Research Collection

Doctoral Thesis

Über D-Homo-Androgene

Author(s): Wahba, Nagi

Publication Date: 1950

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090573

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ETH Library

Prom. Nr. 1956

L Über D-Homo-Androgene

IL Synthese von 17/?-Oxy-

progesteron

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS

DER NATURWISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

Nagi Wahba

M. Pharm. (Hons.)

aus El-Deweir, Ägypten

Referent: Herr Prof. Dr. PI. A. Plattner

Korreferent: Herr Prof. Dr. L. Ruzicka

Zürich 1950

Dissertationsdruckerei Leemann AG.

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MEINER LIEBEN MUTTER

UND DEM ANDENKEN MEINES VATERS

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Meinem verehrten Lehrer,

Herrn. Prof. Dr. L. RUZICKA,

unter dessen grosszügiger Leitung die vorliegende Ar¬

beit ausgeführt wurde, möchte ich an dieser Stelle

herzlich danken.

Herrn Prof. Dr. PI. A. PLATTNER

bin ich für das fördernde Interesse, das er dieser Ar¬

beit entgegenbrachte, sowie für seine wertvollen Rat¬

schläge, mit aufrichtigem Dank verbunden.

Besonderen Dank schulde ich

Herrn Dr. H. HEUSSER

für die unermüdliche Förderung dieser Arbeit, sowie

für das Wohlwollen, das er mir jederzeit entgegenbrachte.

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Inhaltsverzeichnis

Seite

f. Teil. Ober D-Homo-Androgene

Einleitung 9

Synthese von D-Homo-trans-dehydro-androsteron .... 15

Die Synthese isomerer Methyl-D-homo-testosterone ... 21

Experimenteller Teil 32

II. Teil. Synthese von 17/ï-Oxy-progesteron

Einleitung 43

Ältere Methoden zur Hydratisierung von Äthinyl-carbinolender Androsten-Reihe 46

Eigene Versuche zur Herstellung von 17/?-Oxy-20-keto-Steroiden 54

Experimenteller Teil 62

Zusammenfassung 69

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1. TEIL

Über D-Homo-Androgene

Einleitung

Durch die Erweiterung des fünfgliedrigen Ringes D der na¬

türlichen Steroide zu einem Sechsring werden hydrierte Derivate

des Chrysens gebildet, die nach einem Vorschlag von Ruzicku x)als D-Homo-Steroide bezeichnet werden.

In der Reihe der androgenen Substanzen beanspruchen diese

D-Homo-Verbindungen ein besonderes Interesse, da sie als ein¬

zige Vertreter mit einem, von den natürlichen Hormonen abwei¬

chenden Skelett, praktisch die gleiche und in einzelnen Fällen

sogar eine grössere biologische Wirksamkeit besitzen wie die

entsprechend normal gebauten Steroide.

Durch die Arbeiten von Goldberg und Mitarbeitern sind die

D-Homo-Derivate des Androsterons 2), Epi-androsterons 2), An-

drostandiols (3, 17) 3), 17-Epi-androstandiols (3,17) 4), Androstan-

dions1), Dihydro-testosterons 3), Epi-dihydro-testosterons 4) be¬

kannt geworden, und schliesslich gelang es auch, zwei ungesättigteVertreter dieser Körperklasse, nämlich die Analogen des Testo¬

sterons5) und des Androstendions5), auf partialsynthetischem

Wege zu bereiten.

J) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 364 (1940).

-') M. W. Goldberg und R. Monnier, Helv. 23, 376 (1940).

) M. W. Goldberg und R. Monnier, Helv. 23, 840 (1940).

i) M. W. Goldberg und E. Wydler, Helv. 26, 1142 (1943).

>) M. W. Goldberg, J. Sicé, H. Robert und PI. A. Plaüner, Helv. 30,

1441 (1947).

— 10 —

Tabelle A

Substanz

1. Androsteron

Epi-androsteron

2. Androstandion

3. Androstandiol

Epi-androstandiol

4. Dihydro-testosteronEpi-dihydro-testosteron

5. Androstendion

6. Testosteron

Epi-testosteron

Aus einem Vergleich der biologischen Aktivitäten in der

Reihe der androgenen Substanzen (vgl. Tabelle A) ergibt sich

die Frage, ob möglicherweise auch bei anderen Steroid-Hormo-

nen, wie z. B. den gestagenen und den cortinwirksamen Körpern,eine ähnliche Parallelität zwischen normalen und D-Homo-Ver¬

bindungen zu finden ist. D-Homo-Steroide von diesem Typus sind

aber nicht bekannt, wahrscheinlich weil das naheliegende Aus¬

gangsmaterial für deren Synthese, D-Homo-trans-dehydro-andro-

steron (XXII), bis heute nicht leicht zugänglich war.

Die Synthese von 17a-Keto-D-homo-Steroiden (VI) besteht

schematisch in der Anlagerung von Blausäure an die normalen

17-Keto-Verbindungen (I), anschliessender katalytischer Hydrie¬

rung der gebildeten Cyanhydrine (II) bzw. (IV) zu Oxy-aminen

(III) bzw. (VII) und deren Semipinakolin-Desaminierung1) mit

salpetriger Säure2).

!) M. Tiffeneau, P. Weill und B. Tchoubar, Cr. 205, 54 (1937).2) M. W. Goldberg und R. Monnier, Helv. 23, 376 (1940).

Konfigurationeny/InternationaleKammeinheit

C3

Keton

Keton

Keton

Keton

Keton

Keton

C 17 bzw.

C 17a

Keton

Keton

Keton

ßOL

Keton

Normale

Reihe

100

770

130

500

800-1000

20

300

130

15

400

D-Homo

Reihe

100

cal50

100

160

500

25

45

20-30

200-300

— 11 —

Bei der Stufe der katalytischen Hydrierung der Oxy-nitrile

(II) bzw. (IV) zu den Oxy-aminen (III) bzw. (VII) sind so ener¬

gische Bedingungen notwendig, dass gleichzeitig mit der Um¬

wandlung Nitril—»-Amin auch eine Absättigung hydrierbarer Kern¬

doppelbildungen erfolgt. Es erwies sich deshalb als notwendig,nach erfolgter Ringervveiterung solche Doppelbindungen nach¬

träglich wieder einzuführenl), oder aber im Ausgangsmaterial

vorübergehend, z. B. über die entsprechenden Oxyde, zu schützen2).Während die erste Methode unübersichtliche Resultate lieferte,

war die zweite von Nebenreaktionen begleitet, die ein präparativesArbeiten erschwerten.

Pluttner und Mitarbeitern 3) gelang es, einen präparativ gut

gangbaren Weg zur Bereitung von ungesättigten 17a-Keto-D-

homo-Steroiden zu finden. Damit wurden neue Möglichkeiten zur

Synthese von bisher unbekannten D-Homo-Verbindungen der

männlichen Sexual-Hormon-Reihe geschaffen.In der folgenden Arbeit werden nun zwei isomere Methyl-D-

homo-testosterone beschrieben (vgl. das nächste Kapitel). Ihre

Synthesen waren mit einem eingehenden Studium des sterischen

Verlaufes von Reaktionen bei den D-Homo-Steroiden verbunden.

Einleitend ist es jedoch notwendig, auf frühere Arbeiten zurück¬

zugreifen und namentlich die neusten Versuche von Plattner3)etwas eingehender zu diskutieren.

Die Anlagerung von Blausäure an 17-Keto-Steroide (I) erfolgtsterisch nicht einheitlich. In der Hauptreaktion werden Oxy-nitrile des Typus (II) mit 17/f-ständigem Hydroxyl gebildet und

in geringer Menge (ca. 10 °o) 17a,-Oxy-Verbindungen der Kon¬

stitution (IV)4).Für die Synthese von D-Homo-androstanen wurde in allen bis

heute untersuchten Fällen eine Trennung der beiden isomeren

Cyanhydrine (II und IV) nicht vorgenommen, sondern deren

i) Vgl. M. W. Goldberg und E. Wydler, Helv. 26, 1142 (1943).

2) M. W. Goldberg, J. Sicé, H. Robert und PI. A. Plattner, Helv. 30,

1441 (1947).

s) H. Heusser, P. Th. Heizig, A. Fürst und PI. A. Plattner, Helv. 33,

1093 (1950).i) Vgl. z.B. K. Meyer, Helv. 29, 1580 (1946).

— 12 —

-,o

H

OH

H

CN

OH

CH2-NHä

H

III

CN

OH

H

IV

H

V

O

O

H

VI

NH.

I

CH2

OH

H

VU

4. A

H

VIII

Gemisch hydriert und anschliessend der Semipinakolin-Desami-

nierung mit salpetriger Saure unterworfen. Goldberg und Wyd-

ter1) konnten bei dieser in der Androstan-Reihe durchgeführten

Reaktionsfolge neben dem 17a-Keton (VI) noch eine isomere Ver¬

bindung (V) isolieren, die mengenmässig dem 17x-Oxy-nitril (IV)entsprechen würde. Die Frage, ob das 17/3-Oxv-amin (111) in ein¬

heitlicher Reaktion zum 17a-Keton (VI) reagiert und das isomere

Amin (VII) zur 17-Keto-Verbindung (V), oder ob beide isomeren

Aminoalkohole (III) und (VII) je einzeln zu einem Gemisch der

Ketone (V) und (VI) umgelagert werden, konnte auf Grund der

älteren Arbeiten nicht entschieden werden.

0 M. W. Ooklberg und E. Wydler, Helv. 26, 1142 (1943).

- 13 -

Bei der neuerdings durchgeführten Synthese l) des D-Homo-

trans-dehydro-androsterons (XXII) wurde mit einem sterisch ein¬

heitlichen Oxy-amin gearbeitet, das in seinem sterischen Bau der

Formel (III) entspricht. Bei der Desaminierung dieses Produk¬

tes wurde in nahezu quantitativer Ausbeute nur ein Keton des

Typus (VI) gebildet. Nach Acetylierung und sorgfältiger chroma¬

tographischer Reinigung der Mutterlaugen konnte allerdings in

geringer Menge eine weitere Verbindung isoliert werden. Sie Hess

sich jedoch nicht zum bekannten 3/?-Acetoxy-17-keto-D-homo-an-

drostan2) (vgl. Formel V) hydrieren, womit ihre Konstitution

als 17-Keto-D-homo-Steroid ausgeschlossen werden kann. Es er¬

scheint deshalb als sehr wahrscheinlich, dass die Semipinakolin-

Desaminierung des Oxy-amins vom Typus (III) sterisch einheit¬

lich unter Bildung des 17a-Ketons der Formel (VI) verläuft. Ob

das isomere Amin (VII) ebenso einheitlich zum 17-Keton (V)

führt, oder zu einem Oemisch der isomeren Verbindungen (V)

und (VI), kann auf Grund der Versuche nicht entschieden werden.

Beide Ketone (VI) und (V) liefern bei der Reduktion nach

Wolff-Kishner denselben Kohlenwasserstoff (VIII) 2). Sie weisen

daher an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen 13 und 14 den¬

selben räumlichen Bau auf. Bei der Reaktion (III)—»(VI) tritt

offenbar eine „Wanderung" der Bindung C 16-C 17 nach C 20 ein.

Da bei dieser Umlagerung kein Konfigurationswechsel an den

Kohlenstoffatomen 13 und 14 zu erwarten ist, müssen die Ver¬

bindungen (III), (V) und (VI) in bezug auf diese Asymmetrie¬

zentren sterisch übereinstimmen3). Auch bei einer Lösung der

Bindung C 13-C17, wie es im Falle der Umlagerung (III), (V)

angenommen werden muss, bleibt demnach die Konfiguration an

C 13 erhalten.

Die sterische Übereinstimmung der Asymmetrie-Zentren 13

und 14 in den normalen und den D-Homo-Verbindungen ist von

Goldberg und Studerl) durch die Verknüpfung von D-Homo-

!) H. Heusser, P. Th. Herzig, A. Fürst und PI. A. Plattner, Helv. 33,

10Q3 (1950).

->) M. W. Goldberg und E. Wydler, Helv. 26, 1142 (1943).

4 M. W. Goldberg und R. Monnier, Helv. 23, 376 (1940).

J) M. W. Goldberg und S. Studer, Helv. 25, 1553 (1942).

— 14 —

Östron (IX) !) mit Ostron (XI) über die Methoxy-dicarbonsäure(X) 2) 3)4) exakt bewiesen worden.

O

COOH„

COOH / \ x/u

H ij | H i | J H

HO* v CH3CK

Z H0'"VX//

IX X XI

') M. W. Goldberg und S. Studer, Helv. 24, 478 (1941).2) J. C. Bardhan, Soc. Î936, 1848.

>) F. Litvan und R. Robinson, Soc. 1938, 1997.

4) Über die Totalsynthese dieser Saure vgl. G. Anner und K. Miescher,Helv. 31, 2173 (1948).

— 15 —

Synthese von D-Homo-trans-dehydro-androsteron

Für die Synthese des zl5-3/?-Oxy-17a-keto-D-horno-androstens

(XXII) haben die genannten Autoren1) trans-Dehydro-androste-ron-acetat (XII) in üblicher Weise mit Blausäure umgesetzt2),wobei ein Gemisch der isomeren Oxy-nitrile (XIII) und (XV) ent¬

stand. In überwiegender Menge (ca. 80—90 o/o) wurde bei dieser

Tabelle B

O CN OH

- |\,OH \ CN

JI-.-II IjI-î-iii i

HD

+82° (An)s)

AcO H

AcO

Wd Wd

+28° (C)4)'-22° (C)+) -54° I -104° I

+4° (D)5) -53° (D)5) -126° (D)5) | -57c -130°

A = Alkohol D = Dioxan An = Aceton C Chloroform

>) H. Heusser, P. Th. Herzig, A. Fürst und PI. A. Plattner, Helv. 33,1093 (1950).

