Diapositive 1

INFECTION HPV et CANCER du COL UTERINDr. B. SOPENA-BONNETColposcopie, Gyncologie mdicale et AnatomopathologieINFECTION HPV et CANCER DU COLRappel pidmiologique de linfection HPVApproches diagnostiques des lsions lies une infection HPV ( ne pas confondre infection et lsion)Possibilits de traitement de ces lsionsPossibilits de prvention contre linfection HPV?

RAPPEL EPIDEMIOLOGIQUE DE LINFECTION HPVPrsentation de lagent viralActivit pathogne du virusMode de transmissionInstallation et volution de linfection HPV

LAGENT VIRAL (HPV ) est un Human PapillomaviridaeIl existe 120 gnotypes dHPV, dont 40 infectent la muqueuse ano-uro-gnitale. Certains (environ 15) sont potentiellement oncognes (16,18,45,31,56,68,52,35.). Parmi eux les gnotypes 16 et 18, sont le plus frquemment retrouvs en Europe et en Amrique du Nord dans les cancers du col, du vagin, de la vulve et de lanus.Les H.P.V. sont aussi responsables des condylomes gnitaux (HPV 6 et 11 notamment). Lincidence des condylomes a t estime 10 pour 100 000 habitants.STRUCTURE DU VIRUSVirus de petite taille, il est constitu dune molcule dADN circulaire, double brin, denviron 8000 paires de bases. Molcule dADN quon peut mettre en vidence dans les cellules infectes . (test de recherche dADN viral par hybride capture).Elle comporte un site E2 de coupure et deux sites de protines oncognes E6 et E7. La molcule dADN est entoure dune capside de surface, compose de 72 capsomres comportant les protines L1 et L2, lorigine du caractre antignique spcifique du virus. Cest lidentification de cette dernire qui a permis la fabrication de capsides de synthse et par suite de vaccins prophylactiques spcifiques (Gardasil concernant les virus 16,18,6 et 11. et Cervarix concernant lui les virus 16 et 18)

ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUSComme dans toute infection virale : 3 acteurs sont en jeu: lagent viral, lhte et lenvironnement

Premier acteur : lagent viral en cause. Une quarantaine de virus HPV infectent la muqueuse ano-uro-gnitale. Une quinzaine sont potentiellement oncognes par ordre de frquence (en Europe et en Amrique du Nord) 16,18,45,31,56,68,52,35.La prsence dADN viral potentiellement oncogne est reprable par les tests dhybride capture. Le test le plus frquemment utilis utilise une sonde globale pour lensemble des virus HPV potentiellement oncognes. Il existe aussi des tests slectifs qui permettent didentifier spcifiquement le ou les virus en cause.L ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS (suite)Deuxime acteur : lhte infect: Limmunit est dabord tissulaire locale . Or le tractus gnital de la femme est un mauvais site inducteur et effecteur des rponses immunitaires tissulaires. A loppos chez lhomme les dfenses sont meilleures. (expliquant les pniscopies ngatives des partenaires). Linfection est transmissible, mais non obligatoirement transmise. Une immunit systmique secondaire en dveloppant une mmoire immune peut prvenir linfection. Ce fait explique les cas dimmunit acquise aprs une infection asymptomatique transitoire ou aprs des lsions transitoires guries. Cest cette raction immunitaire systmique qui est utilise dans le cas des vaccinations prventives. A linverse une vasion immunitaire est possible. Elle serait lie au polymorphisme des systmes HLA. Ce qui expliquerait la prdisposition gntique de certains phnotypes HLA envers le cancer du col. ACTIVITE PATHOGENE DU VIRUS (suite)Troisime acteur : lenvironnement. On a ainsi constat que la persistance du virus augmente progressivement avec lge. De mme, programm pour favoriser la grossesse le systme immunitaire du tractus gnital est modifi (dficit en immunit cellulaire cyto-toxique), ce qui explique la frquente flambe des lsions condylomateuses pendant la grossesse.Les pathologies saccompagnant dun dficit immunitaire (linfection HIV , certaines affections systmiques.) ou les traitements responsables de dficiences immunitaires (immuno-suppresseurs, corticothrapie, chimiothrapie.)favorisent linstallation dinfection HPV. Enfin des MST associes, voire le tabac (par lintermdiaire de la nicotine) pourrait jouer un rle de co-facteurs.

