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Investigación Clínica

ISSN: 0535-5133

[email protected]

Universidad del Zulia

Venezuela

Suárez, Raibel; Buelvas, Neudo

El inflamasoma: mecanismos de activación.

Investigación Clínica, vol. 56, núm. 1, enero-marzo, 2015, pp. 74-99

Universidad del Zulia

Maracaibo, Venezuela

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=372937695009

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El inflamasoma: mecanismos de activación.

Raibel Suárez y Neudo Buelvas.

Centro de Investigaciones Biomédicas, Instituto Venezolano de InvestigacionesCientíficas (IVIC) Zulia, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.

Palabras clave: inflamación, inflamasoma, caspasa-1, canónica, IL-1�, NALP3.

Resumen. La inflamación es una respuesta biológica rápida del sistemainmune en tejidos vasculares, dirigida a eliminar estímulos capaces de produ-cir daño y a iniciar la curación y la reparación. Los complejos macromolecula-res denominados inflamasomas están constituidos por un receptor NOD(NLR), un receptor de AIM2 (ausente en melanoma 2) el ALR, la proteína tipopunto asociada a apoptosis (ASC) y la procaspasa-1, los cuales pueden ser ac-tivados por variación en la concentración iónica y de ATP intracelular y extra-celular, por desestabilización del fagolisosoma, por internalización de crista-les insolubles y por mecanismos de oxidoreducción, lo cual permitirá la acti-vación de la plataforma molecular y el consiguiente procesamiento de lasprointerleuquinas inflamatorias a sus formas activas. En la actualidad existendos nodos de señalización utilizados por los inflamasomas: canónica y no ca-nónica para generar respuestas efectoras. Datos recientes vinculan al inflama-soma NLRP3, la IL-1� y a la IL-18, en el desarrollo y evolución de enfermeda-des tales como: ateroesclerosis, diabetes tipo II, hiperhomocisteinemia, gota,malaria e hipertensión arterial e identificaron esta cascada, como un blancoquimioterapéutico ideal para la prevención de estas patologías. En esta revi-sión se discutirán los mecanismos de activación y regulación del inflamasomaque estimulan, modulan y resuelven los procesos inflamatorios.

Investigación Clínica 56(1): 2015

Invest Clin 56(1): 74 - 99, 2015

Autor de correspondencia: Raibel Suárez. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC- Zulia) 9°Piso, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela. Telef. 0261-3231795. Correo electrónico:[email protected]

Inflammasome: activation mechanisms.Invest Clin 2015; 56(1): 74 - 99

Keywords: Inflammation, inflammasome, caspase-1, canonical, IL-1�, NALP3.

Abstract. Inflammation is a rapid biologic response of the immune sys-tem in vascular tissues, directed to eliminate stimuli capable of causingdamage and begin the process of repair. The macromolecular complexesknown as “inflammasomes” are formed by a receptor, either NOD (NLR) orALR, the receptor absent in melanoma 2 (AIM2). In addition, theinflammasome is formed by the speck-like protein associated to apoptosis(ASC) and procaspase-1, that may be activated by variations in the ionic andintracellular and extracellular ATP concentrations; and the loss of stabiliza-tion of the fagolisosomme by internalization of insoluble crystals and redoxmechanisms. As a result, there is activation of the molecular platform andthe processing of inflammatory prointerleukins to their active forms. Thereare two modalities of activation of the inflammasome: canonical and non-ca-nonical, both capable of generating effector responses. Recent data associ-ate NLRP 3, IL-1� and IL-18 in the pathogenesis of a variety of diseases, in-cluding atherosclerosis, type II diabetes, hyperhomocysteinemia, gout, ma-laria and hypertension. The inflammasome cascade is emerging as a newchemotherapeutic target in these diseases. In this review we shall discussthe mechanisms of activation and regulation of the inflammasome that stim-ulate, modulate and resolve inflammation.

Recibido: 05-02-2014 Aceptado: 03-07-2014

INTRODUCCIÓN

La inflamación es una respuesta bioló-gica rápida del sistema inmune en tejidosvasculares, dirigida a eliminar los estímuloscapaces de producir daño y a iniciar la cura-ción y reparación. Los signos clínicos clási-cos de la inflamación: calor, dolor, rubor ytumor, descritos por Celsus (30 BC-30 AC),son el resultado de la acción de factores so-lubles tales como las citoquinas y las que-moquinas, las especies reactivas de oxígenoy nitrógeno y los péptidos antimicrobianosy de la activación de cascadas bioquímicasoriginadas en la circulación (complemento,coagulación, fibrinólisis) (1).

Aunque la inflamación aguda es unareacción de defensa, la inflamación crónica

contribuye a la patogenia de un gran núme-ro de enfermedades y debe ser estrictamen-te regulada mediante una compleja interre-lación de señales inhibitorias y factores detranscripción.

Los patrones moleculares asociados apatógenos (PAMPs) y los patrones molecula-res asociados a daño (DAMPs), estimulan alos receptores de reconocimiento de patóge-no (PRRs) (2), que son proteínas codificadasen la línea germinal. La unión de los PAMPso de los DAMPs a los PRRs conduce a la acti-vación de múltiples vías de señalización yuna variedad de factores de transcripción ta-les como el factor nuclear (NF)-�B y losmiembros de la familia del factor reguladordel interferón (IRF), los cuales regulan la ex-presión de los genes inflamatorios, inmunes

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y antivirales que resulta finalmente en el de-sarrollo de la inflamación y la inmunidad delhospedador (3, 4).

Se han descrito cuatro familias dePRRs que reconocen patógenos y son capa-ces de inducir respuesta intracelular: los re-ceptores tipo Toll (TLR), los receptorestipo NOD (proteínas con dominio de oligo-merización y unión a nucleótidos) (NLR),los receptores tipo RIG-I (proteína induci-ble por ácido retinóico) y los receptorestipo lectina C (CLR) (5). Estas moléculasestán expresadas en los macrófagos, en lascélulas del epitelio pulmonar y en las célu-las reclutadas del sistema inmune, aunquetambién se han encontrado en las célulasendoteliales, estromales, fibroblastos y neu-ronales. Los TLRs están presentes en lamembrana celular y en el lumen de las vesí-culas intracelulares como los endosomas olos lisosomas, mientras los NLRs, ALRs y lashelicasas RIG-I (RLRs), son sensores micro-bianos intracelulares y los CLRs son tantoreceptores intracelulares como transmem-brana (3-6).

Los TLRs son una familia de diez re-ceptores en el humano y 13 en el ratóncuya localización es integral de membranay endosomal, y son responsables de detectare iniciar la respuesta inmune innata, contrapatógenos bacterianos, parasitarios, viralesy fúngicos, debido a su capacidad de reco-nocer los PAMPs (7). Estos receptores seencuentran en las células del sistema inmu-nológico como los macrófagos, las célulasdendríticas, los linfocitos B y generan larespuesta inicial inflamatoria contra el pa-tógeno, debido a que conduce a la madura-ción de las células presentadoras de antíge-no y a la producción de citoquinas inflama-torias (8, 9). Asimismo, los TLRs son recep-tores de DAMPs. Entre los que se han iden-tificado como ligandos de los diferentesTLRs se incluyen el ácido desoxirribonuclei-co (ADN) mitocondrial (TLR-9), las histo-nas (TLR-4), los fragmentos de hialuronato

(TLR-2 y 4) y las proteínas del shock térmi-co (TLR-2 y 4), entre otras (10).

Los RLRs pertenecen a la familia deARN helicasas, que detectan especies deARN (ácido ribonucleico) provenientes de vi-rus en el citoplasma y coordinan la induc-ción de programas anti virales mediante lainducción de la vía Interferón I (IFN I) (3, 4).

