas y polisacridos son casi siempre antgenos, pues ambos tienen este tipo de caractersticas estereoqumicas.

Aunque las sustancias de peso molecular menor de 8000 daltons rara vez actan como antgenos, suele desarrollarse una respuesta inmunitaria contra estas sustancias de una forma muy especial: cuando el compuesto de bajo peso molecular, que se llama hapteno, se combina con una sustancia que es antignica, como una protena, la combinacin desencadena una respuesta inmunitaria.

Cada toxina o cada tipo de microorganismo contiene casi siempre uno o ms antgenos especficos de estructura diferentes a todos los dems compuestos. El producto del sistema inmune: La respuesta inmunitariaLas clulas y sustancias responsables de la inmunidad constituyen el sistema inmunitario, y la respuesta global y coordinada que se genera tras la introduccin de sustancias extraas es la respuesta inmunitaria.

ACTIVACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA:Las clulas y molculas del sistema inmunitario no desarrollan siempre todo su potencial biolgico, sino que funcionan de forma coordinada para la eliminacin de los agentes externos.Muchas veces bastan las barreras fsicas para impedir una infeccin. En otros casos, la inmunidad innata resuelve la situacin. Slo en pocas ocasiones se precisa una respuesta adaptativa ms compleja que complete el trabajo de los otros mecanismos.Esta respuesta adaptativa frente a un antgeno concreto requiere un elemento esencial para su puesta en marcha: el reconocimiento del antgeno por una clula Th especfica.Para que ello tenga lugar, el antgeno debe ser cortado en pequeos fragmentos por la maquinaria lisosmica de la clula presentadora (procesamiento). En las denominadas clulas presentadoras de antgeno (monocito- macrfago, clula dendrtica y clula B), los pptidos resultantes de la digestin del antgeno se colocarn en una hendidura existente entre las dos cadenas de la molcula MHC de clase II y as sern trasladados hasta la membrana celular para ser expuestos a los linfocitos T (presentacin). De esta forma podrn ser reconocidos por el linfocito Th, el cual tambin puede reconocer directamente (sin necesidad de procesamiento) molculas MHC alognicas, como las existentes en las clulas de un rgano trasplantado.

Tras el reconocimiento del antgeno, el linfocito T se activa produciendo en primer lugar IL-2, la cual puede estimular las clulas linfoides del entorno, incluyendo el propio linfocito Th que la produce. A su vez, si el antgeno es presentado por un macrfago, ste segregar dos citocinas: la IL-1, que potencia la produccin de IL-2, y la IL-12, que promueve la diferenciacin del linfocito Th a clula Th1, secretora de IFN-g, TNF-a, TNF-b, GMCSF, etc. Estas citocinas tienen capacidad citotxica directa (TNF-a y TNF-b) y activan otros subtipos celulares (el IFN-g a los macrfagos y la IL-2 a las clulas NK y Tctl).

Cuando la clula que presenta el antgeno al linfocito Th es una clula B, el primero se diferencia a clula Th2 secretando factores que estimulan la propia clula B (IL-2 en un primer momento; luego, IL-4, IL-5 e IL-6) e inhiben la diferenciacin hacia Th1 (IL-10). La clula B activada prolifera y se diferencia a clula plasmtica secretora de anticuerpos. Estos anticuerpos pueden unirse al antgeno en suspensin, facilitando su aclaramiento por las clulas fagocticas. Tambin pueden reconocer antgenos sobre clulas diana y provocar efectos citotxicos mediante activacin del sistema de complemento o fijacin de clulas NK y fagocticas (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Tambin desempean un papel importante en la respuesta inmunitaria otros mediadores cuya misin es reclutar nuevos elementos celulares al foco inflamatorio. As, algunas citocinas (TNF-a, IL-1 e IL-6) incrementan la expresin de diferentes molculas de adhesin intercelular en las clulas endoteliales de los capilares sanguneos de la zona, lo cual permite la extravasacin de los leucocitos. Posteriormente, diferentes factores quimiotcticos (subproductos C3a y C5a del complemento, la IL-8 y el leucotrieno 4 de los mastocitos) atraen a los leucocitos extravasados hacia el centro del foco inflamatorio.

De esta manera se producir la eliminacin del agente extrao (microorganismo, trasplante alognico o clula tumoral), a no ser que existan factores que interfieran en los fenmenos descritos (inmunodeficiencias o frmacos inmunosupresores).

Hipersensibilidad

Es uno de los efectos adversos de la inmunidad y se debe a una respuesta exagerada del sistema inmune cuando interacta con un antgeno determinado.

Podemos distinguir el tipo de hipersensibilidad de respuesta lenta que esta mediada por la inmunidad celular que aparece cuando nos encontramos frente a la segunda exposicin de una toxina o antgeno, como ser ciertos frmacos, sustancias qumicas, productos cosmticos de uso cotidiano.

La primera exposicin de estos antgenos, provoca la formacin de linfocitos T cooperadores y citotxicos. Tras una exposicin posterior al alrgeno estas clulas circulantes activadas se dirigen hacia el rea de exposicin, apareciendo una respuesta aumentada que casi siempre termina en lesiones locales como ser prurito, urticaria, rush cutneo, pudiendo llegar al edema agudo de pulmn y episodios de asma si la exposicin se dio a travs de las vas respiratorias.

O bien puede estar mediada por anticuerpos humorales, generalmente en personas con tendencia alrgica. Este tipo de personas poseen una gran cantidad de IgE.

Las IgE tienen la cualidad de poder unirse en gran nmero a mastocitos y basfilos que al entrar en contacto con un alrgeno se produce un cambio en las membranas de estas clulas que tiene como resultado la eliminacin de los grnulos que se encuentran en su interior cuyo contenido son sustancias mediadoras de la inflamacin, como ser histamina, adenosina, sustancia quimiotctica de eosinfilos, heparina, proteasas, hidrolasas, entre otras. Estas sustancias generan fenmenos variados como por ejemplo, vaso dilatacin local que forma eritemas, aumento de la permeabilidad de los capilares y extravasacin de lquidos que lleva a la formacin de sobre elevaciones circunscriptas de la piel de contenido liquido llamados habn drmicos.

InmunodeficienciaLa integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa contra los organismos infecciosos y sus productos txicos y, por lo tanto, para la supervivencia de todos los individuos. Los defectos en uno o ms de los componentes del sistema inmunitario pueden provocar enfermedades graves, y a menudo mortales, que se denominan colectivamente inmunodeficiencias. Estas enfermedades se clasifican ampliamente en dos grupos:

1- Las inmunodeficiencias primarias o congnitas: son defectos congnitos que originan una mayor susceptibilidad a las infecciones, y que se manifiestan habitualmente de forma precoz en la primera o segunda infancia.2- Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas se desarrollan como consecuencia de la malnutricin, el cncer diseminado, el tratamiento con frmacos inmunosupresores, o las infecciones de las clulas del sistema inmunitario, especialmente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH o HIV), agente etiolgico del sndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).ENTONCES:

Como ya se mencion, vemos que el sistema inmune genera respuestas ante una invasin por un agente extrao para mantener as el equilibrio dentro del organismo. Ante la importancia del sistema inmune se han creado diversos frmacos para ayudar en su regulacin en casos de deficiencias o en casos de alteraciones (tumor, cncer, etc).

El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de agentes farmacolgicos que inciden directamente sobre las clulas inmunitarias produciendo diferentes efectos, que van desde las interferencias en las rutas de activacin o diferenciacin celular a la muerte celular. Con excepcin de la teraputica mediada por pptidos o anticuerpos anitidiotipo, en general, las drogas no tienen una accin clono especfica, es decir, aquella dirigida contra las clulas responsables de un determinado proceso inmunopatolgico. Esta inespecficidad trae como consecuencia que se vean tambin suprimidas respuestas beneficiosas contra los agentes infecciosos.

En los siguientes apartados sern considerados diversos aspectos relacionados con el mecanismo de accin, farmacologa y citotoxicidad de los frmacos con capacidad para modular la respuesta inmunolgica.

La Inmunologa se inicia como ciencia a finales del siglo XVIII con el empleo de un inmunoestimulante, la vacuna contra la viruela, cuando Jenner previene esta enfermedad en individuos inoculados con material derivado de las pstulas de vacas con mastitis, la cual estaba producida por el virus vaccinia, relacionado antignicamente con el de la viruela. Desde entonces se ha generalizado el empleo de vacunas para conferir proteccin ante mltiples enfermedades infecciosas, obtenindose generalmente buenos resultados cuando se emplean en personas con un sistema inmunitario normal. Sin embargo, en los pacientes portadores de inmunodeficiencias congnitas o adquiridas, el efecto protector de las vacunas no siempre es evidente y, adems, estos individuos presentan una susceptibilidad mucho mayor que la poblacin general a padecer infecciones graves, en ocasiones por grmenes oportunistas. Para tratar de aumentar y restaurar funciones crticas del sistema inmunitario en estos individuos se han desarrollado diversas modalidades de inmunoestimulacin.

En individuos con un sistema inmunitario normal existen adems dos situaciones en que tambin puede resultar til estimular la respuesta inmunitaria: el cncer y ciertas infecciones virales (virus B de la hepatitis y VIH).

En estos casos, las necesidades de inmunoestimulacin surgen de la capacidad de las clulas cancerosas o de ciertos virus de desarrollar mecanismos de escape a la accin de las clulas inmunocompetentes.

