Review Subjek

Inflamasi, Proses Kunci dalam Perkembangan Kanker

Haiti Lu, Weiming Ouyang, dan Chuanshu Huang

Nelson Institute of Environmental Medicine, New York University School of Medicine, Tuxedo,

New York

Abstrak

Beberapa penelitian terbaru telah mengidentifikasi nuclear faktor B sebagai modulator

kunci dalam pengaturan inflamasi pada kanker. Selain faktor transkripsi, penting dalam

mengatur inflamasi dan pengembangan kanker, sebuah lingkungan mikro inflamasi yang

terdapat berbagai sel inflamasi dan jaringan sinyal molekul juga sangat diperlukan untuk

perkembangan perubahan sel ganas, yang dikaitkan dengan kecenderungan mutagenik

agen pelawan infeksi persisten pada lokasi inflamasi kronis. Sebagai respon host

ditumbangkan tumor yang diinduksi inflamasi, sel-sel inflamasi dan regulator dapat

memfasilitasi angiogenesis dan mempromosikan pertumbuhan, invasi, dan metastasis sel

tumor. Sejauh ini, penelitian mengenai perkembangan kanker terkait inflamasi telah

difokuskan pada sitokin dan kemokin serta target hilir mereka dalam menghubungkan

inflamasi dan kanker. Selain itu, protein lain dengan peran yang luas dalam inflamasi dan

kanker, seperti sinyal transduser dan aktivator transkripsi, Nrf2, dan faktor nuclear sel T

diaktifkan, juga diusulkan menjadi target yang menjanjikan untuk studi masa depan.

Penjelasan efek khusus mereka dan interaksi akan mempercepat pengembangan intervensi

terapi baru terhadap perkembangan kanker dipicu oleh inflamasi. (Mol Kanker Res 2006;

4 (4): 221-33)

Pengantar

Hubungan antara inflamasi dan kanker, baru-baru ini mulai dibahas, walaupun sudah ditemukan

sejak 150 tahun yang lalu. Pada awal 1863, Virchow menunjukkan bahwa kanker cenderung terjadi

pada lokasi inflamasi kronis (1). Akhir-akhir ini, ternyata inflamasi akut berkontribusi pada regresi

kanker (2). Berbagai studi epidemiologi mendukung bahwa penyakit inflamasi kronis terkait

dengan peningkatan risiko kanker (1-3). Penelitian mengarah pada hubungan antara inflamasi dan

kanker pertama yang menyebabkan penentuan apakah oksigen dan nitrogen spesies reaktif yang

dihasilkan oleh sel-sel inflamasi, seperti leukosit direkrut ke fokus inflamasi untuk membunuh

agen infeksi, dapat menyebabkan serangan mutagenik dan menghasilkan inisiasi tumor (4).

Sekarang, telah diketahui bahwa perkembangan kanker dari inflamasi mungkin menjadi proses

yang digerakkan oleh sel-sel inflamasi serta berbagai mediator, termasuk sitokin, kemokin, dan

enzim, yang secara keseluruhan membentuk mikro inflamasi (3). Meskipun respon host dapat

menekan tumor, namun juga dapat memfasilitasi perkembangan kanker melalui beberapa jalur

sinyal (5). Ulasan ini berfokus pada jalur molekul kritis selama perkembangan dari inflamasi ke

karsinogenesis. Kami juga membahas beberapa target potensial, seperti inducible nitric oxide

synthase (iNOS), cyclooxygenase 2 (COX-2), dan hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), yang

memiliki fungsi di kedua respon inflamasi dan perkembangan kanker.

Inflamasi: Dari akut menuju kronis

Inflamasi adalah proses fisiologis dalam menanggapi kerusakan jaringan akibat infeksi

mikroba patogen, iritasi kimia, dan / atau luka (2). Pada tahap awal inflamasi, neutrofil adalah sel

pertama yang bermigrasi ke lokasi inflamasi di bawah regulasi molekul yang diproduksi oleh

respon cepat makrofag dan sel mast dalam jaringan (3, 6). Selama inflamasi berlangsung, berbagai

jenis leukosit, limfosit, dan sel-sel inflamasi lainnya diaktifkan dan tertarik ke lokasi inflamasi

oleh sinyal jaringan yang melibatkan sejumlah besar faktor pertumbuhan, sitokin, dan kemokin (3,

6). Semua sel yang direkrut ke lokasi inflamasi berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan

berguna untuk memperkuat dan menjaga pertahanan tubuh terhadap infeksi (3).

Ada juga mekanisme untuk mencegah respon inflamasi bertahan terlalu lama (7).

Pergeseran dari kerusakan jaringan akibat bakteri menjadi jaringan perbaikan, melibatkan baik

proinflamasi dan molekul anti-inflamasi (7). Prostaglandin E2 (8), mengubah faktor pertumbuhan-

(9), dan oksigen reaktif dan nitrogen intermediet (6) antara molekul-molekul dengan peran ganda di

kedua mempromosikan dan menekan inflamasi. Resolusi inflamasi juga memerlukan proses cepat

sel-sel inflamasi: makrofag sekitar, sel dendritik, dan fagosit cadangan melakukan pekerjaan ini

dengan menginduksi apoptosis dan melakukan fagositosis (10-12). Fagositosis dari apoptosis sel juga

mempromosikan respon antiinflamasi, seperti meningkatkan produksi mediator antiinflamasi yang

mengubah pertumbuhan faktor- (13-15). Namun, jika resolusi inflamasi disregulasi, maka respon

seluler berperan pada fase inflamasi kronis. Di inflamasi kronis, fokus inflamasi didominasi oleh

limfosit, sel plasma, makrofag dengan berbagai morfologi (2). Makrofag dan sel inflamasi lainnya

menghasilkan sejumlah besar faktor pertumbuhan, sitokin, dan oksigen dan nitrogen spesies reaktif

yang dapat menyebabkan kerusakan DNA (3). Jika makrofag diaktifkan terus-menerus, mereka

dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang terus menerus (16). Sebuah lingkungan mikro

dibentuk oleh semua elemen di atas menginduksi proliferasi sel berkelanjutan yang disebabkan

oleh kerusakan jaringan lanjutan, sehingga menjadi predisposisi inflamasi kronis neoplasia (1).

Perkembangan Kanker: Overview

Kanker mendefinisikan neoplasma ganas yang ditandai dengan pertumbuhan metastatik.

Hal ini dapat terjadi di hampir setiap organ dan jaringan yang berkaitan dengan berbagai etiologi,

seperti ketidakstabilan genomik dan stres lingkungan (2). Sebuah model karsinogenesis dua tahap

pertama dikonseptualisasikan dalam model tikus dengan kanker kulit (17). Dalam model ini,

karsinogenesis diprakarsai oleh perubahan genetik ireversibel dipicu karsinogen dan kemudian

dipromosikan oleh ekspresi sel dengan gen yang disregulasi dari mekanisme epigenetik dan

tekanan selektif host (3). Setelah keuntungan proliferasi diperoleh, sel-sel kanker memasuki tahap

perkembangan di mana populasi mereka berkembang cepat (4). Model ini menjadi sasaran kritik

karena terlalu sederhana dan tidak berlaku untuk semua jenis kanker (18). Namun, perkembangan

kanker masih diterima sebagai multi proses, di mana perubahan genetik memberi tipe tertentu dari

keuntungan pertumbuhan; oleh karena mendorong transformasi progresif dari sel normal menjadi

sel-sel kanker ganas (19). Pertumbuhan ganas ini ditandai dengan beberapa perubahan kunci:

pembentukan sinyal pertumbuhan sendiri, ketidakpekaan sinyal antipertumbuhan, menghindar

dari apoptosis, potensi proliferasi tidak diatur, peningkatan angiogenesis, dan metastasis (19). Setiap

pergeseran ini rumit dan dicapai dengan upaya gabungan dari berbagai proses sinyal. Dalam

diskusi nanti, kita akan mengetahui bahwa inflamasi dapat berkontribusi untuk pembentukan

fenotip kanker ini.

Inflamasi dan Kanker: Bukti dari Epidemiologi dan Studi Klinis

Hubungan antara inflamasi dan kanker digambarkan oleh epidemiologi dan studi klinis (1,

3, 20). Misalnya, risiko kanker kolorektal adalah 10 kali lipat lebih besar jika dikaitkan dengan

penyakit inflamasi usus, seperti kolitis ulserativa dan penyakit Crohn (21, 22). Selain itu, kontrol dari

kolitis oleh agen anti-inflamasi tertentu mengurangi kejadian kanker usus besar (23, 24). Dalam

konteks sistem pernapasan, itu juga menyarankan bahwa risiko kanker berhubungan positif dengan

tingkat keparahan dan durasi penyakit inflamasi (25, 26). Misalnya, perkembangan displastik

karsinoma nasofaring disebabkan EBV (3, 16).

Penyebab inflamasi mungkin infeksi mikroba atau non infeksi dan / atau iritasi kimia (2).

Dalam saluran pencernaan, infeksi lambung oleh Helicobacter pylori adalah penyebab utama dari

adenokarsinoma dan limfoma mukosa terkait limfoid jaringan (3, 16). Dalam saluran empedu,

cholangiocarcinoma diikuti oleh inflamasi kronis yang disebabkan oleh infeksi clonorchis (16).

Dalam sistem hati, hepatitis kronis yang disebabkan oleh hepatitis B dan virus C predisposisi

menjadi karsinoma hepatoseluler, penyebab ketiga kematian utama kanker secara global (27). Selain

itu, virus papiloma manusia adalah penyebab utama dari kanker penis dan kanker anogenital.

Schistosomiasis dan virus herpes manusia tipe 8 dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih

dan sarkoma Kaposi(1, 28).

Inflamasi kronis yang tidak disebabkan oleh infeksi juga dapat menyebabkan

karsinogenesis. Risiko kanker esofagus, kanker pankreas, dan kanker kandung empedu dapat

ditingkatkan dengan penyakit inflamasi, seperti esofagitis, metaplasia Barrett, dan pankreatitis

kronis (16, 29). Kemungkinan dihubungkan juga dengan ditemukan di ulkus Marjolin dan karsinoma

kulit (16), asbes dan mesothelioma (16), silika, asap rokok, dan kanker bronkus (16), asma kronis dan

kanker paru-paru (30-32), sarkoidosis dan paru-paru, kulit , dan kanker hati (33), lichen planus

ulserativa dan karsinoma verrucous (34, 35), phimosis dan kanker penis (36), dan penyakit radang

panggul atau inflamasi epitel ovarium dan kanker ovarium (16, 37). Prostatitis kronis, yang

dihasilkan dari infeksi bakteri baik persisten atau rangsangan noninfeksi, dikaitkan dengan kanker

prostat (38). Oleh karena itu, ada bukti peningkatan yang mendukung hubungan antara inflamasi

kronis dan perkembangan kanker.

Mekanisme untuk Hubungan antara Inflamasi dan Kanker

Bagaimana inflamasi kronis berkembang ke tumor? Apa kekuatan pendorong penting

dalam proses ini? Studi dari model hewan didapatkan urutan kejadian histopatologi dari gastritis

kronis menjadi karsinogenesis lambung (39). Inflamasi kronis ditandai dengan kerusakan jaringan

berkelanjutan, kerusakan sel yang menginduksi proloferasi sel, dan perbaikan jaringan (39).