Con respecto a las NLRs, son una fa-milia de 23 proteínas codificadas en el ge-noma humano, las cuales contienen un do-minio de unión de nucleótidos y un domi-nio repetido rico en leucina (que incluye:NALP, NOD, PYPAF y CATERPILLER); has-ta ahora, se han identificado 8 miembrosde estas 23 proteínas con capacidad paraformar los inflamasomas, a saber: la proteí-na NLRP1, la NLRP3, la NLRP6, laNLRP12, la NLRP2, la NLRC4, la ALR (re-ceptor tipo AIM-2 o ausente en melano-ma 2) y el sensor citoplasmático RIG-1.Por otra parte, estas proteínas presentanparticularidades en lo referente a su locali-zación celular ya que en los vertebrados seha encontrado que las proteínas NLRP1,NLRP3, NLRC4 y RIG-1 tienen una distri-bución citosólica y ubicua en la mayoría delos tejidos celulares que componen a losorganismos vertebrados, mientras que elsensor citoplasmático AIM-2, presenta unaubicación dual entre el citosol y el núcleode las células mieloides, específicamenteen los macrófagos. En el caso de la proteí-na NLRP12, su localización preferencial esen las células mieloides, caso contrariopara el sensor citoplasmático NLRP6 elcual se encuentra expresado en el hígado,los riñones y el intestino delgado de los se-res humanos y finalmente la proteína re-ceptora NLRP2 la cual se ubica en el cito-sol de las neuronas y las microglias del sis-tema nervioso central de los vertebrados(11).

Esta familia se ha implicado en diver-sas vías de señalización pro inflamatorias.Muchas proteínas NLR se oligomerizan en


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un complejo macromolecular conocido co-mo inflamasoma (12).

INFLAMASOMA

Tschopp y su grupo de investigación(13), utilizaron el término inflamasomapara definir la plataforma de activación dela caspasa-1 característica de la inmunidadinnata y que representa la reacción coordi-nada de respuesta dirigida a suprimir a mi-croorganismos patógenos y a evitar el dañotisular estéril. La plataforma proteica estáformada por un receptor con dominio deoligomerización y unión a nucleótido (NLR)o AIM2 (ausente en melanoma 2), la proteí-na ASC y la caspasa-1 (14). Esta plataformamolecular resulta en la generación de cas-pasas inflamatorias y en el procesamientode la prointerleuquina 1� (pro-IL-1�) y laprointerleuquina 18 (pro-IL-18) hacia susformas activas: la interleuquina 1� (IL-1�) yla interleuquina 18 (IL-18).

El ensamblaje del inflamasoma es me-diado por la interacción de los dominios delas proteínas pertenecientes a la superfami-lia de muerte, la cual está comprendida porsubfamilias que contienen dominio demuerte (DD), dominio efector de muerte,dominio de reclutamiento de caspasa(CARD) y dominio pirina (PYD). La subfa-milia NLRP de los NLR tales como NLRP1 yNLRP3, contienen en su extremo C-termi-nal un dominio rico en repeticiones de leu-cina (LRR), el cual está implicado en el re-conocimiento del ligando y en mantener alNLR en estado inactivo, un dominio centralde unión a nucleótidos NACHT (NOD) alta-mente conservado y un dominio N-terminalPYD y tras la activación se oligomerizan através de su dominio de unión a nucleótidoy recluta a la proteína tipo punto que con-tiene un dominio de reclutamiento de cas-pasa y un dominio pirina (ASC). La proteí-na ASC está comprendida por un dominioPYD en el N-terminal y un dominio CARD

en su C-terminal y juega un papel crítico enel ensamblaje del inflamasoma NLRP3. LaASC es reclutada por el oligómero NLRPmediante interacción homotípica PYD,mientras que la interacción homotípicaCARD entre la ASC y la procaspasa-1, ocu-rre después para ensamblar el inflamasomay se ha sugerido que la ASC se autoasocia através de sus dominios PYD y CARD. Por suparte, la ASC se ensambla en una estructu-ra tipo punto, una vez que ha ocurrido laestimulación vía apoptótica o inflamatoria(Fig. 1) (15, 16).

La activación del inflamasoma tienecomo resultado final la liberación de las in-terleuquinas IL-1� e IL-18 y esto ocurre enun sistema de dos niveles, luego de la inju-ria celular. La señal-1 es mediada por la es-timulación de los PRRs a través de losPAMPs o los DAMPs; la inducción de losPRRs resulta en la activación de la víaNF-�B para la expresión de la pro-IL-1� y delos genes asociados a las proteínas del infla-masoma. La señal-2 es conferida tanto pora) el eflujo de potasio debido a la estimula-ción del canal de potasio sensible a ATP opor la formación de poros por toxinas bac-terianas b) la desintegración lisosomal queconduce a la salida de catepsina B en el ci-tosol y c) la generación intracelular de lasespecies reactivas de oxígeno (ROS). Estaseñal además es requerida para el ensam-blaje del inflamasoma, lo que resulta en lamaduración de las interleuquinas IL-1� eIL-18 por la enzima caspasa-1 mediante elprocesamiento proteolítico e induce unamuerte celular inflamatoria conocida comopiroptosis (14, 16, 17).

La piroptosis, es una muerte celularprogramada de tipo inflamatoria, depen-diente de la enzima caspasa-1, la cual estáasociada con una respuesta durante la infla-mación y tiene características tanto de laapoptosis y de la necrosis, como la fragmen-tación del ADN; aunque no conduce a laruptura de la membrana plasmática, si ocu-

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rre la liberación de citocromo C y la activa-ción de la enzima caspasa-3, además deledema de la célula, la formación de poros yla lisis celular así como la liberación de lacaspasa-1 (18).

MECANISMO INICIAL DE ACTIVACIÓNDEL INFLAMASOMA

Se han propuesto tres modelos paraexplicar la activación del inflamasoma: conrespecto al primero, numerosos estudioshan sugerido que el eflujo del ion potasio(K+), es una señal necesaria para la activa-

ción del NLRP3 (19); ya que el ión potasio(K+) disminuye su concentración intracelu-lar de 150 mM a 70 mM, debido a que salede la célula a través de un canal iónico ubi-cado en la superficie celular denominadoP2X7 (también conocido P2X7R), el cual esactivado por los altos niveles de ATP extra-celular o por ribosilación de ADP, la cual esuna situación que se presenta en las célulasen necrosis y/o apoptosis como señal de pe-ligro (20-24). Adicionalmente, la unión delATP a los receptores P2X7 permite el reclu-tamiento del hemicanal panexina-1 y de ma-nera posterior formar un gran poro, a tra-



Fig. 1. Proteína receptora y el ensamblaje de cada inflamasoma: Los inflamasomas están constituidospor una proteína receptora (NLR o ALR), la proteína adaptadora ASC y la procaspasa-1, todasellas interactúan a través de interacciones homotípicas de tipo PYD o de tipo CARD. El únicoinflamasoma en el cual no participa la ASC es en el NLRC4 debido a que su receptor contieneun dominio CARD a través del cual interactúa de manera directa con la caspasa-1; y en el casodel inflamasoma NLRP1, el receptor tiene un dominio CARD en su C-terminal a través del cualpuede interactuar directamente con la caspasa-1 o la caspasa-5 y un dominio PYD en su N-ter-minal en el cual pudiera unirse de manera homotípica PYD a la ASC la cual se une luego a lacaspasa-1 a través de su dominio CARD.

vés del cual ingresan los productos bacte-rianos como el lipopolisacárido (LPS) al ci-tosol y la subsecuente activación del infla-masoma (25, 26). Aunque otros estudioshan demostrado que un cambio en la con-centración iónica general del medio intra-celular está implicado con la activación delinflamasoma (19).

Sin embargo, Silverman y col. contra-dijeron este modelo ya que reportaron otromecanismo en el cual, los niveles elevadosde potasio (K+) extracelular provocan laapertura del canal de panexina-1, que pos-teriormente desencadenan la activación decaspasa-1 por el inflamasoma NLRP1 en lasneuronas y los astrocitos de rata (27).

Este modelo también se aplica para laactivación del inflamasoma mediante la for-mación de poros derivados de las proteínasformadoras de poro como la �-toxina deStaphylococus aureus los cuales permitenel eflujo de potasio del interior celular y laactivación del inflamasoma (24, 28).