En lneas generales, la inmunoestimulacin presenta ms problemas que la inmunosupresin. Al igual que ocurre con la inmunosupresin, la mayora de las tcnicas de inmunoestimulacin se focalizan hacia las clulas T, dado el papel central de estas clulas en la regulacin de la respuesta inmunitaria. En algunos casos se busca tambin el estmulo de las clulas B o de las clulas presentadoras de antgeno (APC). Seguidamente se detallan las modalidades de inmunoestimulacin utilizadas en la actualidad.

Los inmunoestimuladores son sustancias que activan el sistema inmunitario de los animales, de forma que les hacen ms resistentes a las infecciones de virus, bacterias, hongos y parsitos. Desde hace aos se conoce que fragmentos de la pared celular de microorganismos confieren a los animales ms resistencia frente a las infecciones microbianas.

La capacidad del sistema inmunitario de responder a componentes de la superficie microbiana es fruto del proceso evolutivo en donde los animales han desarrollado mecanismos para detectar estructuras qumicas comunes y frecuentes de los microorganismos potencialmente patgenos, y usar estas estructuras como seales de alarma para poner en marcha la defensa frente a la infeccin.

Por tanto, el sistema inmunitario responder a un inmunoestimulador como si fuera desafiado por un microorganismo patgeno, y de este modo puede proteger al animal frente a una infeccin posterior. De hecho las vacunas, en donde la utilizacin de inmunoestimuladores es frecuente, son una manera de inducir resistencia a enfermedades especficas y los inmunoestimuladores elevan de manera simultnea la resistencia general del husped a un mayor nmero de agentes infecciosos.Hoy en da se cuenta con un nmero variado de frmacos usados como inmunoestimuladores, entre ellos tenemos: Administracin de citocinas

Inmunoglobulinas

Productos bacterianos y fngicos

Otros inmunoestimulantes sintticos

I. ADMINISTRACIN DE CITOCINAS:

Las citocinas son protenas solubles producidas por las clulas inmunocompetentes que actan como autnticos factores hormonales regulando de forma precisa la respuesta inmunitaria.

Generalmente ejercen sus efectos de forma autocrina o paracrina, actuando a muy corta distancia, si bien en algunos casos tienen funciones endocrinas. Dada la importancia de los efectos biolgicos que regulan, estn sujetas a un estrecho control.

As, se considera que la concentracin de los inhibidores de las citocinas es del orden de diez veces superior a la de las propias citocinas. Como consecuencia, las citocinas tienen una vida media muy corta (minutos). Su denominacin suele obedecer a la primera funcin demostrada, aunque a veces no sea la ms relevante. As, se habla de interferones (sustancias que interfieren en la replicacin viral), interleucinas (sustancias que median efectos entre los leucocitos), factores productores de necrosis tumoral (TNF) o factores estimuladores de colonias (CSF).

Interferones

Los interferones (IFN) son protenas que provocan en las clulas resistencia frente a la infeccin viral. La accin protectora de los IFN no est mediada por lisis directa de virus, sino por la induccin en la clula hospedadora de enzimas que interfieren en la transcripcin y la traduccin de los genes virales.

Los IFN se clasificaron inicialmente por su estabilidad frente al calor y pH, y con respecto al mtodo de induccin. Los interferones de tipo I se originan por virus o por polinucletidos y son estables tanto frente al calor (56 oC) como a pH extremos (pH: 2 o pH: 11). Se subdividen en dos tipos, dependiendo de cul sea su clula productora principal:

IFN-a, secretado por los leucocitos, e IFN-b, secretado por los fibroblastos fibroblastos. El IFN de tipo II, conocido tambin como interfern inmune e IFN-g se origina por reacciones inmunolgicas y por lectinas, es sensible a 56 oC y pH extremos, y lo producen las clulas NK y los linfocitos Th1.Farmacologa del IFN-a:El IFN-a genera la activacin de macrfagos, linfocitos T y clulas NK, adems de los efectos sealados sobre los propios virus. Se ha administrado a pacientes con diferentes tipos de cncer, fundamentalmente hematolgicos, siendo su efecto ms espectacular la induccin de remisin en la leucemia de clulas peludas.

Tambin se ha usado en infecciones virales, siendo las ms representativas las infecciones por virus de las hepatitis B y C, VIH-1 y herpesvirus. En el tratamiento de la hepatitis crnica activa por el virus B se recomienda la administracin subcutnea de 5 millones de unidades diarias, o bien 10 millones tres veces por semana, durante 4-6 meses. Con ello se obtiene una tasa de remisiones a largo plazo del 25-40 %. Para la hepatitis crnica por virus C se administran, tambin por va subcutnea, 3 millones de unidades tres veces por semana durante 6 meses, obtenindose respuesta en el 40-50 % de los pacientes, aunque slo el 15-25 % mantienen la respuesta despus de haber suspendido el tratamiento. Prolongar el tratamiento a 12 meses parece que mejora significativamente la tasa de respuesta. En ambos tipos de hepatitis se retira el tratamiento si a los 3 meses no se ha obtenido respuesta.

El efecto del IFN-a en inmunoterapia anticancerosa se basa tambin en la capacidad de esta citocina de aumentar la expresin de molculas MHC de clase I, lo cual incrementa la antigenicidad de la clula tumoral. Las dosis elevadas de IFN-a provocan un sndrome gripal inespecfico (fiebre, cefalea y mialgia) que desaparece al suspender el tratamiento y mejora con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Tambin pueden aparecer anorexia, fatiga, nuseas, vmitos y diarrea, que pueden obligar a disminuir las dosis. Ms raramente pueden aparecen arritmias, hipotensin y manifestaciones neuropsiquitricas.

Las alteraciones analticas observadas con mayor frecuencia son anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas hepticas y, en ocasiones, anticuerpo anti-IFN-a.Farmacologa del IFN-b:El IFN-b tiene unas propiedades similares al IFN-a, como lo prueba la buena respuesta en cnceres como la leucemia de clulas peludas, el carcinoma renal y el melanoma, entre otros, y la semejanza de los efectos adversos a los observados con el IFN-a. El uso clnico ms peculiar del IFN-b es el tratamiento de pacientes con esclerosis mltiple, donde se ha demostrado su capacidad de frenar la progresin de la enfermedad. Su mecanismo de actuacin no est claro. Se ha sugerido que el IFN-b podra modular la activacin del sistema inmunitario, disminuyendo la actividad de las clulas efectoras inmunitarias y aumentando la actividad supresora mediada por las clulas T. Otro mecanismo propuesto se basa en el propio efecto antiviral del IFN-b, habida cuenta que en la etiopatogenia de esta enfermedad se implican infecciones virales. Una tercera hiptesis atribuye el efecto beneficioso del IFN-b al bloqueo de otras dos citocinas directamente implicadas en la patogenia de esta enfermedad: el TNF-a, demostrado en las lesiones histolgicas y dotado de una alta actividad citotxica, y el IFN-g, capaz de aumentar la expresin de molculas HLA de clase II en las clulas endoteliales, los astrocitos y la microglia, lo que hace a estas clulas ms accesibles a los linfocitos Th.Farmacologa del IFN-g:El IFN-g une a los efectos antivirales y antitumorales compartidos con los IFN de tipo I su capacidad inmunomoduladora, como el aumento en la expresin de molculas HLA de clase II y la activacin de los macrfagos y las clulas NK. Su utilizacin en la terapia antitumoral ha proporcionado ciertos xitos en enfermedades hematolgicas, como la enfermedad de Hodgkin, la leucemia linfoctica crnica y sndromes mielodisplsicos y en tumores slidos, como el melanoma o el carcinoma renal.

Se ha observado que pacientes con una respuesta deficiente al IFN-a pueden responder al IFN-g, slo o en combinacin con el IFN-a.

Por su efecto inmunomodulador, el IFN-g ha demostrado su eficacia en otras enfermedades. As, su capacidad de activar el metabolismo oxidativo de macrfagos le hace til en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crnica. Adems, su capacidad para estimular el desarrollo de clulas Th1, junto a su poder activador de los macrfagos, ha sido aprovechado para el tratamiento de pacientes con lepra lepromatosa. Se ha planteado tambin el posible efecto teraputico del IFN-g en enfermedades alrgicas, habida cuenta de su efecto inhibidor de la IL-4 y, como consecuencia, de la sntesis de IgE. Los efectos txicos del IFN-g son semejantes a los de los IFN de tipo I e incluyen la aparicin de fiebre, escalofros, cefaleas y eritema cutneo, que suelen remitir despus de las primeras semanas de tratamiento. Cuando se utilizan dosis altas (por encima de 250 g/m2/da) puede producir neutropenia, aumento de las enzimas hepticas y alteraciones del sistema nervioso central, incluyendo deterioro mental, alteraciones en la marcha y vrtigos. Interleucinas

La interleucina (IL) ms utilizada en teraputica ha sido la IL-2 (v. cap. 21). Esta citocina desempea un papel central en la activacin de la respuesta inmunitaria antgeno- especfica. Provoca proliferacin y diferenciacin de clulas Th y Tctl, y clulas B, y estimula los macrfagos y las clulas NK. En este ltimo efecto se ha centrado su uso teraputico en pacientes con cncer, al comprobarse que cuando hay altas dosis de IL-2, las clulas mononucleares de sangre perifrica generan clulas con un alto potencial citoltico sobre clulas tumorales: las clulas LAK (lymphokine activated killer cells.

a. La IL-2:

Es llamada tambin aldesleucina o proleucina. La IL-2 es una glucoprotena producida y liberada en el curso del proceso inmunolgico por las clulas T helper estimuladas.

