inflamacion-las bases moleculares de la inflamaciÓn

8/2/2019 Inflamacion-LAS BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIN

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LAS BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIN

Es la respuesta coordinada del organismo al dao o lesintisular producida por agentes fsicos, qumicos o

biolgicos

La respuesta inflamatoria aguda

Traumatismo

Operacin quirrgica

Quemaduras

Irritacin por txicos

Invasin por parte de un agente infeccioso

Inflamacin: Rubor, Calor, dolor y tumor (edema)

La importancia de la reaccin inflamatoria en Patologa se justifica porque en casi

dos tercios de la totalidad de las enfermedades intervienen los mecanismos

patognicos propios de la respuesta inflamatoria


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Inflamacin (I):

Se trata de un estado morboso complejo con fenmenos anormales ycomplejos frente a una agresin. La agresin puede ser qumica, fsica obiolgica.

No es especfica. Hay muy poca diferencia entre especies: incluso entrevertebrados e invertebrados. No hay mucha diferencia entre tejidos nientre las causas. Ocurre fundamentalmente en tejidos vascularizados.

Celsius en el siglo I a. C. Define rubor, tumor, calor y dolorrubor, tumor, calor y dolor a lainflamacin, a los que Galeno aadi la functio laesafunctio laesa (el trastornofuncional)

El fenmeno inflamatorio se ha conservado a lo largo de la evolucinporque es importante y til Una vez se resuelve, desaparece. Solo sedebe actuar cuando no consigue por s solo resolver el problema, cuando

se perpeta en el tiempo o es una reaccin exagerada.

Inflamacin (II):

Gran parte de los fenmenos observados es debida a mediadoresmediadoresliberados por las clulas del entorno.

El fenmeno comienza en la pared vascular de las clulas inflamatoriasAtravs de un cambio en la concentracin intracelular de calcio, lacalmodulina activa enzimas (hidrolasas, fosfolipasas, oxigenasas) queliberan y oxidan el cido araquidnico por dos vas: ciclooxigenasa (PG,

PCs, TBX) y lipooxigenasas (Leucotrienos).

Hay ciclooxigenasas en todas las clulas madres excepto en loseritrocitos. La lipooxigenasa est ms restringida.

Hay otras substancias mediadoras de la inflamacin: bradiquininas,citoquinas, complemento, histamina...


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Tejidos implicados en la reaccin inflamatoria:

1. La sangre que aporta clulas que acuden y participan en la

respuesta inflamatoria, as como el plasma que aporta las protenasdel sistema de activacin del complemento y los anticuerpos

2. El endotelio vascular que aporta molculas que regulan la

reactividad vascular y el intercambio de plasma. Asimismo expresa

en su superficie las molculas de adhesinpara el reclutamiento de

clulas al intersticio celular.

3. Las clulas del tejido conectivo: como fibroblastos y macrfagos.

HEMATOPOYESISHEMATOPOYESIS

Fagocitos mononucleares:

Monocitos

Macrfagos

Granulocitos:

Neutrfilos (PMN)

Basfilos

Mastocitos

Plaquetas

Clulas linfoides:

Linfocitos B

Linfocitos T

Componentes celularesprincipales en la inflamacin


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Mediadores moleculares de la inflamacin

1) Derivados de sistemas enzimticos plasmticos

2) Mediadores liberados por clulas:

- Accin rpida o inmediata (pre-sintetizados)

- Accin lenta o tarda

La inflamacin est bajo el control de los sistemas enzimticos

plasmticos y de los mediadores que liberan las clulas queintervienen en la respuesta inflamatoria

Son un conjunto de protenas, coordinadas en sus funciones, que se

encuentran en el plasma y funcionan de acuerdo con unas propiedades

funcionales comunes:

- activacin rpida

- activacin secuencial definida

- amplificacin

Los sistemas enzimticos plasmticos de activacin en la reaccininflamatoria

1.- El sistema de la coagulacin

2.- El sistema fibrinoltico (plasmina)

3.- El sistema de las quininas

4.- El sistema del complemento


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La coagulacin es la modificacin del estado fsico de la sangre, pasando

de un estado lquido a otro de gel.

Esta transformacin se debe a que el fibringeno se transforma en una

red de fibrina, que refuerza el trombo plaquetario, para interrumpir la

hemorragia.

Necesita una serie de reacciones en cadena para transformar varias

protenas plasmticas de un estado inactivo (zimgeno) a otro activo

(proteasa)

Se denominan "Factores de coagulacin", de los cuales hay 12 que se

denominan con nmeros romanos, ms otros factores que son los factores

contacto o tisulares.