MODES DE TRANSMISSION DE LINFECTION A HPVLa transmission se fait par voie cutano-muqueuse par contact direct, le plus souvent lors des rapports sexuels aboutis ou non (mais dautres modes sont possibles : mains, linges, change de sous-vtements?). La protection par prservatifs est trs incomplte(le virus peut tre transmis via les zones gnitales non couvertes par le prservatif). Le virus atteint les cellules basales au niveau de micro lsionsLa prvalence de linfection est forte chez les femmes de moins de 30 ans, et quelque soit le type dHPV, elle diminue avec lge de la femme (avec un second petit pic en pri ou post mnopause)Il peut-tre limin demble ou donner une infection transitoire qui rgresse en 12 24 mois environ, avec des taux de clairance 70 % 1 an et de 70 90 % en 2 ans. Le virus peut rester quiescent pendant des annes Linfection est alors latente.(impossible de fixer la date de contamination)INSTALLATION et EVOLUTION de LINFECTION Le virus pntre dans lpithlium au niveau des couches basales, en regard dun microtraumatisme.Trois possibilits selon lhte et le contexte denvironnement :Soit llimination du virus en un deux ans, trs frquente quand lhte est jeune. Linfection est alors transitoire. Soit la persistance, et rplication du virus, dans la cellule sous forme de virions. La rplication se traduit par la formation de cellules kolocytaires qui vont desquamer car le virus nest pas cytolytique. La lsion ainsi constitue (ou condylome) est contaminanteSoit lintgration dans le gnome de la cellule infecte du brin dADN viral aprs rupture de ce dernier au niveau du site E2 . Dans ce cas la lsion virale entraine linstallation de CIN ( Cervicale intra-pithliale noplasie). Dabord de bas grade (CIN1), puis de haut grade (CIN2 ou 3), la CIN peut voluer vers un carcinome.CARACTERISTIQUES de lEVOLUTION DUNE CIN (HPV INDUITE)En cas dinfection persistante HPV potentiellement oncogne la progression vers le cancer du col est lente (10 15,voire 20 ans). Age moyen du cancer du col utrin : 55 ans . Des volutions trs rapides, souvent chez des femmes jeunes, sont possibles, mais restent heureusement rares.

Le cancer du col utrin, est prcd de lsions intra-pithliales volution progressive (lsions de bas grade CIN1 voluant vers des lsions de haut grade CIN2,CIN3. Les organes concerns par ces lsions sont faciles daccs . Leur dpistage est de pratique courante . Enfin leur traitement si ncessaire, stoppe cette volution.

Il faut aussi rappeler que les lsions intra-pithliales peuvent aussi rgresser (57% des CIN1, 43%des CIN2, 32%des CIN3 Ostr AG. Natural history of cervical intraepithlial neoplasia : a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993)

Il est classiquement admis que les volutions favorables vers la rgression des lsions sont frquentes chez les femmes jeunes.AU TOTAL LINFECTION A H.P.V. Est trs frquente dans la population. On peut la considrer comme un marqueur de lactivit sexuelle.Son volution est trs complexe et personnalise par linteraction de lagent viral en cause, de lhte infect et de lenvironnement de cette infection (intervention de co-facteurs: dficits immunitaires inns ou acquis, MST associes, tabagisme ..) Il nexiste actuellement aucun traitement de linfection virale. On ne sait traiter que les lsions conscutives linfection.Heureusement les organes concerns sont trs facile daccs au dpistage, au diagnostic et aux traitements si ces derniers sont ncessaires.Il faut donc rassurer les patientes et prendre son temps pour expliquer pourquoi il faut patienter, et ne pas surtraiter des lsions qui peuvent, dans certains cas, rgresser spontanment totalement.Mais ne pas oublier aussi dinformer de la possibilit de rcidives des lsions, aprs rgressions spontanes ou secondaires un traitement.Et mettre en place une surveillance attentive de ces patientes.APPROCHES DIAGNOSTIQUES DES LESIONS VIRALESLExamen clinique: la recherche de condylomes vulvaires. La condylomatose vulvaire peut tre isole (avec des frottis de dpistage ngatifs)Cytologie: permet la suspicion dinfection HPV (parakratose, prsence de kolocytes) isole ou associe des atypies voquant une CIN.Test de recherche dADN viral : test actuellement recommand dans le cas daspect ASCUS voqu sur les frottis (avec remboursement SS)Colposcopie : avec une prparation oestrognique indispensable pour les femmes mnopauses. Permet un examen soigneux du col et du vagin car les lsions HPV sont souvent multifocales. Certains aspects sont en faveur dune suspicion dinfection HPV (un relief micro-papillaire acidophile aprs application dacide actique, un aspect lugol faible htrogne aprs application de Lugol). Lexamen colposcopique oriente les biopsies qui seules permettent le diagnostic.Histologie : Confirme le diagnostic de condylome (sur la triade: hyperplasie papillomateuse, prsence de kolocytes dans les couches superfielles et maturation kratosique en surface) et permet de faire le diagnostic de lsions CIN ou VAIN associes .APPROCHES DIAGNOSTIQUES (suite)Lordre de ces examens est immuable. Leur pratique au complet est indispensable avant tout traitement.

La recherche dA.D.N. de HPV mme avec typage viral ne constitue actuellement quune information complmentaire trs ponctuelle, dans cette approche diagnostique des lsions du col utrin.

Le test de recherche dADN viral partir de cellules recueillies par frottis de la muqueuse et conserves dans un milieu appropri, est actuellement spcifiquement recommand en cas de frottis de dpistage constatant des aspects de type A.S.C.U.S.(indication qui autorise son remboursement SS). Certains lutilisent en complment du frottis, en cas de suspicion de lsions de bas grade et dans le cadre dune surveillance aprs traitements physiques de lsions cervico-vaginales.