Es el factor regulador por excelencia de la maduracin y replicacin de las clulas T.

La IL-2 recombinante difiere de la natural en dos aminocidos, pero no existen entre ellas diferencias biolgicas ni farmacolgicas. No se absorbe por va oral; por va IV se distribuye por todo el organismo incluido el lquido cefalorraqudeo. Se metaboliza en el rin con una t1/2 de 30-90 min; se excreta por filtracin glomerular y secrecin renal.

La FDA ha aprobado la utilizacin de la IL-2 en el carcinoma renal metastsico de adultos, pero se est ensayando tambin en el melanoma maligno, sarcoma de Kaposi en combinacin con zidovudina en el sida y en linfomas no hodgkinianos. La dosis recomendada en el carcinoma renal es de 600.000 UI/kg cada 8 horas para un total de 14 dosis administradas en 5 das. Se repite la administracin 9 das despus.

La toxicidad es muy intensa, tanto por su frecuencia de aparicin como por la variedad de rganos afectados.

Dosis altas lesionan el endotelio vascular y provocan abundante y peligrosa extravasacin lquida junto con migracin celular. Debe suspenderse la medicacin si aparece taquicardia ventricular mantenida u otras arritmias mal controladas, dolor torcico con alteraciones ECG, tapn pericrdico, disfuncin renal grave, necesidad de intubacin, coma o psicosis txica, convulsiones incontrolables, hemorragias o perforacin gastrointestinales.

Pero la IL-2 provoca otros numerosos problemas menos graves: trombopenia, eosinofilia, linfocitosis, leucopenia y muy diversos sntomas y signos que indican toxicidad gastrointestinal, dermatolgica, heptica, neurolgica o renal.

b. La IL-4:

Tambin podra tener aplicacin en pacientes con enfermedades malignas hematopoyticas, aunque su empleo est restringido an a protocolos experimentales. La toxicidad de la IL-4 es, en lneas generales, similar a la de la IL-2.

c. La IL-6:

Est siendo ensayada como factor coadyuvante para el estmulo de los precursores hematopoyticos en combinacin con IL-3 o GM-CSF (factor estimulador de colonias granulocticas y monocticas). Se ha ensayado en pacientes en tratamiento quimioterpico o con mielodisplasia. Factores estimuladores de colonias (CSF)

Existe una serie de citocinas que se caracterizan por provocar diferenciacin de diversas lneas hematopoyticas.

Algunas se producen localmente en los rganos linfoides primarios, mientras que otras se producen en el foco inflamatorio, constituyendo una seal de alerta para que la mdula sea acelere la produccin de una o varias lneas de clulas inmunocompetentes. Una de estas citocinas, la IL-3, es un cofactor necesario para la maduracin de cualquiera de las diferentes clulas que derivan de la clula madre. El resto de las citocinas conocidas en este grupo generan diferenciacin selectiva de alguna lnea.

As, la IL-7 provoca diferenciacin hacia la lnea linfoide, mientras la IL-11 lo hace hacia la lnea megacarioctica.

Finalmente, se han descrito factores estimuladores de la formacin de colonias de granulocitos (G-CSF), de monocitos (M-CSF) o de ambas (GM-CSF).

El uso de otros factores hematopoyticos, como MCSF, IL-3 o IL-11, est en fase experimental.

Se han aislado, purificado y clonado varias de estas hormonas, obtenindose actualmente en cantidades abundantes merced a la tecnologa de ADN recombinante las siguientes: los factores estimulantes de colonia granuloctica (G-CSF) y de colonia granuloctica-macrofagoctica (GM-CSF), la interleucina 3 y la eritropoyetina. Aunque todos se estn ensayando en la clnica, han obtenido aprobacin hasta ahora el rhG-CSF (filgrastim, obtenido de Escherichia coli y lenograstim), el rhGM-CSF (molgramostim o sargramostim, obtenido de levaduras) y la rh-eritropoyetina o epoetina, obtenida de clulas ovricas de hmster.

a. Factor estimulante de granulocitos (G-CSF)

El lenograstim es idntico al G-CSF natural; el filgrastim tiene una actividad biolgica idntica pero, al ser obtenido de bacterias, no est glucosilado y posee un grupo metionilo N-terminal. Ambos son indistintos en la prctica. Su actividad es idntica a la del factor natural, estimulando la proliferacin, diferenciacin y activacin funcional de las clulas progenitoras de la lnea neutrfilogranuloctica, hasta convertirlas en neutrfilos funcionalmente maduros. Estas clulas son estimuladas an ms en los sitios de inflamacin e infeccin. En combinacin con otros factores estimulantes, el filgrastim puede actuar tambin sobre otras lneas celulares dentro del sistema hemopoytico.

El G-CSF produce un incremento del nmero de neutrfilos que es proporcional a la dosis; acelera la recuperacin de la neutropenia en pacientes con neutropenia idioptica, congnita o cclica, en la anemia aplsica, en el sndrome mielodisplsico, en el sida tratado con zidovudina y otros antivricos, y en la neutropenia provocada por la teraputica anticancerosa a la cual puede prevenir tambin. Ejerce el mismo efecto en la neutropenia secundaria al trasplante de mdula sea. La respuesta es rpida, inicindose a las pocas horas o das de la administracin; cuanto mayor sea la neutropenia, ms tiempo tardar en aparecer la respuesta. La intensidad final del efecto depende de la causa originaria de la neutropenia, de la dosis y de la duracin total del tratamiento. Cuanto ms grave sea la neutropenia, mayor y ms sostenido deber ser el nivel plasmtico que deber alcanzarse, y no siempre el efecto ser clnicamente apreciable. Adems, puede haber situaciones, como la neutropenia afebril causada por quimioterapia, en las que el producto acelere algo la recuperacin de neutrfilo, pero que no repercuta en menor tiempo de hospitalizacin ni en el ahorro de otras medidas necesarias. As pues, deber seleccionarse bien a los pacientes, asegurndose de que realmente se les proporciona autntico beneficio.

No se absorbe bien por va oral. La biodisponibilidad por va SC es del 45 % y el tmx es de 2-8 horas; la semivida por va IV es de 1,5 horas y por va SC es de 4,7 horas, pero baja a 2 horas al aumentar el nmero de neutrfilos. Es completamente metabolizado en el organismo.

En general es bien tolerado. Puede producir dolores seos (20-25 %) que ceden con analgsicos, al cesar la medicacin o, incluso, espontneamente. Aumenta la fosfatasa alcalina, la deshidrogenasa lctica y el cido rico durante el tratamiento, pero no se aprecian sntomas clnicos.

En ocasiones se ha observado esplenomegalia. En algunos pacientes con mielodisplasia ha desarrollado una leucemia mielgena.

No se conocen todava las posibles interacciones entre el filgrastim y la quimioterapia citotxica; puesto que las clulas mieloides en divisin rpida son potencialmente ms sensibles a los citotxicos, se recomienda no administrar el filgrastim en un perodo de 24 horas antes y despus de la quimioterapia.

El filgrastim se utiliza por va SC (en inyeccin o en infusin) en dosis iniciales de 1,5-5 mg/kg, una vez al da durante 14 das que se aumentan paulatinamente hasta un mximo de 100 mg/kg. Se recomienda la va IV, en infusin o en bolo, cuando existe trombocitopenia. En pacientes que reciben quimioterapia a dosis altas seguida de trasplante de mdula sea, la dosis inicial es de 10 mg/kg/da. La dosis de lenograstim en los trasplantes de mdula sea es de 150 mg/m2/da en perfusin IV de 30 min; en caso de quimioterapia con citostticos, se administra la misma dosis por va SC.b. Factor estimulante de granulocitos-macrfagos (GM-CSF)

Es una glucoprotena con una masa molecular de 14 kD. El factor obtenido por tcnicas de ADN recombinante ejerce acciones idnticas a las del factor natural.

Es producido por clulas T activadas, macrfagos, fibroblastos y clulas endoteliales. Su espectro de accin celular es mayor que el del G-CSF, ya que abarca un amplio nmero de lneas progenitoras de granulocitos y macrfagos, clulas eritroides, megacariocitos y eosinfilos.

Su accin plena requiere la accin concurrente de otros factores hemopoyticos segn la lnea celular que haya de desarrollarse. Tambin acta sobre clulas ya maduras, manteniendo la viabilidad y la funcin de neutrfilos, eosinfilos y macrfagos (p. ej., la funcin bactericida y tumoricida y la capacidad de producir sus propias citocinas). El GM-CSF es tambin un potente inhibidor de la migracin de neutrfilos, inmovilizndolos en el rea inflamatoria.

Puede administrarse por va SC e IV. Se absorbe con facilidad por va SC, con un tmx de 4-6 horas. Se metaboliza y excreta con rapidez, siendo su semivida de eliminacin de 1-2 horas (IV) o 2-3 horas (SC). En personas sanas, la respuesta celular aparece a los 2 o 3 das; en pacientes con depresin de la mdula sea tarda ms tiempo en aparecer (1-2 semanas). Se administra a pacientes sometidos a trasplante de mdula sea, enfermos cancerosos sometidos a quimioterapia, enfermos con sida que presentan neutropenia a causa del tratamiento con frmacos antivricos y pacientes con anemia aplsica.

