informe t cnico de evaluaci n de...

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

1

.

ASENAPINA

(Sycrest ) Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados

con el trastorno bipolar tipo 1 en adultos. Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos

Fecha: Noviembre 2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME

Medicamento: Asenapina

Indicación clínica: tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves,

asociados con el transtorno bipolar tipo I (TBI) en adultos.

Autores / Revisores (orden alfabético): Aurelio Cabello Muriel, Emilia Montagud

Penadés, Mª Teresa Orviz Suarez.

Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses.

Ver declaración en anexo al final del informe.

2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico : Asenapina

Nombre comercial : Sycrest®.

Laboratorio : Lundbeck España.

Grupo terapéutico: Antipsicóticos: Diazepinas,oxazepinas, tiazepinas, y oxepinas.

Código ATC: N05AH.

Vía de administración : Oral.

Tipo de dispensación : Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION

REDUCIDA (CICERO). Visado de inspección en mayores de 75 años.

Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por

envase Código

Nacional Coste unidad PVP con IVA

Coste unidad PVL con IVA

Sycrest® 5 mg comprimidos sublinguales 60 665907 156,32€ Sycrest® 10 mg comprimidos sublinguales 60 665908 156,32€


2

3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

3.1 Mecanismo de acción 1.

Asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su

mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por su actividad

antagonista de receptores 5-HT2A y D2. La asenapina se comporta además como un

antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, alfa-

1 y 2 adrenérgicos y H1. Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy baja

afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico.

3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación .

AEMPS y EMA

Fecha de aprobación: 01/09/2010 EMA, 17/12/2010 AEMPS.

Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados

a graves, asociados con el TBI en adultos1.

3.3 Posología, forma de administración 1.

La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces

al día. Se debe tomar una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La dosis

puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. En terapia

combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo

de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede

aumentarse a 10 mg dos veces al día.

Debido a su forma de administración sublingual y a la baja biodisponibilidad de

asenapina ingerida (<2 % con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el

tratamiento en pacientes incapaces de utilizar la vía sublingual. Además, para

asegurar una óptima absorción del comprimido sublingual, éste debe situarse bajo la

lengua y dejar que se disuelva completamente sin masticarse ni tragarse. Se debe

evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con

otros medicamentos, debe tomarse el último.


3

Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18

años.

Pacientes de edad avanzada: se disponen de datos limitados de eficacia en pacientes

mayores de 65 años. Se sabe que la exposición al fármaco aumenta

aproximadamente un 35% en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con

insuficiencia renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia

renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes

con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los

niveles de asenapina en plasma en algunos pacientes con insuficiencia hepática

moderada (Clasificación B de Child-Pugh) y se aconseja precaución. En sujetos con

insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), la exposición a asenapina

aumentó 7 veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia

hepática grave.

3.4 Farmacocinética 1.

Absorción: se produce una rápida absorción tras su administración sublingual, con una

biodisponibilidad del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo este un tiempo

inferior al de otras alternativas como olanzapina o aripiprazol en sus formas

farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos

minutos de la administración de asenapina, reduce considerablemente su

biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta pasados 10 minutos

de la administración.

Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene

una alta unión a proteínas plasmáticas (95%).

Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y

desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como inhibidor

débil del CYP2D6.

Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40% en orina en forma de metabolitos,

y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento

plasmático elevado (52 L/h) y una vida media de 24h.


4

3.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma indicación

Tabla 2. Características comparadas con otros medic amentos con la misma indicación. Nombre ASENAPINA ARIPIPRAZOL OLANZAPINA Presentación

Sycrest® 5 mg, 10 mg 60 comprimidos sublinguales

Abilify® 15 mg 28 comp

Zyprexa® 10 mg 56 comprimidos

Indicaciones Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos.

Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 años o más. tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol

Tratamiento de la esquizofrenia Tratamiento del episodio maniaco de moderado a grave Prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco

Posología

10 mg dos veces al día. La dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día según valoración clínica. Para terapia de combinación, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente individual, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces al día

15 mg administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas en monoterapia o terapia combinada. Algunos pacientes podrían beneficiarse de dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg.

Dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado

Características diferenciales

Administración dos veces al día. Comprimidos sublinguales. Se debe evitar comer o beber en los 10 minutos posteriores a la administración.

Administración una vez al día. Comprimidos o comprimidos bucodispersables. Se puede administrar con o sin alimentos

Administración una vez al día Comprimidos o comprimidos bucodispersables. Se puede administrar con o sin alimentos


5

4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA2,3,4,5,6,7,8,9

4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada .

Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de asenapina

en MEDLINE (PubMed).

4.2 Resultados de los ensayos clínicos

La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada

mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios de tres semanas

de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con

flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina. La variable

principal fue la disminución en la escala de Young para la Evaluación de la Manía

(YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala evalúa 11 items con

puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y

mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad

del episodio. Otras variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP

para el desorden bipolar y MARDS para la depresión.

Además, se han evaluado dos ensayos de extensión, uno de nueve semanas y otro de

40 semanas.

Tabla 3. Estudio ARES 7501005 2

Descripción:

• Criterios de inclusión : pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.

• Criterios de exclusión : mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas

anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de

convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina

en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome

neuroléptico maligno.

Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),

olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 489

(57,4% hombres, y el 98,8% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.

Grupo

placebo

Grupo

olanzapina NNT

Grupo

asenapina NNT


6

YMRS basal 29,0±6,1 28,6±5,9 28,3±5,5

Variable

principal

Reducción media

DIA21 5,5±1,0

12,6±0,8

(p≤0,0001

vs placebo)

10,8 ±0,8

(p≤0,0001

vs placebo)

CGI-BP BASAL 4,7±0,9 4,6±0,8 4,7±0,9

Reducción media

DIA21 0,7±0,1

1,4±0,01

(p≤0,0001

vs placebo)

1,2±0,01

(p≤0,002 vs

placebo)

MADRS BASAL 13,6±8,5 12,0±7,7 11,2±7,2

Reducción media

DIA21 1,8±0,7

4,2±0,5

(p<0,005 vs

placebo)

3,2±,5

(p>0,05 vs

placebo)

%RESPONDEDORES* 25,2

50

(p≤0,0001

vs placebo)

5

IC:95%

42,3

(p≤0,01 vs

placebo)

6

IC:95%

Variables

secundarias

%REMISIONES** 22,3

39,4

(p≤0,01 vs

placebo)

6

IC:95%

40,2

(p≤0,01 vs

placebo)

6

IC:95%

*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.

**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.


7

Tabla 4. Estudio ARES 7501004 3

Descripción :

• Criterios de inclusión : pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20.

• Criterios de exclusión : mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas

anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de

convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina

en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome

neuroléptico maligno.

Los pacientes fueron randomizados al grupo de asenapina (dosis de 5-10 mg dos veces al día),

olanzapina (5-20 mg al día), o placebo en proporción 2:2:1. El número de pacientes randomizados fue 488

(52,7% hombres, y el 98,0% con edades comprendidas entre 18 y 64 años). Análisis por ITT.

Grupo

placebo

Grupo

olanzapina

NNT Grupo

asenapina

NNT

YMRS basal 28,3±6,3 29,7±6,6 29,4±6,7

Variable

principal Reducción media DIA21

7,8±1,1

14,6±0,8

(p≤0,0001

vs placebo)

11,5±0,8

(p≤0,01 vs

placebo)

CGI-BP BASAL 4,5±0,79 4,6±0,77 4,6±0,79

Reducción media DIA21

0,8±0,13 1,5±0,09

(p≤0,0001

vs placebo)

1,2±0,10

(p≤0,05 vs

placebo)