2) Vgl. S. Kuwada und Mijasaka, J. pharm. Soc. Japan 57, 96 (1937);58, 116 (1938); A. Butenandt und J. Schmidt-Thomé, B. 71, 1487 (1938);K. Miescher und A. Wettstein, Helv. 31, 1317 (1938).

3) T. Reichstein und A. Lardon, Helv. 24, 955 (1Q41).4 Kuno Meyer, Helv. 29, 1580 (1946).5) Vgl. Diss. P. Th. Herzig, E. T. H. 1950.

- 16 —

Reaktion die leicht acetylierbare 17/?-Oxy-Form (XV) gebildet,die nicht isoliert, sondern roh zum entsprechenden Diacetat

(XV a) verarbeitet wurde. Durch direkte Kristallisation konnte

diese Verbindung in guter Ausbeute gewonnen werden. Aus der

Mutterlauge Hess sich das noch unbekannte 17c*.-Oxy-nitril (XIII)durch fraktionierte Kristallisation isolieren. Für das präparativeArbeiten erwies es sich jedoch von Vorteil, die Mutterlaugen zur

Reinigung an Aluminiumoxyd zu adsorbieren, wobei neben dem

gesuchten Diacetat (XVa) die dem 17a-Oxy-nitril (XIII) ent¬

sprechende Menge trans-Dehydro-androsteron-acetat (XII) zu¬

rückgewonnen werden konnte.

Wie aus der Tabelle B hervorgeht, verlaufen die Drehungs¬

verschiebungen, die beim Übergang von 17-Ketonen (I) zu den

entsprechenden 17a-(IV)- bzw. 17//-(II)-Oxy-nitrilen beobachtet

wurden, in der Àtiocholan- und der Androsten-Reihe parallel und

erlauben Rückschlüsse auf den sterischen Bau des Kohlenstoff¬

atoms 17 in diesen Verbindungen.

Um die Stufe der katalytischen Hydrierung von Cyanhydrin(vgl. XV) zu Oxy-amin (vgl. XVIII) und die damit verbundene

Absättigung der Kerndoppelbindung in 5,6 zu umgehen, wurde das

Cyanhydrin-diacetat (XVa) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert

und das gesuchte Oxy-amin (XVIII) über die Spiro-oxazolidin-

Verbindung (XVI) in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen.

Dass /?-Amino-alkohole mit Ketonen bzw. Aldehyden zu

Oxazolidinen umgesetzt werden können, ist bekannt1). Im Falle

des Oxyamins (XVIII) erfolgt aber diese Kondensation offenbar

besonders leicht. So konnte aus dem freien Oxy-amin (XVIII)durch kurzes Kochen mit Aceton quantitativ die Spiro-Verbindung(XVI) bereitet werden. Anderseits Hess sich das Oxazolidin (XVI)schon in der Kälte mit verdünnter Essigsäure wieder spalten. Auf

Grund dieser Eigenschaften und des ausserordentlich guten Kri¬

stallisationsvermögens bildete das Oxazolidin (XVI) eine leicht

fassbare Zwischenstufe bei der Synthese des D-Homo-trans-de-

x) Vgl. z. ES. M. Meltsner, E. Waldman und C. B. Kremer, Am. Soc.

62, 3494 (1Q40); A. C. Cope und E. M. Hancock, Am. Soc. 64, 1503

(1942); M. Senkus, Am. Soc. 67, 1515 (1945).

— 17 —

hydro-androsterons (XX(I). Unter den von Plattner angegebenen

Reaktionsbedingungen ist es leicht möglich, das Oxazolidin (XVI)mit einer Ausbeute von über 90 «,o aus dem Cyanhydrin-diacetat

(XVa) zu bereiten.

Brown1) hat darauf hingewiesen, dass die Reduktion von

Cyanhydrinen mit Lithiumaluminiumhydrid nicht einheitlich ver¬

läuft und deshalb die gesuchten Aminoalkohole nur in massiger

Ausbeute liefert. Die eben diskutierten Versuche haben jedoch ge¬

zeigt, dass diese Schwierigkeiten nicht auftreten, wenn anstelle

der freien Cyanhydrine deren Acetate verwendet werden. Offen¬

bar infolge der grösseren Beständigkeit der Cyanhydrin-acetate

gegenüber alkalischen Agentien treten die von Brown beobach¬

teten Nebenreaktionen vollständig zurück.

Bei der Oxydation der Verbindung (XVI) nach Oppenauer

wurde das o., /^-ungesättigte Keton (XIV) gebildet. Die Behand¬

lung des Oxazolidins (XVI) mit Acetanhydrid-Pyridin führte zur

Diacetyl-Verbindung (XVII a), die sich mit Alkali zum Monoacetyl-

oxazolidin (XVII) verseifen Hess. Die anschliessende Oxydation

mit Aluminium-tert.-butylat lieferte das entsprechende <x, ^-unge¬

sättigte Keton (XIX) (;.mav = 242 m p, log e = 4,38).

Wie Robinson2) zeigen konnte, reagieren Oxazolidine mit

Qrignard-Verbindungen unter Öffnung des Ringes zwischen der

Sauerstoff-Brücke und dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoff¬

atom.

R\ /R/C\ + R'MgX

0/ XNH ë

I IR—CH CH,

Analog verlief die Reaktion des Oxazolidins (XVIIa) mit Li¬

thiumaluminiumhydrid, wobei unter gleichzeitiger Reduktion der

N-Acetyl-Gruppierung zum entsprechenden Äthylamin auch eine

Öffnung des Hetero-Ringes verbunden war. Das entstandene ter-

!) R. F. N>ström und W. G. Brown, Am. Soc. 70, 3738 (1948).

2) O. M. Robinson und R. Robinson, Soc. 1923, 532.

R\R/R

OH

IR-CH

NH

ICH,

,.o

HCN

Ala03

CN

OH

H„C

/

C

H

,

c(

0/

XNH

I1

CH2

AcO

XII

RO

HCN

[ (CHaCO),0

OR,

CN

LiAIH4,

CHaCOCH.

R!O

XV

R,

Ac,

R2=H

XVa

Rj-R^Ac

HO

OH

CH2-NH,

HO

XVIII

o-

X

I

I

I

R

^

A

c

OXIV

cCH,

H

,

C

X

\

/

C

H

,

oNH

/o

x

NOCCH

CH,

(CH3CO);,

CH,

/-

-

>-

/

Pyndin

/ X/

\/

RO

VI

X

V

I

I

R=H

/

LiAIH,XVIla

R=Ac

*•

YH3C

CHn

H3C

CH,

CH

/C

1oy

NOCCH,

OH

N-CH.CH

CH:

CH,

XIX

HO

XX

ou

X

ru

19

ce

O

//

oca

u u

<<

ce ce

OOuu

•a ira

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ce

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o

ù

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XXXX

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XX

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u o •-

<<r

ce ce ce

cd .O

>>>XXXXXX

ce

o-u

ou

£u

XUU

ce ce ce

rt -O

>>>

XXXXXX

— 20 —

tiäre Amin (XX) zeigte entsprechend der zugeteilten Konstitu¬

tion bei der Bestimmung nach Zerewitinoff zwei aktive Wasser¬

stoffatome. Durch diese Reaktionen ist die Konstitution des Oxa-

zolidins (XVI) genügend gesichert.Zur Ringerweiterung wurde das Oxazolidin (XVI) in verdünn¬

ter Essigsäure aufgenommen und bei 0° mit Natriumnitrit ver¬

setzt. In nahezu quantitativer Ausbeute Hess sich aus dem Reak¬

tionsgemisch D-Homo-trans-dehydro-androsteron (XXII) bzw.

dessen Acetat (XXIIa) isolieren. Die Konstitution dieser Verbin¬

dung wurde durch ihre Überführung in das bekannte 3-Acetoxy-17a-keto-D-homo-androstan l) (XXI) bewiesen.

Als Ausgangsmaterial für die folgenden Synthesen wurde D-

Homo-trans-dehydro-androsteron (XXII) nach der Vorschrift von

Plaüner und Mitarbeitern2) hergestellt. Die eigenen. Versuche

decken sich in allen Einzelheiten mit den in der Literatur2) be¬

schriebenen, und es wurde desiialb auf deren Wiedergabe im

experimentellen Teil verzichtet. Abschliessend sei noch erwähnt,dass durch die Synthese des D-Homo-trans-dehydro-androsteronsauch D-Homo-testosteron (XXIV) und die an C 17 epimeren D-

Homo-androsten-diole relativ leicht zugängliche Verbindungen

geworden sind 2).

i) M. W. Goldberg und E. Wydier, Helv. 26, 1142 (1943); M. W.

Goldberg und R. Monnier, Helv. 23, 376 (1940).2) H. Heusser, P. Th. Her/ig, A. Fürst und PI. A. Plattner, Helv. 33,

1093 (1950).

— 21 —

Die Synthese isomerer Methyl-D-homo-testosterone

Bei der Reaktion von 17-Keto-Steroiden (vgl. Seite 12) mit

Grignard-Verbindungen tritt das Reagens von der Rückseite der

Molekel an die C O Doppelbindung heran *) ; im Endprodukt der

Umsetzung befindet sich dann das aus der Carbonyl-Gruppe ge¬

bildete Hydroxyl vor der Projektionsebene (vgl. Formel XXVII)und wird nach der heute gültigen Nomenklatur als 17/?-ständig

bezeichnet2).Im 17-Methyl-testosteron3), das durch die Umsetzung von

trans-Dehydro-androsteron mit Methyl-magnesiumbromid und an¬

schliessende Oxydation des gebildeten 17-Methyl-androstendiols,bereitet wurde, nimmt somit das Hydroxyl an C 17 sterisch die

gleiche Lage ein wie die entsprechende Oxy-Gruppe des natür¬

lichen Testikel-Hormons (XXVI). Methyl-testosteron (XXVII)unterscheidet sich deshalb von Testosteron (XXVI) nur dadurch,

dass es anstelle des Wasserstoffatoms an C 17 eine Methyl-Gruppeaufweist. Es ist charakteristisch für die Strukturspezifität der

androgenen Hormone, dass Testosteron (XXVI) und Methyl-testosteron (XXVII) biologisch stark aktiv sind4)5), während

mit den an C17 epimeren Verbindungen, 17-Epi-testosteron6)

x) Vgl. L. F. Fieser und M. Fieser, Exper. 4, 285 (1948); L. F. Fieser

und M. Fieser, „Natural Products related to Phenanthrene", third Edition,

p. 410 Reinhold Publ. Corp. New York, 1949.

2) Der hier diskutierte Reaktionsverlauf hat nicht nur für die Urn¬

setzung von 17-Keto-Steroiden mit Grignard-Verbindungen Gültigkeit, son¬

dern auch für deren Reaktion mit Blausäure, Aeetylen und Wasserstoff.

Die Hauptprodukte all dieser Umsetzungen stimmen in bezug auf das asym¬

metrische Kohlenstoffatom 17 sterisch überein und gehören der 17 ß-Oxy-Reihe an.

3) L. Ruzicka, M. W. Goldberg und H. R. Rosenberg, Helv. 18,

1487 (1935).

4) Im Hahnenkammtest ist 17-Methyl-testosteron etwas weniger aktiv

als Testosteron; im Samenblasentest erwies es sich jedoch diesem letzteren

als überlegen (vgl. z. B. M. W. Goldberg, „Die Chemie der männlichen

Sexualhormone", S. 410 in „Ergebnisse der Vitamin- und Hormonfor¬

schung 1, Akademische Verlagsgesellschaft M.B.H., Leipzig (1938).

B) K. Miescher und E. Tschopp, Schweiz. Med. Wschr. 68, 1258 (1938).

«) L. Ruzicka und H. Kägi, Helv. 19, 842 (1936).

— 22 —

(XXVIII) und 17-Methyl-17-epi-testosteroni) (XXIX) am Kapaunnur ein andeutungsweises Kammwachstum erzielt werden konnte.