Proliferasi sel dalam konteks ini biasanya berkorelasi dengan '' metaplasia, '' perubahan reversibel

dalam jenis sel (39). '' Displasia, '' gangguan proliferasi sel yang mengarah ke produksi sel atipikal,

berikut dan dianggap sebagai tahap sebelumnya karsinoma karena itu biasanya ditemukan

berdekatan dengan lokasi neoplasma (21). Sebuah studi baru-baru menambahkan rincian lebih

lanjut ke dalam model di atas dan mengusulkan sebuah paradigma baru yang mungkin diterapkan

untuk semua kanker epitel (40). Dalam model tikus kanker lambung berasal dari inflamasi kronis

yang disebabkan infeksi H. pylori, sel-sel sumsum tulang yang diturunkan direkrut ke lokasi

inflamasi kronis ketika kompartemen stem sel berbasis jaringan lelah karena cedera kronis yang

berkelanjutan. Sumsum tulang yang diturunkan ini selnya lebih lentur dan memiliki potensi yang

lebih besar untuk berkembang menjadi kanker melalui proses '' metaplasia, displasia, dan kanker

'' (40). Namun, mekanisme rinci berlaku untuk semua jenis kanker masih belum jelas.

Potensi mutagenik dari Inflamasi

Inflamasi kronis mikro didominasi oleh makrofag (3, 6). Mereka makrofag, bersama-sama

dengan leukosit lainnya, menghasilkan tingkat oksigen tinggi dan nitrogen spesies reaktif untuk

melawan infeksi (41). Namun, dalam pengaturan kerusakan jaringan terus menerus dan proliferasi

selular, agen pelawan infeksi tersebut adalah merusak (4). Mereka dapat menghasilkan zat

mutagenik, seperti peroxynitrite, yang bereaksi dengan mutasi DNA dan menyebabkan proliferasi

di sel epitel dan stroma (41, 42). Makrofag dan limfosit T dapat melepaskan tumor necrosis factor-

(TNF-) dan makrofag faktor penghambat migrasi ke memperburuk kerusakan DNA (43). Faktor

penghambar migrasi respon protektif terkait p53, menyebabkan akumulasi mutasi onkogenik (44).

Migrasi faktor penghambat juga memberikan kontribusi untuk tumorigenesis dengan mengganggu

jalur Rb-E2F (45). Dalam model tikus kanker terkait ileocolitis, kerentanan tinggi terhadap

inflamasi dan kanker pada tikus kekurangan enzim hidroperoksida memberi kesan bahwa

hidroperoksida intraseluler mungkin juga berkontribusi terhadap inisiasi tumor (46).

Peran Sel Inflamasi di Perkembangan Tumor

Selain mutasi tunggal, peristiwa genetik dan epigenetik yang lebih diperlukan untuk

perjalanan dari sel inisial menjadi tumor ganas (19). Beberapa peristiwa ini juga ditemukan terkait

dengan inflamasi kronis. Misalnya, angiogenesis, proses penting dalam perkembangan tumor (47),

berhubungan dengan inflamasi kronis, seperti psoriasis, rheumatoid arthritis, dan fibrosis (19).

Selain itu, mikro inflamasi tumor dapat memfasilitasi kerusakan membran basement, sebuah

proses yang diperlukan untuk invasi dan migrasi sel tumor (3). Populasi luas leukosit dan jenis-

jenis sel kekebalan menyusup ke lokasi tumor berkembang dan membangun mikro inflamasi tumor

(5). Makrofag, neutrofil, eosinofil, sel dendritik, sel mast, dan limfosit juga ditemukan komponen

kunci dalam tumor yang berasal epitel (5, 16, 48).

Infiltrasi sel kekebalan tubuh untuk tumor dapat menekan pertumbuhan tumor (49-57).

Namun, kekhawatiran meningkat bahwa sel-sel inflamasi bertindak sebagai promotor tumor pada

kanker terkait inflamasi (3, 58, 59). Akumulasi mutasi sel-sel epitel menyebabkan disregulasi

pertumbuhan dan migrasi mereka. Disregulasi sel-sel epitel juga mungkin merekrut sinyal leukosit (47). Selain itu, sel-sel tumor juga dapat menghasilkan sitokin dan kemokin untuk menarik sel-sel

kekebalan tubuh untuk memfasilitasi perkembangan kanker (3, 5, 47). Dalam studi klinis,

peningkatan makrofag tumor terkait (TAM) kepadatan ditemukan kaitkan dengan prognosis buruk (60-65), sedangkan peran sel lain kekebalan (misalnya, sel dendritik, sel mast, dan neutrofil) dalam

perkembangan tumor masih diselidiki karena hasil yang tidak konsisten (66-72).

TAM berkontribusi dalam perkembangan tumor melalui beberapa mekanisme. TAM

mengeluarkan interleukin (IL) -10 dan prostaglandin E2, yang menekan respon antitumor (73).

TAM juga dapat memfasilitasi pertumbuhan tumor dengan melepaskan faktor angiogenik, seperti

vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelin-2, dan urokinase-type plasminogen

activator (43, 74-80). Sebuah umpan balik positif mungkin berperan karena kedua VEGF dan

endotelin-2 memiliki efek kemotaktik dari TAM (74, 81, 82). TAM dapat menghasilkan IL-1, yang

mengatur peningkatan transkripsi VEGF (83). TAM juga dapat memfasilitasi invasi sel tumor dan

metastasis dengan melepaskan matriks metalloproteinase (MMP-2 dan MMP-9), yang

menurunkan matriks ekstraselular dan membran basal (43, 84). Selain itu, TAM dapat menginduksi

TNF- dan iNOS, peran yang menghubungkan inflamasi kanker akan dibahas kemudian secara

rinci. Selain itu, TAM mengeluarkan faktor pertumbuhan epidermal dan family ligan reseptor

factor pertumbuhan epidermal untuk mempromosikan proliferasi dan migrasi sel tumor (61, 81, 85-

87). Sebuah putaran parakrin dari faktor pertumbuhan epidermal mungkin muncul untuk makrofag

untuk bersinergis berinteraksi dengan tumor, meningkatkan metastasis (88). Beberapa faktor

inflamasi terkait makrofag diidentifikasi baru-baru ini mungkin berkontribusi terhadap

peningkatan kerentanan tumor (89). Sel mast aktif menghasilkan faktor pertumbuhan angiogenik,

seperti VEGF / r faktor permeabilitas vaskula dan faktor dasar pertumbuhan fibroblast, regulator

angiogenik spesifik histamin dan heparin, MMP-9, dan protease-sel spesifik mast MCP-4 dan

MCP-6 (47, 69, 90-92). Oleh karena itu, sel mast aktif memberi kesan terlibat dalam angiogenesis

tumor, invasi, dan metastasis. Sel mast inflamasi juga meningkatkan perkembangan tumor dengan

melepaskan sitokin dan kemokin (47). Neutrofil terkait tumor meningkatkan angiogenesis tumor,

invasi, dan metastasis dalam cara yang mirip dengan TAM dan sel mast (47, 93, 94). Neutrofil juga

berperan dalam ketidakstabilan genetik tumor (95).

Limfosit T direkrut tumor dengan serangkaian kemokin. Pada tahap lesi premaligant dalam

model kanker kulit, sel T mengakibatkan infiltrasi leukosit menurun dan mengurangi tingkat

MMP-9 (96). Secara konsisten, peningkatan sel CD4 + T berkorelasi positif dengan prognosis buruk

di kedua kanker sel ginjal dan kanker kolorektal (97, 98). Studi selanjutnya harus membahas peran

limfosit dalam perkembangan kanker. Baru-baru ini, menunjukkan bahwa transformasi sinyal

pertumbuhan factor dalam limfosit T ditekan pertumbuhan tumor colon dengan cara

menghambat IL-6 (99).

Peran Kunci Molekuler dalam Menghubungkan Inflamasi menjadi Kanker

Untuk mengatasi rincian transisi dari inflamasi menjadi kanker dan pengembangan lebih

lanjut dari kanker terkait inflamasi, perlu untuk menyelidiki peran spesifik molekul pengatur kunci

yang terlibat dalam proses ini (Tabel 1).

Tabel 1. Peran kunci molekular yang menghubungkan kanker dengan inflamasi

Sitokin. Sitokin, termasuk IL, TNF-, faktor pertumbuhan, dan faktor diferensiasi (faktor

colony-stimulating), yang disekresikan atau molekul terikat membran yang memainkan peran

regulasi dalam pertumbuhan, diferensiasi, dan aktivasi sel imun (100). Sinyal sitokin berkontribusi

pada perkembangan tumor pada dua aspek: stimulasi pertumbuhan sel dan diferensiasi dan

penghambatan apoptosis sel berubah di lokasi inflamasi (43, 44).

Respon imun terhadap tumor didasari oleh sitokin yang diproduksi oleh sel-sel tumor serta

sel inang stroma. Sitokin derivate tumor, seperti Fas ligan, VEGF, dan mengubah faktor

pertumbuhan-, dapat memfasilitasi penekanan respon imun terhadap tumor (58). Selain itu, sitokin

inflamasi juga telah dilaporkan untuk memfasilitasi spektrum perkembangan tumor (2, 58, 100).

Misalnya, ada bukti keterkaitan antara IL-6 untuk kanker colon (99, 101, 102). IL-6 pertama kali

ditemukan memainkan peran regulasi pada proliferasi sel epitel intestinal (103). Pada pasien kanker

colon, kadar serum IL-6 yang ditemukan menjadi sangat tinggi dan positif berkorelasi dengan

beban tumor (101). Sebuah studi in vitro juga menunjukkan bahwa IL-6 meningkatkan pembentukan

koloni sel karsinoma kolon manusia dengan cara tergantung dosis, menunjukkan peran potensial

dalam mempromosikan pertumbuhan kanker (102). Peran IL-6 dalam perkembangan kanker colon

telah dikonfirmasi in vivo oleh penelitian terbaru (99). Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa

sinyal IL-6 dimediasi oleh IL-6 larut reseptor yang diperoleh sel tumor daripada membran-

terikatreseptor IL-6. Penghambatan produksi IL-6 dan sinyal IL-6 menekan pertumbuhan kanker

colon (99).

Sejumlah besar studi menunjukkan bahwa TNF dan kemokin adalah kandidat yang

menghubungkan antara molekul inflamasi dan kanker (104-106). TNF, diproduksi terutama oleh

makrofag teraktivasi tetapi juga oleh sel-sel tumor, mengikat reseptor membran-terikat

homotrimeric TNFRI dan TNFRII (107). Pada inflamasi, TNF memainkan peran penting dalam

kedua kerusakan jaringan dan pemulihan kerusakan, mempertahankan reversibilitas lingkungan

micro, merangsang perubahan seluler, dan jaringan renovasi (104). TNF dapat memulai sebuah

kaskade inflamasi yang terdiri dari sitokin inflamasi lainnya, kemokin, faktor pertumbuhan, dan

faktor adhesi endotel, merekrut berbagai sel diaktifkan di lokasi kerusakan jaringan (104). TNF

memiliki antikanker dan procancer (104). Penambahan dosis tinggi dari TNF mungkin merusak

pembuluh darah tumor dan memiliki efek nekrotik pada tumor (104). Sebaliknya, TNF telah

ditemukan diperlukan dalam karsinogenesis kulit yang ditimbulkan karsinogen kimia (105) dan juga

merupakan penginduksi utama untuk nuclear factor-B (NF-B), yang menunjukkan aktivitas

antiapoptotic (2). Peran kontradiktif TNF dalam mengatur kematian sel mungkin dikaitkan dengan

modifikasi beragam kompleks reseptor TNF memicu jalur berlawanan (106). Selain itu, TNF dapat

menginduksi kerusakan DNA (108), menghambat perbaikan DNA (108), dan bertindak sebagai faktor

pertumbuhan untuk sel tumor (109). Kemampuan TNF untuk merombak jaringan di respon inflamasi

juga memungkinkan untuk mengatur interaksi sel tumor dengan stroma serta matriks ekstraselular.