A nivel del sistema nervioso se ha de-mostrado que el ATP se une a los receptorespurinérgicos P2X7R y P2X4R, y es un estí-mulo potente para la activación de caspasa-1dependiente del inflamasoma NLRP3 yNLRP1 (29). El receptor P2X4 se encuentraexpresado en los diversos tipos de células delsistema nervioso tanto central como periféri-co, así como en los tejidos del músculo lisode la vejiga urinaria, del tracto gastrointesti-nal, del útero, del epitelio de los conductosglandulares y de las vías respiratorias. Losreceptores P2X4R y P2X7R, interactúan for-mando homotrímeros en la membrana plas-mática de las microglías y los macrófagos,aunque otros reportes experimentales hanobtenido evidencia de la formación de hete-rotrímeros entre P2X4R/7R en las células delos riñones embrionarios humanos y en loscultivos primarios de los macrófagos deriva-dos de la médula ósea (30).

El segundo modelo propuesto es el delos fagocitos, que ingieren el material cris-

talizado endógeno o exógeno y las proteínasagregadas debido a que estos materialesuna vez fagocitados son procesados de ma-nera ineficiente y causan la desestabiliza-ción del compartimiento acídico lisosomaly la ruptura del mismo, y se libera la protea-sa lisosomal catepsina B, la cual es detecta-da por el NLRP3 y produce la activación delinflamasoma (19, 24, 31).

En el tercer modelo, la generación delas especies reactivas de oxigeno (ROS) decorta duración es considerada como críticapara la activación del inflamasoma, ya queinduce un cambio conformacional en laproteína TXNIP (proteína de interaccióncon tioredoxina), la cual en condiciones dereposo interactúa con la proteína tioredoxi-na (TRX). Luego de un incremento en laconcentración de ROS, la proteína TXNIPes liberada de la TRX y se une al NLRP3 yproduce la activación del inflamasoma. Bajocondiciones normales el hospedador estáprotegido del efecto tóxico de las ROS y delas especies reactivas de nitrógeno (RNS) através de los antioxidantes intra y extrace-lulares y las especies secuestradoras de ra-dicales de oxígeno; sin embargo cuando es-tos sistemas de defensa están saturados lacélula sufre “estrés oxidativo”. La principalfuente de ROS celular es la mitocondria ypueden ser derivadas de una variedad deprocesos fisiológicos como el desacopla-miento de la citocromo oxidasa P-450, larespiración mitocondrial, la activación dexantina oxidasa, la peroxisoma oxidasa o lasNADPH oxidasas y diversas condiciones deestrés que incluye el incremento en las ta-sas metabólicas, la hipoxia o el daño de lamembrana que inducen la producción deROS mitocondrial (19, 24, 32-34).

ELEMENTOS DEL INFLAMASOMA

NLRP1El NLRP1 también conocido como

NALP1, es el sensor de las señales de activa-

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ción de la respuesta inmune innata y estáexpresado en muchos tipos de células inmu-nocompetentes en particular las células deLangerhans de la piel (35). Sus variantesestán asociadas a la susceptibilidad a pade-cer enfermedades autoinmunes asociadas alvitíligo y enfermedades inflamatorias. El in-flamasoma NLRP1 es el único cuya proteínareceptora contiene un dominio PYD N-ter-minal y un CARD C-terminal, dos dominiosde muerte que forman un ramillete implica-do en las interacciones homotípicas. Encontraste con otras proteínas NLRP, el do-minio CARD de NLRP1 parece ser másesencial que el PYD para el reclutamientode procaspasa-1 y se ha demostrado que elNLRP1 se asocia directamente con procas-pasa-1 a través de CARD en ausencia deladaptador ASC, así también puede reclutary activar la caspasa-5 a través del mismo do-minio. Además, en su región C-terminal seencuentra un dominio FIIND (dominio confunción por encontrar), el cual está ubicadoentre el LRR y el dominio CARD (19, 36).

El NLRP1 y su homólogo murinoNlrpb1 tienen un dominio NACHT que jun-to con el dominio FIIND facilitan la autoa-sociación. En ese sentido, los experimentosde Finger y col. (37) demostraron que gra-cias al dominio FIIND, el cual sufrió un pro-ceso de autoproteólisis dentro de la proteí-na receptora NLRP1, es lo que permitió queeste receptor fuera capaz de responder yensamblar el inflamasoma NLRP1, en res-puesta a la infección con PAMPs de distin-tos organismos. Luego de la escisión pro-teolítica de la proteína NLRP1 se produje-ron dos fragmentos polipeptídicos, los cua-les permanecieron autoasociados hasta queocurrió el reclutamiento de la proteína ASCpor el dominio CARD del receptor NLRP1que ya había sido procesado. Estos autorestambién confirmaron que aparte de la aso-ciación de la ASC con el sensor citoplasmá-tico NLRP1, la modificación postraduccio-nal de la serina 1213 y el residuo del ami-

noácido histidina 1186 presentes en el do-minio FIIND de la proteína NLRP1, era elevento molecular que dirigía la regulaciónen la activación del inflamasoma NLRP1(37).

El Nlrpb1 detecta la actividad proteolí-tica de la toxina letal del ántrax (LeTx),mientras que el NLRP1 detecta tanto elLeTx como el muramildipéptido (MDP) pre-sente en micobacterias en presencia deATP, sin embargo se cree que la activacióndel NLRP1 por acción del muramil dipépti-do es indirecta ya que requiere de la inte-racción con la proteína NOD2 para unirseal ATP y activar el inflamasoma, ya que seha demostrado que la interacción de NLRP1con procaspasa-1 requiere de la presenciade NOD2 (36, 38-41). También se ha de-mostrado que el inflamasoma NALP1 tieneun papel crucial en mediar la expresión delas citoquinas inflamatorias durante la in-fección con Toxoplasma gondii (42).

Por otra parte, De Rivero y col. (6) de-mostraron in vivo que el inflamasomaNALP1 neuronal es un complejo multipro-teico que consiste de la caspasa-1, la caspa-sa-11, el NALP1, la proteína adaptadoraASC y la proteína adaptadora de la apopto-sis XIAP-1. Este inflamasoma tiene un inmi-nente rol luego de la injuria de la medulaespinal de rata que activa la plataforma mo-lecular que origina el incremento de la cas-pasa-11 y de la proteína ASC, así como elprocesamiento de la caspasa-1 y la posteriormaduración de la IL-1� y la IL-18 en un pro-ceso dependiente de la salida de iones K+.No obstante, Liu y col. previamente repor-taron que la activación del inflamasomaNALP1 recombinante en las neuronas gra-nulares del cerebelo resultó en la activaciónde la caspasa-3 con la consiguiente apopto-sis (43).

NLRP2La proteína NLRP2 también conocida

como NALP2, NBS1, PAN1 y PYFAF2, es un



sensor citoplasmático de 1062 aminoácidosque forma un complejo multiproteico conla proteína adaptadora ASC y la caspasa-1,el cual se expresa en diversos tipos de teji-dos y órganos tales como el pulmón, la pla-centa, el timo, los ovarios, el intestino, elcorazón y el cerebro. Este inflamasoma in-teractúa con el receptor P2X7 y de maneragradual forma un gran poro en la membra-na por el reclutamiento del hemicanal pa-nexina-1, que permite el ingreso de produc-tos bacterianos como el lipopolisacárido(LPS) al citosol y la subsecuente activacióndel inflamasoma NLRP2 (44-46).

Otro hallazgo en relación a esta plata-forma molecular es que también puede serestimulado por la presencia de interferones(IFN), y en el mismo orden de ideas Minkie-wicz y col., explicaron resultados relaciona-dos con la activación de este inflamasomaen respuesta al incremento en los niveles deATP extracelular en los astrocitos corticalesde humanos (44-46), sin embargo aún fal-tan por describir las funciones ejercidas porel NLRP2 en los procesos inflamatorios.

Estudios previos de inhibición de la ac-tividad del NLRP2 por el agente uricosúricoprobenecid y el antagonista del receptorP2X7 azul brillante G (BBG), demostraronuna disminución en los niveles del inflama-soma NLRP2 y de la caspasa-1, y evidencia-ron la importancia de este complejo macro-molecular en la respuesta inflamatoria delsistema nervioso central y su utilidad comoblanco quimioterapéutico ante lesiones ce-rebrales originadas por una inflamación(46).