H CH3^

OH N j OH

XXVIII XXIX

In jenen Verbindungen, welche die biologisch aktiven Formen

darstellen (XXVI) und (XXVII), erscheint das Hydroxyl an C 17

weniger gehindert als in den unwirksamen Isomeren (XXVIII)und (XXIX). So zeigen die Ester der beiden Testosterone (XXVI)und (XXVIII) charakteristische Unterschiede in den Verseifungs-

geschvvindigkeiten2). Ahnliche Unterschiede konnten in der Re¬

aktionsfähigkeit des tertiären HydroxyIs bei den Isomeren 17-

Methyl-testosteronen (XXVII) und (XXIX) festgestellt werden;die Verbindung (XXVII) mit 17/i-ständigem Hydroxyl lieferte ein

17-Acetat, während Veresterungs-Versuche beim isomeren, biolo¬

gisch unwirksamen 17-Methyl-17-epi-testosteron (XXIX) fehl¬

schlugen3). Die gleichen Verhältnisse sind nun bei den D-Homo¬

Androgenen (vgl. Tabelle A, Seite 10) anzutreffen; die Verbin¬

dungen mit relativ wenig gehindertem Hydroxyl an C 17a stellen

die biologisch aktiven Formen dar '). In diesem Zusammenhangmuss nochmals darauf hingewiesen werden, dass alle bis heute

bekannten D-Homo-Androgene praktisch die gleiche und in eini¬

gen Fällen sogar eine etwas grössere hormonale Wirksamkeit be¬

sitzen wie die entsprechenden normal gebauten Verbindungen.Die Reaktion von D-Homo-trans-dehydro-androsteron-acetat

(XXXI a) mit Methyl-magnesiumbromid in siedendem Äther führte

in nahezu quantitativer Ausbeute zu einem zP-17a-Methyl-D-homo-androsten-diol (XXX), das als Monoacetat (XXX a) charakteri-

!) K. Miescher und W. Klarer, Helv. 22, 962 (1939).2) L. Ruzicka, M. Furter und M. W. Goldberg, Helv. 21, 498 (1933);

L. Ruzicka und M. W. Goldberg, Helv. 19, 99 (1936).s) M. Miescher und W. Klarer, Helv. 22, 962 (1939); vgl. auch:

S. Kuwada und M. Mijasaka, J. pharm. Soc. Japan, 58, 319 (1938).4) Vgl. M. W. Goldberg, J. Sicé, H. Robert und PI. A. Plattner,

Helv. 30, 1441 (1947).

OHi

H

XXVI

OH

CHS

XXVII

— 23 —

siert wurde1). Überraschenderweise konnte aus dieser Verbin¬

dung kein Diacetat bereitet werden. Sie lieferte bei längeremErhitzen auf 110° in Pyridin-Aoetanhydrid ein komplexes Gemisch,aus dem nur das Wasserabspaltungsprodukt (XXXVIIla) in reiner

Form isoliert werden konnte. Bei der Oxydation des 17a-Methyl-D-homo-androsten-diols (XXX) nach Oppenauer wurde das 17a-

Methyl-D-homo-testosteron (XXXIII) erhalten, welches mit

1700 y pro Hahnenkammeinheit praktisch androgen unwirksam

ist2). Unter den D-Homo-androgenen fällt somit die Verbindung

(XXXIII) in bezug auf ihr biologisches Verhalten aus der Reihe3).

Für das Verhalten des 17a-Methyl-D-homo-androsten-diols

(XXX) bei den erwähnten Acetylierungsversuchen und für das

Fehlen einer hormonalen Wirksamkeit beim 17a-Methyl-D-homo-testosteron (XXXIII) kann eine Erklärung gefunden werden, wenn

man annimmt, dass in diesen Verbindungen das Hydroxyl an

C 17a die sterisch stark gehinderte, biologisch unwirksame 17ax-

Konfiguration besitzt. Dies müsste bedeuten, dass die Addition

von Methyl-magnesiumbromid an D-Homo-trans-dehydro-andro-steron (XXXI) sterisch anders verläuft als die entsprechende Um¬

setzung beim normalen trans-Dehydro-androsteron.

In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb versucht, das 17a-

Methyl-D-homo-testosteron (XXXIII) noch auf einem anderen

Wege zu bereiten, um Anhaltspunkte über den sterischen Bau des

Kohlenstoffatoms 17a in dieser Verbindung zu erhalten.

Wie die Addition von Grignard-Verbindungen an die C O

Doppelbindung der normalen 17-Keto-Steroide (a) (vgl. S. 25),

erfolgt auch die Anlagerung von Sauerstoff an ,d1617-ungesättigte

Verbindungen (b) von der Rückseite der Molekel her. Es entstehen

deshalb bei dieser Oxydation x-Oxyde, deren Reduktion zu 17 x-

x) In einem Vorversuch wurde diese Verbindung bereits von Herrn

P. Th. Herzig hergestellt. Vgl. Diss. P. Th. Herzig, E. T. H. 1950.

2) Die biologische Prüfung dieser Substanz wurde von der CIBA

Aktiengesellschaft in Basel durchgeführt.

3) Vgl. dazu die Tabelle auf Seite 10

— 24

H3C OH

CH3WgBr

O R,0 CH3

RO

XXX R=H

XXXa R= Ac

RO

XXXI R=HXXXIa R= Ac

R^

XXXII R!= R» = H

XXXIIa R!= Ac; R,= H

XXXIIb Ri = R2 =Ac

o<v

H,C OH HO CH,

OAc

- CO-CH3

O

XXXIII

O

H3C OH

XXXIV

LiAIH,

AcO

CH,

XXXV

o

l.Oppenauer<

2. Persàure

CH3

HO

HO

XXXVI

O

XXXVII

OH1CO-CH3

XXXIX

vcotf

AU

HO CH3

\y XL

H3C OH

/\

XLI

RO

XXXVIIl R = H

XXXVIlIa R= Ac

W. K.

O

CH3

OH

XLII

— 25 —

Oxy-Steroiden führt1)2)3)1). Es konnte nun gezeigt werden, daß bei

den D-Homo-Verbindungen die Verhältnisse anders liegen. Beide

Reaktionsfolgen führen, gemäss dem untenstehenden Schema, zu

sterisch übereinstimmenden Produkten (c und d). Diesen muss

auf Grund der diskutierten Acetylierungs-Versuche und der Tat¬

sache, dass sie die biologisch unwirksamen Formen darstellen,die 17aa-Oxy-Konfiguration zugeschrieben werden. Bei den D-

Homo-Verbindungen liegen somit die Verhältnisse so, dass der

Angriff der Grignard-Reaktion von der Frontseite der Molekel

und die Peroxyd-Oxydation von der Rückseite her erfolgt.

;0RMgX

±

OH

O

Ph COOOH;

Li AI H4

vwco1ootti^

OH

R OH

Als Ausgangsmaterial für die zweite Variante der Synthesedes 17a-Methyl-D-homo-testosterons (XXXIII) diente das bereits

von Ruzicka und Meldahlb) beschriebene zf5;17,I7a-3/?-Oxy-17a-methyl-D-homo-androstadien (XXXVIII). Die Oxydation dieser

Verbindung nach Oppenauer führte zum entsprechenden, in

!) PI. A. Plattner, H. Heusser und M. Feurer, Helv. 31, 2210 (1948).

2) P. L. Julian, S. W. Meyer und J. Ryden, Am. Soc. 71, 756 (1949).

3) P. L. Julian, Am. Soc. 71, 3574 (1949).4 Vgl. Diss. M. Feurer, E. T. H. 1950.

•'») L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

— 26 —

Ring A a., /^-ungesättigten Keton x) (Smp. 154—156°). Die selek¬

tive Oxydation zum Oxyd (XXXVII) gelang leicht2), besonders

wenn nur mit einem geringen Überschuss an Benzopersäure bei

—10° und bei einer Reaktionsdauer von einer Stunde gearbeitetwurde. Das Keto-oxyd (XXXVII) (Smp. 205—207«), [x]lg-f- 107,7° (in Chloroform) zeigt im U. V.-Absorptionsspektrum das

erwartete Maximum bei 240 m/t (log e = 4,10) (Kurve 1 Fig. 1).Die Reduktion der Verbindung (XXXVII) mit Lithiumaluminium¬

hydrid führte unter gleichzeitiger Reduktion der Ketogruppe an

C3 zum dl-3ß, 17aot-Dioxy-17a/?-miethyl-D-hiomo-androsten

(XXXVI) vom Smp. 231—233°, [a] £ —37,4° in Dioxan, welches

im U. V.-Absorptionsspektrum keine Absorption zeigt.Die Oxydation dieser Verbindung nach Oppenauer lieferte

nun ein 17a-Methyl-D-homo-testosteron (XXXIII) (Smp. 240—

242°, [*]'Dg-f 66,3 ° in Chloroform), welches im U. V.-Absorp¬

tionsspektrum die für x, /^-ungesättigte Ketone charakteristische

Bande bei 242 m/u (log e^ 4,3) zeigte (Kurve 2 Fig. 1) und sich

in allen ihren Eigenschaften mit dem aus D-Homo-trans-dehydro-androsteron (XXXI) über das 17a-Methyl-D-homo-androsten-diol

(XXX) hergestellten Präparat als identisch erwies.

Somit führt die Umsetzung von 17a-D-Homo-Ketonen mit

Methylmagnesiumbromid und die Addition von Sauerstoff an

A1117d-ungesättigte D-Homo-Verbindungen zu sterisch überein¬

stimmenden Produkten, während in der normalen Steroid-Reihe

diese beiden Reaktionsfolgen sterisch verschieden verlaufen unter

Bildung der entsprechenden epimeren Formen (vgl. Schema auf

Seite 25).

Das für die zweite Variante der Synthese des 17a-Methyl-D-homo-testosterons (XXXIII) verwendete zf5;l717a-3/?-Oxy-D-homo-androstadien (Smp. 160,5—161,5°) (XXXVIII) erhielten

Ruzicka und Meldahl1) bei der Reduktion von zJ5-3/?-17a/?-Dioxy-17-keto-D-homo-androsten (XL) nach Wolff-Kishner. Es findet

somit bei der Reduktion der Ketogruppe an C 17a gleichzeitig auch

!) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

2) D. Swern, Am. Soc. 69, 1692 (1947).

— 27 —

r

—

J

'hil

niiI?

h

\ Hh

—

ac

n1 A

—

—

380 360 340 320 300 280 260 240 220 200

< Ain m)j.

Fig. 1

Kurve 1: J^Keto-HjlTaa-oxido-lTa/S-methyl-D-homo-androsten (XXXVII).Kurve 2: 17a-Methyl-17-epi-D-homo-testosteron (XXXIII).

eine Abspaltung- des tertiären Hydroxyls unter Ausbildung einer

Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 17 und 17a statt.

Die /l5;17'17a-ungesättigte D-Homo-Verbindung (XXXVIII) ent¬

steht ebenfalls, wenn man Ar°-3ß, 17/?-Diacetoxy-20-keto-pregnen

(XXXV) einer direkten Reduktion nach Wolff-Kishner unterwirft.

Diese Reaktion wurde bereits von Shoppeex) für das im Ring B

gesättigte Analogon des ^5.3^)i7^-Diacetoxy-20-keto-pregnens

(XXXV) beschrieben. Dass x-Oxy-ketone bei der Reduktion nach

i) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185 (1043).

— 28 —

Woljf-Kisfmer in dieser Weise reagieren können, wurde in der

Steroid-Reihe schon öfters beobachtet. So fanden Winterstei¬

ner !) und Gallagher2) bei der Reduktion von Derivaten der 12-

Oxy-11-keto-cholansäure neben anderen Produkten auch zJ1112-un-

gesättigte Steroide. Weiter erhielt Barton d) bei der Umsetzung

von 21-Acetoxy-pregnenolon nach Woljf-K,ishner, allerdings auch

nur als Nebenprodukt, zF'^-Sß-Oxy-pregnadien. Für die Bildungder ungesättigten Verbindung (XXXVIII) aus dem 17/J-Acetoxy-20-keto-Steroid (XXXV) muss primär eine Verseifung des Di-

acetats (XXXV) zum Oxy-keton (XXXIX), anschliessende Um-

lagerung zum D-Homo-keton (XL) und dessen Reduktion und

Dehydratisierung angenommen werden.

Es ist schon lange bekannt4), dass 17/?-Oxy-20-keto-pregnanevom Typus (XXXIX) mit Alkali und mit Aluminiumoxyd unter

Umlagerung des Gerüstes zu isomeren D-Homo-Verbindungen,

reagieren. Die beiden Umlagerungsprodukte (XL) und (XLI) un¬

terscheiden sich, wie aus den Versuchen von Ruzicka5) und

Stavely 4) hervorgeht, nur durch eine verschiedene Konfigurationam Kohlenstoffatom 17a.

Neue Versuche") am Beispiel des 17/i-Oxy-progesterons (vgl.Formel z. B. XXXIX) haben gezeigt, dass diese Umlagerungen mit

nahezu quantitativen Ausbeuten und somit sterisch einheitlich ver¬

laufen. Als Zwischenstufe bei der in stark alkalischem Medium

durchgeführten Reduktion des Diacetoxy-20-ketons (XXXV) zur

zl1717a-Verbindung (XXXVIU) darf deshalb in Anlehnung an den

oben skizzierten Reaktionsverlauf ein sterisch einheitliches D-

Homo-oxy-keton der Formel (XL) angenommen werden. Über die

räumliche Lage der Oxygruppe in der Verbindung (XL) können

bestimmte Angaben gemacht werden. Durch Messung der Ver-

seifungsgeschwindigkeiten von Estern der beiden isomeren Oxy-

J) O. Wintersteiner, M. Moore und K. Reinhardt, J. Biol. Chem. 162,707 (1946).

2) T. F. Gallagher, J. Biol. Chem. 162, 539 (1946).

3) D. H. R. Barton, Soc. 1949, 2456.

4) Vgl. H. E. Stavely, Am. Soc. 63, 3127 (1940).

">) L. Ruzicka, K. Gätzi und T. Reichstein, Helv. 22, 626 (1939).

6) Vgl. Zweiter Teil.