Selanjutnya, TNF- dapat mempromosikan angiogenesis dan pertumbuhan tumor dengan

menginduksi berbagai faktor angiogenik, timidin fosforilasa, dan MMP (1, 104, 110, 111). Peran lain

TNF dalam menghubungkan inflamasi menjadi kanker mungkin peraturannya dari jaringan

kemokin (104).

Kemokin termasuk keluarga terbesar sitokin. Mereka dapat dikategorikan ke dalam CC,

CXC, XC, dan CX3C berdasarkan posisi relatif mereka dari residu sistein. Dalam proses inflamasi,

kemokin, biasanya diinduksi oleh sitokin, merupakan regulator larut utama yang mengontrol

migrasi langsung leukosit ke lokasi inflamasi (96). Hal ini juga ditetapkan bahwa kemokin yang

terlibat dalam promosi kanker (96, 112, 113). Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa

ekspresi reseptor CXC 2 mungkin mempromosikan transformasi sel preneoplastic dalam keadaan

tertentu (114). Ini juga telah dilaporkan bahwa beberapa kemokin tertentu dapat meningkatkan

pertumbuhan sel tumor (3). Selain itu, kemokin juga memfasilitasi invasi tumor dan metastasis

dalam berbagai jenis kanker (96, 112, 113) dan keseimbangan antara kemokin dengan kegiatan

proangiogenik dan angiostatik sangat penting dalam mengatur angiogenesis (19). Secara mekanis,

kemokin dapat menyebabkan invasi tumor dan metastasis oleh migrasi arah sel tumor ke organ

distal tertentu melalui sirkulasi dengan cara yang mirip dengan kontrol dari migrasi leukosit (19).

Mereka juga dapat memfasilitasi metastasis sel tumor dengan menginduksi ekspresi MMP dan

kolagenase, yang menurunkan membran basal (115-118). Sebuah studi baru pada CXCL-8

menunjukkan perannya dalam interaksi antara sel tumor dan lingkungan host (119). Sel kanker

manusia yang ditransferkan ras mampu menghasilkan CXCL-8, sebuah kemokin dikodekan hanya

dalam yang genome manusia. Setelah xenografted pada ikus, sel-sel mensekresi CXCL-8 dengan

cara parakrin, yang dapat merekrut host (tikus) memproduksi sel inflamasi untuk memulai

inflamasi tumor dan angiogenesis, sehingga memfasilitasi perkembangan kanker (119).

Nuclear Factor-B. NF-B adalah istilah kolektif yang mengacu pada faktor transkripsi

dimer dari famili Rel (120). Dalam sitoplasma, NF-B ada dalam bentuk kompleks tidak aktif NF-

B-IB di mana IB menghambat NF-B (121). Dalam menanggapi rangsangan ekstraseluler,

seperti sitokin, IB dikenakan fosforilasi, ubiquitination, dan degradasi proteolitik melalui IB

kinase kanonik (IKK) jalur kompleks tergantung atau nonkanonik jalur NF-B-inducing kinase (120, 121). Degradasi IB mungkin juga melalui fosforilasi dengan kasein kinase 2 (122, 123). Setelah

degradasi IB, NF-B dilepaskan dan ditransfer ke inti (124), di mana ia mengikat ke daerah

promotor gen target (125). Aktivasi optimal NF-B juga melibatkan fosforilasi NF-B sendiri.

Misalnya, studi terbaru menunjukkan bahwa fosforilasi NF-B / p65 pada Ser536 diperlukan untuk

polyubiquitination dan degradasi IB, protein dominan IB (126). Penekanan fosforilasi tertentu

ini mengurangi aktivasi dan inti translokasi NF-B dan fungsional menyebabkan resistensi sel JB6

untuk TNF--penginduksi transformasi (127).

Target dari faktor transkripsi NF-B termasuk gen imun dan gen inflamasi, gen

antiapoptotic, gen regulasi proliferasi sel, dan gen yang mengkode regulator negatif dari NF-B (128). Dalam sistem kekebalan tubuh, NF-B terlibat dalam pematangan sel dendritik (129) dan

perkembangan limfosit (130-133). NF-B bertindak sebagai mediator penting dari proses inflamasi,

mengatur ekspresi berbagai molekul inflamasi, seperti sitokin dan faktor adhesi (134, 135). Sebagai

regulator penting, NF-B dikontrol ketat oleh beberapa protein, seperti A20 protein zinc finger (136). Aktivasi NF-B yang menyimpang dan konstitutif berperan dalam berbagai penyakit

inflamasi, termasuk rheumatoid arthritis, aterosklerosis, asma, penyakit radang usus, dan gastritis

berhubungan H. pylori (135, 136). Kurangnya IKK di keratinosit meningkatkan TNF-tergantung

inflamasi (137). Namun, penghambatan NF-B di kedua enterosit dan model murine dari hasil

penyakit Crohn mengurangi respon inflamasi (138, 139). Baru-baru ini, dalam model murine asma,

pengiriman adenoviral dari NF-B menghambat protein hasil epitel paru dalam penurunan

inflamasi alergi saluran napas (140). NF-B juga diperlukan untuk kemotaksis neutrofil dalam

inflamasi intraepidermal (141). Juga telah dilaporkan bahwa NF-B mengatur apoptosis sel

inflamasi dan fagositosis (7, 142). Hasil ini menunjukkan bahwa NF-B mungkin memainkan peran

penting dalam pembentukan inflamasi kronis. Dalam kaitan dengan karsinogenesis, NF-B

menekan apoptosis oleh berbagai mekanisme (128, 138, 143, 144). Misalnya, telah diketahui bahwa

aktivitas proapoptotik dari antineoplastik cyclopentenone prostaglandin melibatkan penghambatan

NF-B serta penurunan berbagai protein antiapoptotic NF-B tergantung di sel B ganas (145).

Dalam limfoma, jaringan limfoid terkait mukosa, penghambatan p53-dimediasi apoptosis

ditemukan melalui aktivasi jalur NF-B (146). Selain itu, kontribusi NF-B untuk perkembangan

tumor dengan merangsang proliferasi sel, karena mengaktifkan ekspresi gen faktor pertumbuhan,

proto-onkogen c-Myc, dan siklus sel regulator cyclin D1 (128, 147, 148). NF-B juga mungkin

memainkan peran penting dalam perkembangan kanker stadium akhir. Ditemukan bahwa NF-B

diperlukan untuk metastasis dari disuntikkan sel epitel kultur mammae yang diubah oleh Ras

onkogen (149).

NF-B diaktifkan oleh rangsangan inflamasi dan aktivasi konstitutif yang ditemukan dalam

kanker (128); sebagai hasilnya, itu telah lama dicurigai menjadi promotor penting yang

memfasilitasi perkembangan dari inflamasi menjadi kanker (128). Dalam epitel skuamosa, bakteri

lipopolisakarida yang berproliferasi keratinosit manusia yang diinduksi ditemukan tergantung

pada aktivasi NF-B dan cyclin D1 berikutnya meningkatkan regulasi (150). NF-B juga dapat

menyebabkan ketidakstabilan genomik dalam dua aspek. Mempromosikan produksi spesies

oksigen reaktif, yang memiliki potensi untuk menyebabkan mutasi (128). Di sisi lain, aktivitas

antiapoptotic dari NF-B mencegah sel prakanker bermutasi dari proses eliminasi (128). NF-B

mungkin terlibat dalam menghubungkan inflamasi kanker karena hubungan antara NF-B dan

induksi sitokin proinflamasi, seperti IL-6 dan TNF-, dan kemokin, seperti IL-8, molekul adhesi,

MMP, COX-2, dan iNOS (130). Molekul adhesi, seperti E-selektin, vaskular adhesi sel molekul-1,

dan adhesi antar-molekul 1, bertanggung jawab untuk kebutuhan NF-B dalam adhesi leukosit dan

migrasi, yang penting di kedua inflamasi dan lingkungan mikro inflamasi kanker (151). Peningkatan

molekul adhesi juga telah ditemukan di beberapa jenis kanker dalam studi klinis (152-155). Ini

mungkin karena molekul-molekul adhesi yang digunakan oleh sel-sel tumor untuk memfasilitasi

migrasi dan posisi dalam proses metastasis (3). Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa umpan

reseptor 3, molekul yang terkait dengan tumorigenesis serta diferensiasi monosit dan fungsi,

mengatur peningkatan adhesi antar-molekul 1, adhesi sel molekul vaskular-1, dan IL-8, yang

semuanya mempromosikan adhesi monosit (5). Aktivasi NF-B diperlukan untuk ini peningkatan

regulasi (5). MMPs, seperti yang disebutkan sebelumnya, memfasilitasi invasi tumor oleh aktivitas

proteolitik (128). Diketahui, ini disarankan agar umpan balik tertentu antara sitokin proinflamasi

(TNF-, misalnya) dan aktivasi NF-B. Dalam tanggapan ini diduga berhubungan, NF-B

diaktifkan dan menginduksi ekspresi sitokin proinflamasi (135, 136). Umpan balik ini mungkin juga

bertanggung jawab untuk aktivasi konstitutif dan penyebaran geografis NF-B dari sel ke sel yang

ditemukan pada penyakit inflamasi dan penting untuk diusulkan peran NF-B dalam

menghubungkan inflamasi dengan kanker. Misalnya, sistem autokrin terlibat IL-1a juga telah

ditemukan untuk menghasilkan ekspresi konstitutif NF-B dalam model kanker metastatik

manusia (156).

Studi terbaru menggunakan model hewan yang berbeda mengilustrasikan langsung peran

NF-B pada tahap promosi tumor dalam pengembangan kanker dari inflamasi kronis (157, 158). Satu

studi menggunakan dua strain tikus yang diubah secara genetik dari model tikus kanker terkait

kolitis menunjukkan bahwa blokade gen IKK di dua sel yang berbeda (garis keturunan myeloid

dan sel epitel) mungkin keduanya menghasilkan regresi tumor tetapi melalui mekanisme yang

berbeda (158). Aktivasi NF-B adalah melalui kompleks IKK dalam pengaturan inflamasi; Oleh

karena itu, NF-B tidak bisa diaktifkan setelah sistem IKK gagal (159). Jalur NF-B inaktivasi,

dalam garis keturunan myeloid berasal dari makrofag, hasil pengurangan kedua kejadian tumor

dan ukuran tumor terjadi, ditemukan karena penurunan dari beberapa faktor proinflamasi

memfasilitasi pertumbuhan tumor (158). Kegagalan dari IKK di sel epitel lebih sering mengarah

pada penurunan kejadian tumor, tetapi tidak berpengaruh pada ukuran tumor, yang menunjukkan

bahwa kurangnya NF-B jalur di sel epitel meningkatkan epitel apoptosis selama promosi tumor

sangat awal (158). Secara konsisten, NF-B juga ditemukan untuk melindungi sel-sel epitel terhadap

inflamasi yang disebabkan apoptosis pada peran sel-otonom (138). Kesimpulan serupa juga

diturunkan dari model kanker terkait inflamasi lain (157). Dalam strain tikus kegagalan Mdr2 yang

secara spontan mengembangkan hepatitis dan karsinoma hepatoseluler, NF-B di hepatosit

diaktifkan oleh proses inflamasi melalui peningkatan TNF- di endotel dan sel-sel inflamasi dalam

lingkungan mikro (157). Setelah memperkenalkan kegagalan kedua NF-B, ditemukan bahwa

blokade NF-B tidak mempengaruhi akumulasi hepatosit premalignant tetapi mengarah ke

apoptosis perubahan hepatosit, sehingga mengurangi pembentukan tumor untuk sebagian besar (157). Studi lain baru-baru ini menggunakan rangkaian sel kanker colon menunjukkan peran

potensial NF-B dalam inflamasi yang disebabkan metastasis (160). Dalam model metastasis kanker

murine, pengenalan rangkaian sel adenokarsinoma kolon menyebabkan metastasis paru.