El sistema de la coagulacin

El sistema de lacoagulacin:

Va extrnseca eintrnseca

F. Hageman


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El sistema de lacoagulacin:

Va extrnseca eintrnseca

El sistema de la coagulacin: Fibringeno y fibrina


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Se encarga de:

- Aumentar la luz vascular para aumentar el aporte sanguneo

- Contraer el msculo liso para evitar la difusin del agente pro-inflamatorio.

El sistema de las cininas genera los mediadores bradicinina y

lisilbradicinina (kalidina).

- La bradicinina es un nonapptido que se produce tras la activacin del

factor de Hageman (XII) del sistema de coagulacin sangunea

- La kalidina es generada tras la activacin del sistema de la plasmina o

por la accin de las enzimas que liberan los tejidos daados.

El sistema de las quininas

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:CARACTERISTICAS GENERALES

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:CARACTERISTICAS GENERALES

Consta aproximadamente de 20 protenas solubles

Existen varios grupos de componentes tempranos, que pertenecen a las vas clsica,

alternativa y de las lectinas

La va alternativa y la va de las lectinas pueden activarse directamente sobre la

superficie de muchos microorganismos

Los componentes tempranos de ambas vas actan localmente activando C3 La ltima consecuencia de la activacin del complemento es el ensamblaje de los

denominados componentes tardos del complemento

Forman grandes complejos proteicos, denominados complejos de ataque de membrana.

Resultado de la activacin: lisis directa del patgeno o su opsonizacin.

Si el complemento no logra eliminar el patgeno:- Su activacin sostenida genera anafilotoxinas (C3a y C5a).- Se induce inflamacin.- Aumenta el flujo de clulas y molculas a la zona de infeccin


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Fases principales de la activacin del complementopor la va clsica y alternativa


Unin del

anticuerpo

Polisacrido

microbiano

C3a

C5a

Anafilotoxinas

Va Clsica Va MB Lectina Va Alternativa

Clq MBL C3b

Clr

Cls

MASP-1

MASP-2

C4,

C2

B

D

P

C3

C5C6

C7

C8

C9

Lisis celular



Complejo de ataque

a la membrana


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Ensamblaje de los componentes tardos del complemento.

Formacin del complejo de ataque de membrana

Ensamblaje de los componentes tardos del complemento.

Formacin del complejo de ataque de membrana

C6

C7

C7

C6

C7

C6

C8 C9

C8

SISTEMA DEL COMPLEMENTO: FORMACION DEL CANAL TRANSMEMBRANASISTEMA DEL COMPLEMENTO: FORMACION DEL CANAL TRANSMEMBRANA


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Actividades biolgicas mediadas o inducidaspor componentes del complemento

Mediadores de accin rpida preformados en clulas auxiliares

Los mastocitos, los basfilos y las plaquetas, son importantes fuentes de los

mediadores vasoactivos histamina y 5-hidroxitriptamna (serotonina), que

producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular.


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Prostaglandinas y leucotrienos

COOH

COOHO

O

OH

COOHO

O

OOH

2 O2

2 e

arachidonic acid

PGG2

PGH2

Cyclooxygenase

Peroxidase

Prostaglandina sintasa (PGS / COX)

PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 Prostaciclina


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The membrane-binding domain is 4 short amphipathic -helices that insert into the

membrane bilayer, facing the ER lumen. Arachidonate, derived from membrane lipids,

approaches the heme via a hydrophobic channel extending from the membrane-binding

domain.

Prostaglandina H2sintasa

La produccin de prostaglandinases inhibida por agentes

antiinflamatorios esteroides y noesteroides


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Va de la Lipooxigenasa. Sntesis de leucotrienos

LTB4

DEFINICION:Protenas de bajo peso molecular, a menudo glicosiladas, sintetizadas porclulas del sistema inmunitario o relacionadas, en respuesta a patgenos,sus productos u otras seales asociadas.

DEFINICION:Protenas de bajo peso molecular, a menudo glicosiladas, sintetizadas porclulas del sistema inmunitario o relacionadas, en respuesta a patgenos,sus productos u otras seales asociadas.