Por otra parte Conti y col. (47), argu-mentaron que la activación del TCR (recep-tor de las células T) por los anticuerposanti CD3, anti CD28 y los compuestos ace-tato forbol miristato (PMA) e ionomicinaindujeron la sobreexpresión el inflamasomaNLRP2 en las células T, el cual a su vez in-hibió la activación de los factores de trans-cripción NFAT, AP-1 y NF-�B (48, 49).

NLRC4El inflamasoma NLRC4 o IPAF (factor

de activación de proteasa convertidor de in-terleuquina) contiene un receptor denomi-nado NLRC4, el cual es una proteína quepertenece a la familia NLR y contiene undominio N-terminal CARD que interactúacon el dominio CARD de la procaspasa, undominio central NOD y un dominio C-termi-nal LRR (2, 50, 51).

Se ha demostrado que este inflamaso-ma activa la caspasa-1, en respuesta a undominio conservado en la proteína bacteria-na flagelina, así como al componente con-servado tipo varilla del sistema de secrecióntipo III denominado PrgJ en Salmonella en-

terica Serotipo Typhimurium (50) sin em-bargo, Franchi y col. (2) manifestaron quela activación del inflamasoma NLRC4 re-quería de la presencia simultánea de un sis-tema de secreción intacto tipo III (T3SS) otipo IV (T4SS) necesario para el ingreso delos factores de virulencia bacterianos y depequeñas cantidades de flagelina; en parti-cular se ha demostrado que es una regiónen el extremo C-terminal de flagelina la queactiva el inflamasoma a través del receptorNLRC4 (51).

Para la activación del inflamasomaNLRC4, en algunos casos requiere la pre-sencia de una segunda proteína NLR deno-minada NAIP5 (ejemplo: en respuesta a Le-

gionella pneumophila), la cual se cree queheterooligomeriza con NLRC4 (50); la pro-teína NAIP5 contiene tres dominios repeti-dos de la proteína inhibidora de la apopto-sis de baculovirus (BIR) en el N-terminal(16).

NLRP3El inflamasoma mejor caracterizado es

el NLRP3 y comparado con los inflamaso-mas NLRC4, NLRP1 y AIM2, el NLRP3 es elúnico activado por innumerables estímulos,el cual en condiciones de reposo se encuen-tra localizado en el citosol celular y es el

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principal implicado como sensor de la inju-ria estéril (14).

En la revisión realizada por Wen y col.(52), estos autores señalaron que la mito-condria de la célula, cumple una funciónimportante en la activación del inflamaso-ma NLRP3, la cual se organiza en 2 catego-rías: La primera es que la mitocondria es elandamiaje sobre el cual se ensambla elcomplejo molecular denominado el infla-masoma NLRP3. La segunda es que la pro-teína NLRP3 es activada por distintas mo-léculas efectoras producidas o liberadaspor la mitocondria tales como: las especiesreactivas de oxígeno mitocondrial, el ADNmitocondrial y el fosfolípido cardiolipina(52).

Una vez que ocurre la activación delinflamasoma NLRP3, se lleva a cabo una re-localización del receptor NLRP3 que inicial-mente se encontraba en reposo, desde el ci-tosol hacia la mitocondria, hecho demostra-do a través del análisis de datos bioquími-cos y de imágenes de microscopia. La relo-calización del receptor NLRP3 activado a lamitocondria es llevado a cabo, con la parti-cipación de los 6 primeros residuos de ami-noácidos ubicados en el extremo N- termi-nal del dominio PYD de la proteína NLRP3,el cual es esencial en la modulación y regu-lación óptima de la actividad de este infla-masoma (52).

De igual manera, Wen y col. manifesta-ron que otros autores habían reportado quela interacción entre la proteína adaptadorade la señalización antiviral y mitocondrial(MAVS) con el receptor NLRP3, era la res-ponsable de su asociación con la mitocon-dria en los macrófagos murinos expuestosal ATP y la nigericina (52).

El inflamasoma NLRP3 es un complejode señalización que activa la procaspasa-1 einduce el procesamiento de las citoquinasinflamatorias dependientes de caspasa-1(particularmente IL-1� e IL-18) (28, 52,53). Este inflamasoma se encuentra en las

células del sistema inmune innato como losmacrófagos y las células dendríticas (54).

El inflamasoma NLRP3 está constitui-do por la proteína receptora NLRP3 (tam-bién conocida como NALP3 y criopirina), laASC y la caspasa-1. La oligomerización deNALP3-ASC resulta en el reclutamiento dela procaspasa-1 en el complejo, lo cual pro-mueve el corte de la misma en un mecanis-mo auto catalítico para generar el heterodí-mero activo de caspasa-1 compuesto pordos subunidades activas (17).

Estudios previos sugirieron que NLRP3está secuestrado por dos proteínas: la SGT1(supresora del alelo G2 del gen Skp1 homó-logo de la proteína p19 del ciclo celular) yla HSP90 (proteína del choque térmico 90),en una conformación autoinhibitoria en elestado de reposo; tras la estimulación delNLRP3 a través del dominio LRR, éste expe-rimenta una autooligomerización depen-diente de ATP, mediada por su dominio in-termedio NOD, luego ocurre la interacciónhomotípica entre los dominios N-terminalPYD del NLRP3 y la ASC y a continuaciónentre los dominios CARD de la ASC y de laprocaspasa-1 para formar un complejo dealto peso molecular que conduce al auto-corte y la activación de la caspasa-1 (19).

Se han propuesto muchos mecanismospara explicar la inducción de la activacióndel inflamasoma NLRP3, en respuesta a nu-merosos estímulos proinflamatorios que in-cluyen las moléculas derivadas de patóge-nos, los inductores endógenos de inflama-ción y las toxinas microbianas no patógenasformadoras de poro como la nigericina y lamaitoxina (25, 28).

El inflamasoma NLRP3 también puedeser activado en respuesta a una diversidadde factores derivado del hospedador, indica-tivos de estrés e injuria como el ATP extra-celular y el hialuronato, las fibrillas de�-amiloide, una elevada concentración deglucosa plasmática y los cristales de uratomonosódico (MSU), de pirofosfato de calcio



y de colesterol, así como un número impor-tante de sustancias ambientales como la sí-lica, los asbestos y el adyuvante hidróxidode aluminio, asimismo se ha encontradoque la exposición a la radiación ultravioletatipo B (UVB) o a sustancias químicas irri-tantes que causan hipersensibilidad porcontacto también inducen la respuesta de-pendiente del inflamasoma (19, 55).

Las moléculas sensoras del inflamaso-ma conectan con la caspasa-1 a través de laASC. La ASC tiene un dominio pirina y undominio para el reclutamiento de la caspa-sa (CARD) e interacciona con las moléculassensoras proximales por el dominio pirina.El resultado es la conglomeración de nume-rosos dímeros de ASC y mediante su domi-nio CARD atrae los monómeros de procas-pasa-1, para iniciar así la autoactivación he-terotetramérica de la caspasa-1. A su vez lacaspasa-1 activa la pro-IL-1� y pro-IL-18 asus formas maduras (40, 56-58).

AIM2El inflamasoma AIM2, reconoce el ADN

doble banda derivado de virus y de bacteriaspatógenas en el citoplasma de los macrófa-gos infectados a través del receptor ALR.ALR es un receptor citosólico pertenecientea la familia PYHIN (familia de proteínas quecontienen dominio pirina y dominio HIN),donde se encuentra un dominio PYD N-ter-minal que media la interacción homotípicacon la ASC y en su C-terminal una o dos co-pias del dominio de unión a oligonucleótidoHIN-200, el cual puede unirse directamenteal ADN del patógeno; una vez oligomerizadoel receptor con la proteína adaptadora ASCocurre el agrupamiento de la procaspasa-1y su activación para producir la maduraciónde las interleuquinas proinflamatorias IL-1�e IL-18 (49, 59-62).

Los dominios HIN de esta familia deproteínas, son exclusivos de los mamíferos yconsisten en una serie aleatoria de bolsillosde unión a oligonucleótidos y a oligosacári-

dos los cuales interactúan con los ácidosnucleicos (63, 64).

Este tipo de inflamasoma ha demostra-do ser esencial para la defensa contra Fran-

cisella tularensis, F. novicida y Listeria mo-

nocytogenes así como para citomegalovirusy vaccinia. El AIM2 también se ha reportadocomo supresor de tumores y de las funcio-nes que promueven la aparición de estostanto en mama como en colon y recto (65,66).