Pertumbuhan metastasis paru-paru seperti ditemukan dirangsang oleh injeksi lipopolisakarida

bakteri. Kegagalan dari NF-B dalam sel adenocarcinoma kolon mengakibatkan regresi metastasis

tumor lipopolisakarida yang diinduksi (160).

Sintesis diinduksi Nitric Oxide. iNOS, enzim-katalis produksi NO, ditemukan

diekspresikan dalam penyakit inflamasi kronis dan berbagai jenis kanker (161). Baru-baru ini,

ditemukan dalam sebuah studi model hewan bahwa NOS inhibitor selektif mencegah

perkembangan tumorigenesis esofagus tikus, yang disebabkan oleh karsinogen N-

nitrosomethylbenzylamine (162). NO merupakan molekul pengatur penting dalam kedua respon

inflamasi (163) dan perkembangan kanker (164). Karena iNOS diinduksi oleh sitokin proinflamasi,

seperti TNF- dan IL-1 (163), dan transaktivasi oleh NF-B (130), mungkin menjadi efektor hilir

sitokin dan NF-B menghubungkan inflamasi kanker. Dalam model eksperimental kolitis, TNF-

mengakibatkan inflamasi sebagian melalui ekspresi iNOS dipicu oleh TNF- (165). Selain itu,

blokade lipopolisakarida menginduksi aktivasi NF-B menyebabkan penghambatan ekspresi

iNOS dan perkembangan NO dan penghambatan inflamasi (161). Dalam keadaan inflamasi kronis,

perkembangan NO terus menerus dapat menyebabkan kerusakan DNA, gangguan perbaikan DNA,

dan modifikasi pasca-translasi rawan kanker (108, 166, 167). Peningkatan produksi NO mungkin

mengakibatkan aktivasi p53 tetapi juga mutasi p53 karsinogenik (163, 166, 168). Setelah tumor terkait

inflamasi terbentuk, ekspresi iNOS dapat terus-menerus dirangsang oleh

sitokin dan NF-B yang lazim dalam mikro inflamasi tumor (130). NO juga dapat mengatur

angiogenesis, adhesi leukosit dan infiltrasi, dan metastasis (167). Sebuah studi berbasis populasi

baru-baru ini menemukan bahwa polimorfisme spesifik di daerah promotor gen iNOS

menyebabkan kegiatan promotor yang lebih tinggi berkorelasi dengan insiden yang lebih tinggi

dari kanker lambung di Jepang pada perempuan tidak merokok (169). Ia juga menyarankan bahwa,

karena kegiatan promotor yang lebih tinggi dari iNOS, kelebihan NO dapat diproduksi dan

menyebabkan inflamasi kronis, yang berkontribusi pada kanker lambung diinduksi H. pylori (169).

Penelitian menggunakan berbagai model in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa sinyal iNOS /

NO juga dapat menginduksi COX-2, yang itu sendiri adalah link yang menjanjikan antara

inflamasi dan kanker (167).

Cyclooxygenase-2. Ekspresi COX-2 dapat disebabkan oleh berbagai rangsangan, termasuk

lipopolisakarida, sitokin proinflamasi, seperti IL-1 dan TNF, dan faktor pertumbuhan, seperti

faktor pertumbuhan epidermal (128, 170). Produk dari enzim COX-2 yaitu prostaglandin, yang

merupakan mediator kunci dari inflamasi (6, 171). Berbagai obat antiinflamasi nonsteroid

mempengaruhi kegiatan COX-2 dengan modifikasi kovalen atau persaingan untuk lokasi yang

mengikat substrat, dan penggunaan jangka panjang obat anti-inflamasi nonsteroid ditunjukkan

oleh studi berbasis populasi dapat mengurangi risiko beberapa kanker (170, 172 -174). COX-2 juga

diekspresikan dalam berbagai jenis kanker dan terlibat dalam proliferasi sel, aktivitas

antiapoptotik, angiogenesis, dan peningkatan metastasis (175-181). Jalur COX-2 yang diinduksi oleh

asap rokok di fibroblast paru-paru manusia, menunjukkan mekanisme yang mungkin untuk

penyakit rokok-rokok memicu inflamasi paru rawan kanker (182). Fungsi COX-2 dalam

hubungannya dengan inflamasi kanker kini menjadi target penyelidikan intensif. Sebuah studi

baru-baru menggunakan model esofagus tikus secara tidak langsung mendukung bahwa induksi

COX-2 mungkin berkontribusi terhadap perkembangan kanker dari inflamasi (183). Dalam studi ini,

celecoxib inhibitor COX-2 menghambat jalur COX-2 dan penundaan kemajuan pengembangan

dari inflamasi esofagus, metaplasia, untuk adenokarsinoma. Namun, inkonsistensi masih ada

sehubungan dengan peran yang tepat dari COX-2 dalam pengembangan dari radang kanker. Studi

lain baru-baru ini dalam konteks epitel esofagus Barrett menunjukkan bahwa ekspresi COX-2

adalah independen dari tingkat inflamasi, tetapi terkait dengan sel-sel premalignant yang sudah

ada dalam jaringan (184). Hasil ini menunjukkan bahwa ekspresi COX-2 mungkin tidak menjadi

kekuatan pendorong untuk pengembangan dari inflamasi kanker melainkan berperan dalam

meningkatkan perkembangan kanker dalam skenario inflamasi kronis. Gagasan ini didukung oleh

sebuah studi baru-baru ini imunohistokimia kanker prostat manusia di mana inflamasi kronis lokal

telah ditemukan untuk dapat mengatur peningkatan ekspresi COX-2 pada sel tumor yang

berdekatan dan diinduksi angiogenesis (185). Namun, hasil yang tidak konsisten diperoleh dalam

penelitian baru-baru ini yang lain, yang menunjukkan bahwa COX-2 mungkin cukup untuk

menyebabkan inflamasi dan penyimpangan kanker berikutnya. Dalam penelitian ini, ditemukan

bahwa ekspresi paksa COX-2 transgen di bawah kendali promotor keratin-5 menyebabkan

inflamasi spontan berhubungan dengan hyperplasia sel transisional dan karsinoma sel transisional

di kandung kemih urin tikus transgenik (186). Penelitian di masa depan diperlukan untuk mengatasi

peran spesifik COX-2 dalam menghubungkan inflamasi dan kanker dan memperpanjang temuan

mereka untuk jenis kanker lainnya yang berhubungan dengan inflammation. Asam arakidonat

adalah substrat untuk COX-2 untuk menghasilkan prostaglandin. Menariknya, asam arakhidonat

dapat dikonversi oleh enzim lipoxygenases lain untuk leukotrien, yang disarankan untuk menjadi

link lain yang hilang antara inflamasi dan kanker (187).

Hipoksia-Inducible Factor-1. HIF-1 diterima secara luas sebagai mediator homeostasis

oksigen, adalah faktor transkripsi heterodimeric (188). HIF-1 adalah oksigen sensitif pada tingkat

protein, sedangkan HIF-1 dinyatakan konstitutif (189). Dalam menanggapi hipoksia, HIF-1

mengaktifkan berbagai molekul yang berespon pada hipoksia, seperti erythropoietin, iNOS,

VEGF, transporter-1 glukosa, dan enzim glikolitik lain (190). Pada lokasi lesi inflamasi, hipoksia

adalah fitur umum yang dihasilkan dari pergeseran metabolik selama inflamasi (191). Oleh karena

itu, HIF-1 mungkin terlibat dalam inflamasi. Peran HIF-1 dalam mendorong perkembangan

inflamasi mungkin jaringan tertentu. Dalam model eksperimental murine kolitis, HIF-1 di epitel

hipoksia melemahkan manifestasi klinis penyakit inflamasi sebagai faktor anti-inflamasi (192).

Namun, HIF-1 memainkan peran penting dalam model lain inflamasi, merangsang adhesi leukosit (193) dan menjaga fungsi normal sel myeloid yang direkrut ke lokasi inflamasi (194). HIF-1 juga

mungkin mempromosikan inflamasi kronis dengan mencegah apoptosis neutrofil hipoksia dan

limfosit T (194, 195). Hubungan antara regulasi NF-B dan jalur-HIF 1 tergantung pada status sel (83,

194, 196, 197). Induksi NF-B oleh hipoksia tergantung pada keberadaan HIF-1 (190), sedangkan

dalam beberapa baris sel normoxic, termasuk sel-sel kanker, HIF-1 diaktifkan oleh sitokin

proinflamasi, seperti TNF- dan IL-1 , dengan cara NF-B dependent (83, 196, 197). Hal ini juga

menemukan bahwa COX-2 menengahi IL-1 -induced HIF-1 oleh produk prostaglandin E2 (83).

HIF-1 memainkan peran penting dalam perkembangan tumor karena memfasilitasi fenotip sel

kanker dengan peningkatan aktivitas glikolitik dan peningkatan transkripsi VEGF, faktor

angiogenik kuat yang penting dalam pertumbuhan tumor dan metastasis (198). Meskipun studi lebih

lanjut diperlukan untuk menjelaskan interaksi antara sitokin proinflamasi, NF-B, COX-2, dan

HIF-1, kami berhipotesis bahwa HIF-1 adalah calon dalam menghubungkan inflamasi dan kanker.

Dalam konteks inflamasi, HIF-1 yang diinduksi oleh hipoksia dapat berkontribusi pada

pembentukan inflamasi kronis rawan kanker. Keberadaan terus menerus mungkin hasil dari

aktivasi NF-B dan / atau induksi COX-2 yang dimediasi oleh sitokin proinflamasi yang lazim

dalam lingkungan mikro. Di sisi lain, HIF-1 juga dapat bertindak sebagai promotor memfasilitasi

pengembangan kanker terkait inflamasi.

Hubungan Menjanjikan lainnya antara Inflamasi dan Kanker. Untuk menambahkan

bahkan lebih kompleksitas seluruh gambar inflamasi dan kanker, mungkin masih ada beberapa

bagian yang hilang dari teka-teki yang cukup lama. Transkripsi faktor signal transduser and

aktivators transcription (STAT) mungkin menjadi salah satu missing link. Hal ini juga diketahui

bahwa sitokin dapat mengaktifkan faktor transkripsi famili STAT oleh sinyal dari Janus activated

kinase (199). Perubahan konformasi dari reseptor sitokin yang diinduksi oleh pengikatan ligan

mereka menyebabkan perpindahan kinase Janus-diaktifkan, yang kemudian memfosforilasi dan

mengaktifkan faktor transkripsi STAT (200). Tersebut di atas IL-6, yang ditemukan terlibat dalam

perkembangan kanker colon, adalah penginduksi dari STAT3. Karena STAT3 telah ditemukan

diaktifkan konstitutif dalam berbagai jenis kanker (199), kami berspekulasi bahwa IL-6 / Janus-

diaktifkan kinase / jalur STAT3 mungkin memainkan peran dalam menghubungkan lingkungan

mikro inflamasi dan perkembangan kanker. Anggota lain dari STAT, famili STAT5, juga

diaktifkan oleh berbagai sitokin, termasuk IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-15, dan makrofag

granulosit faktor penstimulasi colony, dengan cara yang mirip dengan yang STAT3. STAT5 tidak

terkait dengan begitu banyak jenis kanker seperti STAT3, dan aktivasi tampaknya secara khusus

ditemukan di beberapa jenis leukemia (199). Fungsi STAT dalam perkembangan kanker masih

dalam penyelidikan intensif, tetapi telah ditemukan bahwa mereka dapat mempromosikan

proliferasi dan apoptosis perlawanan di sel myeloma manusia (201) dan berkontribusi terhadap

toleransi kekebalan tubuh dari sel tumor (202). Oleh karena itu, kami menduga bahwa aktivasi