Puede ser peligroso en sndromes mielodisplsicos por la posibilidad de que provoquen la progresin hacia la leucemia.

Sus reacciones adversas son la fiebre y el dolor de origen seo, elevaciones pasajeras de creatinina y aminotransferasa plasmticas, extravasacin capilar de lquido con efusin pericrdica o pleural. Se ha observado existencia de anticuerpos sin consecuencias clnicas.

En la quimioterapia del cncer se emplea por va SC, 5-10 mg/kg/da, durante unos 14 das. En el trasplante de mdula sea se da en infusin IV durante 4-6 horas, por un mximo de 30 das, a la dosis de 10 mg/kg/da.

Factor de necrosis tumoral a (TNF-a)

El TNF-a se ha usado en pacientes con leucemias y tumores slidos (cncer gastrointestinal y de vejiga). Entre los efectos indeseables se encuentran fiebre, escalofros, cefaleas, hipotensin leve y leucopenia transitoria, pero sin que se llegue a producir shock o caquexia. En algunos casos se ha observado la produccin de un sndrome de coagulacin vascular diseminada.

II. INMUNOGLOBULINAS:Los preparados de inmunoglobulinas se obtienen mediante su purificacin a partir de plasma humano obtenido de varios donadores sanos con ttulos altos de anticuerpos contra patgenos bacterianos, micticos y virales comunes. Generalmente, estos preparados contienen todas las subclases de inmunoglobulinas.

Las inmunoglobulinas se utilizan en diversos estados de inmunodeficiencia congnita o adquirida, como la agammaglobulinemia, la inmunodeficiencia combinada grave, la leucemia linfoctica crnica o el mieloma mltiple.

Tambin se emplean en cuadros hematolgicos, como prpura trombocitopnica idioptica y anemia hemoltica autoinmune, y enfermedades infecciosas como sarampin y hepatitis. Las inmunoglobulinas se administran por va intramuscular o intravenosa, siendo su vida media de 3 a 4 semanas. Entre los efectos adversos derivados del empleo de inmunoglobulinas estn las reacciones alrgicas, de tipo anafilctico o, ms raramente, del tipo de la enfermedad del suero. Asimismo, al obtenerse a partir de muestras de sangre humana, existe siempre el riesgo de contagio por virus de hepatitis o VIH.

III. PRODUCTOS BACTERIANOS Y FNGICOS

Con objeto de incrementar la reaccin inmunitaria, en algunas circunstancias se han empleado bacterias o productos derivados de bacterias o de hongos.

Los ms empleados son las micobacterias, como el bacilo de Calmette y Gurin (BCG), que es una cepa viable atenuada de Mycobacterium bovis. Un derivado del BCG es el muramildipptido (MDP, fig. 23-3), principal agente inmunoestimulador del adyuvante de Freund. A partir del MDP se han obtenido numerosos compuestos sintticos con propiedades inmunoestimuladoras, bien mediante sustitucin del muramil por grupos lipdicos, bien por modificacin de la porcin peptdica.

El principal mecanismo atribuido a estos productos es la estimulacin del procesamiento y presentacin de los antgenos por los macrfagos, facilitando la activacin de los linfocitos T. Los macrfagos activados por estos productos muestran tambin una secrecin aumentada de IL-1. Se piensa que tambin se estimulan las clulas NK, lo que explicara su efecto beneficioso en algunos tipos de cncer. Algunos productos bacterianos tambin son capaces de estimular directamente las clulas B. Como consecuencia de ello se observa un aumento en las respuestas citolticas o en la secrecin de anticuerpos.

La eficacia clnica real de estos compuestos an est por determinar. El BCG se ha empleado en neoplasias muy diferentes, aunque su principal efecto se observa en el cncer de vejiga, donde es eficaz cuando se usa como agente intravesical. Asimismo, en el melanoma metastsico se ha empleado con eficacia la inmunizacin con antgenos tumorales conjugados a BCG. El Corynebacterium parvum, en forma no viable tambin se ha usado con beneficio cuestionable en varios cnceres y es un agente en fase de investigacin. A la vista de los muchos derivados obtenidos a partir del MDP y de sus variadas acciones, es posible que se pueda seleccionar mejor la actividad de algunos de ellos en funcin de las necesidades y las situaciones clnicas.

Entre los efectos adversos, el empleo de BCG se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad y shock, escalofros, fiebre, malestar general y enfermedad por inmunocomplejos.IV. INMUNOESTIMULANTES SINTTICOS

a. LevamisolEs un antiparasitario que acta principalmente sobre nematodos. Al estudiar su actividad antiparasitaria se observ que, adems de eliminar los parsitos, incrementaba la resistencia inmunitaria frente a nuevas exposiciones a agentes patgenos, tanto bacterianos como vricos.

Sus efectos son, en cierto modo, similares a los de las hormonas tmicas. El levamisol acta principalmente sobre la inmunidad celular; estimula los precursores de linfocitos T, favoreciendo su diferenciacin en clulas T maduras, y restablece las funciones efectoras de los linfocitos T perifricos cuando previamente est deprimida, por ejemplo, la respuesta a varios mitgenos. Tambin normaliza funciones deprimidas de fagocitos mono y polimorfonucleares, como la quimiotaxis, la migracin y la fagocitosis. En general, su accin al parecer es la de un potenciador, ya que sus efectos son positivos cuando se administra junto con un estmulo antignico. El mecanismo de accin puede estar relacionado con su capacidad de activar receptores colinrgicos presentes en los linfocitos, como se aprecia en el msculo liso de los helmintos, con su capacidad de incrementar la actividad de la adenosn-desaminasa o bien con su accin depuradora de radicales libres.

Su eficacia clnica, en general, es dbil e inconstante, requirindose tratamientos prolongados para conseguir respuesta. Se ha utilizado con algunos resultados positivos para incrementar la inmunidad en ciertos tipos de cncer (mama, pulmn, cabeza y cuello, colon y recto, leucemias y mieloma), en infecciones vricas crnicas y recurrentes (herpes y aftas), en infecciones bacterianas crnicas y recurrentes (brucelosis y lepra), eritema multiforme, artritis reumatoidea y lupus eritematoso.

Su accin en la artritis reumatoidea se explica como una modificacin en los patrones de activacin de los linfocitos T. Tambin puede reducir la produccin de factor reumatoideo y los niveles de IgG, IgM e inmunocomplejos.

Sus reacciones adversas suelen ser leves: sabor metlico, nuseas y nerviosismo; a veces llega a producir agranulocitosis y trombocitopenia, erupciones cutneas y sintomatologa artrtica. La dosis ms recomendada es de 150 mg/da durante 1-4 das cada semana o durante semanas alternas.b. Isoprinosina

Es un compuesto formado a partir de la inosina y de la sal paraacetamidobenzoato del N,N-dimetilamino-2-propanol, en la proporcin molar de 1 a 3. Introducida como agente antivrico y antitumoral, en la actualidad se la considera un compuesto inmunomodulador con propiedades algo superiores a las del levamisol.

En experimentos in vitro, la isoprinosina provoca diferenciacin de los linfocitos T y potenciacin de las respuestas linfoproliferativas. Modula la citotoxicidad de los linfocitos Tctl y de las clulas NK, as como las funciones de los linfocitos Th. Puede aumentar tambin el nmero de marcadores de superficie de las IgG y del complemento. Tambin se ha observado que potencia la produccin de IL-1 e IL-2, as como la quimiotaxis y la fagocitosis de neutrfilos, monocitos y macrfagos, en particular cuando estas funciones se encuentran previamente deprimidas.

El mecanismo por el cual ejerce estas acciones parece que consiste en una accin intracelular; aumenta la sntesis de ARN ribosmico y de protenas en las clulas en que ambas se encuentran deprimidas a causa de la accin vrica. Incluso se supone que sera capaz de mejorar la sntesis celular de ARN y protenas de la clula anfitriona en detrimento de la sntesis vrica.

Los resultados clnicos en pacientes con infecciones vricas del tipo herpes zoster y herpes simple son muy moderados e inconstantes. Lo mismo sucede en pacientes con linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos.

En el sida, la eficacia es prcticamente nula.c. Cimetidina

Es un bloqueante de los receptores H2 de la histamina cuya influencia sobre el sistema inmunitario al parecer se debe a una interferencia en la produccin de linfocitos Th1. Por este motivo se apunta su posible efecto beneficioso en la hipogammaglobulinemia variable comn.d. Bropirimina

Es la 5-bromo-6-fenilisocitosina (remisar). Se piensa que incrementa la actividad inmunomoduladora por estimulacin de las clulas NK y por aumento de la produccin de interfern. Se absorbe por va oral (45 %), se une a protenas en el 90 %, es metabolizada parcialmente y tiene un t1/2 entre 2,5 y 4,5 horas.

Se recomienda para el tratamiento del carcinoma in situ de vejiga, pero tambin se aprecia cierta eficacia en el melanoma y en el linfoma no hodgkiniano. En forma tpica se ha utilizado en infecciones genitales por herpes simple. La dosis en el carcinoma vesical es de 3 g/da durante 3 das consecutivos cada semana.

Puede producir molestias gastrointestinales, neurolgicas (fatiga y cefalea) y erupciones cutneas.