MADURACIÓN DE CITOQUINASPRO-INFLAMATORIAS

Las citoquinas son proteínas solubles(aproximadamente de 25 kDa), secretadaspor varios tipos de células. Éstas ademásson liberadas en el cuerpo en respuesta a laactivación por caspasas e inducen una res-puesta a través de receptores específicos.Las distintas citoquinas desarrollan funcio-nes complementarias y las combinacionesde varias de ellas, son necesarias para deter-minar la naturaleza de la respuesta (citotó-xica, humoral, celular o alérgica), la ausen-cia de la misma o la supresión del sistemainmune de forma óptima (67). Los monoci-tos y los macrófagos son células del sistemainmunológico que se encuentran presentesa lo largo de todo el cuerpo; su funciónprincipal durante el inicio y propagación dela respuesta inflamatoria es la producciónde las citoquinas pro-inflamatorias IL-1�,IL-18 y Factor de Necrosis Tumoral-�(TNF-�), así como de los mediadores infla-matorios óxido nítrico y las prostaglandi-nas. Las IL-1� e IL-18, son miembros de lasuperfamilia de citoquinas IL-1, las cualespromueven diversos procesos asociados conla infección, la inflamación y la autoinmuni-dad (68).

La IL-1� es una citoquina clave en di-versas respuestas del sistema inmune y essintetizada como precursor citoplasmáticoinactivo (pro-IL-1�) de 35 kDa, que poste-

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riormente debe ser escindido en el residuode ácido aspártico 116 para generar la for-ma pro-inflamatoria y bioactiva p17 (13).La enzima convertidora de interleuquina 1�(ICE), mejor conocida como caspasa-1 es laresponsable de dicha maduración. Una vezque la IL-1� es secretada, participa en la ge-neración de respuesta inmunológica local ysistémica contra diversas clases de patóge-nos y su implicación en la fisiopatología dediversas enfermedades inflamatorias resaltasu papel en la evolución de un proceso in-flamatorio (68).

Al igual que la IL-1�, la IL-18 es una ci-toquina pro-inflamatoria perteneciente a lafamilia IL-1 de citoquinas. A diferencia dela IL-1�, esta es producida de manera cons-titutiva por casi todas las células de anima-les y humanos sanos. Se produce en formade precursor inactivo (pro-IL-18) de 24 kDay debe sufrir un procesamiento enzimáticopara producir la proteína bioactiva de 17kDa el cual es llevado a cabo principalmen-te por la caspasa-1 intracelular como conse-cuencia de la activación de los inflamaso-mas (69).

Luego de procesada, solo el 20% de laIL-18 es secretada de los monocitos y losmacrófagos y el resto sigue sin ser procesa-da en el citosol celular. Entre las funcionesreseñadas para esta citoquina está su impli-cación en diversas enfermedades autoinmu-nes, daño al miocardio, sepsis e inflamaciónrenal aguda, en las cuales promueve el au-mento de la expresión de las moléculas deadhesión y la síntesis y producción de óxidonítrico y de quemoquinas. La IL-18 cumpleuna función muy importante en las célulasT y NK (natural killer) ya que induce la sín-tesis de IFN-� (69).

ACTIVACIÓN CANÓNICAY NO CANÓNICA DEL INFLAMASOMA

Los mecanismos de activación de lacaspasa-1 que desencadenan los diferentes

tipos de inflamasomas son complejos, diver-sos y llevan a la inducción y secreción de laIL-1� y genera la inflamación y la muertecelular de tipo piroptosis (60, 70).

Las caspasas son proteínas con activi-dad cisteína-proteasa, la cual hidroliza enresiduos de aspartato específicos. Las cas-pasas están implicadas en eventos de apop-tosis e inflamación. Estas se clasifican entres clases denominadas caspasas iniciado-ras (caspasa-2, 8, 9 y 10), las cuales detec-tan señales de peligro; caspasas ejecutoras(caspasa-3, 6 y 7) desencadenantes de lamuerte celular y una tercera clase que abar-ca a las caspasas-1, 4, 5 y 12 en humanosinvolucradas en procesos inflamatorios (71,72).

Estas proteasas se sintetizan como zi-mógenos inactivos de una sola cadena poli-peptídica, que son activadas por corte pro-teolítico. La caspasa-1, es activada de formasimilar a las caspasas iniciadoras por loscomplejos denominados inflamasomas (71,72).

La activación de los inflamasomas seencuentra dirigida por dos señales: unapreestimuladora a través de los receptoresToll y una estimuladora dirigida por las pro-teínas NLR. Los mecanismos de activaciónde los inflamasomas se encuentran descri-tos aunque faltan detalles, debido a la esca-sa evidencia experimental que permita defi-nir los principios mecánicos y la cinética dereacción desencadenante del ensamblaje delos mismos, la activación de la caspasa-1 yel posterior procesamiento y maduración delas citoquinas proinflamatorias y así comolas señales adicionales indicadoras de infla-mación.

Hasta los momentos se conoce que es-tas plataformas moleculares se ensamblandespués que sensores moleculares detectanlos PAMPs de virus y bacterias, además delas señales de peligro o de estrés las cualesson llamadas patrones moleculares asocia-dos a daño DAMPs y que son capaces de in-



ducir una respuesta inflamatoria mediadapor los inflamasomas (25, 72).

Luego del ensamblaje del inflamaso-ma, la caspasa-1 es activada y se encarga demadurar mediante proteólisis a la pro-IL-1�y a la pro-IL-18. La IL-1� procesada carecede péptido señal, pero aun así, ésta es se-cretada por un mecanismo no convencionaldistinto a la ruta clásica de retículo endo-plásmico-aparato de Golgi. Este mecanismoaun no descrito también permite la secre-ción de la caspasa-1 y de otras proteínasque participan en la inflamación y repara-ción tisular (72).

En la actualidad existen dos nodos deseñalización utilizados por los inflamaso-mas: canónica y no canónica descritos en laliteratura. En la vía canónica (Fig. 2), la ac-tivación del inflamasoma se encuentra pre-cedida por la formación de un complejo ma-

cromolecular que involucra los tres compo-nentes (NLRP3, ASC y procaspasa-1) y laposterior secreción de las citoquinas pro-in-flamatorias IL-1� e IL-18 (66).

En la activación no canónica del infla-masoma no están implicados los tres com-ponentes canónicos. En ese sentido, la víano canónica se encuentra dirigida por lacaspasa-11 (Fig. 3), la cual induce apopto-sis y secreción de IL-1� e IL-1� en respuestaa las bacterias gram negativas como Esche-

richia coli y Vibrio cholerae y a sus toxinasbacterianas como la subunidad B de la toxi-na del cólera (73, 74).

Otra singularidad de la vía no canónicade activación dependiente de caspasa-11 esque no implica la participación de los siste-mas de secreción que permitan la libera-ción de PAMPs en el citosol del hospedador,sino que requiere la señalización mediada

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Fig. 2. Activación canónica del inflamasoma: Los componentes del inflamasoma pueden ser ensam-blados sólo después que la proteína sensora NLRP3 se activa con la interacción de su dominioLRR con cristales (MSU), ROS o alguna otra especie microbiana. El ensamblaje de los domi-nios conduce a la liberación de la caspasa-1 funcional, que activa a la IL-1� a través de lapro-IL1� y esta desencadena la inflamación.

por TLR4 inducida por LPS, a través de laproteína adaptadora contentiva de un domi-nio TIR (región homóloga del receptorToll/Interleuquina-1) inducible por IFN-�(TRIF) para la concomitante producción deinterferón dependiente de la proteína TRIF(73, 74).

Esta señalización mediada por los in-terferones cumple un papel importante enla regulación y activación de la caspasa-11,sin embargo, los mecanismos molecularesimplicados en los mismos no se encuentrandefinidos. Entre las funciones celulares lle-vadas a cabo por la caspasa-11 después desu activación por la vía no canónica están:la activación de la caspasa-1 dependiente deNLRP3 y la posterior secreción de la IL-1�,la IL-18 y la piroptosis; aunque también se

ha descrito otro mecanismo de activación,dependiente de caspasa-11 sin la participa-ción de NLRP3 que es capaz de generarchoque séptico inducido por LPS (73, 74).