MADRS BASAL 11,1±6,7 10,6±6,8 10,5±6,9

Reducción media DIA21

1,9±0,6 4,1±0,4

(p≤0,01 vs

placebo)

3,0±0,4

(p=NS vs

placebo)

%RESPONDEDORES*

34 54,7

(p≤0,02 vs

placebo)

5

IC:95%

42,6

(p=NS vs

placebo)

12

IC:95%

Variables

secundarias

%REMISIONES**

30,9 46,3

(p≤0,05 vs

placebo)

7

IC:95%

35,5

(p=NS vs

placebo)

22

IC:95%

*Pacientes con una disminución en la escala de YMRS superior al 50% respecto a la basal.

**Pacientes con puntuación final menor a 12 en la escala de YMRS.


8

En el estudio de extensión de nueve semanas4, en el que se incluyeron pacientes que

habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de

duración, se mantuvo la medicación en los casos del grupo de olanzapina o

asenapina, y a los pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en los ensayos

de tres semanas, se asignaron al grupo de asenapina en el de extensión, aunque

estos solo se tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad. La variable

principal de eficacia en este estudio volvió a ser la reducción en la escala YMRS en el

día 84. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de

olanzapina y asenapina.

En el estudio de extensión de 40 semanas5 tampoco se encontraron diferencias entre

ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue de

25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la

manía, expresado como un aumento en más del 25% respecto al valor basal en la

escala YMRS fue descrito en un 2,6% de los pacientes en el grupo de asenapina, y en

un 1,9% en el grupo de olanzapina.

Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que

estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable principal fue

la disminución en la escala YMRS en la semana 3. Los resultados mostraron una

disminución media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en el placebo6.

Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la asenapina como una alternativa

terapéutica más en el tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a

olanzapina6,7,8.

4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práct ica de los resultados

TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Referencia del ensayo evaluado: 2McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,

randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in

bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.


9

1) Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3

2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador?

SI Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos.

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

NO Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica.

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión.

Referencia del ensayo evaluado: 3McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.

1) Análisis de validez interna del ensayo ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3


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2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador?

SI Se compara con olanzapina, una alternativa terapéutica habitual en el tratamiento de la indicación evaluada.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI Los resultados de la variable para medir la eficacia son similares en ambos grupos.

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI Es una variable ampliamente utilizada en este tipo de estudios.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

No Se requiere más información para establecer el adecuado posicionamiento del fármaco en la terapéutica.

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI El ensayo es de corta duración. 21 días parece poco tiempo para evaluar la eficacia de este tratamiento, Si bien es cierto que posteriormente se han realizado estudios de extensión.

5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 1,5 5.1 Descripción de los efectos adversos más significati vos Tabla 5: Resumen reacciones adversas.

Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

(≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a <

1/10)

Poco Frecuentes ( ≥

1/1.000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10.000 a <

1/1.000

Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema

linfático Neutropenia

Trastornos del sistema

inmunológico Reacciones

alérgicas

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Peso aumentado

Apetito Aumentado

Hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos Ansiedad

Trastornos del Sistema Nervioso Somnolencia

Distonía Acatisia

Discinesia Parkinsonismo

Sedación Mareo

Disgeusia

Síncope Crisis

Trastorno extrapiramidal

Disartria

Síndrome Neurolèptico

Maligno

Trastornos cardiacos

Bradiacardia sinusal

Bloqueo de rama

Aumento QT


11

Trastornos vasculares

Hipotensión ortostática

Hipotensión

Trastornos gastrointestinales Hipoestesia

oral

Lengua hinchada Disfagia

Glosodinia Parestesia oral

Trastornos hepatobiliares ALT elevadas

Trastornos músculo-

esqueléticos Rigidez

muscular Rabdomiolisis

Trastornos del apto reproductor

Disfunción sexual

Amenorrea

Ginecomastia Galactorrea

Trastornos generales Fatiga

Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones

analíticas, alteraciones en el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas

en el estudio de extensión de 40 semanas5. No se encontraron diferencias entre los

grupos ni resultados clínicamente significativos respecto a los síntomas

extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso,

el porcentaje de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de

incremento respecto al peso basal) fue mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs

39,2%). El incremento de peso medio en ambos grupos fue 3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg.