- 29 -

ketone (XL) und (XLI) kam Shoppee1) zum Schluss, dass das

Hydroxyl an C 17a derjenigen Verbindung (XL), die durch Um-

lagerung von (XXXIX) mit Alkali erhalten wurde, sterisch weniger

gehindert erscheint als das entsprechende Hydroxyl im Iso-

merisationsprodukt (XLI) mit Aluminiumoxyd. Die Verbindung

(XL) entspricht somit in bezug auf den sterischen Bau des Kohlen¬

stoffatoms 17a dem gesuchten zweiten Isomeren, 17a-Methyl-D-homo-testosteron (XXXIV).

Beim genaueren Studium der Wo///-/(7s//«£/'-Reduktion des A:>-

3/?-17/?-Diacetoxy-20-keto-17-iso-pregnens (XXXV) konnte neben

dem bereits bekannten 2) Hauptprodukt der Reaktion, dem A 5;17'17a

doppelt ungesättigten D-Homo-Steroid (XXXVIII) noch eine neue

Verbindung isoliert werden, die in ca. 10-proz. Ausbeute anfiel.

Diese Verbindung besitzt eine sekundäre und eine tertiäre

Oxy-Gruppe und ist isomer zum 17a-Methyl-D-homo-a,ndrosten-diol (XXX), welches durch die Reaktion von Methyl-magnesium-bromid mit D-Homo-trans-dehydro-androsteron (XXXI) bereitet

wurde.

Die Oxydation dieser Verbindung (XXXII) nach Oppenauerführte zu einem neuen Methyl-D-homo-testosteron (XXXIV), das

in seinen physikalischen Eigenschaften sich von seinem Isomeren

(XXXIII) deutlich unterscheidet. Es schmilzt bei 196—197 o

(1*1 'd Jr 84,13° in Chloroform) und zeigt im U. V.-Absorptions-

spektrum das erwartete Maximum bei 242 m« (loge = 4,3). So¬

wohl am Kapaun als auch im Rattentest nach Tschopp zeigtdieses Methyl-D-homo-testosteron (XXXIV) eine dem natürlichen

Testikelhormon ebenbürtige Wirksamkeit.

Wie oben erwähnt, entstand das isomere Methyl-D-homo-androstendiol (XXXII), wenn 17/?-Acetoxy-pregnenolon-acetat

(XXXV) einer direkten Reduktion nach Wolff-Kishner unterwor¬

fen wurde. Überraschenderweise konnte die Verbindung (XXXII)bei einer analogen Reduktion des D-Homo-Ketons (XL) jedoch

nicht isoliert werden.

») C. VV. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 201 (1943).

2) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

— 30 —

Es stellte sich somit die Frage, ob entgegen den Angabenin der Literatur1) die Umlagerung von 17/J-Oxy-pregnenolon

(XXXIX) unter dem Einfluss von Alkali sterisch nicht einheit¬

lich unter Bildung des 17-D-Homo-Ketons (XL) verläuft, son¬

dern ob auch in geringen Mengen (ca. 10<y0) ein 17-Keton der

Konstitution (XLII) entsteht. Für das neue, biologisch stark ak¬

tive Methyl-D-homo-testosteron (XXXIV?) müsste dann auch die

Konstitution eines Stellungsisomeren mit Methyl- und Oxy-

Gruppe an C 17 in Betracht gezogen werden (vgl. Formel XLII).

Es wurden deshalb Versuche unternommen, die Haftstelle

der Methyl-Gruppe an C 17a der Verbindung (XXXIV) exakt zu

beweisen. Wie erwähnt, wurde durch Umsetzen von D-Homo-

trans-dehydro-androsteron-acetat (XXXIa) mit Methyl-magne-siumbromid bei 30° und nachfolgender Acetylierung in einheit¬

licher Reaktion das zF»-3/?-Acetoxy-17aa.-oxy-17a-methyl-D-homo-androsten (XXXa) erhalten. Auch bei Senkung der Reaktions¬

temperatur auf 0° gelang es nicht, das Isomere (XXXII) zu iso¬

lieren. Als einziges Produkt konnte nur die 17ax-Oxy-Verbindung

(XXX) isoliert werden. Dieser Befund steht im Widerspruch zu

den Angaben von Scholz'1), nach welchen bei der Umsetzung

von 17a-D-Homo-Ketonen mit Grignard-Verbindungen ein Ge¬

misch der beiden an C 17a epimeren Carbinole entstehen soll.

Schliesslich wurde versucht, die tertiäre Oxy-Gruppe in der

Verbindung (XL) durch Veresterung zu schützen um durch an¬

schliessende reduktive Entfernung der Keto-Gruppe anC17, sei

es durch deren Reduktion nach Wolff-Kishner, oder durch reduk¬

tive Entschwefelung des entsprechenden Äthylenacetals zum Me-

thyl-D-homo-androsten-diol (XXXII) zu gelangen. Alle diese Ver¬

suche führten jedoch zu keinem positiven Ergebnis. Die Haft-

steile der Methyl-Gruppe im zweiten isomeren Methyl-D-homo-testosteron bleibt deshalb noch unbestimmt.

Einen Hinweis für die Annahme, dass es sich bei den Methyl-D-homo-testosteronen (XXX11I) und (XXXIV) nur um an C 17a

>) C. W. Shoppee und D. A. Priiis, Helv. 26, 201 (1943); H. E. Stavely,Am. Soc. 63, 3127 (1940).

-) Vgl. Diss C. Scholz, E. T. H. (1945).

- 31 —

epimere Verbindungen handeln könnte, lieferten ausser den er¬

wähnten biologischen Prüfungen auch Acetylierungsversuche. In

einem Gemisch von Pyridin-Acetanhydrid geht das Diol (XXXII)bei Zimmertemperatur in das Monoacetat (XXXIIa) über, wäh¬

rend bei 120 ° schon nach 9 Stunden in guter Ausbeute das Di-

acetat (XXXIIb) gebildet wird. Zwischen den Verbindungen

(XXX) und (XXXII) besteht somit in bezug auf die Reaktions¬

fähigkeit des tertiären Hydroxyls an C 17a der gleiche Unter¬

schied wie bei den an C 17 epimeren 17-Methyl-androsten-diolender normalen Steroid-Reihe1).

Die Zuteilung der ^-Konfiguration an das Hydroxyl in Stel¬

lung 3 der Verbindung (XXXVI) konnte auf Grund von charak¬

teristischen Drehungsverschiebungen vorgenommen werden. Beim

Übergang von Cholestenon in Allo-Cholesterin (/)4-3^-Oxy-cho-

lesten) tritt eine starke Verschiebung des Drehungsvermögensnach dem Negativen ein2), während der Übergang von Choleste¬

non in zd4-3a,-Oxy-cholesten3) von einer ebenso charakteristi¬

schen Verschiebung in positiver Richtung begleitet ist. Weil 17a-

Methyl-D-homo-testosteron ein um ca. 100° positiveres Drehungs¬

vermögen aufweist als die Verbindung (XXXVI) ist in dieser letz¬

teren die ^-Stellung des Hydroxyls an C 3 gut begründet.

!) K. Miescher und W. Klarer, Helv. 22, 962 (1939).

4 Vgl. z. B. PI. A. Plattner, H. Heusser und A. B. Kulkarni, Helv. 31,

1885 (1948); R. Schoenheimer und E. A. Evans, J. Biol. Chem. 114, 567

(1936); H. McKennis jr. und G. W. Oaffney, J. Biol. Chem. 175, 217

(1948).

;!) E. A. Evans jr. und R. Schoenheimer, Am. Soc. 58, 182 (1936).

— 32 —

Experimenteller Teil1)

A 5-3ß, 17)ff-Diacetoxy-l 7a-äthinyl-androsten2)

Eine Lösung von 9 g A~'-3ß, 17/J-Dioxy-17a-äthinyl-andro-

sten2) 3) (CIBA) in 30 ccm Pyridin und 15 ccm Aoetanhydridwurde im verschlossenen Rohr 36 Stunden auf 100° erwärmt.

Hierauf verdampfte man die Lösungsmittel im Vakuum und trock¬

nete den Rückstand bei 100°. Die feste, dunkel gefärbte Substanz

(11,380 g) wurde in 350 ccm Äther aufgenommen, wobei der

grösste Teil des Präparates glatt in Lösung ging. Die braun ge¬

färbten Verunreinigungen blieben ungelöst und konnten durch Fil¬

tration leicht entfernt werden.

Die noch leicht gefärbte Ätherlösung engte man auf 250 ccm

ein, kochte mit wenig Kohle und filtrierte durch ein Kohlefilter.

Die farblose oder höchstens ganz schwach gelblich gefärbte Lö¬

sung versetzte man mit 200 ccm Hexan und engte auf dem Wasser¬

bad auf 150 ccm ein. Dann wurde in der Hitze mit einigen Kri¬

stallsplittern angeimpft und durch Umschwenken für möglichst

gleichmässige Kristallisation gesorgt. Man erhielt das Diacetat

in Form feiner Nadeln, die die Flüssigkeit zu einem Brei erstarren

Hessen.

Die Kristalle wurden abgesaugt, mit Hexan gewaschen und

bei 100 0 getrocknet. Ausbeute 10,600 g, Smp. 160—162°. Beim

Einengen der Mutterlauge kristallisierten weitere 245 mg Diacetat

aus. Smp. 158—161°. Gesamtausbeute 10,845 g.

1) Alle Schmelzpunkte sind korrigiert und im evakuierten Röhrchen

bestimmt.

2) L. Ruzicka und K. Hofmann, Helv. 20, 1280 (1937); J. Kathol,W. Logemann und A. Serini, Naturwiss. 25, 682 (1937).

3) H. E. Stavely, Am. Soc. 61, 79 (1939).

— 33 —

Hydratisierung von Ab-3ß, 17/?-Diacetoxy-17a-äthinyl-androstenzu A5-3ß, 17)ff-Diacetoxy-20.keto-pregnen (XXXV)1)

5,50 g gelbes Quecksilberoxyd wurden in 220 cem trockenem

Eisessig und 22 cem Acetanhydrid heiss gelöst. Zu dieser Lösung

fügte man 11 g scharf getrocknetes Äthinyl-androstendiol-diacetat

hinzu, welches alsbald in Lösung ging. Das abgekühlte Reaktions¬

gemisch Hess man nach Zusatz von 4 cem Borfluorid-Äther2)15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.

Hierauf engte man die Lösung im Vakuum auf ein kleines

Volumen ein, nahm den Rückstand, einen leicht braunen, dicken

Sirup, in 1500 cem Äther und 200 cem 2-n. Salzsäure auf und

schüttelte, bis alle feste Substanz gelöst war.

Die abgetrennte wässerige Lösung wurde noch zweimal mit

Äther extrahiert und die ätherischen Schichten nacheinander mit

2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung und Wasser gewaschen.Die nunmehr ganz farblosen Ätherlösungen wurden vereinigt, mit

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad so weit

eingeengt, bis reichliche Kristallisation eintrat.

Nach dem Erkalten wurde das in Blättchen kristallisierende

d~°-3ß, 17^-Diacetoxy-20-keto-pregnen (XXXV) abgesaugt, mit

Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 10,600 g

vom Smp. 188—190°. Aus der Mutterlauge konnten noch wei¬

tere 525 mg (Smp. 186—190°) der gleichen Substanz gewonnen,

werden. Gesamtausbeute 11,125 g (98 o/o der Theorie).

!) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 21, 1760 (1938).

2) O. F. Hennion, H. D. Hinton und J. A. Nieuwland, Am. Soc. 55,

2858 (1933).

— 34 —

A5; 17>17a- 3j8-Oxy-l 7a-methyl-D-homo-androstadien (XXXVIII)x)

und /l5-3^-17a/8-Dioxy-17aa-mcthyl-D-homo.androstcn (XXXII)

a) A5'17'17" -3 ß-Oxy-17 a-metliyl-D-homo-androstadien

(XXXVIII) i)

9,360 g roher A''-3ß, 17/?-Diaeetoxy-20-keto-pregnen (XXXV)wurden zu einer Lösung von 10 g Natrium in 100 ccm Äthanol

gegeben, mit 50 g Hydrazinhydrat versetzt und im Stahlrohr 15

Stunden auf 180° erhitzt.

Nach dem Erkalten wurde der Rohrinhalt mit 500 ccm Wasser

verdünnt und dann erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Äther¬

lösung wurde mit Wasser, 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestil¬

liert. Es wurden 7,320 g Rückstand erhalten. Nach Umlösen aus

Chloroform-Methanol erhielt man 5,015 g Substanz vom Smp.159—163° (nicht scharf), welche sich mit Tetranitromethan deut¬

lich gelb färbte.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Me¬

thanol erhielt man die Substanz in Form von gut ausgebildeten

Blättchen, die bei 160,5—161,5° schmolzen. Weiteres Umkristal¬

lisieren veränderte den Schmelzpunkt nicht mehr.

Zur Analyse wurde das Präparat im Hochvakuum 48 Stunden

bei 110° getrocknet.

[«.] *%= — 35,1» (c-- 1,168 in Chloroform).

3,644 mg Substanz gaben 11,231 mg CO, und 3,463 mg H20

C21H120 Ben C 83,94 H 10,74 o0

Gef. C 83,66 H 10,58 o„

b) A~>-3ß, 17aß-Dioxy-17uoL-methyl-D-Iiomo-androsten

(XXXII)

2,3 g getrocknete Mutterlauge der oben beschriebenen Kri¬

stallisation wurden in Benzol gelöst und an einer Säule von 70 g

Aluminiumoxyd (Aktivität II) vorsichtig chromatographiert.