Las toxinas bacterianas y el LPS figu-ran como los principales activadores del in-flamasoma, ya que en los ratones se ha des-crito la ruta de activación de la caspasa-1mediada por la caspasa-11 en presencia deestos estímulos. La interacción de la caspa-sa-11 con la proteína Aip1 (proteína que in-teractúa con la proteína ASK1), es capaz depromover la despolimerización de actinacon la ayuda de cofilina, como evento mole-cular de activación del inflamasoma, el cualdesencadena un incremento en la fusión delisosomas a fagosomas y para liberar el ARNmensajero bacteriano al citosol para activar



Fig. 3. Activación no canónica del inflamasoma mediada por caspasa-11: La caspasa-11 activa actúaen conjunción con los componentes del inflamasoma NLRP3, y estimula la maduración depro-IL1� y pro-IL18 dependiente de caspasa-1. Caspasa-11 activada, también induce la lisis ce-lular, secretando señales de peligro como IL-1� y HMGB1. La detección de bacterias Gram ne-gativas a través de TLR4, estimula la transcripción de NF�B y posteriormente la expresión depro-IL1� y pro-caspasa-11. Pro-caspasa-11 se auto-activa, muy probablemente al alcanzar unaconcentración crítica.

el inflamasoma NLRP3; sin embargo la fun-ción precisa de caspasa-11 durante el en-samblaje del inflamasoma sigue sin ser defi-nida. Los análisis de la expresión proteicahan permitido identificar a la caspasa-4 y lacaspasa-5 como los homólogos humanos dela caspasa-11 en ratones (71), sin embargoaún faltan datos experimentales que permi-tan la caracterización de las proteínas cas-pasas humanas 4 y 5 (73).

Los estudios experimentales en rato-nes con deleciones del gen Caspasa-11 pre-sentaron fenotipos muy similares al mostra-do por las deleciones del gen Caspasa-1, sinembargo varios autores han reportado quela expresión de la caspasa-11 solo se requie-re para la secreción inducida de la IL-1�(72).

Los estudios experimentales dirigidosa dilucidar la función de la caspasa-4 en laactivación del inflamasoma, indican que hayun aumento de su expresión y liberación enla epidermis y en los queratinocitos que sonexpuestos a radiación UV, este aumentoestá influenciado por la expresión de la cas-pasa-1. La caspasa-4 actúa en las fases pre-vias de maduración de la caspasa-1, a dife-rencia de la caspasa-11 cuya expresión solose requiere para la activación no canónicadel inflamasoma, la cual diversos autoreshan señalado como el efector crítico en laevolución de una respuesta inflamatoria(71, 72).

A pesar de que la caspasa-1 y la caspa-sa-11 inician los mismos eventos como la li-sis celular, el procesamiento, la liberaciónde citoquinas y de señales de alerta comomarcadores prognóstico de un proceso in-flamatorio, los mecanismos subyacentes asu activación difieren de manera significati-va (75). La activación de la caspasa-1 porestímulos canónicos induce a la piroptosis;aunque se ha encontrado que la activaciónde caspasa-11 también desencadena la lisisde la célula, pero este tipo de muerte celu-lar tiene características propias que la dife-

rencian de la piroptosis provocada por cas-pasa-1 (76, 77).

De igual manera, Broz y col. (75) con-cluyeron que la caspasa-11 carecía de la ca-pacidad de escindir las citoquinas proinfla-matorias, ya que observaron que los macró-fagos deficientes de las proteínas NLRP3,ASC y caspasa-1, activaron a la caspasa-11 einiciaron la apoptosis, sin embargo no pu-dieron liberar a la IL-1� y la IL-18 al espacioextracelular, lo cual sugirió que la caspa-sa-11 funciona en conjunto con el inflama-soma NLRP3 para promover la maduraciónde las citoquinas más no su liberación, elcual es un aspecto resaltante de los meca-nismos de actuación de los inflamasomasque acentúan su versatilidad y diversidad defuncionamiento.

Otra diferencia entre la activación ca-nónica y no canónica, es la liberación de laIL-1� y la señal endógena de peligroHMGB1 (proteína de elevada movilidadelectroforética). La liberación de la IL-1� yde la proteína HMGB1 a través de la activa-ción canónica de los inflamasomas requierela participación de la caspasa-1 activa, sinembargo, la caspasa-1 no es necesaria parala liberación de estos mediadores solublesen respuesta a E. coli y a la toxina B del có-lera (CTB). Este resultado sugiere que la li-sis celular es el mecanismo de liberación deestos factores, después que se encuentraactivada la caspasa-11 (75).

En investigaciones futuras debe eva-luarse la participación de la caspasa-11como una proteína que promueve la libera-ción de ciertos mediadores inflamatorioscomo los eicosanoides y los factores de cre-cimiento, lo cual resalta el surgimiento delos mecanismos alternativos de activaciónno canónica de los inflamasomas y su posi-ble inhibición a través de terapias en pa-cientes con exacerbada respuesta inflama-toria.

En las células dendríticas, la expre-sión, la maduración y la secreción de la

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IL-1� son reguladas como parte de la res-puesta inmune. Sin embargo se conocepoco acerca de los mecanismos molecularesalternativos, que controlan la producciónde IL-1� mediante la activación no canónicade los inflamasomas en las células dendríti-cas expuestas a un agente infeccioso.

En ese sentido, Gringhuis y col. (78)demostraron que la caspasa-8 participa enotra vía de activación no canónica del infla-masoma y es el factor clave que puede me-diar en el procesamiento de prointerleuqui-na-1�.

Esta ruta alterna de activación, se ini-cia con el reconocimiento de PAMPs dehongos y micobacterias por la proteína ex-tracelular Dectina-1 expresada en la super-ficie de las células dendríticas, que da inicioa la formación y al ensamblaje de un com-

plejo macromolecular compuesto por: pro-teín-quinasa SYK, la proteína de transloca-ción de linfoma de tejido linfoide asociado ala mucosa 1 (MALT1) y la proteína adapta-dora ASC a través de interacciones proteí-na-proteína; este complejo se encarga dereclutar a la caspasa-8 para el procesamien-to de sus sustratos proteicos. El complejoMALT1-ASC-Caspasa-8 (Fig. 4) lleva a cabola proteólisis de pro-IL-1�.

A pesar que esta plataforma molecularcontiene la molécula adaptadora canónicaASC, la presencia de las proteínas MALT1 yCaspasa-8, aunado al hecho de que el meca-nismo de activación de este inflamasomasea independiente de la internalización delpatógeno, hacen que el mismo sea denomi-nado “inflamasoma caspasa-8 no canónico”(78).



Fig. 4. Activación no canónica del inflamasoma mediada por caspasa-8: La plataforma molecular for-mada por MALT-1-ASC-Caspasa-8, se encarga del procesamiento de pro-IL1� dependiente decaspasa-8. En contraposición con el inflamasoma canónico, el cual requiere de receptores ci-tosólicos, el inflamasoma caspasa-8 no depende de la internalización del patógeno, siendo elreceptor Dectina-1 el encargado de inducir la producción y maduración de IL-1� por caspa-sa-8.

Otro aspecto interesante en los diver-sos mecanismos de activación del inflama-soma es que no existe una molécula sensoracitoplasmática única, ya que existen recep-tores de superficie capaces de iniciar el pro-ceso y por ende procesar la pro-IL-1� (Ta-bla I). En ese sentido, existe otra vía de ac-tivación no canónica del inflamasoma quese inicia con la señalización con el ácido po-liI: poliC y el LPS en los macrófagos a tra-vés de la proteína adaptadora con dominioTIR inducible por IFN-�, la cual interactúacon el dominio TIR citoplasmático asociadoa los receptores transmembrana 3 y 4 (79).

Luego de la activación del inflamaso-ma a través de los receptores Toll 3 y 4 o deCD95, se inicia la activación de caspasa-8que llevará a la posterior escisión y al pro-cesamiento de la IL-1� y la IL-18, la cual esindependiente de los inflamasoma conven-cionales y de la caspasa-1 (79).