El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo, estos datos son

poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52

en el grupo de asenapina y 68 en el de olanzapina).

Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo sentido, así en una revisión

publicada en 2009 en la que se describe el perfil de eficacia y seguridad de asenapina,

se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso

respecto a otros antipsicóticos de segunda generación. También se menciona que

esta ganancia de peso parece ser inversamente proporcional al IMC basal del paciente

(IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH:

8). Los distintos estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad

proporcionados por el laboratorio, muestran NNH frente a placebo de asenapina y

olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8.


12

5.2 Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el

uso de asenapina en este particular grupo de pacientes.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros

antipsicóticos se han notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los

signos o síntomas indicativos de SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del

sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo renal agudo, conciencia alterada y

elevados niveles de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento.

Convulsiones: debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan

antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a

convulsiones.

Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es inherente a las enfermedades

psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto

riesgo debe acompañarse de una estrecha supervisión.

Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas

asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del

tratamiento. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla.

Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios,

predominantemente de la lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la

discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la

interrupción del tratamiento.

Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de los niveles de prolactina en algunos

pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones

adversas relacionadas con niveles anormales de prolactina.

Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar

asociada con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se debe

actuar con precaución cuando se prescribe a pacientes con enfermedad

cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso

concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el seguimiento clínico apropiado en

pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de

diabetes mellitus.


13

Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica y aspiración con el tratamiento

antipsicótico. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados

con asenapina.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de

pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM.

- Contraindicaciones 1:

Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

- Interacciones 1:

Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central (SNC): se

debe utilizar con precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que

actúen sobre e SNC. Se debe evitar la ingesta de alcohol mientras se esté en

tratamiento con asenapina.

Fluvoxamina: durante la administración combinada con una dosis única de asenapina

5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del 29% en el área

bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de

fluvoxamina produzca un aumento mayor en las concentraciones de asenapina en

plasma. Por lo tanto, la administración concomitante de asenapina y fluvoxamina debe

abordarse con precaución.

Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes

antihipertensivos a causa de su efecto anti α1-adrenérgico, por lo que puede inducir

hipotensión ortostática.

Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina puede antagonizar el efecto de

levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta

combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada

tratamiento.

Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor

débil del CYP2D6, por lo que deberá usarse con precaución cuando se administre

junto a sustratos o inhibidores de este enzima, como paroxetina o dextrometorfano.


14

6. ÁREA ECONÓMICA

6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamient o completo. Coste incremental.

Comparación con la terapia de referencia o alternat iva a dosis usuales

Tabla 6: Comparación de costes del tratamiento eval uado frente a otras

alternativas habitualmente empleadas en la misma in dicación.

Asenapina

(Sycrest®) (Mismo

precio 5 y 10mg)

60 comp

Aripiprazol

(Abilify®)

(15mg)

28 comp

Olanzapina Flas

(Zyprexa)

(10mg)

56 comp

Precio envase

(PVP+IVA 4%-RD 8/2010 7,5%) 144,59 € 130,36 € 98,05 €

Posología habitual 2comp/día 1-2comp/día 1-2comp/día

Coste tratamiento/día 4,82€ 4,65-9,31 € 1,75-3,50€

Coste tratamiento/mes 144,58 € 139,67-279,34 € 52,53-105,05€

COSTE €/año/paciente 1.759 € 1.699-3.399 € 639-1.278 €

Coste incremental frente

olanzapina €/año/paciente 481-1.120 € 1.060-2.121 €

Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según

la ficha técnica, olanzapina es el fármaco de menor coste.

Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina

en el tratamiento del TBIi, en el que no se concluye de forma clara qué tratamiento es

más o menos coste-efectivo en términos de AVACs en un horizonte temporal de 5

años. Para los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es

discutible como consecuencia de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad,

seguridad y costes usados para construir el modelo.


15

7.- ÁREA DE CONCLUSIONES 7.1 Resumen de los aspectos más significativos y lu gar en la terapéutica

Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación para el tratamiento del TBI. Se

administra dos veces al día en forma de comprimidos sublinguales.

Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para

esta patología son escasos.

Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como

comparador activo, no fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos

tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la

variable principal que se utilizó para medir la eficacia. Aunque la Agencia Europea de

Medicamentos (EMA) en su informe público cuestionó algunos de los resultados de

estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia

clínicaii.

En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y

tolerabilidad similar al de otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de

extensión que compara asenapina vs olanzapina5 el porcentaje de pacientes con

ganancia significativa de peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo

estos datos son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que

completaron el estudio.

Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año

es superior al de otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa

este a altas dosis.

Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha

mostrado ser eficaz en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad similar al de

otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no

están claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se

necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su

perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente a las alternativas disponibles,

para definir el lugar que le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual.

7.2 Propuesta

Información insuficiente


16

8.- BIBLIOGRAFÍA.

1. Ficha técnica Asenapina. Disponible en: http://www.aemps.gob.es (2012).

2. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week,

randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in

bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.

3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the

treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-

controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.

4. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus

olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11:

815–26.

5. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for

long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40- week extension study.

Journal of Affective Disorders.2010; 126:358-65.

6. Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides; for the Apollo Study

Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with

bipolar disorder: Results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin

Psychopharmacol 2012; 32: 46-55.

7. NHS.Asenapine for manic episodes associated with bipolar I disorder. Jan 2010.

Disponible en www.nhsc-healthhorizons.org.uk [Noviembre 2012].

8. Información terapéutica del SNS. Volumen 35, Nº4/2011.Disponible en

http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/recursos_propios/infMedic/docs/PAcompl

etoVol35n4.pdf [Noviembre 2012]

9. Evaluación farmacoterapéutica Región de Murcia. Número 23, 2012. Disponible en:

http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/244313-Asenapina.pdf. [Noviembre 2012]

10 Citrome L. Asenapine for schizophrenia and bipolar disorder: a review of the

efficacy and safety profile for this newly approved sublingually absorved second-

generation antipsychotic. Int J Clin Pract. 2009;63: 1762-84.

11 Castilla Rodriguez I, Cuellar Pompa L, García Perez L, Perestelo Perez L, Ramos

Goñi JL, Serrano Aguilar P, et al. Análisis coste-utilidad de la Asenapina versus

Olanzapina en el tratamiento del Trastorno Bipolar Tipo I. Disponible en:

http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/8b0849c9-53f3-11e1-92c3-

9195656fdecf/Informe%20Asenapina_Enero_2012_FINAL.pdf [Noviembre 2012]


17

12. European Medicines Agency. Public assessment report for Sycrest. Disponible en:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Public_assessment_report/human/001177/WC500096898.pdf [Noviembre 2012]


18

ANEXO APARTADO 1 del informe. Declaración conflicto de intereses de los

autores/revisores

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN

Los autores/revisores de este informe, declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma:


19

TABLA 7. Síntesis de la evidencia.

Referencia (autor,

publicación)

Tipo de estudio y objetivo

Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión)

Pauta de tratamiento

Variables de medida (end-

point)

Resultados (tamaño del efecto/ valores p/intervalos

de confianza) Comentarios

Calidad del estudio (escala Jadad)

2McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states.Bipolar Disorders 2009: 11:673-86.

Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina

N=489 Valores medios basales de la población : YMRS:28,3±5,5 CGI-BP:4,7±0,9 MADRS:11,2±7,2 -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno.