STAT3 terjadi setelah terjadinya sel-sel ganas primer dan memainkan peran dalam

mempromosikan perkembangan mereka dalam lingkungan mikro inflamasi. Selain faktor-faktor

transkripsi famili STAT, masih ada kemungkinan molekul lain yang menghubungkan. Faktor

transkripsi Nrf2, yang mengatur berbagai gen detoksifikasi dan antioksidan, diidentifikasi sebagai

sistem kritis menanggapi tekanan seluler (203). Menariknya, beberapa in vivo menunjukkan bahwa

Nrf2 mungkin memainkan peran antiinflamasi dalam inflamasi (204-206). Peran regulasi Nrf2 di

resolusi inflamasi adalah melalui induksi oleh produk prostaglandin COX-2 (207). Nrf2 juga dapat

disebabkan oleh NO (208) dan menyebabkan kerentanan dikurangi menjadi sinyal apoptosis, seperti

TNF- (209). Adapun karsinogenesis, Nrf2 kuat untuk melindungi terhadap kerusakan DNA dan

karsinogenesis (208, 210, 211). Selain itu, nuclear factor of activated T cells (NFAT), yang dinyatakan

dalam kedua sel imun dan non imun, memainkan peran penting dalam respon inflamasi dengan

mengatur ekspresi berbagai sitokin proinflamasi, seperti IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-13, granulosit-

makrofag colony-stimulating factor, dan TNF- (212-215). Penghambatan NFAT dalam sel T

menghasilkan pengurangan inflamasi alergi paru (216). Dalam kedua sel T dan sel karsinoma kolon,

NFAT terlibat dalam ekspresi COX-2, yang memiliki fungsi yang luas di kedua inflamasi dan

perkembangan kanker (217, 218). Baru-baru ini, kelompok kami menemukan bahwa NFAT

diperlukan untuk TNF- -diinduksi ekspresi COX-2 dan transformasi sel di epidermis tikus sel Cl

41. Untuk saat ini, peran luas Nrf2 dan NFAT diduga bahwa mereka mungkin target yang

menjanjikan untuk mengatasi hubungan yang membingungkan antara inflamasi dan kanker.

Gambar 1. Infeksi mikroba, iritan kimia, dan kerusakan jaringan. Kumpulan mekanisme untuk

terjadinya inflamasi pada perkembangan kanker. Kemajuan umor mengindikasikan proses selama

sel inisial berkembang menjadi lesi benigna. Progresi tumor digambarkan melalui proses selama

progres tumor benigna menjadi karsinoma maligna

Penutup

Inflamasi dan kanker, keduanya adalah proses patologis yang rumit di bawah kendali

banyak kekuatan pendorong (3, 6, 19). Pada Gambar. 1, kami merangkum mekanisme yang mendasari

keterlibatan inflamasi pada perkembangan kanker yang dibahas dalam ulasan ini, meskipun

mekanisme yang mendasari hubungan mereka masih tetap terurai. Inflamasi awal melibatkan

perekrutan berbagai sel imun ke lokasi inflamasi (16) serta pelepasan berbagai sitokin proinflamasi

dan agen lainnya. Molekul-molekul ini berfungsi secara koordinatif untuk memulai sebuah

kaskade inflamasi (3). Inflamasi terjadi sesuai seharusnya; namun, penyimpangan dalam apoptosis

dan fagositosis dari sel inflamasi in situ dapat menyebabkan inflamasi kronis yang belum

terselesaikan (219, 220). Dalam pengaturan inflamasi kronis, kerusakan jaringan terus menerus dan

proliferasi sel serta pengayaan oksigen dan nitrogen spesies reaktif berkontribusi dalam

lingkunagn mikro rawan kanker (221). Sitokin, seperti faktor penghambat migrasi, juga dapat

melindungi sel-sel berubah dari yang ditangkap oleh gen penekan tumor p53 (43, 44). Peran jahat

dari sel-sel inflamasi dan molekul masih berlanjut setelah tumor telah terbentuk, ketika sel-sel

inflamasi yang menyusup ke lokasi tumor. Mereka terlibat dalam pengelakan sel tumor dari respon

imun host atau memainkan peran yang lebih langsung untuk memfasilitasi angiogenesis,

pertumbuhan tumor, invasi, dan metastasis sendiri atau dengan menginduksi molekul efektor

lainnya, seperti MMPs (3). Sel tumor juga dapat melepaskan sitokin dan kemokin untuk lebih

meningkatkan promosi tumor dari respon imun ditumbangkan host (3, 5, 47).

Dalam seperti model umum, beberapa faktor transkripsi, enzim, selain sitokin dan

kemokin, harus dipertimbangkan luas untuk pengaturan fungsi kritis mereka selama proses yang

rumit ini. Baru-baru ini, pencerahan telah ditemukan pada NF-B. NF-B memediasi

perkembangan sel-sel yang berpartisipasi dalam respon inflamasi (129, 130) dan, yang lebih penting,

juga mendorong pengembangan inflamasi kronis dengan mengatur apoptosis sel-sel inflamasi (7,

142). Diusulkan umpan balik positif yang ada antara NF-B dan sitokin, seperti TNF-, mungkin

menyiratkan peran NF-B sebagai regulator penting dalam seluruh jaringan (134, 135). Selain itu,

umpan balik lingkaran yang diduga mungkin sebagian menjadi alasan bagi keberadaan terus

menerus dan lazim dari semua molekul sinyal di jaringan inflamasi dan hasil dalam peningkatan

efek mereka dalam perkembangan kanker. Baru-baru ini, beberapa studi telah membuat kemajuan

besar dalam melukiskan peran NF-B dalam menghubungkan inflamasi dan kanker. Studi-studi

ini digambarkan bahwa NF-B pada tahap promosi tumor inflamasi terkait kanker merupakan

faktor antiapoptotic, yang melindungi sel-sel terhadap eliminasi yang diubah oleh beberapa faktor

endogen apoptosis (157, 158). Peran regulasi dari NF-B dalam molekul hilir, seperti iNOS, COX-2,

dan HIF-1a, juga ditampilkan. Molekul-molekul ini sendiri pleiotropic dalam inflamasi dan kanker

dan dengan demikian target potensial dari hubungan antara inflamasi dan kanker. Seluruh proses

antara inflamasi dan kanker masih jauh dari yang benar-benar mengerti. Misalnya, pertanyaan

mengenai umpan balik menarik antara sitokin dan NF-B adalah yang aktivasi kejadian awal.

Selain itu, model hewan untuk kanker pada inflamasi yang diturunkan dan kombinasi dengan

pendekatan molekuler, tikus dengan gen spesifik, akan membantu dan diperlukan untuk mengatasi

pertanyaan dalam bidang ini. Selain penggambaran gambar yang ada, fokus lain dari studi masa

depan kita adalah untuk mencari link yang hilang dari teka-teki ini menarik. Kami percaya bahwa

klarifikasi yang lebih baik dari mekanisme yang menghubungkan inflamasi dan kanker akan

bermanfaat bagi pengembangan pencegahan dan terapi kanker terkait inflamasi

Referensi

1. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet

2001;357:53945.

2. Philip M, Rowley DA, Schreiber H. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction.

Semin Cancer Biol 2004;14:4339.

3. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:8607.

4. Okada F. Inflammation and free radicals in tumor development and progression. Redox Rep

2002;7:35768.

5. Yang CR, Hsieh SL, Ho FM, Lin WW. Decoy receptor 3 increases monocyte adhesion to

endothelial cells via NF-nB-dependent up-regulation of intercellular adhesion molecule-1,

VCAM-1, and IL-8 expression. J Immunol 2005;174: 164756.

6. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature 2002;420:84652.

7. Maiuri MC, Tajana G, Iuvone T, et al. Nuclear factor-nB regulates inflammatory cell

apoptosis and phagocytosis in rat carrageenin-sponge implant model. Am J Pathol

2004;165:11526.

8. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipid mediator class switching

during acute inflammation: signals in resolution. Nat Immunol 2001;2: 6129.

9. Hodge-Dufour J, Marino MW, Horton MR, et al. Inhibition of interferon g induced

interleukin 12 production: a potential mechanism for the antiinflammatory activities of tumor

necrosis factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:1380611.

10. Savill J, Wyllie AH, Henson JE, Walport MJ, Henson PM, Haslett C. Macrophage

phagocytosis of aging neutrophils in inflammation. Programmed cell death in the neutrophil

leads to its recognition by macrophages. J Clin Invest 1989;83:86575.

11. Savill J, Fadok VA. Corpse clearance defines the meaning of cell death. Nature

2000;407:7848.

12. Savill J, Dransfield I, Gregory C, Haslett C. A blast from the past: clearance of apoptotic

cells regulates immune responses. Nat Rev Immunol 2002;2:96575.

13. Fadok VA, Bratton DL, Konowal A, Freed PW, Westcott JY, Henson PM. Macrophages that

have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through

autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-h, PGE2 and PAF. J Clin Invest

1998;101:8908.

14. McDonald PP, Fadok VA, Bratton D, Henson PM. Transcriptional and translational

regulation of inflammatory mediator production by endogenous TGF-h in macrophages that

have ingested apoptotic cells. J Immunol 1999;163: 616472.

15. Huynh M-LN, Fadok VA, Henson PM. Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic

cells promotes TGF-h secretion and the resolution of inflammation. J Clin Invest

2002;109:4150.

16. Macarthur M, Hold GL, El-Omar EM. Inflammation and cancer. II. Role of chronic

inflammation and cytokine polymorphisms in the pathogenesis of gastrointestinal

malignancy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;286: G51520.

17. Berenblum I. The cocarcinogenic action of croton resin. Cancer Res 1941;1: 448.

18. Trosko JE. Commentary: is the concept of tumor promotion a useful paradigm? Mol

Carcinog 2001;30:1317.

19. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:5770.

20. Schreiber H, Rowley DA. Inflammation and cancer. In: Gallin JI, Snyderman R, editors.

Inflammation: basic principles and clinical correlates. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins; 1999. p. 111729.

21. Itzkowitz SH, Yio X. Inflammation and cancer. IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel

disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G717.

22. Seril DN, Lia J, Yang GY, Yang CS. Oxidative stress and ulcerative colitisassociated

carcinogenesis: studies in humans and animal models. Carcinogenesis 2003;24:35362.

23. Moody GA, Jayanthi V, Probert CS, Mac Kay H, Mayberry JF. Long term therapy with

sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis; a retrospective study

of colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol

Hepatol 1996;8:117983.

24. Eaden J, Abrams K, Ekbom A, Jackson E, Mayberry J. Colorectal cancer prevention in

ulcerative colitis: a case control study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:14553.

25. Keeley D, Rees J. New guidelines in asthma management. Br Med J 1997; 314:3156.

26. Borm PJ, Driscoll K. Particles, inflammation and respiratory tract carcinogenesis. Toxicol

Lett 1996;88:10913.

27. Block TM, Mehta AS, Fimmel CJ, Jordan R. Molecular viral oncology of hepatocellular

carcinoma. Oncogene 2003;22:5093107.

28. Rosin MR, Anwar WA, Ward AJ. Inflammation, chromosomal instability, and cancer: the

schistosomiasis model. Cancer Res 1994;54:192933S.

29. Whitcomb DC. Inflammation and cancer. V. chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Am

J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G3159.

30. Vesterinen E, Pukkala E, Timonen T, Aromaa A. Cancer incidence among 78,000 asthma

patients. Int J Epidemiol 1993;22:97682.

31. Alavanja MC, Brownson RC, Boice JD, Hock E. Preexisting lung disease and lung cancer

among nonsmoking women. Am J Epidemiol 1992;136:62332.

32. Wu AH, Fontham ET, Reynolds P, et al. Previous lung disease and risk of lung cancer among

lifetime nonsmoking women in the United States. Am J Epidemiol 1995;141:102332.