Controlan:

La respuesta inflamatoria local y sistmica La reparacin tisular La defensa frente a la infeccin viral Las respuestas inmunes innatas y especficas Proliferacin y regulacin de linfocitos T y B

Controlan:

La respuesta inflamatoria local y sistmica La reparacin tisular La defensa frente a la infeccin viral Las respuestas inmunes innatas y especficas Proliferacin y regulacin de linfocitos T y B

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS


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Suelen ser monomricas

Tienen vida media corta:

Sntesis y liberacin de forma breve y autolimitada

No se almacenan como molculas preformadas

Sntesis iniciada mediante transcripcin gnica de novo

En algunos casos su activacin requiere modificacin post-traduccional

La misma citokina puede sintetizarse por tipos celulares diferentes

Slo estimulan a clulas con receptores especficos en la membrana

Accin extremadamente potente: Kd ~ 1010-1012 M

Pueden modular la sntesis de otras citokinas: Mensajeros secundarios

Suelen ser monomricas

Tienen vida media corta:

Sntesis y liberacin de forma breve y autolimitada No se almacenan como molculas preformadas

Sntesis iniciada mediante transcripcin gnica de novo

En algunos casos su activacin requiere modificacin post-traduccional

La misma citokina puede sintetizarse por tipos celulares diferentes

Slo estimulan a clulas con receptores especficos en la membrana

Accin extremadamente potente: Kd ~ 1010-1012 M

Pueden modular la sntesis de otras citokinas: Mensajeros secundarios

CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS CITOQUINAS

La mayora de citoquinas (grupo 1) se

caracterizan por una estructura

caracterstica con 4 hlices


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TIPOS DE ACCIONES DE LAS CITOQUINASTIPOS DE ACCIONES DE LAS CITOQUINAS

Estmulo inductor

Efectos biolgicos

Citokina

Seal

Clula productora

Clula diana

Accin Paracrina

Accin Autocrina

Accin Endocrina

MODOS DE ACCION DE LAS CITOQUINASMODOS DE ACCION DE LAS CITOQUINAS

Pleiotropa

Redundancia

IL-4

IL-2IL-4IL-5

Clula B

Timocito

Mastocito

ActivacinProliferacinDiferenciacin

Proliferacin

Proliferacin

Proliferacin

Cambio de IsotipoIL-5

Sinergismo

Clula B

Clula BIL-4

AntagonismoIFN- Bloqueo del Cambiode Isotipo


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NOMENCLATURA DE LAS CITOKINASNOMENCLATURA DE LAS CITOKINAS

Interleucinas IL IL-1, IL-2, etc.

Interferones IFN IFN, IFN, IFN

Factores de necrosis tumoral TNF TNF

, TNF

Factores de crecimiento GF EGF, HGF

Factores estimuladores de colonias CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF

Quimiocinas RANTES MCP-1, MIP-l

Interleucinas IL IL-1, IL-2, etc.

Interferones IFN IFN, IFN, IFN

Factores de necrosis tumoral TNF TNF, TNF

Factores de crecimiento GF EGF, HGF

Factores estimuladores de colonias CSF M-CSF, G-CSF, GM-CSF

Quimiocinas RANTES MCP-1, MIP-l

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros

mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-) Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros

mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteracionesmetablicas de caquexia, shock sptico.

Interleuquina-6 (IL-6) Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de

plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.


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CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

Interleuquina-4 (IL-4)

Relacionada a inflamacin alrgica Propiedades antiinflamatorias

Interleuquina-8 (IL-8) Quimiotctico de neutrfilos

Interferon Gamma (IFN-) Funcin en inmunidad celular contra microbios intracelulares

Interleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Activacin de clulas T,amplificacin cascada decitoquinas inflamatorias

TNF- es la citoquina

principal en la patologade la AR.

Inhibicin del TNF- produce beneficio clnico,estructural y funcional enlos pacientes con AR


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ENDOTELIO E INFLAMACIN

El endotelio es mucho ms que una simple barrera fsica que separa la sangre delos tejidos subyacentes

La clula endotelial participa en todas las fases de la inflamacin: producemediadores de la vasodilatacin (xido ntrico y prostaciclina), expresa

molculas de adhesin que facilitan la adherencia y transmigracin de losleucocitos.

En reposo, la clula endotelial es muy adherente a la lmina basal subyacente deltejido conectivo como colgeno, laminina y proteoglicanos; esta adherencia esdependiente de las integrinas

Como consecuencia de una lesin prxima se liberan citoquinas proinflamatorias(IL-1 y TNF ) y aminas vasoactivas que incrementan el flujo sanguneo tisulary modifican la permeabilidad endotelial. Las citoquinas modifican laspropiedades adhesivas de la clula endotelial, lo que permite la migracin de losleucocitos hacia el sitio de la lesin.

CLULAS ENDOTELIALES

Interactan con neutrfilos en la migracin(adherencia).

Sintetizan y liberan numerosos mediadoresinflamatorios.


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Molculas de adhesin

Las molculas de adhesin son protenas de superficie celular queparticipan en la interaccin entre clulas, usualmente leucocitos (unoscon otros), unin a clulas endoteliales o a matriz extracelular.

