inhibidores de la síntesis de proteínas
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Inhibidores de la síntesis
de proteínas
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Antibióticos se fjan a una de las 2 subunidades de losribosomas bacterianos e inhiben la síntesis proteica.
• Se clasifcan según 3 criterios1.Unidad ribosomal a la ue se unen! 3"s o #"s
2.$%ectos sobre la síntesis proteica! inhibidores de lainiciación& elongación o inductores de la síntesis deproteínas anómalas
3.'actericidas o bacteriost(ticos
• Aminoglucósidos! predominan e%ectos bactericidas)otros %(rmacos son bacteriost(ticos
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Síntesis proteica ribosomal en lasbacterias
• Subunidad #"s – *atali+a hidrolisis ,-/,0 pi) para la
unión del aminoacil A/t al complejo
ribosoma/A m – Sitio de unión aminoacil A/t! sitio A – *atali+an reacción de transpeptidaci4n
5unión a.a. 6 cadena polipept7dica8 – 9ue:en el p;ptido desde el sitio A hasta
el sitio
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• Subunidad 3"s – Am se une a esta subunidad – Se unen %actores necesarios para la
unión de At& para %ormar elcomplejo de iniciación 6 para latranslocación
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-etraciclinas
• Antibióticos bacteriost(tico de amplioespectro
• 'acterias gramm 6 ) 6 :salgunos proto+oarios 5amebas8
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*oncentración intracelular• asaje por la membrana e?terna
– 9enos liposolubles& di%unden a tra:;s de poroshidro%7licos! porinas
– >iposolubles! di%usión pasi:a
• asaje por la membrana interna5transportador con gasto de energía8 – Al inicio ingreso r(pido ue enlentece
progresi:amente – A medida ue aumentan las concentraciones
de tetraciclina disminu6e la permeabilidad dela membrana
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9ecanismo de acción• Se unen de manera re:ersible a la
subunidad 3"S del ribosomabacteriano 6 blouean la unión deaminoacil/ tA al sitio aceptor en el
complejo ribosomal mA) impide laadición de a.a. al p;ptido encrecimiento
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esistencia!
1. Alteración de la entrada oincremento de la salida por labomba proteínica de transporteacti:o @
2. rotección de ribosomas por laproducción de proteínas ueinterferen con la unión detetraciclinas al ribosoma @
3. Inacti:ación en+im(tica
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• ,ramm / bomba de protones -et5A$8!suceptible a tigeciclina
• $staflococos bomba de salida -et58!resistencia a tetraciclina& no a do?iciclina&minociclina& tigeciclina
•
,ram proteína de protección ribosómica -et598! suceptible a tigeciclina• Proteus 6 Pseudomonas aeruginosa
5codifca bombas de salida de %(rmacosmultiples8 resistencia intrínseca a todaslas tetraciclinas
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Barmacocin;tica• Absorción despu;s de la
administración oral! – C"D para o?itetraciclina – E# a 1""D para do?idclina
• -igeciclina se absorbe mal por :.o.debe administrarse i.:.
• Absorción en la porción superior del
intestino delgado) se altera poralimentos 5e?cepto do?iciclina8&cationes di:alentes& productos
l(cteos& anti(cidos
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• Se unen F" a G"D a las proteínass;ricas
• Se distribu6en de manera amplia enlos tejidos 6 líuidos corporales&e?cepto en >*
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$%ectos ad:ersos• Anore?ia& malestar ,I& n(useas&
:ómitos& ulceraciones eso%(gicas
• 0isminución de molestias g(stricas si
se administra junto con alimentos
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$%ectos ad:ersos sist;micos• Alta afnidad por tejidos calcifcados!
hipoplasia de esmalte& pigmentacióndentaria& trastornos del crecimiento.*ontraindicaciones! embara+o&
lactancia& niHos G aHos• Jígado! Ictericia/ ecrosis se:ero
d;fcit %uncional
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• iHón! epitetraciclinas cuadro similar als? de Banconi) pacientes con %unciónrenal disminuida! uremia prerrenal
• Jipersensibilidad! rash& urticaria• Jipertensi4n endocraneana benigna• Botosensibilidad• Knicolisis& pigmentación• -rastornos :estibulares• Alteraciones hematológicas!