33. Askling J, Grunewald J, Eklund A, Hillerdal G, Ekbom A. Increased risk for cancer

following sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:166872.

34. Carlson JA, Ambros R, Malfetano J, et al. Vulvar lichen sclerosus and squamous cell

carcinoma: a cohort, case control, and investigational study with historical perspective;

implications for chronic inflammation and sclerosis in the development of neoplasia. Hum

Pathol 1998;29:93248.

35. Mayron R, Grimwood RE, Siegle RJ, Camisa C. Verrucous carcinoma arising in ulcerative

lichen planus of the soles. J Dermatol Surg Oncol 1988; 14:54751.

36. Perky L. Epidemiology of cancer of the penis. Recent Results Cancer Res 1977;60:97109.

37. Risch HA, Howe GR. Pelvic inflammatory disease and the risk of epithelial ovarian cancer.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4:44751.

38. Palapattu GS, Sutcliffe S, Bastian PJ, et al. Prostate carcinogenesis and inflammation:

emerging insights. Carcinogenesis 2004;26:117081.

39. Cordon-Cardo C, Prives C. Commentary: at the crossroads of inflammation and

tumorigenesis. J Exp Med 1999;190:136770.

40. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, et al. Gastric cancer originating from bone-marrow-

derived cells. Science 2004;306:156871.

41. Maeda H, Akaike H. Nitric oxide and oxygen radicals in infection, inflammation, and cancer.

Biochemistry (Mosc) 1998;63:85465.

42. Fulton AM, Loveless SE, Heppner GH. Mutagenic activity of tumorassociated macrophages

in Salmonella typhimurium strains TA98 and TA100. Cancer Res 1984;44:430811.

43. Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nat

Rev Cancer 2004;4:718.

44. Hudson JD, Shoaibi MA, Maestro R, Carnero A, Hannon GJ, Beach DH. A proinflammatory

cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity. J Exp Med 1999;190:137582.

45. Petrenko O, Moll UM. Macrophage migration inhibitory factor MIF interferes with the Rb-

E2F pathway. Mol Cell 2005;17:22536.

46. Chu FF, Esworthy RS, Chu PG, et al. Bacteria-induced intestinal cancer in mice with

disrupted Gpx1 and Gpx2 genes. Cancer Res 2004;64:9628.

47. Lin EY, Pollard JW. Role of infiltrated leucocytes in tumor growth and spread. Br J Cancer

2004;90:20538.

48. Coussens LM, Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different! J Exp Med

2001;193:F236.

49. Clark WH, Jr., Elder DE, Guerry D IV, et al. Model predicting survival in stage I melanoma

based on tumor progression. J Natl Cancer Inst 1989;81: 1893904.

50. Clemente CG, Mihm MC, Jr., Bufalino R, Zurrida S, Collini P, Cascinelli N. Prognostic

value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous

melanoma. Cancer 1996;77:130310.

51. Naito Y, Saito K, Shiiba K, et al. CD8+ T cells infiltrated within cancer cell nests as a

prognostic factor in human colorectal cancer. Cancer Res 1998;58: 34914.

52. Nakano O, Sato M, Naito Y, et al. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T-

lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic

demonstration of antitumor immunity. Cancer Res 2001;61: 51326.

53. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival

in epithelial ovarian cancer. N Eng J Med 2003;348: 20313.

54. Dunn G, Bruce A, Ikeda H, Old L, Schreiber R. Cancer immunoediting: from

immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3:9918.

55. Brigati C, Noonan DM, Albini A, Benelli R. Tumors and inflammatory infiltrates: friends or

foes? Clin Exp Metastasis 2002;19:24758.

56. Tsung K, Dolan JP, Tsung YL, Norton JA. Macrophages as effector cells in interleukin 12-

induced T cell-dependent tumor rejection. Cancer Res 2002;62: 506975.

57. Mihm M, Clemente C, Cascinelli N. Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node

melanoma metastasesa histopathologic prognostic indicator and an expression of local

immune response. Lab Invest 1996;74:437.

58. Smyth MJ, Cretney E, Kershaw MH, Hayakawa Y. Cytokines in cancer immunity and

immunotherapy. Immunol Rev 2004;202:27593.

59. Khong HT, Restifo NP. Natural selection of tumor variants in the generation of tumor

escape phenotypes. Nat Immunol 2002;3:9991005.

60. Saji H, Koike M, Yamori T, et al. Significant correlation of monocyte chemoattractant

protein-1 expression with neovascularization and progression of breast carcinoma. Cancer

2001;92:32829.

61. Leek RD, Harris AL. Tumor-associated macrophages in breast cancer. J Mammary Gland

Biol Neoplasia 2002;7:17789.

62. Lin EY, Gouon-Evans V, Nguyen AV, Pollard JW. The macrophage growth factor, CSF-1,

in mammary gland development and cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2002;7:147

62.

63. Kacinski BM. CSF-1 and its receptor in breast carcinomas and neoplasms of the female

reproductive tract. Mol Reprod Dev 1997;46:714.

64. Amann B, Perabo FG, Wirger A, Hugenschmidt H, Schultze-Seemann W. Urinary levels of

monocyte chemo-attractant protein-1 correlate with tumour stage and grade in patients with

bladder cancer. Br J Urol 1998;82:11821.

65. Valkovic T, Lucin K, Krstulja M, Dobi-Babic R, Jonjic N. Expression of monocyte

chemotactic protein-1 in human invasive ductal breast cancer. Pathol Res Pract

1998;194:33540.

66. Tsujitani S, Kakeji Y, Watanabe A, Kohnoe S, Maehara Y, Sugimachi K. Infiltration of

dendritic cells in relation to tumor invasion and lymph node metastasis in human gastric

cancer. Cancer 1990;66:20126.

67. Troy A, Davidson P, Atkinson C, Hart D. Phenotypic characterization of the dendritic cell

infiltrate in prostate cancer. J Urol 1998;160:2149.

68. Lespagnard L, Gancberg D, Rouas G, et al. Tumor-infiltrating dendritic cells in

adenocarcinomas of the breast: a study of 143 neoplasms with a correlation to usual

prognostic factors and to clinical outcome. Int J Cancer 1999;84:30914.

69. Ribatti D, Vacca A, Nico B, Crivellato E, Roncali L, Dammacco F. The role of mast cells in

tumour angiogenesis. Br J Haematol 2001;115: 51421.

70. Nielsen HJ, Hansen U, Christensen IJ, Reimert CM, Brunner N, Moesgaard F. Independent

prognostic value of eosinophil and mast cell infiltration in colorectal cancer tissue. J Pathol

1999;189:48795.

71. Bellocq A, Antoine M, Flahault A, et al. Neutrophil alveolitis in bronchioloalveolar

carcinoma: induction by tumor-derived interleukin-8 and relation to clinical outcome. Am J

Pathol 1998;152:8392.

72. Caruso RA, Bellocco R, Pagano M, Bertoli G, Rigoli L, Inferrera C. Prognostic value of

intratumoral neutrophils in advanced gastric carcinoma in a high-risk area in northern Italy.

Mod Pathol 2002;15:8317.

73. Elgert K, Alleva D, Mullins D. Tumor-induced immune dysfunction: the macrophage

connection. J Leukoc Biol 1998;64:27590.

74. Grimshaw MJ, Wilson JL, Balkwill FR. Endothelin-2 is a macrophage chemoattractant:

implications for macrophage distribution in tumors. Eur J Immunol 2002;32:2393400.

75. Foekens JA, Peters HA, Look MP, et al. The urokinase system of plasminogen activation

and prognosis in 2780 breast cancer patients. Cancer Res 2000;60:63643.

76. Hildenbrand R, Glienke W, Magdolen V, Graeff H, Stutte HJ, Schmitt M. Urokinase receptor

localization in breast cancer and benign lesions assessed by in situ hybridization and

immunohistochemistry. Histochem Cell Biol 1998;110: 2732.

77. Fox SB, Taylor M, Grondahl-Hansen J, Kakolyris S, Gatter KC, Harris AL. Plasminogen

activator inhibitor-1 as a measure of vascular remodelling in breast cancer. J Pathol

2001;195:23643.

78. Knoop A, Andreasen PA, Andersen JA, et al. Prognostic significance of urokinase-type

plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in primary breast cancer. Br J

Cancer 1998;77:93240.

79. Hildenbrand R, Wolf G, Bohme B, Bleyl U, Steinborn A. Urokinase plasminogen activator

receptor (CD87) expression of tumor-associated macrophages in ductal carcinoma in situ,

breast cancer, and resident macrophages of normal breast tissue. J Leukoc Biol 1999;66:40

9.

80. Bando H, Toi M. Tumor angiogenesis, macrophages, and cytokines. Adv Exp Med Biol

2000;476:26784.

81. Leek RD, Hunt NC, Landers RJ, Lewis CE, Royds JA, Harris AL. Macrophage infiltration

is associated with VEGF and EGFR expression in breast cancer. J Pathol 2000;190:4306.

82. Barleon B, Sozzani S, Zhou D, Weich HA, Mantovani A, Marme D. Migration of human

monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the

VEGF receptor flt-1. Blood 1996;87: 333643.

83. Jung YJ, Isaacs JS, Lee S, Trepel J, Neckers L. IL-1h-mediated up-regulation of HIF-1a via

an NFnB/COX-2 pathway identifies HIF-1 as a critical link between inflammation and

oncogenesis. FASEB J 2003;17:21157.

84. Coussens LM, Raymond WW, Bergers G, et al. Inflammatory mast cells upregulate

angiogenesis during squamous epithelial carcinogenesis. Genes Dev 1999;13:138297.

85. Ogmundsdottir HM, Petursodottir I, Gudmundsdottir I. Interactions between the immune

system and breast cancer. Acta Oncol 1995;34:64750.

86. OSullivan C, Lewis CE, Harris AL, McGee JO. Secretion of epidermal growth factor by

macrophages associated with breast carcinoma. Lancet 1993; 342:8723.

87. Wyckoff JB, Segall JE, Condeelis JS. The collection of the motile population of cells from a

living tumor. Cancer Res 2000;60:54014.

88. Wyckoff J, Wang W, Lin EY, et al. A paracrine loop between tumor cells and macrophages

is required for tumor cell migration in mammary tumors. Cancer Res 2004;64:70229.

89. Fijneman RJ, Vos M, Berkhof J, Demant P, Kraal G. Genetic analysis of macrophage

characteristics as a tool to identify tumor susceptibility genes: mapping of three macrophage-

associated risk inflammatory factors, Marif1, Marif2, and Marif3. Cancer Res

2004;64:345864.

90. Meininger CJ, Zetter BR. Mast cells and angiogenesis. Semin Cancer Biol 1992;3:739.

91. Qu Z, Liebler JM, Powers MR, et al. Mast cells are a major source of basic fibroblast growth

factor in chronic inflammation and cutaneous hemangioma. Am J Pathol 1995;147:56473.

92. Hiromatsu Y, Toda S. Mast cells and angiogenesis. Microsc Res Tech 2003;60:649.

93. Scapini P, Nesi L, Morini M, et al. Generation of biologically active angiostatin kringle 1-3

by activated human neutrophils. J Immunol 2002;168: 5798804.

94. Schaider H, Oka M, Bogenrieder T, et al. Differential response of primary and metastatic

melanomas to neutrophils attracted by IL-8. Int J Cancer 2003;103: 33543.

95. Haqqani AS, Sandhu JK, Birnboim HC. Expression of interleukin-8 promotes neutrophil

infiltration and genetic instability in mutatect tumors. Neoplasia 2000;2:5618

96. Daniel D, Meyer-Morse N, Bergsland EK, Dehne K, Coussens LM, Hanahan D. Immune

enhancement of skin carcinogenesis by CD4+ T cells. J Exp Med 2003;197:101728.