!) Vgl. L. Ru/icka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

— 35 -

Bei der Elution mit je 100 ccm Lösungsmittel ergaben sich

folgende Fraktionen:

Fraktionen-Nr. Lösungsmittelcm3

Eluat

mgBemerkungen

1 Benzol 1 mal 100 5 Öl2 Benzol-Ather 4:1 2

„100 20 Öl

3„

1:1 1»

100 270 Kristalle Smp. 149-151°4 1

„100 675 ,7 160—165°

5 1„

100 355„

233—236°6 1

„100 202

„237—239°

7 7„

100 660„

238—240°8

.. „ „1

„100 22

,,.197-205°

9 Äther 1„

100 20 Ol10 Essigester 1

„100 10 Ol

11 Methanol 1„

100 20 Ol

Die Benzol-Äther-Eluate 3 und 4 ergaben nach dem Umlösen

aus Chloroform-Methanol 680 mg J5;17,l7a-3^-Oxy-17a-methyl-D-homo-androstadien (XXXVIII).

Die Benzol-Äther 1:1 Eluate 5, 6 und 7 bestanden aus fast

reinem A:> - 3ß -17 aß- Dioxy -17 a a - methyl - D - homo - androsten

(XXXII), das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei

238—241 ° schmolz (580 mg). Diese Substanz zeigte mit Tetrani-

tromethan keine Gelbfärbung und keine Absorption im U. V.

Zur Analyse wurde eine Probe noch dreimal aus Methanol

umkristallisiert und anschliessend im Hochvakuum 48 Stunden bei

110° getrocknet. Smp. 242—244 o.

3,748 mg Substanz gaben 10,855 mg CO» und 3,641 mg H20

C2JH3102 Ber. C 79,19 H 10,76 o/o

Gef. C 79,04 H 10,87 o/0

3-Monoacetat (XXXI la). 20 mg A»-3ß, 17a/J-Dioxy-

17aa.-methyl-D-homo-androsten (XXXII) wurden in 1 ccm Pyri¬din gelöst, mit 1 ccm Acetanhydrid versetzt und 24 Stunden bei

Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösungsmittel entfernte

man hierauf weitgehend im Vakuum und nahm den Rückstand in

Äther auf. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit 2-n.

Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung und Wasser gewaschen und

— 36 —

über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Äthers

verblieben 22 mg kristallisierter Rückstand.

Zur Analyse wurde die Substanz dreimal aus Petroläther um¬

kristallisiert (gut ausgebildete Nadeln vom Smp. 187—189°) und

bei 150° Blocktemperatur im Hochvakuum sublimiert.

3,700 mg Substanz gaben 10,388 mg CO, und 3,323 mg H,0

C23H3603 Ber. C 76,62 H 10,07 o„

Gef. C 76,62 H 10,05 «u

Mit Tetranitromethan zeigte die Substanz eine deutliche Gelb¬

färbung. Die Mischprobe mit dem isomeren Monoacetat (XXXa)vom Smp. 162—164° ergab eine deutliche Schmelzpunktsernie¬

drigung.

D i a c e t a t (X X X I Ib). 30 mg d~>-iß, 17a/8-Dioxy-17ax-me-

thyl-D-homo-androsten (XXXII) wurden in einem Gemisch von

1 ccm Pyridin und 1 ccm Acetanhydrid 9 Stunden im Ölbad auf

120° erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene

«ingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und in üb¬

licher Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt (35 mg) wurde zur

Reinigung an 1 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) adsorbiert. Die

Petnoläther-Benzol 4: 1 Fraktionen lieferten 21 mg rohes Diacetat

(XXXIIb), das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol

12 mg Nadeln lieferte, die bei 180—182° schmolzen.

Zur Analyse wurden 5 mg des Präparates noch zweimal aus

Methanol umkristallisiert und anschliessend im Hochvakuum bei

140» sublimiert. Smp. 180—182°.

3,522 mg Substanz gaben 9,653 mg C02 und 3,022 mg HäO

C25H3804 Ber. C 74,59 H 9,52 <v0

Oef. C 74,80 H 9,60 o/0

Die Petroläther-Benzol 1:1 Fraktionen (10 mg) des oben be¬

schriebenen Chromatogramms lieferten nach dem Umkristallisieren

aus Petroläther 6 mg Nadeln vom Smp. 185—187°, die reines

Monoacetat (XXXIIa) darstellen.

— 37 —

/j4;i7,i7a,3,Keto-l 7a-methyl-D-homo-androstadicn *)

3 g^5;,7',7a-3/?-Oxy-17a-methyl-D-homo-androstadien (XXXVIII)wurden in absolutem Benzol gelöst und durch Abdampfen des

Lösungsmittels getrocknet. Zur Oxydation wurde das Produkt in

90 ccm absolutem Benzol mit 3,30 g Aluminium-tert.-butylat und

24 ccm Cyclohexanon 15 Stunden unter Feuchtigkeitsausschlussam Rückfiuss gekocht.

Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte ver¬

dünnte Schwefelsäure eingerührt, in Äther aufgenommen, die äthe¬

rische Lösung mit Wasser, 2 n. Sodalösung und Wasser neutral ge¬

waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der

Rückstand (3,125 g) wurde zweimal aus Aceton-Benzin umkristal¬

lisiert und lieferte 1,895 g farblose Nadeln, die bei 153—155°

schmolzen. Sie zeigten in der Mischprobe mit Ausgangsmaterialeine Schmelzpunktserniedrigung von 30 °. Mit Tetranitromethan

färbte sich die Substanz deutlich gelb.Zur Analyse wurde eine Probe noch zweimal aus Methanol

umkristallisiert (Smp. 154—156°) und anschliessend bei 120°

Blocktemperatur im Hochvakuum sublimiert.

[a]^"=^ 151,3° (c=l,48 in Chloroform).

3,540 mg Substanz gaben 10,948 mg. C02 und 3,219 mg H20

C21H»>0O Ber. C 84,51 H 10,13 o0

Gef. C 84,39 H 10,18 o/o

A 4«3-Keto- 17,17a a«oxido-l7a/?-methyl-D-homo-androsten(XXXVII)

717 mg J4;17,1 /a -3-Keto-l 7a-methyl-D-homo-androstadien wur¬

den in 35 ccm Chloroform gelöst, auf —10° abgekühlt, mit 11 ccm

Chloroform-Benzopersäure-Lösung (enthaltend 42,34 mg ak¬

tiven Sauerstoff = 1,1 Mol) versetzt und bei —10° stehen gelassen.Nach einer Stunde war 1 Mol Benzopersäure (nach Titration) ver¬

braucht. Die Lösung wurde mit Äther und Eis verdünnt, mit

Ferrosulfat-Lösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung

i) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

— 38 —

und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein¬

gedampft. Der amorphe farblose Rückstand wog 785 mg.

Da das Rohprodukt nicht zum Kristallisieren gebracht wer¬

den konnte, wurde es zur Reinigung in wenig Benzol gelöst und

an 20 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert.Mit Benzol konnten 685 mg Substanz eluiert werden, die nach

dem Umlösen aus Chloroform-Benzin in Nadeln (605 mg) vom

Smp. 202—204° kristallisierte. Die Mischprobe mit dem Aus¬

gangsmaterial schmolz bei 147°. Mit Tetranitromethan zeigtediese Substanz keine Gelbfärbung.

Zur Analyse wurde eine Probe dreimal aus Aceton-Benzki

umkristallisiert und anschliessend 72 Stunden im Hochvakuum

bei 110° getrocknet. (Bei der Sublimation zersetzt sich die Sub¬

stanz) ; Smp. 205—207 °.

[<x] ^°=+ 107,7» (c= 1,210 in Chloroform).

3,832 mg Substanz gaben 11,243 mg C02 und 3,289 mg H20

C21H,0O, Ber. C 80,21 H 9,62 o/0

Oef. C 80,07 H 9,60 o/o

Die Substanz zeigt ein Absorptionsspektrum, das auf die An¬

wesenheit einer a, //-ungesättigten Keto-Gruppe hinweist. Das

Maximum in Feinsprit liegt bei 240 m« (log e = 4,10).Wurde das Oxydationsgemisch von /J4;17> I7a-3-Keto-17a-me-

thyl-D-homo-androstadien und Benzopersäure längere Zeit bei

—10° stehen gelassen, so verschlechterte sich die Ausbeute we¬

sentlich. Bei einer Reaktionstemperatur von 0° (24 Stunden)konnten keine kristallisierten Produkte mehr erhalten werden.

A^Sß, 17aa.Dioxy-17a/S-methyL.D-homo-androsten (XXXVI)

160 mg zli-3-Keto-17,17acz.-oxido-17a^-methyl-D-homo-andro-sten (XXXVII) (Smp. 202—204«) wurden in 5 ccm absolutem

Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren

zu einer Lösung von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ccm

trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

— 39 —

Das Reaktionsgemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluss30 Minuten bei Zimmertemperatur gut durchgerührt. Nach Be¬

endigung der Reaktion wurde die Lösung noch weitere 45 Minuten

auf 50 ° erhitzt, anschliessend tropfenweise mit 3 ccm Wasser und

dann mit 10 ccm 2-n. Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wurde

mit viel Äther verdünnt und die ätherische Schicht durch Waschen

mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung in bekannter

Weise aufgearbeitet. Der kristallisierte Rückstand wog 162 mg.

Zur Analyse wurde die Substanz dreimal aus Chloroform um¬

kristallisiert und anschliessend bei 170° Blocktemperatur im

Hochvakuum sublimiert (Smp. 231—233°).

[a] £"= — 37,4« (c =0,827 in Dioxan).

3,544 mg Substanz gaben 10,284 mg C02 und 3,407 mg H20

C21HJ4H2 Ber C 79,19 H 10,76 o;0

Cef. C 79,19 H 10,76 o;0

à ~°.3ß.17aa-Dioxy-17a^-mcthyl-D-homo-androstcn (XXX)

In einem sorgfältig getrockneten Bromierungskolben wurden

700 mg Magnesiumspäne eingewogen und diese mit einer Spur Jodaktiviert. Das Magnesium wurde nun mit absolutem Äther über¬

schichtet und anschliessend tropfenweise innerhalb von 30—40

Minuten mit einer eisgekühlten Lösung von 10 g Methylbromidin absolutem Äther versetzt. Die Reaktion kam langsam in Gangund lief dann während 20—30 Minuten von selbst. Nachdem das

Magnesium praktisch verbraucht war, wurde der Grignard-Lösung

langsam eine eisgekühlte Lösung von 950 mg zP-3/?-Acetoxy-17a-keto-D-homo-androsten (XXXIa) in möglichst wenig abso¬

lutem Benzol zugefügt und das Gemisch über Nacht bei Zimmer¬

temperatur reagieren gelassen. Anderntags wurde noch 2 Stunden

vorsichtig auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Anschliessend

wurde die Lösung tropfenweise mit 2-n. Salzsäure zersetzt, mit

Äther extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Der rohe

Rückstand wog 910 mg. Aus Methanol lieferte er feine Blättchen,

die bei 238—240° schmolzen. Da die Reinigung dieses Produktes

verlustreich ist, wurde es roh weiter verarbeitet.

— 40 —

/J5, n.'7a„3j8.Acetoxy-l 7a-methyl-D-homo-androstadien(XXXVIIIa)1)

200 mg rohes zf5-3/?-17ax-Dioxy-17a/3-methyl-D-homo-andro-sten (XXX) wurden in 2 ccm Pyridin und 2 ccm Acetanhydrid

während 24 Stunden auf 110° erhitzt. Das von den Lösungsmit¬

teln befreite Acetatgemisch wurde über 6 g neutralisiertes Alu¬

miniumoxyd (Aktivität II) chromatographisch getrennt.Die mit Petroläther eluierte Hauptfraktion (91 mg) wurde

aus Methanol fünfmal umkristallisiert und schmolz dann bei 118—

120°. Zur Analyse wurde das Präparat im Hochvakuum bei 100°

sublimiert2).

3,266 mg Substanz gaben Q,695 mg C02 und 2,999 mg H20

C2,H3102 Ber C 80,65 H 10,01 o/0

Qef C 81,01 H 10,26o/o

Die Petroläther-Benzol, Benzol und Benzol-Äther Eluate lie¬

ferten ein komplexes Gemisch, dessen Auftrennung nicht gelang.

17a-Methyl-17-epi-D-homo-testosteron (XXXIII)

u) Aus Al-3ß-17ax-Dioxy-17aß-metliyl-D-homo-androsten(XXXVI)

160 mg rohes zli-S/MTax-Dioxy-lTa-methyl-D-homo-andro-sten (XXXVI) wurden in absolutem Benzol gelöst und durch Ab¬

dampfen des Lösungsmittels getrocknet. Zur Oxydation wurde

das Produkt in 5 ccm absolutem Benzol mit 200 mg Aluminium-

tert.-butylat und 1,5 ccm Cyclohexanon 15 Stunden unter Feuch-

tigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht (Ölbad-Temperatur

HO«).Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte

verdünnte Schwefelsäure eingerührt, in Äther aufgenommen, die

J) Vgl. Diss. C. Scholz, E. T. H. (1945).

2) Die Substanz erwies sich mit dem auf einem anderen Wege, vgl.

L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940), hergestellten Prä¬

parat als identisch.

— 41 —

ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und

Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬

dampft. Der Rückstand wog 155 mg und lieferte nach zweimali¬

gem Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton 90 mg Nadeln, die

bei 234—237 0 schmolzen.