leucocitosis& lin%ocitos atípicos& purpuratrombocitopenica
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Indicaciones• B(rmacos de segunda elección en el
t? de brucelosis& cólera& in%eccionesdel tracto genital por clamidia o9icoplasma
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9acrólidos
• $ritromicina es efca+ :s microorganismosgram – eumococos& estaflococos& estreptococos&
Corynebacterium
• 9icoplasmas& Legionella, Listeria, Chlamydiatrachomatis, *. pneumoniae, especies deHelicobacter 6 ciertas micobacterias
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,ramnegati:os! Neisseria, Boredtella per tussis, ric=ettsias& Campylobacter 6 Treponema pallidum
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• Acción antibacteriana puede serinhibidora o bactericida& conconcentraciones ma6ores
• Acti:idad aumenta con el pJ alcalino• Inhibición de la síntesis de proteínas
por unión al A ribosómico de la
%racción #"S& ue blouea la reacciónde translocación del aminoacilo 6 la%ormación de complejos de inicio
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esistencia• *odifcada por pl(smidos1. 0isminución de la permeabilidad de
la membrana celular o salida acti:a2. roducción de esterasas ue
hidroli+an los macrólidos5$nterobacteriaceae8
3. 9odifcación del sitio de uniónribosómico por mutacióncromosómica& o metilasaconstituti:a o inducible por
macrólidos
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Barmacocin;tica• 0estruida por (cido g(strico) debe
administrarse con cubierta ent;rica• Alimentos interferen con la absorción• Se e?creta en bilis 6 se pierden en las
heces& 6 sólo #D se e?creta en laorina
• Se distribu6e en %orma amplia)
e?cepto al cerebro 6 >*• Atra:iesa placenta
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Uso clínico• B(rmaco ideal para tratar in%ecciones por
especies d e Corynebacterium, in%eccionesrespiratorias& neonatales& oculares ogenitales por clamidias& 6 la neumoníae?trahospitalaria
• Ltil como sustituto de la penicilina enindi:iduos al;rgicos a ;sta& con in%eccionespor estaflococos& estreptococos 6neumococos
• rofla?is :s endocarditis duranteprocedimientos odontológicos en indi:iduoscon cardiopatía :al:ular
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• 0osis oral de eritromicina base ".2#a ".# g cada M h 5niHos F" mgN=gNdía8
• 0osis intra:enosa ".# a 1 g cada M hpara adultos 6 2" a F" mgN=gNdíapara niHos
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eacciones ad:ersas!• $%ectos gastrointestinales!
– Anore?ia& n(usea& :ómito 6 diarrea) estimulacióndirecta de la mo:ilidad del intestino& es el moti:om(s %recuente de interrupción 6 su rempla+o
• -o?icidad hep(tica! – Jepatitis colest(sica aguda! febre& ictericia&
alteración de la %unción hep(tica 5reacción dehipersensibilidad8
• lnteracciones %armacológicas! – Inhiben las en+imas del citocromo F#") aumentan
concentraciones s;ricas de numerosos %(rmacos. – -eoflina& anticoagulantes orales& ciclosporina
metilprednisolona& digo?ina
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*laritromicina• Se deri:a de la eritromicina 5 grupo
metilo8• 9ejor estabilidad de (cido 6 absorción
oral• 9ecanismo de acción es el mismo• $s m(s acti:a contra el complejo
Mycobacterium avium; tambi;n tieneacti:idad contra 9. leprae 6 Toxoplasma
gondii• Oida media m(s prolongada 5M h8&
permite su dosifcación cada 12 h
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• 0osis! 2#" a #"" mg cada 12 h o1""" mg de la %órmula de liberaciónprolongada una :e+ al día
• Se degrada en el hígado•
Se recomienda la disminución dedosis en pacientes con depuración decreatinina 3" mlNmin 5porción del%(rmaco se elimina por la orina8
• Interacciones %armacológicassimilares a las descritas para laeritromicina
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• Oentajas! menor incidencia deintolerancia gastrointestinal 6
dosifcación menos %recuente• Selección de un %(rmaco con
respecto al otro depende del costo 6
la tolerabilidad
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Aminoglucósidos
• 'actericidas inhibidores de la síntesisde proteínas ue alteran la %unciónribosómica
• Utilidad principalmente :s bacteriasent;ricas gram/& en especial enpresencia de septicemia 6 bacteriemia&
en combinación con :ancomicina o unapenicilina para la endocarditis 6 para elt? de la tuberculosis
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• Se desconoce el mecanismo preciso de suacti:idad bactericida.