97. Bromwich EJ, McArdle PA, Canna K, et al. The relationship between Tlymphocyte

infiltration, stage, tumour grade and survival in patients undergoing curative surgery for renal

cell cancer. Br J Cancer 2003;89:19068.

98. Canna K, McArdle PA, McMillan DC, et al. The relationship between tumour T-lymphocyte

infiltration, the systematic inflammatory response and survival in patients undergoing

curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 2005;92:6514.

99. Becker C, Fantini MC, Schramm C, et al. TGF-h suppresses tumor progression in colon

cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling. Immunity 2004; 21:491501.

100. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4:11

22.

101. Chung YC, Chang YF. Serum interleukin-6 levels reflect the disease status of colorectal

cancer. J Surg Oncol 2003;83:2226.

102. Schneider MR, Hoeflich A, Fischer JR, Wolf E, Sordat B, Lahm H. Interleukin-6 stimulates

colonogenic growth of primary and metastatic human colon carcinoma cells. Cancer Lett

2000;151:318.

103. Tebbutt NC, Giraud AS, Inglese M, et al. Reciprocal regulation of gastrointestinal

homeostasis by SHP2 and STAT-mediated trefoil gene activation in gp130 mutant mice. Nat

Med 2002;8:108997.

104. Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? Cytokine Growth Factor Rev

2002;13:13541.

105. Huang C, Li J, Ma WY, Dong Z. JNK activation is required for JB6 cell transformation

induced by tumor necrosis factor-a but not by 12-Otetradecanoylphorbol-13-acetate. J Biol

Chem 1999;274:296726.

106. Micheau O, Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential

signaling complexes. Cell 2003;114:18190.

107. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating

mammalian biology. Cell 2001;104:487501.

108. Jaiswal M, LaRusso NF, Burgart LJ, Gores GJ. Inflammatory cytokines induce DNA damage

and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism.

Cancer Res 2000;60: 18490.

109. Wu S, Boyer CM, Whitaker RS, et al. Tumor necrosis factor a as an autocrine and paracrine

growth factor for ovarian cancer: monokine induction of tumor cell proliferation and tumor

necrosis factor a expression. Cancer Res 1993; 53:193944.

110. Leek RD, Landers R, Fox SB, Ng F, Harris AL, Lewis CE. Association of tumour necrosis

factor a and its receptors with thymidine phosphorylase expression in invasive breast

carcinoma. Br J Cancer 1998;77:224651.

111. Aggarwal BB. Signaling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev

Immunol 2003;3:74556.

112. Wilson J, Balkwill F. The role of cytokines in the epithelial cancer microenvironment. Semin

Cancer Biol 2002;12:11320.

113. Ardestani SK, Inserra P, Solkoff D, Watson RR. The role of cytokines and chemokines on

tumor progression: a review. Cancer Detect Prev 1999;23: 21525.

114. Strieter RM. Chemokines: not just leukocyte chemoattractants in the promotion of cancer.

Nat Immunol 2001;2:2856.

115. Luca M, Huang S, Gershenwald JE, Singh RK, Reich R, Bar-Eli M. Expression of

interleukin-8 by human melanoma cells up-regulates MMP-2 activity and increases tumor

growth and metastasis. Am J Pathol 1997;151: 110513.

116. Inoue K, Slaton JW, Eve BY, et al. Interleukin-8 expression regulates tumorigenicity and

metastases in androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 2000;6:210419.

117. Muller A, Homey B, Soto H, et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer

metastasis. Nature 2001;410:506.

118. Scotton CJ, Wilson JL, Milliken D, Stamp G, Balkwill FR. Epithelial cancer cell migration:

a role for chemokine receptors. Cancer Res 2001;61: 49615.

119. Sparmann A, Bar-Sagi D. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor

growth and angiogenesis. Cancer Cell 2004;6:44758.

120. Karin M, Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-nB

activity. Annu Rev Immunol 2000;18:62163.

121. Viatour P, Merville M-P, Bours V, Chariot A. Phosphorylation of NF-nB and InB proteins:

implications in cancer and inflammation. Trends Biochem Sci 2005;30:4352.

122. Kato T, Jr., Delhase M, Hoffmann A, Karin M. CK2 is a C-terminal InB kinase responsible

for NF-nB activation during the UV response. Mol Cell 2003; 12:82939.

123. Tergaonkar V, Bottero V, Ikawa M, Li Q, Verma IM. InB kinaseindependent InBa

degradation pathway: functional NF-nB activity and implications for cancer therapy. Mol

Cell Biol 2003;23:807083.

124. Baldwin A. The NF-nB and InB proteins: new discoveries and insights. Annu Rev Immunol

1996;14:64983.

125. Sweeney C, Li L, Shanmugam R, et al. Nuclear factor-nB is constitutively activated in

prostate cancer in vitro and is overexpressed in prostatic intraepithelial neoplasia and

adenocarcinoma of the prostate. Clin Cancer Res 2004;10:55017.

126. Hu J, Haseebuddin M, Young M, Colburn NH. Suppression of p65 phosphorylation

coincides with inhibition of InBa polyubiquitination and degradation. Mol Carcinog

2005;44:27484.

127. Hu J, Nakano H, Sakurai H, Colburn NH. Insufficient p65 phosphorylation at S536

specifically contributes to the lack of NFnB activation and transformation in resistant JB6

cells. Carcinogenesis 2004;25:19912003.

128. Karin M, Cao Y, Greten FR, Li ZW. NF-nB in cancer: from innocent bystander to major

culprit. Nat Rev Cancer 2002;2:30110.

129. Caamano J, Hunter C. NF-nB family of transcription factors: central regulators of innate and

adaptive immune functions. Clin Microbiol Rev 2002;15: 41429.

130. Li Q, Verma IM. NF-nB regulation in the immune system. Nat Rev Immunol 2002;2:725

34.

131. Senftleben U, Li ZW, Baud V, Karin M. IKKh is essential for protecting T cells from TNFa-

induced apoptosis. Immunity 2001;14:21730.

132. Mora A, Youn J, Keegan A, Boothby MR. NF-nB/Rel participation in the lymphokine-

dependent proliferation of T lymphoid cells. J Immunol 2001;166: 221827.

133. Hettmann T, DiDonato J, Karin M, Leiden JM. An essential role for nuclear factor-nB in

promoting double-positive thymocyte apoptosis. J Exp Med 1999; 189:14558.

134. Tak PP, Firestein GS. NF-nB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Invest 2001;107:7

11.

135. Perkins ND. The Rel/NF-nB family: friend and foe. Trends Biochem Sci 2000;25:43440.

136. Heyninck K, Beyaert R. A20 inhibits NF-nB activation by dual ubiquitinediting functions.

Trends Biochem Sci 2005;30:14.

137. Pasparakis M, Courtois G, Hafner M, et al. TNF-mediated inflammatory skin disease in mice

with epidermis-specific deletion of IKK2. Nature 2002;417:8616.

138. Chen LW, Egan L, Li ZW, Greten FR, Kagnoff MF, Karin M. The two faces of IKK and

NF-eB inhibition: prevention of systematic inflammation but increased local injury

following intestinal ischemia-reperfusion. Nat Med 2003;9:57581.

139. Hollenbach E, Vieth M, Roessner A, Neumann M, Malfertheiner P, Naumann M. Inhibition

of RICK/nuclear factor-nB and p38 signaling attenuates the inflammatory response in a

murine model of Crohn disease. J Biol Chem 2005;280:149818.

140. Bakkouri KE, Wullaert A, Haegman M, Heyninck K, Beyaert R. Adenoviral gene transfer

of the NF-nB inhibitory protein ABIN-1 decreases allergic airway inflammation in a murine

asthma model. J Biol Chem 2005; 280:1793844.

141. Cataisson C, Pearson AJ, Torgerson S, Nedospasov SA, Yuspa SH. Protein kinase Ca-

mediated chemotaxis of neutrophils requires NF-nB activity but is independent of TNFa

signaling in mouse skin in vivo. J Immunol 2005;174: 168692.

142. Francois S, Benna JE, Dang PMC, Pedruzzi E, Gougerot-Pocidalo M-A, Elbim C. Inhibition

of neutrophil apoptosis by TLR agonists in whole blood: involvement of the

phosphoinositide 3-kinase/Akt and NF-nB signaling pathways, leading to increased levels of

MCl-1, A1, and phosphorylated bad. J Immunol 2005;174:363342.

143. Lin A, Karin M. NF-nB in cancer: a marked target. Semin Cancer Biol 2003;13:10714.

144. Karin M, Lin A. NF-nB at the crossroads of life and death. Nat Immunol 2002;3:2217.

145. Piva R, Gianferretti P, Ciucci A, Taulli R, Belardo G, Santoro MG. 15Deoxy-D12,14-

prostaglandin J2 induces apoptosis in human malignant B cells: an effect associated with

inhibition of NF-nB activity and down-regulation of antiapoptotic proteins. Blood

2005;105:17508.

146. Stoffel A, Chaurushiya M, Singh B, Levine AJ. Activation of NF-nB and inhibition of p53-

mediated apoptosis by AP12/mucosa-associated lymphoid tissue 1 fusions promote

oncogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:907984.

147. Guttridge DC, Albanese C, Reuther JY, Pestell RG, Baldwin AS, Jr. NF-nB controls cell

growth and differentiation through transcriptional regulation of cyclin D1. Mol Cell Biol

1999;19:578599.

148. Hinz M, Krappmann D, Eichten A, Heder A, Scheidereit C, Strauss M. NFnB function in

growth control: regulation of cyclin D1 expression and G0-G1-toS-phase transition. Mol Cell

Biol 1999;19:26908.

149. Huber MA, Azoitei N, Baumann B, et al. NF-nB is essential for epithelialmesenchymal

transition and metastasis in a model of breast cancer progression. J Clin Invest

2004;114:56981.

150. Preciado D, Caicedo E, Jhanjee R, et al. Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide

induction of keratinocyte proliferation, NF-nB, and cyclin D1 is inhibited by indomethacin.

J Immunol 2005;174:296473.

151. Chen CC, Rosenbloom CL, Anderson DC, Manning AM. Selective inhibition of E-selectin,

vascular cell adhesion molecule-1, and intercellular adhesion molecule-1 expression by

inhibitors of InBa phosphorylation. J Immunol 1995;155:353845.

152. Furbert-Harris PM, Parish-Gause D, Hunter KA, et al. Activated eosinophils upregulate the

metastasis suppressor molecule E-cadherin on prostate tumor cells. Cell Mol Biol

2003;49:100916.

153. Alexiou D, Karayiannakis AJ, Syrigos KN, et al. Clinical significance of serum levels of E-

selectin, intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 in gastric

cancer patients. Am J Gastroenterol 2003;98: 47885.

154. Esposito V, Groeger AM, De Luca L, et al. Expression of surface protein receptors in lung

cancer. Anticancer Res 2002;22:403943.

155. OHanlon DM, Fitzsimons H, Lynch J, Tormey S, Malone C, Given HF. Soluble adhesion

molecules (E-selectin, ICAM-1, and VCAM-1) in breast carcinoma. Eur J Cancer

2002;38:22527.

156. Niu J, Li Z, Peng B, Chiao PJ. Identification of an autoregulatory feedback pathway

involving interleukin-1a in induction of constitutive NF-nB activation in pancreatic cancer

cells. J Biol Chem 2004;279:1645262.

157. Pikarsky E, Porat RM, Stein I, et al. NF-nB functions as a tumor promoter in inflammation-

associated cancer. Nature 2004;431:4616.

158. Greten FR, Eckmann L, Greten TF, et al. IKKh links inflammation and tumorigenesis in a

mouse model of colitis-associated cancer. Cell 2004;118: 28596.