Zur Analyse wurde das Präparat noch dreimal bis zum

konstanten Schmelzpunkt von 240—242° aus Aceton umkristalli¬

siert und anschliessend bei 170° Blocktemperatur im Hochvakuum

sublimiert.

[x] 1£"=+66,3° (c= 1,079 in Chloroform).

3,610 mg Substanz gaben 10,544 mg C02 und 3,271 mg H20

C21H3202 Ber C 79,70 H 10,19 "o

Gef. C 79,71 H 10,14 o0

Das U. V.-Absorptions-Maximum in Feinsprit liegt bei 241 m/u,

(log e - 4,3).

b) Aus Ab-3ß-17aoL-Dioxy-17aß-tnethyl-D-homo-androsten(XXX) i)

500 mg rohes zJ5-3/M7aix-Dioxy-17a/?-methyl-D-homo-andro-sten (XXX) wurden in absolutem Benzol gelöst und durch Ab¬

dampfen des Lösungsmittels getrocknet. Zur Oxydation wurde

das Produkt in 15 ccm absolutem Benzol mit 550 mg Aluminium-

tert.-butylat und 4 ccm Cyclohexanon 10 Stunden unter Feuch-

tigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemischwurde in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das Roh¬

produkt (450 mg) lieferte nach chromatographischer Reinigungan 15 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) und anschliessender Kri¬

stallisation aus Benzin 250 mg Nadeln, die bei 236—238°

schmolzen.

Zur Analyse wurde das Präparat im Hochvakuum bei 180°

sublimiert. Die Substanz erwies sich in allen ihren Eigenschaftenmit dem oben beschriebenen Präparat als identisch.

!) H. Heusser, A. Fürst, P. Th. Herzig und PI. A. Plattner, Helv. 33

(1950).

— 42 —

1 oc]'d =-f64,00 (c = 0,801 in Chloroform).

3,770 mg Substanz gaben 10,986 mg CO., und 3,417 mg H20

C21H3X>2 Ber. C 79,70 H 10,19 »o

Oef. C 79,52 H 10,14 o0

17a-Mcthyl-D-homo-tcstostcron (XXXIV)

200 mg zl5-3/M7a/?-Dioxy-17aa,-methyl-D-homo-androsten

(XXXII) (Smp. 240—242 0) wurden in absolutem Benzol ge¬

löst und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Zur

Oxydation wurde das Produkt in 6 ccm absolutem Benzol mit

250 mg Aluminium-tert.-butylat und 2 ccm Cyclohexanon 15 Stun¬

den unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht.Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte

verdünnte Schwefelsäure eingerührt, in Äther aufgenommen, die

ätherische Lösung mit Wasser, 2-n. Soda-Lösung und Wasser bis

zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat ge¬

trocknet. Nach dem Eindampfen des Äthers verblieben 205 mg

eines kristallisierten Rohproduktes, welches nach zweimaligemUmlösen aus Aoeton 120 mg farblose Kristalle vom Smp. 195—

197 0 lieferte.

Zur Analyse wurde das Produkt noch zweimal aus Aceton

umkristallisiert und anschliessend bei 140° im Hochvakuum

sublimiert (Smp. 196—197 0).Die Mischprobe mit 17a-Methyl-l7-epi-D-homo-testosteron

(XXXIII) moy Syp. 240—2420 zeigte einen Smp. von 179-184 0.

[oc] d== -f84,l<> (c=^= 0,959 in Chloroform).

3,734 mg Substanz gaben 10,892 mg CO, und 3,410 mg HX>

C21H3202 Ber. C 79,70 H 10,19 »o

Oef. C 79,60 H 10,22 o»

Diese Substanz zeigt in Feinsprit ein U. V.-Absorptions-Maximum bei 240 m/u (log e = 4,3).

II. TEIL

Synthese von 17/8-Oxy-progesteron

Einleitung

Die Anlagerung von Acetylen an die Keto-Gruppe des trans-

Dehydro-androsterons (I) in Gegenwart von Kalium in flüssi¬

gem Ammoniak1), oder tertiärem Amylalkohol2) erfolgt leicht,wobei das entsprechende tertiäre Carbinol entsteht. Die Reak¬

tion verläuft jedoch sterisch nicht einheitlich, sondern unter Bil¬

dung der beiden möglichen epimeren Formen3) (II) und (IV).In der Hauptreaktion wird das A6-3ß, 17/?-Dioxy-17a-äthinyl-

androsten (II) (ca. 90 o0) gebildet und in geringer Menge das

in Stellung 17 epimere A5-3ß, 17x-Dioxy-17/?-äthinyi-androsten.

(IV), welches von Reichstein 3) mit einer Ausbeute von ca. 0,3 »/o

isoliert werden konnte.

Das tertiäre Hydroxyl in der 17/?-Oxy-Form (II) erscheint

sterisch wenig gehindert; es lässt sich bei 120° in einem Ge¬

misch von Aoetanhydrid-Pyridin leicht verestern. Die 17x-Oxy-

Verbindung (IV) bleibt unter diesen Bedingungen unverändert4);

') L. Ruzicka und K. Hofmann, Helv. 20, 1280 (1937); J. Kathol,W. Logemann und A. Serini, Naturwiss. 25, 682 (1937).

-') H. E. Stavely, Am. Soc. 61, 79 (1939).

3) T. Reichstein und C. Meystre, Helv. 22, 728 (1939).4) Mit den Indices oc und ß wird entsprechend der heute gültigen

Nomenklatur (vgl. z. B. L. F. Fieser und M. Fieser, Exper. 4, 285 (1948))die räumliche Lage der Oxy-Gruppen in bezug auf das Ringskelett be¬

zeichnet. In der gebräuchlichen Schreibweise befindet sich ein mit einem

ausgezogenen Strich markierter /î-standiger Substituent vor und ein punk¬tierter a-ständiger hinter der Projektionsebene.

— 44 —

sie entspricht in bezug auf das Kohlenstoffatom 17 konfigurativden natürlichen I7a-Oxy-Cortico-Steroiden.

/-OOH OH

-, C = CH /\ ; C =CH

HO HO O

I II

CH

C OH

-, OH x \ CO-CH3

/\ /

HO HO

IV V

Durch Oxydation des A''-3ß, 17/3-Dioxy-17«,-äthinyl-andro-stens (II) nach Oppenauer entsteht das 17-Athinyl-testosteron

(III) Anhydrooxy-progesteron) x)2), das bei subkutaner Ver¬

abreichung am infantilen, mit Follikelhormon vorbehandelten

Kaninchen bereits mit einer Dosis von 2 mg voll wirksam ist.

Es besitzt somit bei dieser Applikationsform ca. 1*3 der Aktivität

des natürlichen Corpus luteum Hormons Progesteron. Wahrend

aber bei peroraler Verabreichung mit 60 mg Progesteron noch

keine Wirkung hervorgerufen werden kann, sind bereits 4 mg

17-Äthinyl-testosteron voll aktiv. Im 17-Athinyl-testosteron wurde

die erste partialsynthetische Verbindung gefunden, deren Wirk¬

samkeit von derselben Grössenordnung ist wie diejenige des Pro¬

gesterons3).

!) L. Ruzicka, K. Hofmann und H. F. Meldahl, Helv. 21, 371 (1933).2) H. H. Inhoffen und W. Hohlweg, Naturwiss. 26, 96 (1938).3) Weitere Verbindungen mit progestativer Wirkung sind in einem

Ubersichtsreferat von M. Ehrenstein, Chemical Review, 42, 457 (1948)zusammengestellt.

— 45 -

Schon früh wurden Versuche unternommen, durch Hydrati¬

sierung von Äthinyl-carbinolen der Formel (II) zu Verbindungenvom Typus des Progesterons und des Desoxy-oortioosterons zu

gelangen. Die angewandten Reaktionsfolgen waren jedoch von

mancherlei Nebenreaktionen begleitet. So war es z. B. bis heute

nicht möglich, 17/?-Oxy-progesteron auf einem präparativ ein¬

fachen Weg aus Äthinyl-testosteron zu bereiten. Es war der Zweck

der vorliegenden Arbeit, eine Methode zur Bereitung von 17/9-

Oxy-progesteron zu finden, um diese Verbindung einer eingehen¬den biologischen Prüfung zuführen zu können.

— 46 —

Ältere Methoden zur Hydratisierung von Äthinyl-carbinolender Androsten-Reihe

Die Anlagerung von Wasser an die Acetylen-Dreifachbindungvon Äthinyl-carbinolen (VI) führt zu x-Oxy-Ketonen der allge¬meinen Formel (VII) 1).

OH OH

I IR-C—CsCH > R-C-CO-CH3

I IR' R'

VI VII

In der Steroid-Reihe sind die ersten Versuche in dieser Rich¬

tung von Ruzicka und Meldahl2) beschrieben worden. Sie be¬

nutzten die Nieuwland'scht Methode3), die in der Anlagerungvon Eisessig an die Acetylenbindung unter Verwendung von

Quecksilber(II)-acetat und Borfluorid-Äther als Katalysatorenberuht.

Später stellte es sich heraus, dass man an Stelle von Bor¬

fluorid-Äther auch Silicium(IV)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Eisen

(Ill)-chlorid und wohl noch eine Reihe anderer Katalysatoren ver¬

wenden kann 4).So entsteht aus Amyl-acetylen das a-Amyl-vinyl-acetat und

aus diesem durch Verseifung das Methyl-amyl-keton.OAc

(CaH5)20-BF3 IQH^-C^CH -> QH^-C^H,,

HgO

+ a-Amyl-vinyl-acetat

CH3COOH |

C3Hn—CO—CH3

Methyl-amyl-keton

Die Nieuwhmd'sche. Methode erschien auch deswegen zur

Hydratisierung von Äthinyl-carbinolen der Steroid-Reihe beson-

') O. F. Hennion und W. S. Murray, Am. Soc. 64, 1220 (1942).-) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 21, 1760 (1938).

') Q. F. Hennion, H. D. Hinton und J. A. Nieuwland, Am. Soc. 55,

2S58 (1933); O. F. Hennion, D. B. Kilian, T. H. Vaughn und J. A. Nieuw¬

land, Am. Soc. 56, 1130 (1934).

') L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 23, 513 (1940).

— 47 —

ders vorteilhaft, weil man in Eisessiglösung arbeitet und sowohl

das freie Carbinol (VIII) als auch dessen Acetat (VIIIb) als Aus¬

gangsmaterial verwenden kann. In der Tat gelang es, durch Be¬

handeln des 17-Äthinyl-androstendiol-diacetates C25H3i04 (VHIb)in Eisessiglösung mit Quecksilber(II)-acetat und Borfluorid-Äther

die Elemente des Wassers an die Acetylenbindung anzulagern,wobei in guter Ausbeute ein Diacetoxy-keton (IXc) der Zusam¬

mensetzung C2.-,H30Os gebildet wurde. Das gleiche Diacetoxy-keton entstand, wenn auch in etwas schlechter Ausbeute, bei der

Behandlung von 17-Äthinyl-androstendiol (VIII) bzw. dessen 3-

Monoacetat (Villa) mit Borfluorid-Äther und Quecksilber(II)-acetat in Eisessig1).

Die Entstehung des gleichen Diacetoxy-ketons (IXc) aus

dem freien Carbinol (VIII) und dessen Diacetat (VHIb) ist nur

so zu erklären, dass unter diesen Versuchsbedingungen die freien

Oxy-Gruppen in den Stellungen 3 und 17 verestert werden.

OR, OR2

—i C=CH,

X—, CO-CH3

RiO R!0

VIII R1 = R2 = H IX R1= R2=HVilla R!= CH3CO-; R2=H IXa Rt = H; R2= CH3-CO—

VIlIbR, = R:; = CH;lCO- !XbR1 = CH3CO-; R2 = H

IXc R1 = R2 = CH3-CO-

Im Gegensatz zu den Erfahrungen von Nieuwland mit einfa¬

cher gebauten Acetylen-Derivaten wie z. B. dem Amyl-acetylen,war es nicht möglich, die sonst normalerweise als Zwischenpro¬dukte auftretenden Enol-acetate zu isolieren.

Später wurde noch das Myddleton'sche Verfahren2) zur

Anlagerung von Wasser an Acetylenbindungen von Ruzicka und

i) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 21, 1760 (1938).

-') M. W. Myddkton und A. W. Barett, Am. Soc. 49, 2258, 2264 (1927) ;

M. W. Myddleton, A. W. Barett und J. H. Seager, Am. Soc. 52, 4405

(1930).

— 48 —

Mitarbeitern1) in die Steroid-Reihe übertragen. 17ß-Oxy-\7'%-

äthinyl-Derivate des Androstens wurden in alkoholischer bzw.

Essigester-Lösung durch Schütteln mit 2 Mol Quecksilber(II)-acetat bei Zimmertemperatur hydratisiert.

Während man nach dem NieuwlancVsehen Verfahren aus A:>-

3ß, 17/?-Dioxy-17a-äthinyl-androsten (VIII) das Diacetoxy-keton

(IXc) erhielt, resultierte nach dieser letzteren Methode das 17-

Monoacetat (IXa), welches durch Acetylierung in dasselbe Di-

acetat (IXc) übergeführt werden konnte1). Obwohl in neutraler

Lösung gearbeitet wurde, trat auch bei dieser Methode gleichzei¬

tig mit der Hydratisierung unter dem Einfluss von Quecksilber

(Il)-aoetat eine Veresterung des tertiären Hydroxyls an C 17 ein.