Existen dos tipos de interacciones.Homotpica: ocurre entre molculasde superficie de dos clulas idnticas (caderinas) como sucede en el

reclutamiento de las plaquetas en la formacin del cogulo;Heterotpica: ocurre entre dos clulas diferentes o durante la adhesincelular a componentes de la matriz extracelular (integrinas) comoacontece en la interaccin entre leucocitos y la clula endotelial

Los principales grupos de molculas son: las selectinas, la familia de lasintegrinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas


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Selectinas

Tres tipos de selectinas diferentes: L- (leucocito), E- (endotelio) y P-(plaquetas) selectinas, las cuales participan en los sistemas vascular yhematopoytico. La P- selectina se une a su ligando glicoprotena P-selectina (PSGL- 1); la L- selectina interacta con el GLYCAM- 1y elCD34 y la E- selectina posiblemente con el ESL- 1.

Las selectinas median la primera etapa de la adhesin de losleucocitos facilitando una unin tenue al endotelio. Esta adherencialeve y transitoria permite que las clulas rueden a lo largo de la paredvascular endotelial. En consecuencia, los leucocitos circulantes seunen a las selectinas expresadas en las vnulas del endotelio activadoenlenteciendo su movimiento, rodando sobre la clula endotelial

Integrinas

Molculas de ms amplia distribucin; se expresan en casi todas las clulasnucleadas (linfocitos T no activados y monocitos)

Son glicoprotenas de membrana con dos subunidades alfa y beta, asociadas nocovalentemente; median interacciones fuertes entre clulas y la matriz extracelular.Segn la cadena B se subdividen en 8 familias (B1B8).

Las integrinas B1 son molculas de activacin tarda, expresadas en la clula T, dos acuatro semanas despus de su estimulacin. Poseen receptores que se unen acomponentes de la matriz extracelular (fibronectina, laminina y colgeno). Es elligando del receptor VCAM-1, molcula de expresin endotelial.

Las B2 se expresan exclusivamente en los leucocitos y son crticas en la migracinde los leucocitos a los sitios de inflamacin; son importantes en la adhesin deleucocitos a otras clulas y al endotelio vascular. La B2 se conoce tambin como

CD11/CD18


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Superfamilia de las inmunoglobulinas

Estructura similar a la de las inmunoglobulinas; comprende molculas importantes enla respuesta inmune e inflamatoria; otras son las molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad.

Son cruciales en la adherencia celular entre la clula endotelial y los leucocitos:ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y el PECAM-1. Los niveles de expresin deestas molculas se pueden aumentar y regular por varias citoquinas.

ICAM-1 e ICAM-2 facilitan el paso de leucocitos del espacio vascular a travs de lostejidos mediante su unin con la integrina B2 (CD11a/CD18). Su expresin endotelialcomienza a las 4 horas y es mxima a las 24 horas. ICAM-2 se expresaconstitutivamente y su expresin no se incrementa por citoquinas.

La molcula VCAM-1 se expresa en las clulas endoteliales activadas por mediadoresde la inflamacin y su interaccin con la integrina VLA-4 constituye un segundomecanismo de adhesin de los linfocitos con el endotelio.

Cadherinas

Molculas de adherencia celular dependientes de Ca2+. Ademsde mantener la integridad de la capa epitelial, son fundamentalesen la organizacin de su arquitectura.

Median interacciones celulares homotpicas por unin a sushomlogas en clulas adyacentes, y a miembros de otras familias

Entre las identificadas inicialmente (N, P, R, B y E), las msconocidas son la cadherina- Eque se encuentra en las clulasepiteliales.

Un defecto de interaccin entre las molculas de adhesin esimportante en cncer; la falta de expresin de las caderinas enalgunas clulas tumorales facilita su desprendimiento dandoorigen a metstasis.


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La respuesta inflamatoria de fase aguda

Cambios significativos en los niveles plasmticos de ciertasprotenas que ocurren en las etapas primeras de la respuestainflamatoria

Consecuencia de la accin de citoquinas pro- inflamatoriassobre los hepatocitos

IL6, IL1 y TNF las citoquinas ms importantes

Cambios en las propiedades fisicoqumicas del plasma(descenso de la viscosidad y aumento de la velocidad de

sedimentacin eritrocitaria)

Indicadores analticos de la inflamacinIndicadores analticos de la inflamacin

Aumento velocidad de sedimentacin (>10 mm/h)

Protenas (reactantes) de Fase Aguda (protena C rectiva,amiloide srico A, fibringeno)

Complemento, factor C5b (9)

Citoquinas: IL-6, TNF

ICAM-1 srica

Activador tisular del plasmingeno (tPA)

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