Otro hecho para reseñar durante la ac-tivación del inflamasoma es la existencia dediversos mecanismos regulatorios (fosforila-ciones, desfosforilaciones, silenciamientogénico, bucles de retroalimentación) quebuscan modular o resolver estados de exa-cerbación de la activación del inflamasoma.En la actualidad, existe un enorme interésen el estudio de los diferentes inflamaso-mas, en cuanto a su mecanismo de acción ysu relación con las diversas patologías infla-matorias humanas, así como en el desarro-llo de terapias apropiadas que permitan co-

nocer los mecanismos que modulan estosprocesos inflamatorios.

REGULACIÓN INTRACELULAR YEXTRACELULAR DE LOS

INFLAMASOMAS

La inflamación es un proceso estricta-mente regulado y el sistema inmune innatodebe integrar múltiples señales para deter-minar si este proceso será iniciado. Estacoordinación es particular en la vía queconduce al procesamiento de la citoquinaproinflamatoria IL-1� por parte de los infla-masomas (80).

La regulación en la maduración deIL-1� y la activación de los inflamasomas, esllevada a cabo a través de señales extracelu-lares e intracelulares tanto positivas comonegativas a distintos niveles, con la finali-dad de asegurar una rápida y eficiente res-puesta inflamatoria ante la presencia de unpatógeno o injuria. Un primer nivel de regu-lación, es la activación incrementada de losinflamasomas por citoquinas y sus recepto-res a través de la interacción del factor denecrosis tumoral � con su receptor (TNF�-TNFr) así como de la transcripción del genNLRP3 en los macrófagos y las células den-dríticas ante las señales de peligro comodesencadenantes de un proceso inflamato-rio (81).

Si bien el ensamblaje del inflamasomaNLRP3 requiere una señal de pre-estimula-

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TABLA IDIFERENCIAS ENTRE INFLAMASOMAS CANÓNICOS Y NO CANÓNICOS

Inflamasomas

Sensores Condición/Entidades Respuesta Inflamatoria

Canónico TLR2, NLRP3. ATP, LPS, MDP, MSU,Sílica, ARN.

Secreción de IL-1� e IL-18, piroptosis.

No Canónico TLR4, IFN�,TGF�,

Dectina-1.

Escherichia coli, Citrobacter

rodentia, Vibrio cholerae,Toxina B del cólera,

Francisella sp, hongos,�-glucanos.

Muerte celular, exocitosis de lisosomas,liberación de lactato deshidrogenasa, IL-1�,

IL-18, HMGB1, secreción de IL-1�,caspasa-1, transición epitelio-mesenquimal,

fibrosis intersticial y piroptosis.

ción derivada del reconocimiento de patro-nes de daño propios o exógenos y de recep-tores de citoquinas, seguido a su vez de unasegunda señal derivada a partir de ATP ex-tracelular, aún no está claro como estas dosseñales activan el inflamasoma NLRP3.

Aunque Juliana y col. (82), demostra-ron que la señalización a través de la inte-racción de los PAMPs con el TLR4 a travésde MyD88 (dominio de la proteína de res-puesta primaria de diferenciación mieloide)estimuló la desubiquitinación de NLRP3pero no su transcripción como señal de re-gulación en cultivos de macrófagos muri-nos. Este proceso es dependiente de la pro-ducción de las especies reactivas de oxígenomitocondrial y es inhibida por antioxidan-tes.

Dichos resultados también demostra-ron que la señalización por el ATP puede in-ducir la desubiquitinación de NLRP3 a tra-vés de otro mecanismo que no es sensible alos antioxidantes. Los autores además con-cluyeron que la inhibición farmacológica dela desubiquitinación de NLRP3 bloqueócompletamente la activación de NLRP3 tan-to en las células de ratón como de huma-nos, lo que indicó que se requería la desubi-quitinación de NLRP3 para su activación.Estos resultados sugirieron que el inflama-soma NLRP3 es activado por un mecanismode desubiquitinación de dos pasos, iniciadopor la señalización del receptor de tipo Tollseguido por la generación de las especiesreactivas de oxígeno mitocondrial; todo elproceso de activación es potenciado por elATP, lo que explicaría como el NLRP3 es ac-tivado por diversas señales de peligro (82).

Otros autores también demostraronque la desubiquitinación es una forma deregulación de la activación del inflamasomaNLRP3 como es el caso del complejo citosó-lico formado por las enzimas BRCC3-BRISCresponsable de este mecanismo. El procesode desubiquitinación elaborado por la pro-teína BRCCE (la cual es una metaloprotea-

sa dependiente de Zn2+, perteneciente a lafamilia de enzimas desubiquitinantesJAMM), se inicia con la remoción de las ca-denas de poliubiquitina que están unidas demanera covalente, a los aminoácidos lisina63 y lisina 48 de las cadenas polipeptídicaspresentes en los dominios NACHT y LRR delreceptor citosólico NLRP3; la ubiquitina-ción de estos dominios es realizada por elcomplejo enzimático, compuesto por las en-zimas ubiquitinantes E1, la enzima E2 y laenzima E3, para modular la activación delinflamasoma NLRP3 en estado de reposo(83).

Como se pudo revisar, el umbral de ac-tivación de los inflamasomas se encuentraregulado por mecanismos de actuación rá-pida post-traduccionales y de actuación len-ta referentes a la transcripción génica decada uno de los componentes del inflamaso-ma.

La gran mayoría de los mecanismos deregulación estudiados hasta ahora se hancentrado en el inflamasoma NLRP3, sin em-bargo, otros inflamasomas han servido deplataforma para el descubrimiento de dife-rentes formas de regulación que involucrana proteínas quinasas como es el caso deNLRC4, cuya fosforilación en el residuo deserina (Ser533) llevada a cabo por la proteí-na quinasa C� (PKC�), es esencial para laformación de dicho inflamasoma, siendoeste el primer reporte en el cual se señalaque una modificación covalente es activado-ra de estas plataformas moleculares (84).Aunque la fosforilación de NLRP3 nunca hasido demostrada, Lu y col. (85), reseñaronque la proteína quinasa dependiente deARN (PKR) es el regulador clave de la acti-vación de los inflamasomas NLRP3, NLRP1,NLRC4 y AIM2.

También se ha encontrado que la fosfo-rilación de la ASC dependiente de las quina-sas Syk y Jnk, son primordiales en la forma-ción de multímeros de ASC, necesarias parala activación de los inflamasomas (80).



Otro de los mecanismos de regulacióndel inflamasoma NLRP3, es a través del in-terferón-� (IFN-�) derivado de las células T,el cual disminuye la activación a través dela óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) de-bido a que el óxido nítrico (NO) induce lanitrosilación de la proteína NLRP3 e inhibesu actividad (36).

Por otra parte, se ha reconocido que laregulación post-transcripcional mediadapor micro-ARNs llevan cabo un control im-portante en la expresión de los genes infla-matorios. En ese sentido, variaciones en losniveles de transcritos de NLRP3, funcionancomo un mecanismo regulador del umbralque pueden tener los inflamasomas en losdiferentes tipos celulares. Haneklaus y col.(86), identificaron un pequeño ARN de in-terferencia mir-223, como un regulador ne-gativo de la activación del inflamasomaNLRP3, el cual se ajusta a los niveles de ex-presión que éste presenta en las diferentescélulas inmuno-competentes, dándole unumbral de activación al NLRP3 y así respon-der ante una infección o una injuria (87).

Como se ha mencionado a lo largo deesta revisión, la formación y la activación delos complejos supramoleculares denomina-dos inflamasomas se encuentra dirigida porinteracciones proteína-proteína entre losdominios característicos PYD, CARD yNACHT. Sin embargo, las proteínas consolo dominios PYD denominadas proteínas(POPs) regulan de forma negativa la activa-ción del inflamasoma NLRP3 al interactuarcon la ASC y bloquear su interacción conNLRP3 lo cual desencadena en el bloqueode la activación de la caspasa-1 (86).