Aucun traitement physique ne doit tre effectu au terme dune seule recherche dADN HPV avec typage viral. La dcision dun traitement de lsions cervico-vaginales exige au pralable, un bilan complet colposcopique et histologique de ces lsions.

LES LESIONS CERVICO-VAGINALES INDUITES SONT SOUVENT POLYMORPHES ET MULTIFOCALESDes lsions dystrophiques, des lsions intra-pithliales de bas grade et de haut grade peuvent se juxtaposerIl existe , en gnral un gradient de gravit centripte des lsions partir de la jonction.Et ne jamais oublier quune biopsie est un prlvement trs ponctuel. Do la ncessit dun schma bien dtaill en 3 exemplaire (dossier,patiente,pathologiste) et surtout de faire plusieurs biopsies sur des aspects macroscopiques diffrents. Les rpertorier soigneusement sur le schma, les identifier par des numros et les rpartir dans des flacons numrots

INTERET DU CURETAGE ENDOCERVICALIl est trs indiqu en cas de lsions partiellement ou essentiellement endocervicales (jonction vue ou non vue)En cas de suspicion datypies glandulaires sur les frottis.Il est plus performant que le frottis endocervical par simple brossage. Correctement effectu, il ramne des lambeaux dpithlium glandulaire ou malpighien, voire des fragments de muqueuse. Il apporte ainsi des informations histologiques, sur une muqueuse non accessible la pince biopsie.La technique de prlvement est trs facile, mais doit tre rigoureuse. Col fix par une pince de Pozzi, grattage de lendocol laide dun grattoir de Vidal. Le matriel ramen lorifice du col(sang, mucus, lambeaux d pithlium) doit tre mouch par une pince polypes et mis a part dans un flacon de formol.Il nest pas trs douloureux. Mais il faut prvenir la patiente de la possibilit de contractions utrines

POSSIBILITES THERAPEUTIQUES des LESIONS HPV INDUITES?Il ne faut pas confondre infection HPV et lsions conscutives linfection H.P.V.

En ce qui concerne linfection HPV actuellement il nexiste aucun traitement permettant lradication du virus.

Cest pourquoi, il nest pas possible de savoir si les rcidives aprs traitement des lsions, sont dues des virus persistants ou de nouvelles contaminations.

On ne peut pas traiter linfection virale, mais on peut traiter physiquement sans difficults les lsions HPV induites.POSSIBILITES THERAPEUTIQUES DES LESIONS HPV INDUITES ?(suite)Traitement des lsions condylomateuses sans CIN associes: Dans ce cas on a recours des traitements physiques (diathermocoagulation, laser, cryothrapie voire exrse chirurgicale). Le traitement par stimuation immunitaire lytique vis--vis des cellules HPV infectes type Aldara est rserv aux condylomes vulvaires. Le traitement des lsions condylomateuses est souvent compliqu (lsions multifocales), les rcidives sont frquentes (20 30% des cas et plus en cas de contexte de dficience immunitaire). Donc ne pas surtraiter de faon intempestive. Dans certains contextes cliniques le wait and see simpose.Traitement des lsions HPV induites associes des CIN . Cest le grade des CIN associes qui dicte la ncessit de traiter et le choix du traitement en fonction du bilan colpo-histologique,30POSSIBILITES ACTUELLES DUNE PREVENTION DE LINFECTION HPV ?On peut activer une immunit humorale avec production danticorps neutralisants contre les protines de la capside L1 et L2, par administration de particules virales vides (sans ADN) de synthse, appeles virus like particules : action des vaccins prophylactiques GARDASIL concernant les H.P.V. 6,11,16,18 et CERVARIX concernant le 16 et le 18.

Les vaccins thrapeutiques faisant actuellement lobjet de recherche, essaie dinduire des Lymphocytes T cytotoxiques contre les oncoprotines virales E6 et E7.

Maintenir une bonne trophicit des muqueuses gnitales. Latrophie secondaire une carence oetrognique quelle soit physiologique (post mnopause ou longue amnorrhe) ou secondaire un traitement hormonal favorise la fragilit de la muqueuse (risque de micro-lsions) et linstallation dinfections cervico-vaginales.DANS LA PREVENTION DES LESIONS HPV INDUITES, LA CYTOLOGIE DE DEPISTAGE RESTE UNE PRIORITE (suite)A lheure de la vaccination, parce que les H.P.V. 16 et 18 ne sont responsables actuellement que de 80% au maximum des cancers invasifs du col utrin. Parce que la chaine de contamination nest pas rompue : la vaccination nest pas obligatoire et les garons sont exclus de cette vaccination. Parce que lefficacit du vaccin long terme et la dure de limmunit acquise aprs vaccination reste encore valuer. Les tests de recherche dADN sont trs sensibles, et pas assez spcifiques, pour permettre seul, un dpistage . Chez la trs jeune femme, les infections HPV sont frquentes, transitoires et asymptomatiques. HISTOIRE NATURELLE de lINFECTION HPV/ un article de rfrenceHO G.Y. et collNatural history of cervical Papillomavirus infection in young womenN.E.J.M vol 338 fev. 98

Une tude sur le suivi de 608 tudiantes universitaires, par frottis, colposcopies et tests viraux tous les 6 mois.