Das Diaoetoxy-keton (IXc) lieferte bei der alkalischen Ver¬

seifung ein Dioxy-keton, welches zuerst als das gesuchte 17/?-

Oxy-pregnenolon (IX) angesprochen wurde. Es zeigte sich jedoch,dass dieses und andere in analoger Weise erhaltene Oxy-ketonenicht mehr das Pregnan- bzw. das Pregnen-Gerust aufweisen, son¬

dern hydrierte Derivate des Chrysens (vgl. X) darstellen2)3)4).Da das Diaoetat (IXc) mit Sicherheit noch das unveränderte

Steroid-Skelett besitzt5), muss die Erweiterung des Ringes D bei

der alkalischen Verseifung der Verbindung (IXc) eingetreten sein.

Das in Stellung 17 unveresterte 17/i-Oxy-pregnenolon (IX)konnte von Stavely 6) auf einem anderen Wege, durch Behandeln

HO CH3

HO

X

1) L. Ruzicka, M. W. Goldberg und F. Hunziker, Helv. 22, 707 (1930).2) L. Ruzicka, K. Gätzl und T. Reichstein, Helv. 22, 626 (1939).

3) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 22, 421 (1939); 23, 364,513 (1940).

4) Vgl. auch H. E. Stavely, Am. Soc. 61, 79 (1939); 62, 489 (1940).6) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185, 201 (1943).6) H. E. Stavely, Am. Soc. 62, 489 (1940); 63, 3127 (1941).

- 49 -

von Äthinyl-androsten-diol (VIII) mit Anilin, Quecksilber(II)-oxyd bzw. Quecksilber(II)-chlorid und Wasser hergestellt wer¬

den. Ausser reichlichen Mengen von Nebenprodukten entstand die

gesuchte Verbindung (IX), deren Konstitution durch Abbau zu

trans-Dehydro-androsteron-acetat sichergestellt wurde.

Reichstein1) und Stavely2) konnten zeigen, dass solche 17/?-Oxy-20-keto-Steroide schon von Aluminium-tert.-butylat oder

Aluminiumoxyd zu D-Homo-Verbindungen umgelagert werden.

Shoppee und Prins3) gelang es, durch schnelles Arbeiten und

unter Verwendung von trockenem Aluminiumoxyd und wasser¬

freien Lösungsmitteln, diese Umlagerung bei der Chromatographieteilweise zu verhindern.

Von Shoppee und Prinsl) ist das unveränderte Steroid-Gerüst

für die nach dem Nieuwland'schen Verfahren als Zwischenpro¬dukte erhaltenen 17/?-Acetoxy-20-keto-Verbindungen (IXc) sicher¬

gestellt worden. Sie haben auch einige theoretische Forderungen

aufgestellt, die erfüllt werden müssen, um die Erweiterung des

Ringes D zu vermeiden.

Die Umlagerung zu Chrysen-Derivaten, welche mit einer Än¬

derung der Elektronenverteilung5) verbunden ist, erklären sie

allgemein als „Pinakolin-Effekt" (pinaoolic change) G).

R R

^'^ ^ © IG

X— a -b—c=Y *- X + a=b c—Y

oder auf das Steroid-Skelett übertragen

a—x

I\| b-C-CH3

I I II

') J. v. Euw und T. Reichstein, Helv. 24, 879 (1941).

-') H. E. Stavely, Am. Soc. 62, 489 (1940); 63, 3127 (1941).

s) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 201 (1943).

i) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185, 201 (1943).

'-) C. W. Shoppee, Soc. 1662 (1928).

6) C. K. Ingold und C. W. Shoppee, Soc. 365 (1928).

— 50 -

Das Zustandekommen der Umlagerung ist zur Hauptsachevon zwei Faktoren abhängig und zwar:

1. Von der Fähigkeit von x, ein positives Ion zu bilden, wo¬

durch bei a ein unbesetztes Elektron entsteht, und

2. von der Intensität, mit der Elektronen durch y angezogen

werden.

Angewandt auf das A'-3ß, 17/3-Dioxy-20-keto-pregnen (IX)findet beispielsweise eine Umlagerung statt, wenn das Wasser¬

stoffatom der Hydroxyl-Oruppe in 17 als Ion abgespalten und vom

Sauerstoff an C 20 abgefangen wird, unter gleichzeitiger Verle¬

gung der Bindung C 13—C 17 nach C 20.

Wenn aber das Hydroxyl in 17 acetyliert, oder in einer an¬

deren nicht ionisierbaren Gruppierung enthalten ist, so ist zu er¬

warten, dass keine Umlagerung stattfindet.

Anderseits, je stärker y (in unserem Falle der Sauerstoff der

Carbonyl-Gruppe C 20) Elektronen anzuziehen vermag, umso

leichter sollte sich die Umlagerung vollziehen und eine Ring¬

erweiterung eintreten und zwar in zunehmendem Masse für die

Atomreihe C <N <0< Halogen.

Experimentell Hess sich zeigen, dass die genannten Umlage-

rungen völlig verhindert werden können, wenn die der Theorie

entsprechenden geeigneten Bedingungen eingehalten werden.

Wenn diese Forderungen nur teilweise erfüllt sind, wie z. B. bei

der von Ruzicka und Mitarbeitern *) beschriebenen Hydratisierungvon (XIa) nach der Metliode von Nieuwland, besitzt zwar das

Hauptprodukt (XII) noch das unveränderte Pregnan-Skelett, wird

aber bei der nachfolgenden Hydrolyse in ein Chrysen-Derivat um¬

gelagert.

C^CH

OAc

-, CO-CH,

RiO H AcO H XII

XI R1 = R3=H XIa Ri=Ac; R2 = H Xlb R! = R2 = Ac

i) L. Ruzicka, K. Qatzi und T. Reichstein, Helv. 22, 626 (1939).

— 51 —

Die zweite Bedingung wurde von Stavely x) 2) eingehalten,indem er als Addendum Anilin in Gegenwart von Borfluorid und

Quecksilber(II)-oxyd verwendete und so das Anil (XIV) erhielt,das durch Methanolyse in das gesuchte Oxy-keton (XV) überge¬führt werden konnte.

OH OH OH

C^CH> Xi

| C-CH31 II

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\ \ CO-CHs

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/\) N-C.H, /\/

XIII XIV XV

Später *) vereinfachte und verbesserte Stavely dieses Ver¬

fahren dadurch, dass er in einem Zweiphasensystem von Benzol

und Wasser in Gegenwart von Anilin und Quecksilber(II)-Ionenbei 60° arbeitete, wobei er direkt (XV) erhielt. Bei dieser Me¬

thode vollzieht sich die Reaktion in einem nahezu neutralen

Medium.

Die Methoden von Ruzicka (nach Nieuwlancl) und Stavelywurden von Shoppee und Prins 3) kombiniert, indem sie in Stel¬

lung 17 veresterte Verbindungen vom Typus (XVI) nach der Vor¬

schrift von Stavely hydratisierten. Sie erhielten aus 3ß, 17/?-Di-

acetoxy-17a-äthinyl-androstan (XVI) in 80-proz. Ausbeute, das

schon früher von Ruzicka und Mitarbeitern4) beschriebene Di-

acetoxy-keton (XVIII). Das in Stellung 17 unveresterte 3/?-Acet-

oxy-17/?-oxy-17-äthinyl-androstan (XIX) konnte in gleicherweisezum 3/9-Acetoxy-17/?-oxy-20-keto-allo-pregnan (XXI) hydratisiertwerden. Obwohl in diesem Fall nur der zweiten der genanntentheoretischen Forderungen Genüge getan wird, und sich deshalb

ein Teil des Anils (XX) unter den angewandten Bedingungen be¬

reits zu (XXII) umlagerte, bevor es zum Keton (XXI) hydrolisiertwerden konnte, Hess sich dennoch diese letztere Verbindung mit

einer Ausbeute von ca. 20% aus dem Reaktionsgemisch isolieren.

0 H. E. Stavely, Am. Soc. 62, 489 (1940).2) Vgl. hiezu M. W. Goldberg' und R. Aeschbacher, Helv. 22, 1188

(1939).3) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185 (1943).4 L. Ruzicka, K. Qätzi und T. Reichstein, Helv. 22, 626 (1939).

— 52 -

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— 53 —

Goldberg und Aeschbacherx) versuchten an Äthinyl-andro-stendiol (VIII) direkt Anilin anzulagern, um durch Aufspaltungdes entstandenen Anils zum entsprechenden Oxy-keton zu gelan¬

gen. Durch gelindes Erwärmen von Äthinyl-androstendiol (VIII)mit Sublimat in Anilin stellten sie eine stickstoffhaltige Verbin¬

dung her, der sie die Konstitution eines Ketanils des z(5-3/?, 17/?-

Dioxy-20-keto-pregnens (XXIII) zuschrieben. Ihre Versuche, das

Anil zum Oxy-keton aufzuspalten, schlugen fehl.

OH

i/X-l \ C-CH, /N r-CO-CH3I

i ! ii'\/\/ N-C.H.

HO HO

XXIII XXIV

Weiter wurde versucht, die Kondensation des Äthinyl-andro-stendiols (VIII) mit dem Quecksilbersalz des1 Acetamids2) in

absolutem Äthylalkohol durchzuführen. Unter gleichzeitiger Ab¬

spaltung des tertiären Hydroxyls entstand das schon von Bti-

tenandt^) auf einem anderen Weg hergestellte /J5;I6-3/?-Oxy-20-keto-pregnadien (XXIV). Anstelle von Quecksilber(II)-acetamidund absolutem Alkohol verwendeten Goldberg und Mitarbeiter4)auch p-Toluolsulfamid-Quecksilber(II) in 96-proz. Äthylalkohol,wobei es ihnen gelang, A5-3ß, 17/?-Dioxy-20-keto-pregnen (IX)zu isolieren. Diese Versuche erwiesen sich als nicht repro¬

duzierbar.

i) M. W. Goldberg und R. Aeschbacher, Helv. 22, 1188 (1939).

2) M. W. Goldberg und R. Aeschbacher, Helv. 22, 1185 (1939).

3) A. Butenandt und J. Schmidt-Thomé, Naturwiss. 26, 253 (1938);B. 72, 182 (1939).

*) M. W. Ooldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,680 (1943).

— 54 —

Eigene Versuche

zur Herstellung von 17/?-Oxy»20-keto-Steroiden

Wie aus den im vorangehenden Kapitel diskutierten Arbeiten

hervorgeht, ist zur Bereitung von 17/3-Oxy-20-keto-Steroiden vom

Typus des 17/?-Oxy-pregnenolons (XXVII) einzig die Methode

von Stavely x) präparativ gangbar. Dieses Verfahren, das in der

Hydratisierung von Äthinyl-carbinolen (XXV) unter Zusatz von

Anilin und Quecksilber(Il)-chlorid in einem zweiphasigen Systemvon Benzol-Wasser besteht, lässt sich jedoch nicht auf ot, ^-unge¬

sättigte Ketone von der Art des Äthinyl-testosterons (XXVIII)

übertragen.

Zur Synthese von 17/J-Oxy-progesteron (XXIX) aus Äthinyl-testosteron (XXVIII) haben deshalb Goldberg und Mitarbeiter2)

p-Toluolsulfamid-Quecksilber(II) als Katalysator in 96-proz. Al¬

kohol verwendet. Tatsächlich gelang es diesen Autoren, das noch

unbekannte 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) zu bereiten und seine

Konstitution auf indirektem Wege zu beweisen. Das vorhandene

Material genügte jedoch nicht, um 17/?-Oxy-progesteron (XXIX)einer eingehenden physiologischen Prüfung zuführen zu können.

Hardegger und Scholz 3) haben deshalb die Methode von Gold¬

berg 2) auf ihre Brauchbarkeit geprüft, mit der Absicht, grössere

Mengen von 17^-Oxy-progesteron (XXIX) zu bereiten. Auch

unter starker Variierung der Reaktionsbedingungen gelang es

jedoch nicht, die Versuche von Goldberg 2) zu reproduzieren. Das

Problem der Herstellung von 17/?-Oxy-progesteron aus Äthinyl-testosteron blieb deshalb nach wie vor bestehen.

Eine Möglichkeit, diese Aufgabe dennoch zu lösen, ergab sich

aus den von Nieuwland und seinen Schülern mit aliphatischen

Acetylen-Verbindungen durchgeführten Versuchen. Die Konden¬

sation von Aoetylenen mit Alkoholen unter Zusatz von Quecksil-

ber(II)oxyd und Bortrifluoiid als Katalysatoren führt nach diesen

i) H. E. Stavely, Am. Soc. 63, 3127 (1941).

2) M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,680 (1943).

3) E. Hardegger und C. Scholz, Helv. 28, 1355 (1945).

— 55 —

Autoren *) unter Anlagerung von 2 Mol Alkohol an die Dreifach¬

bindung zu Aoetalen. Diese Methode zur Herstellung von Ketonen

aus Aoetylenen über die entsprechenden Acetale hat gegenüberdem Hydratisierungsverfahren mit Säuren oder Wasser den Vor¬

teil, dass sich weniger Nebenprodukte bilden und die Ausnutzungdes Quecksilber-Katalysators besser ist. Auch lassen sich auf diese

Weise Acetale bereiten, die auf anderen Wegen nicht zugänglichwaren.