V. FACTORES NUTRICIONALES:No hay ningn nutriente que por s solo pueda ser definido como inmunomodulador y que afecte directa y exclusivamente a la actividad inmunitaria. Sin embargo, algunos factores nutricionales estn tan ntimamente involucrados en los precesos bioqumicos del sistema inmunitario que se pueden obtener efectos sanitarios positivos ajustando su inclusin en la dieta mas all de la concentracin necesaria para evitar sntomas carenciales.

Muchos de estos factores fueron analizados por Santom (1991), y en cursos posteriores se han estudiado aspectos concretos de la influencia de la activacin del sistema inmunitario sobre la productividad, sobre las necesidades de nutrientes y el papel de algunos nutrientes como agentes inmunorreguladores.

a. Vitaminas y carotenoides:

Tal es el caso, desde hace muchos aos de las vitaminas A y D, y ms recientemente de las vitaminas C y E. Segn Kolb (1997), con alguna actualizacin, el mecanismo de accin de estas vitaminas es el siguiente:

- La vitamina A se transforma en el citoplasma de las clulas inmunitarias en 9-cis y todo-trans-cido retinoico. Estas sustancias son transportadas por receptores al interior del ncleo donde influyen en el proceso de transcripcin. La vitamina D tambin est involucrada en este proceso y en menor medida la vitamina E.

- La vitamina D se centra ms en la inmunidad inespecfica, al haberse detectado receptores para esta vitamina ms en monocitos y macrfagos, que a nivel de linfocitos, aunque resultados recientes en pollos indican que una deficiencia de vitamina D (dietas maz-soja sin vitamina D suplementaria) afecta a la inmunocompetencia mediada por clulas T, y al peso del timo sin influir a la inmunidad humoral (Aslam et al., 1998).

- Algunos carotenoides (e.g. beta-caroteno, cantaxantina, astaxantina), vitamina E y cido ascrbico actan como antioxidantes y protegen a la membrana del ataque de los radicales libres y de los perxidos. En neutrfilos y macrfagos, el dao propio causado por aniones superxido bactericidas y por el perxido de hidrgeno durante la fagocitosis se mantiene al mnimo, de modo que se aumenta la capacidad de las clulas para combatir a bacterias y virus, as como su vida media. En esta accin antioxidante de proteccin de las clulas husped colaboran Cu, Fe y Se a travs de sus funciones en la superxido dismutasa (previene la formacin del radical hidrxilo, altamente activo), en la catalasa y en la glutatin peroxidasa (eliminan perxidos de la clula evitando as su transformacin a radical hidroxilo), as como la vitamina C.

- Adems de su efecto antioxidante, la vitamina E reduce la liberacin de PGE2 y modula la produccin de citoquinas, y en consecuencia afecta a la inmunidad humoral y celular.

- El cido ascrbico acta como cofactor de varios enzimas y en el sistema redox. Una actividad reducida se asocia con una peor funcin leucocitaria. La vitamina C interviene tanto a nivel de inmunidad inespecfica (en los neutrfilos se encuentra la mayor concentracin de esta vitamina de todo el organismo, para regenerar la vitamina E utilizada frente a los procesos oxidativos propios de la accin de los neutrfilos) como especfica, al frenar la accin inmunosupresora producida por los corticoesteroides propios de la respuesta al estrs.b. Acidos Grasos:Los cidos grasos de la serie w-6 son precursores del cido araquidnico que se incorpora en la membrana celular en los fosfolpidos. Durante la respuesta inmunitaria, despus de la activacin de los fagocitos, el cido araquidnico se libera como consecuencia de la descompartamentalizacin y por la accin de la fosfolipasa sobre los fosfolpidos de la membrana. El araquidnico libre es transformado por la ciclooxigenasa y por la lipooxigenasa a prostaglandinas (PG), leucotrienos y tromboxanos que son molculas efectoras importantes en la comunicacin entre leucocitos y en la migracin quimiotctica.

Dentro de este contexto la PGE2 es un potente mediador inflamatorio catablico que puede ser en parte responsable del efecto catablico a que da lugar un estrs inmunitario. Por tanto una excesiva respuesta inflamatoria es contraproducente en trminos de rendimientos productivos.

Un papel similar parece que desarrollan niveles elevados de cidos grasos poliinsaturados (AGPI) w-3. Este tipo de AGPI aumentan la resistencia a enfermedades y mejoran la respuesta zootcnica al inhibir la sntesis de eicosanoides y leucotrienos proinflamatorios a partir de AGPI w-6. Adems de estas funciones metablicas, los AGPI afectan a la composicin y en consecuencia a la fluidez de la membrana celular, de modo que un elevado nivel de

AGPI afecta a las funciones de los leucocitos. Por otra parte, un nivel elevado de AGPI representa un riesgo potencial de oxidacin, a menos que se contrarreste con vitaminas antioxidantes (vitamina E como antioxidante y vitamina C como regenerador de la vitamina E) como analizaremos en el prximo apartado.

c. Oligoelementos:

Dado el papel central de las clulas T en la regulacin de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de las tcnicas de inmunosupresin estn dirigidas a modular la funcin de estas clulas. Hasta comienzos de la dcada de los ochenta, la inmunosupresin se basaba en el empleo de frmacos citotxicos y antimitticos, cuyos efectos, en lneas generales, eran bastante inespecficos.La introduccin de la ciclosporina en aquella poca represent un cambio sustancial en la teraputica inmunodepresora: se haca posible controlar selectivamente puntos clave en la respuesta inmunitaria sin provocar toxicidad celular generalizada. Con ello se ampli el campo de los trasplantes a rganos como el corazn, el hgado o el pulmn, cuya funcin no es posible sustituir. Adems, permiti ampliar las posibilidades teraputicas en las enfermedades autoinmunes. Paralelamente creci la investigacin de nuevos frmacos capaces de modificar, de manera ms especfica, la respuesta inmunolgica. Entre ellos se encuentran derivados citostticos ms selectivos (micofenolato mofetilo, mizoribina y brequinar), molculas que, como la ciclosporina, se fijan a inmunofilinas (tacrlimo y sirlimo) y anticuerpos dirigidos especficamente contra molculas que tienen un papel esencial en la respuesta inmunitaria (muromonab CD3, anticuerpos anti-TCR, anti-IL-2R, etc.).

Los inmunosupresores se utilizan para aplacar la respuesta inmunitaria en el trasplante de rganos y en enfermedades autoinmunitarias.Se pueden dividir en:

Glucocorticoides

Inhibidores de la calcineurina

Antiproliferativos / antimetablicos

Agentes biolgicos (anticuerpos)Glucocorticoides

La introduccin de los glucocorticoides como inmunosupresores en el decenio de 1960 tuvo una participacin decisiva en la factibilidad de los trasplantes de rganos.La prednisona, la prednisolona y otros glucocorticoides se utilizan solos y en combinacin con otros inmunosupresores para tratar el rechazo del trasplante, y contra trastornos autoinmunitarios.

Mecanismos de accin:

Causan lisis, inducen la redistribucin de los linfocitos, con lo cual disminuye de manera rpida y transitoria el nmero de ellos en sangre perifrica.

Para obtener duracin a largo plazo, se ligan a receptores del interior de la clula, y estos o protenas inducidas por los glucocorticoides se ligan a protenas muy cerca de los elementos reactivos que regulan la transcripcin de otros muchos genes.

Los complejos glucocorticoide- receptor incrementan la expresin de IkB y as frenan la activacin del factor nuclear kB, con lo cual aumenta la apoptosis de clulas activadas.Regulacin descendente de citocinas proinflamatorias (interleucinas 1 y 6).

Accin inmunodepresora

Las acciones inmunodepresoras de los corticosteroides son probablemente la expresin neta de los variados efectos que producen sobre las clulas de la cadena inmunitaria: a) Alteran la cintica de circulacin de los diversos leucocitos, inhibiendo la migracin monolinfocitaria al tejido inflamado; b) modifican la capacidad funcional propia de determinados leucocitos efectores de la respuesta inmunitaria, y c) actan sobre diversos mediadores solubles de la inflamacin.Baste sealar en este caso que los corticosteroides provocan neutrofilia, linfocitopenia, monocitopenia y eosinopenia, debido a su accin sobre las molculas de adhesin y sus receptores, que se hallan tanto en las clulas implicadas en la respuesta inmunitaria (especficas y no especficas del antgeno) como en las clulas endoteliales.Aplicaciones clnicas

Los glucocorticoides tienen un doble papel, profilctico y teraputico, en el trasplante de rganos. En la prevencin del rechazo y de la enfermedad del injerto contra el husped, los glucocorticoides entran a formar parte de la terapia combinada en asociacin con ciclosporinata crlimo y/o azatioprina-micofenolato mofetilo. La dosis de prednisona en el momento del trasplante es de 50-l00 mg/da y la de mantenimiento, de 10-20 mg/da.