N=489 aleatorizados (2:2:1) 3 grupos: -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días

Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones Seguridad Aparición de efectos adversos (EA):

Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 10,8±0,8 Olanzapina:12,6±,8 Placebo: 5,5±1,0 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,01 Olanzapina:1,4±,0,01 Placebo: 1,7±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en MADRS respecto al basal: Asenapina: 3,2±5 Olanzapina:4,2±0,5 Placebo: 1,8±0,7 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,3 Olanzapina:50 Placebo: 25,2 Porcentaje de remisiones:

.En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo.

Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1

Total: 5 puntos


20

Asenapina: 40,2 Olanzapina:39,4 Placebo: 22,3 EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Sedación 18;6% vs 4,8 % Mareo: 11,9% vs 3,8% Somnolencia: 8,8% vs 1,9% Fatiga: 6,2% vs 1% EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 18% Sequedad de boca: 14,3% vs 1,0% Mareo: 8,5% Somnolencia:7,4% Incremento de peso: 6,9%vs 1%

3. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders.2010; 122:27-38.

Estudios de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo olanzapina.. Objetivo principal: Evaluar la

N=488 Valores medios basales de la población: YMRS:29,4±6,7 CGI-BP:4,6±0,8 MADRS:10,5±6,9 -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de TBI y YMRS>20. -Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en edad de estarlo sin tomar medidas anticonceptivas, desórdenes psicóticos distintos a TBI, drogodependientes, historia de convulsiones, VIH, analítica alterada, participar en otros ensayos con

N=489 aleatorizados (2:2:1) 3 grupos: -asenapina 5-10 mg -olanzapina 5-20 mg -placebo Duración: 21 días

Eficacia: Variable principal Reducción media del índice YMRS respecto al basal (día 21) Variables secundarias Reducción media del índice CGI-BP respecto al basal (día 21) Reducción media del índice MADRS respecto al basal (día 21) Tasa de respondedores Tasa de remisiones

Cambios en YMRS respecto al basal: Asenapina: 11,5±0,8 Olanzapina:14,6±,8 Placebo: 7,8±1,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en CGI-BP respecto al basal: Asenapina: 1,2±0,1 Olanzapina:1,5±,0,09 Placebo: 0,8±0,1 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Cambios en MADRS respecto al

Se trata de un estudio de metodología similar al anterior y en el que se obtienen resultados parecidos. .En las diferentes variables utilizadas para medir la eficacia se muestra que con asenapina se consigue una disminución similar a la conseguida con olanzapina. En ambos casos con diferencias significativas respecto a placebo.

Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 Total: 5 puntos


21

eficacia y seguridad de asenapina administrada durante 21 días frente a placebo en pacientes con TBI usando como control activo olanzapina

asenapina, tomar clozapina en los últimos 12 semanas, hipersensibilidad a olanzapina o asenapina, historia de síndrome neuroléptico maligno.

Seguridad Aparición de efectos adversos (EA):

basal: Asenapina: 3,0±0,4 Olanzapina:4,1±0,4 Placebo: 1,9±0,6 Diferencias entre grupos: Tanto olanzapina como asenapina respecto a placebo p< 0.0001 Porcentaje de respondedores: Asenapina: 42,6 Olanzapina:54,7 Placebo: 34 Porcentaje de remisiones: Asenapina: 35,5 Olanzapina:46,3 Placebo: 30,9 EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de asenapina (% asenapina vs placebo): Somnolencia: 11,9% vs 3,1% Mareo: 10,3% vs 2% Sedación 8,6% vs 3,1 % Incremento de peso: 6,5% vs 0% Vómitos: 5,4% vs 2% EA más frecuentes ( ≥5%) en el grupo de olanzapina (% asenapina vs placebo): Sedación: 14,1% vs 3,1 Somnolenciqa:11,2% vs 3,1% Incremento de peso: 9,3% vs 0% Mareo: 6,3% vs 2% Incremento del apetito: 6,3% vs 1%


22

informe t cnico de evaluaci n de...

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