Hasta ahora solo se han explicado lasseñales extracelulares positivas y negativasque regulan la activación del inflamasoma.Sin embargo, las señales intracelulares deri-vadas del funcionamiento de la célula tam-bién son desencadenantes de la activacióny/o regulación del inflamasoma. Lee G. ycol. (88), demostraron que el receptor sen-

sible al calcio murino (CASR) activó el in-flamasoma NLRP3, influenciado por el au-mento del Ca+2 intracelular y la disminu-ción de AMP cíclico celular (AMPc). Los io-nes Ca+2 u otros agonistas del CASR, activa-ron el inflamasoma NLRP3 en la ausenciade ATP exógeno, mientras que el knock-

down del gen CASR redujo la activación delinflamasoma en respuesta a activadores co-nocidos de NLRP3.

La proteína canal CASR, activó el infla-masoma NLRP3 a través de la fosfolipasa C,que cataliza la producción de inositol-1, 4,5-trifosfato y por tanto indujo la liberaciónde Ca+2 de sus reservas en el retículo endo-plásmico. El aumento de Ca+2 citoplasmáti-co promueve el ensamblaje de los compo-nentes del inflamasoma, y el ión Ca+2 intra-celular se requiere para la actividad del in-flamasoma. Tomados en conjunto, estos re-sultados indicaron que el Ca+2 y el AMPcson dos reguladores moleculares claves delinflamasoma NLRP3, que tienen un papelcrítico en la fisiopatología de las enferme-dades derivadas de una hiperactivación delinflamasoma.

El inflamasoma NLRP3 es regulado demanera positiva por una baja concentraciónintracelular del ión K+, por el aumento delas ROS, y por la alteración de la membranadel lisosoma, todos estos procesos se venafectados durante el edema de la célula.Los inflamasomas no sólo regulan célulasdel sistema inmunológico, sino que tam-bién son funcionales en otros tipos de célu-las, tales como las neuronas, los queratino-citos, o las células � pancreáticas, y así ge-nerar una respuesta efectora integrada.

Una variación en la concentración os-molar del medio, representa una importan-te y conservada señal de peligro, que en elcaso de hipotonía, induce el procesamientoy liberación de IL-1�. Recientemente, se hadescrito que la activación del inflamasomaNLRP3 por el ácido úrico (MSU) se asociacon el ingreso de agua que conduce a la

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hinchazón de la célula. Compan y col. (89),encontraron que una hipo-osmolaridad in-dujo a un aumento en el tamaño de los ma-crófagos y a una disminución en la concen-tración intracelular de los iones K+ y Cl–,que activaron la disminución del volumenregulatorio (RVD) controlado por la proteí-na canal TRP. Este mecanismo demostró,que la disminución intracelular del ión K+

es necesaria pero no suficiente para inducirla activación del NLRP3.

ENFERMEDADES ASOCIADAS AINFLAMASOMA

La activación continua del inflamasomapuede ser tanto causa como consecuenciade diversas enfermedades (Tabla II), entreellas se puede mencionar la hiperhomocis-teinemia, la cual es un desorden metabólicocomo resultado de la falla en la eliminaciónde homocisteína, y se convierte en un impor-tante factor patogénico tanto en la progre-sión de la etapa final de la enfermedad renalcomo en el desarrollo de las complicacionescardiovasculares asociadas a dicha etapa, de-bido a que el exceso de homocisteína inducea la formación del inflamasoma NLRP3 elcual es una maquinaria molecular intracelu-lar que inicia la respuesta inflamatoria y pro-duce daño de manera directa en los podoci-

tos del glomérulo generando la aparición deesclerosis glomerular (90).

El inflamasoma NLRP3 también se en-cuentra relacionado con la diabetes tipo IIy numerosos estudios han indicado que lascélulas hematopoyéticas de los pacientescon diabetes tipo II tienen alterado el po-tencial rédox y el estrés oxidativo por loque la concentración de las ROS se en-cuentra aumentada y se activa el inflama-soma (91).

Otra enfermedad asociada al inflama-soma es la gota, la cual es producida por laprecipitación de cristales de MSU en las ca-vidades sinoviales y en otras localizacionesanatómicas, como resultado se activa el in-flamasoma NLRP3, producto de la fagocito-sis de dichos cristales y la desestabilizacióndel fagolisosoma (92). Asimismo, los crista-les de colesterol activan el inflamasoma poresta vía y está asociado con el desarrollo dela aterosclerosis; además, las lipoproteínasde baja densidad (LDL) son las principalesimplicadas en la progresión de la ateroscle-rosis y se acumulan en las capas más pro-fundas de las arterias donde son oxidadas,dicha oxidación depende de las ROS y a suvez este fenómeno induce la generación delas ROS como consecuencia de una retroali-mentación positiva que provoca la activa-ción del inflamasoma (93).



TABLA IIENFERMEDADES ASOCIADAS A LA HIPERACTIVACIÓN DEL INFLAMASOMA

Enfermedad Activadores Referencias

Ateroesclerosis Cristales de colesterol, IL1�, ROS, Palmitato, ADNmitocondrial.

(94, 95, 96)

Diabetes tipo II Polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), IL1�, IL-18, NLRP3,ROS.

(91)

Hiper-homocisteinemia Homocisteína, NLRP3, IL1�, IL18. (90)

Gota IL1�, Cristales de urato monosódico (MSU). (97, 98)

Hipertensión Arterial IL1�, IL-18, TGF-�, NLRP3, células necróticas. (99, 100)

Malaria Cristales de Hemozoína, ADN, AIM2, IL1�, NLRP3. (101, 102)

Por otra parte, existe una serie de en-fermedades producto de la activación ina-propiada del inflamasoma, como conse-cuencia de la alteración en los genes quecodifican las proteínas participantes en elmismo (70), entre ellas se pueden mencio-nar el síndrome autoinflamatorio frío(CIAS), el síndrome de Muckle-Wells(MWS) y el síndrome neurológico, cutáneoy articular crónico infantil (CINCA), que re-presentan un espectro clínico asociado amutaciones en el gen NLRP3 (103); asimis-mo, se ha descrito la enfermedad de Crohny el síndrome de Blau, los cuales están aso-ciados a mutaciones en el gen NOD2, cuyoproducto proteico interactúa con el recep-tor NLRP1 (12). La mayoría de las mutacio-nes descritas para los receptores NLRP sondominantes, y estas mutaciones causan laactivación continua de estos inflamasomas,debido a que se supera el umbral de autoin-hibición (104).

Hasta ahora no se conoce la existenciade enfermedades o síndromes asociados alensamblaje incorrecto de los componentesdel inflamasoma.

El conocimiento de la estequiometriade activación y regulación de los inflamaso-mas permitirá en un futuro cercano el desa-rrollo de terapias, que logren modular la in-flamación crónica y limitar las vías alternasde activación del inflamasoma que conclu-yen en la aparición de las diversas patolo-gías, así como en la utilización de terapiasgénicas que permitan el tratamiento de lasmismas. Sin embargo, aún no se definecómo se lleva a cabo la regulación de la ex-presión de los genes inflamatorios desde elpunto de vista epigenético y genético, susimplicaciones en la evolución de las enfer-medades asociadas a éstos así como el pa-trón de herencia y su implicación en la apa-rición y signos de las enfermedades.

Otra situación que debe evaluarse es laposibilidad de extrapolar los modelos expe-rimentales a los humanos, así como el uso

de inhibidores o antagonistas de IL-1� obien anticuerpos monoclonales dirigidoscontra el receptor IL-1R. Todas estas apro-ximaciones experimentales, han aportadoresultados prometedores en el tratamientode diversas criopirinopatias. Se espera queen el futuro pueda explorarse el desarrollode inhibidores específicos contra el NLRP3o la ASC que pudieran ofrecer nuevas tera-pias para el tratamiento de enfermedadesasociadas al inflamasoma.

Se puede concluir, que aun cuando fal-ta ahondar en los detalles de los mecanis-mos bioquímicos y genéticos que participanen el ensamblaje y activación de cada unode los inflamasomas, se han hecho grandesavances en el conocer las proteínas queconstituyen cada plataforma, su mecanismode activación y la maduración de las inter-leuquinas inflamatorias a través de vías ca-nónicas y no canónicas, así como la descrip-ción de los modelos que demuestran que lasmismas pueden ocurrir de manera simultá-nea con el propósito de facilitar la elimina-ción del agente patógeno e iniciar el proce-so de curación.

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