Para el tratamiento del rechazo agudo se utilizan dosis altas (500 mg/da) de metilprednisolona por va intravenosa, durante 3-6 das. Debido a las complicaciones asociadas con la utilizacin crnica de glucocorticoides, estos frmacos no se suelen emplear en tratamientos a largo plazo.Enfermedades autoinmunes. La dosis de prednisona en la trombocitopenia es de 0,5 mg/kg/da, aunque en los casos graves de trombocitopenia idioptica se puede empezar con 1-1,5 mg/kg. En las anemias hemolticas con prueba de Coombs positiva, la prednisona se administra inicialmente a la dosis de 1 mg/kg/da. En ambos casos se reducen las dosis al mejorar la evolucin, emplendose dosis mucho menores de mantenimiento. En la miastenia grave, muchos autores prefieren empezar el tratamiento con esteroides y utilizar los anticolinestersicos slo de forma complementaria; al comenzar el tratamiento, puede observarse agravamiento de la debilidad, por lo que se debe iniciar con dosis pequeas de prednisona (25 mg/da) y aumentarlas lentamente; otros prefieren empezar en la forma de teraputica alternante, a la dosis de 50-100 mg en los das de aplicacin, para ir disminuyendo despus poco a poco. En el lupus eritematoso sistmico slo estn indicados los corticoides en los casos graves con nefritis o afectacin grave del sistema nervioso central; se emplea la prednisona, a una dosis inicial de 60-80 mg/da, asociada a ciclofosfamida; una vez alcanzada la respuesta clnica, se reduce lentamente la dosis, llegando a una dosis de mantenimiento entre 5 y 20 mg/da. Cuando existe serositis (pleuritis o endocarditis), se recomienda la mitad de la dosis (30-40 mg/da).

En la artritis reumatoidea, inicialmente producen una mejora espectacular de la sintomatologa, pero no retrasan el avance de la enfermedad y sus muchos efectos adversos no compensan la mejora inicial. Slo estn indicados: a) en enfermedad agresiva de curso progresivo a pesar del empleo de otros frmacos y b) cuando se inicia la teraputica con frmacos de accin lenta (sales de oro, D-penicilamina, y es preciso aliviar los sntomas hasta que estos frmacos ejerzan su efecto; en estos casos no conviene pasar de 7,5 mg de prednisona al da o de 10-15 mg en forma alternante.Toxicidad:

Originan efectos adversos incapacitantes y que ponen en peligro la vida. Abarcan: retraso en el crecimiento en nios, necrosis avascular de huesos, osteopenia, mayor peligro de infeccin, lentitud en la cicatrizacin de heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensin.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA:

Es posible que sean los ms eficaces de uso clnico corriente sean : ciclosporina y tacrolmus.

CICLOSPORINA:Es un polipptido cclico compuesto de 11 aminocidos, es producida por la especie de hongo Beaauveria nvea.La ciclosporina es lipfila y altamente hidrofbica, se formula para administracin clnica usando aceite de risino.

Mecanismos de accin:

Suprime parte de la inmunidad del tipo humoral, pero es ms eficaz contra los mecanismos inmunitarios que dependen de linfocitos T, como los que intervienen para desencadenar el rechazo de un rgano en trasplante y algunas formas de autoinmunidad. Inhibe de preferencia la transaccin de seales activadas por antgeno, en los linfocitos T, con lo cual se reduce la expresin de innumerables linfocinas, incluida la interleucina 2, y tambin la expresin de protenas antiapoptticas.

Farmacocintica:

Puede administrarse por va intravenosa u oral.

Se absorbe de manera lenta e incompleta despus de la administracin oral y varia con el paciente y la presentacin.

La eliminacin desde la sangre suele seguir dos fases, con una semivida terminal de 5 a 18h.

Despus de ingerida transcurren 1.5 a 2 horas para que alcance sus concentraciones mximas en sangre. La administracin con alimentos retrasa y disminuye la absorcin.

Es metabolizada de manera extensa en el hgado por el citocromo P450 y en menor grado en el tubo digestivo.

En bilis, heces, sangre y orina se han identificado como mnimo 25 metabolitos. Todos los metabolitos poseen escasa actividad biolgica y pocos efectos txicos.

La ciclosporina y sus metabolitos se excretan de modo principal por la bilis y de ah a las heces y solo se elimina 6% en la orina. Tambin se excreta en la leche materna.

Aplicaciones teraputicas:Est indicado en trasplantes de rganos como riones, hgado, corazn y otros ms; artritis reumatoide y psoriasis.Por lo regular se le usa en combinacin con otros agentes, en particular glucocorticoides y azatioprina o mofetilo de micofenolato. La dosis en variable y depende del rgano en trasplante.

Toxicidad:

Las principales reacciones adversas son disfuncin renal, temblor, hirsutismo, hipertensin, hiperlipidemia (aumento de lipoprotenas de baja densidad) e hiperplasia gingival.

Interacciones farmacolgicas:

Cualquier medicamento que modifiquen las enzimas microsmicas, en particular el sistema CYP3A, puede alterar las concentraciones de ciclosporina en sangre.

Las sustancias que inhiben dicha isoforma enzimtica pueden disminuir el metabolismo de la ciclosporina e incrementar sus concentraciones en sangre; comprenden: bloqueadores de canales de calcio (verapamilo, nicardipina), antimicticos (fluconazon y cetoconazol), antibiticos (eritromicina), glucocorticoides (metilprednisolona), inhibidores de proteasa de VIH (indinavir) y otros medicamentos (como el alopurinol y metoclopramida). El jugo de toronja bloquea la CYP3A.TACROLIMS:Es un antibitico macrlido producido por Streptomyces tsukubaensis.Mecanismos de accin:

Anula la activacin de linfocitos T al inhibir la calcineurina. Se liga a una protena intracelular, la protena 12 de unin FK506 que es una inmunofilina estructuralmente similar a la ciclofilina.

Se forma un complejo de tacrolims-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, que inhibe la actividad de la fosfatasa de calcineurina.

Farmacocintica:

Se expende en cpsulas ingeribles y en solucin estril para inyeccin. La absorcin gastrointestinal es completa y variable. Los alimentos disminuyen la rapidez y la magnitud de la absorcin. La unin a protenas plasmticas va de 75 a 99%, sobre todo a la albumina y la glucoprotena cida a1.

Su semivida es de unas 12h.

La CYP3A metaboliza el tacrolims extensamente en el hgado.

La mayor excrecin del frmaco original y sus metabolitos ocurre por las heces, y menos de 1% del tacrolims administrado se excreta sin modificaciones por la orina.

Aplicaciones teraputicas:

Est indicada para impedir el rechazo de un rgano slido (aloinjerto) y es un tratamiento de ltimo recurso en sujetos con crisis de rechazo.

Toxicidad:

El uso de tacrolims se acompaa de nefrotoxicidad (temblores, cefalea, alteraciones motoras, convulsiones); molestias gastrointestinales, hipertensin, hiperpotasemia, hiperglucemia y diabetes.

La nefrotoxicidad es un factor que limita el uso del medicamento.El tacrolims tiene un efecto negativo en las clulas beta de los islotes de langerhans y entre las complicaciones estn; la intolerancia la glucosa y diabetes.

Interacciones farmacolgicas:

La administracin simultnea con ciclosporina origina nefrotoxicidad aditiva o sinrgica.

FARMACOS ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTIMETABLICOS:RAPAMICINA O SIROLIMS:Es un macrlido obtenido a partir del hongo Streptomyces hygroscopicus. La rapamicina acta en una etapa tarda del ciclo celular. Mecanismo de accin:

Mientras CyA y FK506 inhiben la transcripcin de IL-2 y de otras linfoquinas durante el proceso de activacin de las clulas T, sirolimus inhibe el proceso de transmisin de seales desde la membrana celular al ncleo. Como resultado, inhibe la proliferacin de estas clulas inducida por IL-2, sin afectar la sntesis de IL-2. Al igual que CyA y tacrolimus es un profrmaco que para actuar precisa formar parte de un complejo con una inmunofilina. En este caso, como el tacrolimus se une a la protena transportadora FKBP-12 pero, a diferencia de ste, no inhibe la calcineurina. En este sentido, hoy se considera que aunque se unen a la misma protena transportadora la asociacin de ambas quiz pudiera ser eficaz.Farmacocintica:

Despus de la administracin oral se absorbe rpidamente y en la sangre alcanza concentraciones mximas al trmino de 1 h.

La disponibilidad general es de 15%, en promedio, y la concentracin en sangre es proporcional a las dosis, entre 3 y 12 mg/m2. Las comidas con abundante grasa disminuyen 34% la concentracin mxima sangunea.

El 40% del medicamento en plasma est ligado a protena, y en particular albmina.

El sirolims es metabolizado extensamente por CYP3A4 y transportado por la glucoprotena P.

Se detectan tambin en heces y orina, y la excrecin principal total se realiza por las heces.

Aplicaciones teraputicas:

Est indicado para evitar el rechazo de un rgano trasplantado, en combinacin con un inhibidor de calcineurina y glucocorticoide.

Tambin se incorpora en prtesis a fin de inhibir la proliferacin local de clulas y la oclusin del vaso sanguneo.

Toxicidad:

El uso en personas con trasplantes de rin se acompaa de incremento del colesterol y los triglicridos sricos.

Interacciones farmacolgicas:

El sirolims sirve de sustrato del citocromo CYP3A4 y es transportado por glucoprotena P, razn por la cual hay que prestar gran atencin a sus interacciones con otros frmacos metabolizados o transportados por tales protenas.

EVEROLIMS:

Se relaciona con el sirolims pero su farmacocintica es distinta. La principal diferencia es una semivida ms corta y en consecuencia un tiempo ms breve para lograr concentraciones del frmaco en estado estable.La combinacin de un inhibidor de la calcineurina y un inhibidor mTOR empeora ms la funcin renal.