159. Ghosh S, Karin M. Missing pieces in the NF-nB puzzle. Cell 2002;109: S8196.

160. Luo JL, Maeda S, Hsu LC, Yagita H, Karin M. Inhibition of NF-nB in cancer cells converts

inflammation-induced tumor growth mediated by TNFa to TRAIL-mediated tumor

regression. Cancer Cell 2004;6:297305.

161. Kim YH, Woo KJ, Lim JH, et al. 8-Hydroxyquinoline inhibits iNOS expression and nitric

oxide production by down-regulating LPS-induced activity of NF-nB and C/EBPh in Raw

264.7 cells. Biochem Biophys Res Commun 2005;329:5917.

162. Chen T, Nines RG, Peschke SM, Kresty LA, Stoner GD. Chemopreventive effects of a

selective nitric oxide synthase inhibitor on carcinogen-induced rat esophageal tumorigenesis.

Cancer Res 2004;64:37147.

163. Hussain SP, Trivers GE, Hofseth LJ, et al. Nitric oxide, a mediator of inflammation,

suppresses tumorigenesis. Cancer Res 2004;64:684953.

164. Hofseth LJ, Hussain SP, Wogan GN, Harris CC. Nitric oxide in cancer and chemoprevention.

Free Radic Biol Med 2003;34:95568.

165. Colon AL, Menchen LA, Hurtado O, et al. Implication of TNF-a convertase

(TACE/ADAM17) in inducible nitric oxide synthase expression and inflammation in an

experimental model of colitis. Cytokine 2001;16:2206.

166. Goodman JE, Hofseth LJ, Hussain SP, Harris CC. Nitric oxide and p53 in cancer-prone

chronic inflammation and oxyradical overload disease. Environ Mol Mutagen 2004;44:39.

167. Rao CV. Nitric oxide signaling in colon cancer chemoprevention. Mutat Res 2004;555:107

19.

168. Hofseth LJ, Saito S, Hussain SP, et al. Nitric oxide-induced cellular stress and p53 activation

in chronic inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 1438.

169. Tatemichi M, Sawa T, Gilibert I, Tazawa H, Katoh T, Ohshima H. Increased risk of internal

type of gastric adenocarcinoma in Japanese women associated with long forms of CCTTT

pentanucleotide repeat in the inducible nitric oxide synthase promoter. Cancer Lett

2005;217:197202.

170. Williams CS, Mann M, DuBois RN. The role of cyclooxygenases in inflammation, cancer,

and development. Oncogene 1999;18:790816.

171. Steele VE, Hawk ET, Viner JL, Lubert RA. Mechanisms and applications of non-steroidal

anti-inflammatory drugs in the chemoprevention of cancer. Mutat Res 2003;523524:137

44.

172. Buskens CJ, Van Rees BP, Sivula A, et al. Prognostic significance of elevated

cyclooxygenase-2 expression in patients with adenocarcinoma of the esophagus.

Gastroenterology 2002;122:18007.

173. Farrow DC, Vaughan TL, Hansten PD, et al. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-

inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev 1998;7:97102.

174. Giardiello FM, Offerhaus GJ, DuBois RN. The role of nonsteroidal antiinflammatory drugs

in colorectal cancer prevention. Eur J Cancer 1995;31A: 10716.

175. Tsujii M, Kawano S, Dubois RN. Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells

increases metastatic potential. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:333640.

176. Prescott SM, Fitzpatrick FA. Cyclooxygenase-2 and carcinogenesis. Biochim Biophys Acta

2000;1470:M6978.

177. Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, Dubois RN. Upregulation

of cyclooxygenase-2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas.

Gastroenterology 1994;107:11838.

178. Ristimaki A, Honkanen N, Jankala H, Sipponen P, Harkonen M. Expression of

cyclooxygenase 2 in human gastric cancer. Cancer Res 1997;57:127680.

179. Hwang D, Scollard D, Byrne J, Levine E. Expression of cyclooxygenase1 and

cyclooxygenase-2 in human breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90: 45560.

180. Okami J, Yamamoto H, Fujiwara Y, et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in carcinoma

of the pancreas. Clin Cancer Res 1999;5:201824.

181. Hida T, Yatabe Y, Achiwa H, et al. Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs

frequently in human lung cancers, specifically in adenocarcinomas. Cancer Res

1998;58:37614.

182. Martey CA, Pollock SJ, Turner CK, et al. Cigarette smoke induces cyclooxygenase-2 and

microsomal prostaglandin E2 synthase in human lung fibroblasts: implications for lung

inflammation and cancer. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004;287:L98191.

183. Oyama K, Fujimura T, Ninomiya I, et al. A COX-2 inhibitor prevents esophageal

inflammation-metaplasia-adenocarcinoma sequence in rats. Carcinogenesis 2004;26:565

70.

184. Abdalla SI, Sanderson IR, Fitzgerald RC. Effect of inflammation on cyclooxygenase-2

expression in benign and malignant oesophageal cells. Carcinogenesis 2005;26:162733.

185. Wang W, Bergh A, Damber JE. Cyclooxygenase-2 expression correlates with local chronic

inflammation and tumor neovascularization in human prostate cancer. Clin Cancer Res

2005;11:32506.

186. Klein RD, Van Pelt CS, Sabichi AL, et al. Transitional cell hyperplasia and carcinomas in

urinary bladders of transgenic mice with keratin 5 promoter-driven cyclooxygenase-2

overexpression. Cancer Res 2005;65:180813.

187. Dubois RN. Leukotriene A4 signaling, inflammation, and cancer. J Natl Cancer Inst

2003;95:10289.

188. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-

loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A

1995;92:55104.

189. Salceda S, Caro J. Hypoxia-inducible factor 1a (HIF-1a) protein is rapidly degraded by the

ubiquitin-proteasome system under normoxic conditions. Its stabilization by hypoxia

depends on redox-induced changes. J Biol Chem 1997; 272:226427.

190. Semenza GL. Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxiainducible factor 1. Annu

Rev Cell Dev Biol 1999;15:55178.

191. Kong T, Eltzschig HK, Karhausen J, Colgan SP, Shelley CS. Leukocyte adhesion during

hypoxia is mediated by HIF-1-dependent induction of h2 integrin gene expression. Proc Natl

Acad Sci U S A 2004;101:104405.

192. Karhausen J, Furuta GT, Tomaszewski JE, Johnson RS, Colgan SP, Haase VH. Epithelial

hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis. J Clin Invest

2004;114:1098106.

193. Cramer T, Yamanishi Y, Clausen BE, et al. HIF-1a is essential for myeloid cell-mediated

inflammation. Cell 2003;112:64557.

194. Walmsley SR, Print C, Farahi N, et al. Hypoxia-induced neutrophil survival is mediated by

HIF-1a-dependent NF-nB activity. J Exp Med 2005; 201:10515.

195. Makino Y, Nakamura H, Ikeda E, et al. Hypoxia-inducible factor regulates survival of

antigen receptor-driven T cells. J Immunol 2003;171:653440.

196. Zhou J, Schmid T, Brune B. Tumor necrosis factor-a causes accumulation of a ubiquitinated

form of hypoxia inducible factor-1a through a nuclear factornB-dependent pathway. Mol

Biol Cell 2003;14:221625.

197. Jung Y, Isaacs JS, Lee S, Trepel J, Liu ZG, Neckers L. Hypoxia-inducible factor induction

by tumor necrosis factor in normoxic cells requires receptorinteracting protein-dependent

nuclear factor nB activation. Biochem J 2003;370:10117.

198. Jain RK. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor.

Semin Oncol 2002;29:39.

199. Hodge DR, Hurt EM, Farrar WL. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer.

Eur J Cancer 2005;41:250212.

200. Yang J, Chatterjee-Kishore M, Staugaitis SM, et al. Novel roles of unphosphorylated STAT3

in oncogenesis and transcriptional regulation. Cancer Res 2005;65:93947.

201. Hodge DR, Xiao W, Wang LH, Li D, Farrar WL. Activating mutations in STAT3 and STAT5

differentially affect cellular proliferation and apoptotic resistance in multiple myeloma cells.

Cancer Biol Ther 2004;3:4839.

202. Wang T, Niu G, Kortylewski M, et al. Regulation of the innate and adaptive immune

responses by Stat-3 signaling in tumor cells. Nat Med 2004;10:4854.

203. Motohashi H, Yamamoto M. Nrf2-Keap1 defines a physiologically important stress response

mechanism. Trends Mol Med 2004;10:54957.

204. Cho HY, Reddy SPM, Yamamoto M, Kleeberger SR. The transcription factor NRF2 protects

pulmonary fibrosis. FASEB J 2004;18:125860.

205. Rangasamy T, Cho CY, Thimmulappa RK, et al. Genetic ablation of Nrf2 enhances

susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice. J Clin Invest 2004;114:1248

59.

206. Braun S, Hanselmann C, Gassmann MG, et al. Nrf2 transcription factor, a novel target of

keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the

healing skin wound. Mol Cell Biol 2002;22:5492505.

207. Itoh K, Mochizuki M, Ishii Y, et al. Transcription factor Nrf2 regulates inflammation by

mediating the effect of 15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2. Mol Cell Biol 2004;24:3645.

208. Buckley BJ, Marshall ZM, Whorton AR. Nitric oxide stimulates Nrf2 nuclear translocation

in vascular endothelium. Biochem Biophys Res Commun 2003;307:9739.

209. Morito N, Yoh K, Itoh K, et al. Nrf2 regulates the sensitivity of death receptor signals by

affecting intracellular glutathione levels. Oncogene 2003;22: 927581.

210. Bae I, Fan S, Meng Q, et al. BRCA1 induces antioxidant gene expression and resistance to

oxidative stress. Cancer Res 2004;64:7893909.

211. Kwak MK, Wakabayashi N, Itoh K, Motohashi H, Yamamoto M, Kensler TW. Modulation

of gene expression by cancer chemopreventive dithiolethiones through the Keap1-Nrf2

pathway. J Biol Chem 2003;278:813545.

212. Rao A, Luo C, Hogan PG. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function.

Annu Rev Immunol 1997;15:70747.

213. Crabtree GR. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin

and NFAT. Cell 1999;96:6114.

214. Kiani A, Rao A, Aramburu J. Manipulating immune responses with immunosuppressive

agents that target NFAT. Immunity 2000;12:35972.

215. Chen J, Amasaki Y, Kamogawa Y, et al. Role of NFATx (NFAT4/NFATc3) in expression

of immunoregulatory genes in murine peripheral CD4+ T cells. J Immunol 2003;170:3109

17.

216. Diehl S, Krahl T, Rinaldi L, Norton R, Irvin CG, Rincon M. Inhibition of NFAT specifically

in T cells prevents allergic pulmonary inflammation. J Immunol 2004;172:3597603.

217. Duque J, Fresno M, Iniguez MA. Expression and function of the nuclear factor of activated

T cells in colon carcinoma cells. J Biol Chem 2005;289: 868693.

218. Jimenez JL, Iniguez MA, Munoz-Fernandez MA, Fresno M. Effect of phosphodiesterase 4

inhibitors on NFAT-dependent cyclooxygenase-2 expression in human T lymphocytes. Cell

Signal 2004;16:136373.

219. Maderna P, Godson C. Phagocytosis of apoptotic cells and the resolution of inflammation.

Biochim Biophys Acta 2003;1639:14151.

220. Buckley CD, Pilling D, Lord JM, Akbar AN, Scheel-Toellner D, Salmon M. Fibroblasts

regulate the switch from acute resolving to chronic persistent inflammation. Trends Immunol

2001;22:199204.

221. Fitzpatrick FA. Inflammation, carcinogenesis and cancer. Int Immunopharmacol

2001;1:165167.