• aso inicial! di%usión pasi:a a tra:;s deconductos de porina de la membrana e?terna
• Se transporta en %orma acti:a a tra:;s de lamembrana celular hacia el citoplasma por unproceso dependiente de K2
•
$l gradiente electrouímico transmembranapro:ee energía para ese proceso 6 el transporteest( acoplado con una bomba de protones
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• *ondiciones de pJ e?tracelular bajo 6 anaeróbicasinhiben el transporte al hacer decrecer el gradiente
• -ransporte se puede estimular mediante %(rmacosacti:os sobre la pared celular& como la penicilina o:ancomicina
• Se unen a proteínas especifcas de la subunidad3"S del ribosoma
• Síntesis inhibida de 3 %ormas! – Inter%erencia con el inicio complejo de la %ormación de
p;pti dos – >ectura errónea del mA ue causa la incorporación de
a.a. incorrectos al p;ptido 6 da origen a una proteína no%uncional o tó?ica – 0isgregación de polisomas en monosomas no
%uncionales.
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esistencia!• 18 producción de trans%erasas ue
inacti:an al aminoglucósido poradenilación& acetilación 6%os%orilación @
• Alteración de la entrada delaminoglucósido a la c;lula
• Alteración o eliminación de la
proteína del receptor en la subunidadribosómica 3"S& por mutación
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Barmacocin;tica• Se absorben mu6 poco en el tubo
digesti:o integro) casi la totalidad deuna dosis oral se e?creta en lasheces
• ueden absorberse si ha6 úlcera• in6ección intramuscular&
aminoglucósidos son bien
absorbidos& concentracionesm(?imas en sangre 3"/E" minutos
• Suelen administrarse :.i. en solución
para pasar en 3" a M" min
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• -ienen eliminación dependiente de laconcentración! concentraciones
crecientes eliminan D P de bacterias• $%ecto posantibiótico! acti:idad
antibacteriana persiste m(s all( del
periodo durante el cual est( presenteel %(rmaco
• 9ejor efcacia cuando se administra
como dosis única ue endosispeueHas múltiples
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• $%ectos ad:ersos de los aminoglucósidos sondependientes del tiempo 6 la concentración
• -odos los aminoglucósidos son ototó?icos 6ne%rotó?icos 5m(s de cinco días a dosis ma6ores&edad a:an+ada& i.r.8
• Uso concomitante con diur;ticos 6 agentesantimicrobianos ne%rotó?icos& e:itarse
• Ktoto?icidad! acú%enos& p;rdida de la audición de alta%recuencia& daHo :estibular 5:;rtigo& ata?ia 6 p;rdidadel euilibrio8 ami=acina agente m(s ototó?ico
• e%roto?icidad! concentraciones crecientes decreatinina s;rica
• 0osis mu6 altas! bloueo neuromúscular ue causapar(lisis respiratoria) re:ersible con gluconato de ca oneostigmina
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Usos clínicos!• :s bacterias intestinales
gramnegati:as& en especial ensospecha de septicemia
• Se utili+an en combinación con un
antibiótico lact(mico ' para ampliarsu cobertura 6 abarcarmicroorganismos patógenos
grampositi:os potenciales)sinergismo• *ombinaciones de penicilina 6
aminoglucósidos t? de endocarditis
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Ami=acina
• esistente a muchas en+imas ueinacti:an a la gentamicina 6tobramicina
• *epas de Mycobacteriumtuberculosis resistentes a %(rmacosmúltiples suelen ser suceptibles
• 0osis C.# a 1# mgNgNdía comoin6ección de una :e+ al día o dos atres :eces por semana
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$streptomicina
• Se obser:a resistencia en casi todaslas especies de microorganismos& loue limita de manera importante la
utilidad actual• Usos clínicos! agente de segunda
línea en el tratamiento de la
tuberculosis ".#/1 gNdía• Utili+arse sólo en combinación con
otros agentes
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