AZATIOPRINA:

Es el derivado imidazlico de la 6-mercaptopurina (6-MP), sintetizado con la finalidad de hacer que se libere ms lentamente la molcula activa. La 6-MP es un anlogo de la base purnica hipoxantina y se comporta como un antagonista impidiendo la proliferacin celular mediante la inhibicin competitiva de la sntesis de purinas necesaria para la formacin de cidos nucleicos.

En el hombre a dosis terapeticas es particularmente activa sobre las clulas T citotxicas y tiene escaso efecto sobre la produccin de Ac. Farmacocintica:

Su metabolismo y mecanismo de accin son complejos y no completamente conocidos. Se absorbe rpidamente por va digestiva (>80%), alcanzando el pico de concentracin en las 2 primeras horas. Es metabolizada principalmente en el hgado a 6-mercaptopurina por rotura del grupo nitro-imidazol, reaccin catalizada por la glutation-transferasa heptica. La azatioprina es degradada rpidamente a 6-MP (metabolito inmediato), la cual es metabolizada parcialmente ya en las clulas del intestino y hepticas, y convertida a: primero, nucletidos de 6-tioguanosina (NTG) por la accin de la enzima hipoxantin-guanosin-fosforibosil transferasa; segundo, a cido 6-tiodrico por efecto de la xantin-oxidasa (producto final); y tercero, a 6-metilmercaptopurina por la accin de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). La azatioprina precisa convertirse en los ribonucletidos de guanosina (NTG) para ser metablicamente activa. Los NTG se comportan como falsos nucletidos, actuando de forma competitiva con la hipoxantina, e inhiben de forma reversible la sntesis de cidos nucleicos. Interacciones farmacolgicas:

El alopurinol bloquea el catabolismo de la azatioprina al inhibir la xantinoxidasa, causando un aumento dramtico de la inmunosupresin por toxicidad en la mdula sea. Los metabolitos finales, producidos en el hgado, son inactivos y se excretan por la orina. No precisa ajustar las dosis en el fallo renal. Tiene una vida media de aproximadamente 12 h, desapareciendo su efecto en 24-36 h. En la insuficiencia heptica disminuye la produccin de metabolitos activos, y puede haber un exceso de degradacin, por lo que puede ser necesario corregir las dosis. Aplicaciones teraputicas:

Est indicado su uso como auxiliar para evitar el rechazo de rganos trasplantados y en la artritis reumatoide grave.

Toxicidad:

La azatioprina es bien tolerada en general, pero puede producir importantes efectos secundarios. El ms importante es la depresin medular, que afecta primero a la leucopoyesis y posteriormente a la trombopoyesis y a la produccin de hematies. La leucopenia es dosis dependiente, pero existe susceptibilidad interindividual que puede estar en relacin con la biodisponibilidad del frmaco. Se aconseja disminuir o suspender la dosis cuando los leucocitos disminuyen por debajo de 4.000 leuc/mL. Es rara la aparicin de aplasia medular, que es reversible al suspender el frmaco.

La elevacin de las enzimas de colestasis y de la bilirrubina es frecuente (5-20% de los pacientes), pero generalmente se normalizan en pocas semanas sin modificar las dosis. Otros efectos secundarios son la predisposicin a infecciones virales y a la aparicin de tumores malignos, que son potenciados por la administracin conjunta de corticoides. Es posible monitorizar el efecto inmunosupresor inducido por la azatioprina mediante el estudio enzimtico de la TPMT.MOFETILO DE MICOFENOLATO:

Es un derivado semisinttico de un antifngico. Precisa ser metabolizado a acido micofenlico (MPA) para ser activo. Mientras que la azatioprina es un anlogo de las purinas y produce inhibicin competitiva de la sntesis de purinas, el MPA bloquea la sntesis de novo de los nucletidos de guanosina por inhibicin no-competitiva de la inosin-monofosfato deshidrogenasa expresada en los linfocitos T y B activados. No afecta a la va salvage de sntesis de purinas.Mecanismo de accin:

El mecanismo de accin del MPA es debido a la depleccin del pool intracelular de guanosin-trifosfato (GTP) y deoxi-GTP (dGTP), e inhibe de forma relativamente selectiva la proliferacin de los linfocitos T y B estimulados, adems disminuye la generacin de clulas T citotxicas en respuesta a la estimulacin antignica del injerto y suprime la formacin de Ac. El MPA no inhibe las fases precoces de la activacin de los linfocitos, incluyendo la produccin de citokinas y linfokinas. A concentraciones teraputicas se ha observado que suprime la proliferacin de clulas de msculo liso arterial humano, por lo que podra disminuir el riesgo de arteriopata proliferativa en los receptores a largo plazo. Farmacocintica:

Se absorbe bien en tracto gastrointestinal, aunque su absorcin es interferida por la alimentacin, por lo que se recomienda darla en ayunas. Se metaboliza en hgado y se elimina glucoronoconjugado por va biliar.

Es sinrgico con CyA y ha probado su eficacia en dos estudios multicntricos en pacientes trasplantados renales. Toxicidad:

El mofetil micofenolato a dosis de 20 mg/Kg/da no se asoci a nefrotoxicidad significativa, toxicidad medular ni hepatotoxicidad. A dosis ms altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas (hasta 4 semanas). Se recomienda disminuir o suspender la dosis cuando el contaje absoluto de neutrfilos es menor de 1.3x103/mL. Dos gramos diarios parecen ser la dosis ptima, con casi la misma eficacia y menores efectos txicos que con dosis diarias de 3 gr. Alcanza el estado estable de concentracin a la semana aproximadamente de comenzar su administracin. Es posible medir los niveles plasmticos de MPA de forma ms fcil mediante Ac monoclonales (EMIT assay) que con HPLC con buena sensibilidad y especificidad, si bien la monitorizacin habitual es clnica, como con azatioprina.

Presenta mayor incidencia de diarrea, esofagitis y gastritis que la azatioprina, siendo la incidencia de leucopenia e infecciones oportunistas similares. Puede producir lesiones teratgenas por lo que se recomienda evitar el embarazo durante su administracin.

La disfuncin renal disminuye la absorcin y produce alteracin de su metabolismo.

Se ha utilizado en combinacin con prednisona, como una alternativa a la triple terapia, cuando el paciente no tolera CyA o FK506 por neurotoxicidad.Agentes biolgicos (anticuerpos):

Se han usado anticuerpos policlonales y monoclonales contra antgenos de superficie de linfocitos, para evitar y combatir el rechazo de un rgano trasplantado.El advenimiento de la tecnologa de hibridoma para producir anticuerpos monoclonales constituy un progreso importante en inmunologa. Con ella es posible elaborar cantidades casi ilimitadas de un solo anticuerpo, con especificidad definida.

ANTICUERPOS POLICLONALES

Se denomina as al preparado que contiene inmunoglobulinas producidas por mltiples clonas de linfocitos B, las cuales generalmente reconocen un mismo antgeno o un mismo subtipo celular. Los primeros preparados de anticuerpos empleados para prevenir el rechazo de rganos fueron la gammaglobulina antilinfocitaria y la gammaglobulina antitimoctica. Globulina antitimoctica:Es una gammaglobulina purificada obtenida del suero de conejos inmunizados con timocitos de seres humanos.Se le expende en la forma para administracin intravenosa despus de reconstituirlo con agua estril.

Mecanismo de accin:

La globulina antitimoctica contiene anticuerpos citotxicos que se ligan a las molculas de CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45 y HLA de clases I y II en las superficies de los linfocitos T de seres humanos.

Los anticuerpos agotan los linfocitos circulantes por citotoxicidad directa y bloquean la funcin linfoctica al unirse a molculas de la superficie de las clulas y que intervienen en la regulacin de su funcin.

Aplicaciones teraputicas:

Est indicada para inducir inmunosupresin, aunque la indicacin aprobada slo es para el tratamiento de rechazo agudo de trasplante de riones, en combinacin con otros inmunosupresores.

Toxicidad:

Los anticuerpos policlonales son protenas xengenas que causan efectos secundarios mayores, como fiebre y escalofro con posibilidad de hipotensin.

Puede haber enfermedad del suero y glomerulonefritis; rara vez se observa anafilaxia. Las complicaciones hematolgicas son leucopenia y trombocitopenia.

ANTICUERPOS MONOCLONALES (ACMO)

Los preparados de AcMo contienen una mezcla de inmunoglobulinas, todas ellas idnticas, producidas por linfocitos B originarios de la misma clona y que, por lo tanto, reconocen el mismo epitopo antignico. Se purifican a partir de clones de hibridomas secretores de inmunoglobulinas idnticas, los cuales se obtienen fusionando clulas de una lnea mielomatosa con linfocitos B de un animal inmunizado con el antgeno frente al cual se desea obtener el AcMo. Al igual que con los anticuerpos policlonales, con los AcMo se busca la eliminacin de un subtipo celular concreto, lo cual realizan de una forma ms selectiva que los primeros. En algunas ocasiones se busca el bloqueo funcional de la molcula para la que son especficos los AcMo.

Dado que la mayora de los AcMo utilizables en clnica humana son de origen animal, la mayor limitacin de su empleo es la produccin, por parte del paciente, de anticuerpos frente al propio AcMo. Ello ocasiona la prdida de eficacia del AcMo e incluso, en ocasiones, una enfermedad del suero.

Para evitar este problema se pueden humanizar los AcMo empleando dos tipos de estrategias: a) insercin de la regin hipervariable de unin al Ag del AcMo (CDR) en la estructura de una Ig humana; b) produccin del AcMo en ratones transgnicos para los loci de las cadenas ligeras y pesadas de las Ig humanas, los cuales podrn producir AcMo idnticos a los anticuerpos humanos. La administracin conjunta de otros frmacos inmunodepresores (azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina) reduce la produccin de estos anticuerpos.

En experimentacin animal se han usado AcMo especficos de numerosas molculas como CD3, CD4, CD8, MHC-II, CD80, integrinas, etctera. Sin embargo, su utilizacin en seres humanos est restringida a la terapia con anti-CD3 (OKT3). Muromonab CD3 (OKT3)

La molcula CD3 est presente en todos los linfocitos T, tanto Th como Tctl. Los AcMo anti-CD3 producen la eliminacin de una elevada proporcin de linfocitos T y el bloqueo funcional del TCR en aquellos que sobreviven. El clon OKT3 produce una IgG2a murina dirigida a la cadena psilon del CD3. En cultivos de linfocitos de sangre perifrica, el muromonab CD3 promueve la expresin de los mRNA de varias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, TNF-a, IFN-g, IL-10, IL-6 y GM-CSF) que permanecen elevados durante un mnimo de 22 horas.

Al igual que otros AcMo, el OKT3, tanto in vitro como in vivo, provoca la interiorizacin de los complejos CD3/TCR (fenmeno de modulacin), anulndose la capacidad del linfocito para reconocer antgenos y activarse.De esta forma, las clulas que no resulten lisadas por el OKT3 quedarn anuladas funcionalmente. La modulacin desaparece a las 24 horas de retirar el muromonab CD3 del cultivo. Las dems molculas de superficie (CD2, CD4 y CD8) no experimentan ningn cambio en relacin con la administracin del anticuerpo anti-CD3.Farmacocintica:Se administra por va intravenosa a dosis de 5 mg, en dosis nica diaria, durante 2-3 semanas. Tras una inyeccin de OKT3, la semivida plasmtica es de unas 18 horas. La concentracin alcanzada depende de la cantidad de linfocitos T-CD3 circulantes; as, despus de la primera dosis, la concentracin es menor que tras dosis posteriores porque antes de la primera dosis el nmero de linfocitos T-CD3 es mucho mayor que despus. A partir del quinto da, la semivida se estabiliza salvo que el organismo produzca anticuerpos anti-OKT3, en cuyo caso se acelera la eliminacin y disminuye la semivida plasmtica.Toxicidad:

Con la primera dosis de OKT3 prcticamente todos los pacientes experimentan un cuadro seudogripal con fiebre, escalofros, temblor, opresin torcica, disnea y sibilancias. Este fenmeno denominado efecto primera dosis, que en algunos pacientes es grave, depende de la liberacin de IL-2 y TNF-a, provocada por el propio AcMo. Este cuadro es ms intenso tras la primera dosis ya que el nmero de clulas T-CD3+ circulantes es mucho mayor que en las posteriores. El efecto primera dosis puede prevenirse o minimizarse administrando dosis altas de corticoides, asociados a paracetamol y antihistamnicos, 1-3 horas antes. Tambin han demostrado eficacia al respecto los AcMo anti-TNF-a y anti-IL-10. Los efectos adversos graves son poco frecuentes, pero algunos pacientes presentan cuadros de edema pulmonar, hipertensin, hipotensin, trombosis e infecciones por excesiva inmunosupresin.Aplicaciones teraputicas:En el tratamiento del rechazo renal, cardaco o heptico, su eficacia teraputica es comparable a la de los corticoides. En la actualidad es el tratamiento de eleccin cuando existe evidencia de que la reaccin de rechazo se ha puesto en marcha. Debido a su origen murino es una molcula antignica para los seres humanos que generan anticuerpos anti-OKT3. Despus de un primer ciclo de tratamiento, prcticamente la mitad de los pacientes han generado IgG frente a OKT3, incidencia que va aumentando en ciclos posteriores, de tal modo que algunos pacientes se hacen resistentes al tratamiento con muromonab CD3.OTROS ACMO:El poder inmunodepresor de AcMo dirigidos contra molculas MHC de clase II est siendo investigado en animales, dado el papel central de estas molculas en la presentacin del antgeno a las clulas Th.

Sin embargo, la administracin in vivo de estos AcMo provoca la eliminacin de todas aquellas poblaciones celulares que expresan molculas MHC de clase II (linfocitos B, monocitos, clulas dendrticas, etc.).

Aunque este problema se resuelve empleando AcMo que consten slo de la regin F(ab)2', perdindose la capacidad opsonizante y de fijacin del complemento, su eficacia a largo plazo est limitada por la produccin de anticuerpos frente a los propios AcMo.

Actualmente se encuentra en fase de ensayo clnico el empleo de AcMo especficos para el TNF-a o para la endotoxina bacteriana, especialmente orientados a paliar los efectos txicos de estos productos en el shock sptico. Otra indicacin podra ser la disminucin de los efectos adversos del TNF-a tras administracin de OKT3.

Otros AcMo en fase de ensayo clnico son los dirigidos frente al CD4, al receptor de la IL-2 (CD25) o la molcula de adhesin LFA- 1. As, los AcMo antirreceptor de IL-2 se ensayan para el tratamiento de las reacciones de injerto contra hospedador y en las leucemias de clulas T secundarias a infeccin por HTLV-I. El AcMo anti-CD4 es un caso excepcional, ya que parece que provoca tolerancia hacia otros antgenos que estn presentes en el momento de su administracin, incluyendo el mismo AcMo. Esta tolerancia se mantiene al suprimir el tratamiento anti-CD4 y, adems, puede ser causada con anti-CD4 F(ab)'2, que, al carecer de la regin Fc, no elimina la subpoblacin T-CD4+.

Otra forma de empleo de los AcMo es el tratamiento del injerto, previo al trasplante, con un AcMo dirigido a disminuir la poblacin de clulas presentadoras de antgeno pasajeras del injerto, responsables de fenmenos de alorreactividad directa. Tambin en el trasplante de mdula sea se previene el desarrollo de reacciones de injerto contra husped si la mdula sea que se inyectar en el paciente es tratada con AcMo que disminuyan las clulas T inmunocompetentes.

Tambin se han utilizado AcMo contra determinados agentes infecciosos (citomegalovirus y herpes simple). Hay algunos estudios iniciales que muestran resultados esperanzadores con el uso de AcMo anti- CMV para prevenir esta infeccin en pacientes trasplantados de mdula sea.Otros inmunosupresores:MOSTAZAS NITROGENADAS

Pertenecen al grupo de los frmacos alquilantes que son sustancias que provocan su accin citotxica mediante la formacin de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas molculas nucleoflicas presentes en las clulas.La actividad biolgica reside en la existencia del grupo bis-cloroetilamina, unido a un nitrgeno trivalente.

El primero de la serie fue el derivado mecloretamina, un compuesto muy inestable, de gran reactividad y poca especificidad, y por ello muy irritante. En una primera etapa, pierde un Cl y el carbono b reacciona con el tomo de nitrgeno nucleoflico para formar la molcula de aziridinio, que es cclica, cargada positivamente y muy reactiva. La reaccin del anillo con un grupo nucleoflico generar el producto alquilante inicial. El otro grupo cloroetilo origina un segundo radical aziridinio que ocasiona otra alquilacin y, de este modo, se origina un puente cruzado entre dos grupos nucleoflicos alquilados. La sustitucin del grupo N-metilo por otros grupos qumicos restan nucleofilia, reactividad y citotoxicidad, pero aumentan la selectividad y mejoran la manejabilidad y el ndice teraputico. El melfaln, que tiene L-fenilalanina, y el clorambucilo, que tiene cido aminofenilbutrico, poseen actividad alquilante directa y son ms selectivos que la mecloretamina; la ciclofosfamida es inerte por s misma debido al grupo de fosfamida cclica que sustituye al grupo N-metilo, pero en el organismo es transformada en productos activos; un anlogo isomrico de la ciclofosfamida es la ifosfamida. Mecloretamina

Es la primera mostaza nitrogenada en que se descubri aplicacin antineoplsica. Por su gran reactividad qumica resulta irritante, por lo que se debe administrar siempre por va IV. Se transforma con gran rapidez en el plasma y en los tejidos.

Es fuertemente txica; produce nuseas y vmitos, mielodepresin que afecta los leucocitos y las plaquetas, fenmenos de hipersensibilidad drmica, alteraciones gonadales, neurotoxicidad con fenmenos de excitacin del SNC, fenmenos de irritacin vascular y tisular (si hay extravasacin, puede ser controlada con tiosulfato sdico).

A pesar de su accin irritante, contina teniendo gran valor en utilizacin combinada en la enfermedad de Hodgkin, otros linfomas, meduloblastoma, micosis fungoide y neuroblastoma. Ciclofosfamida e ifosfamida:

Son agentes alquilantes bifuncionales. La ifosfamida es un anlogo estructural de la ciclofosfamida, de la que difiere en la localizacin de uno de los grupos cloroetilo, que pasa a asociarse al nitrgeno del anillo oxazafosforino.

Su espectro de actividad a