Wie mit einwertigen Alkoholen reagieren solche Acetyleneauch mit Qlykolen2). In gleicher Weise wie Acetylen selbst kön¬

nen auch alkylierte Acetylene 3) 4) mit Methylalkohol unter Bil¬

dung von Ketoaoetalen umgesetzt werden. Diese sind im all¬

gemeinen nicht sehr beständig; sie werden, in einzelnen Fallen

schon bei der Aufarbeitung unter dem Einfluss von Wasser, so¬

gar von Natriumcarbonat-Lösung in die entsprechenden Ketone

und Methanol hydrolisiert3) 4). Mit anderen einwertigen Alko¬

holen als Methanol lieferten alkylierte Acetylene keine Keto-

aoetale3). Dagegen sind Glykole mit substituierten Acetylenenleicht kondensierbar3).

Für die folgenden Versuche war es von besonderem Interesse,

dass auch Äthinyl-carbinole mit ein- und mehrwertigen Alkoholen

umgesetzt werden können5). So führt die Kondensation von

aliphatischen Äthinyl-carbinokn und Methanol in Gegenwart von

Borfluorid-Äther und Quecksilber(II)oxyd als Katalysatoren zu

substituierten Dioxanen. Wird Äthylenglykol an Stelle von Me¬

thanol verwendet, so erhält man Äthylenacetale, welche sich wie

die entsprechenden Dioxane zu oc-Oxy-ketonen hydrolysierenlassen.

!) H. Bowlus und J. A. Nieuwland, Am. Soc. 53, 3835 (1931).

*) J. A. Nieuwland, R. R. Vogt und W. L. Foohey, Am. Soc. 52,1018 (1930).

3) G. F. Hennion, D. B. Kilian, Th. H. Vaughn und J. A. Nieuwland,Am. Soc. 56, 1130 (1934).

4) D. B. Kilian, O. F. Hennion und J. A. Nieuwland, Am. Soc. 56,1384 (1934).

5) O. F. Hennion und W. S. Murray, Am. Soc. 64, 1220 (1942).

— 56 —

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— 57 —

Im Folgenden werden nun erstmals entsprechende Versuche

mit Äthinyl-carbinolen der Steroid-Reihe beschrieben.

Die Umsetzung von 17-Äthinyl-androstendiol (XXV) mit

Äthylen-glykol in Gegenwart von Borfluorid-Äther und Queck-

silber(II)-oxyd wurde in absolutem Dioxan als Lösungsmittel bei

65° vorgenommen. Nach einer Reaktionsdauer von einer Stunde

wurde das Gemisch abgekühlt, in Natriumhydrogencarbonat-Lö-

sung eingerührt und anschliessend in Äther aufgenommen. Das

Rohprodukt lieferte nach dem Umkristallisieren aus Essigesterin 45-proz. Ausbeute direkt das gesuchte A'a-3ß, 17/?-Dioxy-20-

keto-pregnen (XXVII) in Form von hexagonalen Blättchen bzw.

langen Nadeln vom Smp. 177—179° und einer spezifischen

Drehung von —85° (in Dioxan). Der Schmelzpunkt dieser Ver¬

bindung ist nicht sehr charakteristisch, da er je nach der Art des

Erhitzens und Umkristallisierens ausserordentlich stark schwankt.

Dasselbe frisch umkristallisierte Präparat vom Smp. 177 — 179°

zeigte bisweilen nach einer weiteren Kristallisation einen Schmelz¬

punkt von 162—165°, nach längerem Stehen einen solchen bei

152—156°. Obwohl das Vorhandensein verschieden schmelzen¬

der Kristallmodifikationen nicht beobachtet wurde, kann in der

Polymorphie doch eine Erklärung für das Verhalten dieser Sub¬

stanz gefunden werden.

Ähnliche Schmelzpunktsanomalien haben bereits Goldbergund Mitarbeiter*) bei dem nach ihrem Verfahren hergestellten

Ar>-3ß, 17^-Dioxy-20-keto-pregnen (XXVII) beobachtet. Reich¬

stein2) konnte auch bei dem an C17 epimeren 17x-Oxy-pregnen-olon und dem 17oc-Oxy-progesteron grosse Schmelzpunktsschwan-

kungen feststellen.

Die beschriebene Umsetzung von Äthinyl-androstendiol (XXV)zu 17/î-Oxy-pregnenolon (XXVII) lässt sich gemäss folgendemSchema mühelos interpretieren. Die Anlagerung von Äthylengly-kol an 17-Äthinyl-androstendiol (XXV) erfolgt normal unter in-

*) M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,

680 (1943).

2) H. Q. Fuchs und T. Reichstein, Helv. 24, 804 (1941); P. Hegnerund T. Reichstein, Helv. 24, 828 (1941); J. v. Euw und T. Reichstein,,

Helv. 24, 879 (1941); D. A. Prins und T. Reichstein, Helv. 24, 945 (1941).

— 58 —

HO

termediärer Bildung eines leicht verseifbaren Ketals (XXVI), wel¬

ches wie analog gebaute Verbindungen der aliphatischen Reihe

bei der Aufarbeitung zum Keton, in diesem Falle dem gewünsch¬ten J5_3/3)i7yö_DiOXy_20-keto-pregnen (XXVII) hydrolisiert wird.

XXV XXVi XXVII

Durch eine solche Erklärung des Reaktionsverlaufes ist die

im vorangehenden Kapitel diskutierte1), von Shoppee2) theore¬

tisch begründete zweite Forderung erfüllt, nach welcher eine Er¬

weiterung des Ringes D vermieden werden kann und die Bildungvon Oxy-ketonen mit dem unveränderten Skelett des Pregnans be¬

günstigt wird. Würde man die intermediäre Bildung eines Äthylen-ketals ausschliessen, so müsste das Hauptprodukt der Reaktion

eine D-Homo-Verbindung darstellen, da sich bekanntlich 17/9-

Oxy-20-keto-Steroide unter dem Einfluss des auch hier als Ka¬

talysator verwendeten Bortrifluorids leicht umlagern3).Nachdem die Modellversuche mit Äthinyl-androstendiol

(XXV) zum gewünschten Resultat geführt hatten, wurden ana¬

loge Umsetzungen auch mit Äthinyl-testosteron (XXVIII) vorge¬

nommen. Ohne Schwierigkeiten gelang es, mit einer Ausbeute

von 45 o/o das gesuchte 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) aus dem Re¬

aktionsgemisch zu isolieren. Aus Essigester kristallisiert die Ver¬

bindung in langen Nadeln vom Schmelzpunkt 189—191 ° und

!) Vgl. Seite 49—50.

2) C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185 (1943).4 C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 201 (1943).

- 59 —

einer spezifischen Drehung von +65,1° (in Dioxan) 1). Wie er¬

wartet, zeigte das Präparat ein für solche im Ring A x, /?-unge-sättigte Ketone charakteristisches U. V.-Absorptionsspektrum mit

einem Maximum bei 242 mju (log £ = 4,10) (vgl. Fig. 2).Versuche, Äthinyl-testosteron (XXIX) an Stelle von Äthylen-

glykol mit Methanol zu kondensieren, schlugen fehl. In nahezu

4,5

4,0

3,5

3,0

M IO

2,5

2,0

1,5

/ I I I I !360 340 320 300 240 220280 260

— A in m/z

Fig. 2

U.V.Absorptionsspektrum von 17j8-Oxy progesteron (XXIX)

) Reichstein (Helv. 22, 728 (1939); 23, 1490 (1940)) hat nachge¬wiesen, dass das spezifische Drehungsvermögen der 17/?-Oxy-Verbindun-gen gegenüber denjenigen der 17a-Oxy-Isomeren nach negativen Werten

verschoben ist. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung weist auch

unser 17 /?-Oxy-progesteron eine um 40° geringere Drehung auf wie 17 a-

Oxy-progesteron.

- 60 —

quantitativer Ausbeute wurde das unveränderte Ausgangsmaterial

zurückgewonnen. Ebenso gelang es nicht, das als Katalysator ver¬

wendete Quecksilber(II)-oxyd durch Quecksilber(II)-chlorid zu

ersetzen.

Obwohl ein direkter Vergleich des hier beschriebenen \1 ß-

Oxy-progesterons (XXIX) mit dem von Goldberg1) hergestellten

Präparat nicht vorgenommen werden konnte2), muss eine Identi¬

tät dieser beiden Substanzen auf Grund der Übereinstimmung ihrer

sämtlichen physikalischen Daten angenommen werden.

Es gelang übrigens leicht, die Konstitution des 17^-Oxy-pro-

gesterons (XXIX) eindeutig zu beweisen. Bei der Acetylierung in

O

OH

C=CH

Hg", BF3

CH2OHI

CH2OHO

XXVIII

y

OAc

-, CO—CH3

OH

XXIX

CO—CH3

A1A,

O

CH, OH

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XXX

,o

HO CH.

1/

Vo

o o

XXXI XXXII

o

XXXIII

*) M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,680 (1943).

2) Das von Herrn Dr. R. Aeschbacher als 17/?-Oxy-progesteron hin-

terlassene Präparat konnte als zJ4-3,17-Diketo-17aa-Oxy-17a /?-methyl-D-homo-androsten identifiziert werden. Offenbar ist diese Verbindung im

Verlaufe einer 10-jährigen Aufbewahrung durch Umlagerung aus 17 /?-Oxy-progesteron entstanden.

— 61 —

Pyridin-Acetanhydrid bei 120° wurde 17/?-Acetoxy-progesteron

gebildet, welches nach der Nieuwland'schen Methode aus Äthinyl-testosteron-acetat leicht hergestellt werden kann*) und dessen

Konstitution als 17/?-Aoetoxy-20-keto-Steroid gesichert ist2).

Entgegen den Angaben von Goldberg1) gelang es auch, \7ß-Oxy-

progesteron mit Chromtrioxyd zu Androsten-dion abzubauen.

Weiterkonnte 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) mit Alkali zu J4-

3,17-Diketo-17a^-oxy-17ax-methyl-D-homo-androsten (XXXUl)und unter dem Einfluss von Aluminiumoxyd zu J4-3,17-Diketo-

17aa-oxy-17ay8-methyl-D-homo-androsten (XXX) umge'agert wer¬

den. Mit diesen Reaktionen ist die Konstitution des 17/?-Oxy-pro-

gesterons genügend gesichert.Die eingehende physiologische Prüfung des 17/?-Oxy-pro-

gesterons (XXIX) hat ergeben, dass dieser Verbindung weder ge¬

stagens, androgene noch Östrogene Wirksamkeit zukommt3).

i) L. Ruzicka und H. F. Meldahl, Helv. 21, 1760 (1938).

») C. W. Shoppee und D. A. Prins, Helv. 26, 185, 201 (1943).

3) Die physiologischen Prüfungen wurden unabhängig in der biolo¬

gischen Abteilung der CIBA Aktiengesellschaft in Basel und von Herrn

Dr. F. Homburger, Tufts College Medical School, Boston, USA, vor¬

genommen.

— 62 —

Experimenteller Teil1)

Hydratisierung von 17/?-Oxy-17a-ächinyl-Verbindungender Androsten-Reihe

id5-3/?, 17£-Dioxy-20-keco-pregnen (XXVII)2)

500 mg rotes Quecksilberoxyd wurden in einem Gemisch

von 5 ccm Äthylenglykol, 5 ccm absolutem Dioxan, 0,3 ccm Bor-

fluorid-Äther3) und einigen Kristallen Trichloressigsäure suspen¬

diert und während 5 Minuten auf 65 ° erhitzt. Zu der noch war¬

men Lösung fügte man tropfenweise eine Lösung von 1 g scharf

getrocknetem Ab-3ß, 17/?-Dioxy-17a-äthinyl-androsten (XXV)

(Smp. 244—245°) in 80 ccm absolutem Dioxan hinzu. Das Re¬

aktionsgemisch wurde unter gutem Rühren während 1 Stunde auf

65 ° erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, un¬

ter gutem Umrühren in eine Lösung von Natriumhydrogencarbo-nat ^eingetragen und anschliessend in Äther aufgenommen. Der

ätherische Auszug wurde mit Wasser gewaschen, und über Na¬

triumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung ver¬

blieben 976 mg Rückstand, der nach zweimaligem Umkristalli¬

sieren aus Benzol 394 mg Kristalle vom Smp. 162—165° lieferte4).

Zur Analyse wurde das Präparat noch dreimal aus Essigester

umkristallisiert und anschliessend im Hochvakuum bei 100°

während 48 Stunden getrocknet. Smp. 177—179°.

') Alle Schmelzpunkte sind korrigiert und im evakuierten Röhrchcn

bestimmt.

2) Vgl. M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,

680 (1943); H. E. Stavely, Am. Soc. 62, 489 (1940); 63, 3127 (1941).

3) O. F. Hennion, H. D. Hinton und J. A. Nieuwland, Am. Soc. 55,

2858 (1933).

4) Der Schmelzpunkt dieser Substanz ist nicht sehr charakteristisch.

Je nach der Art des Umkristallisierens und des Erhitzens bei der Schmelz-

punktsbestimmung wurden Werte zwischen 162—165° bis 177—179° ge¬

funden.

— 63 —

[a]D°= —85,3° (c = 0,738 in Dioxan).

3,833 mg Substanz gaben 10,644 mg C02 und 3,360 mg H20

C21HS2Ö2 Ber. C 75,86 H 9,70 o/0

Oef. C 75,78 H 9,81 o/o

Bei langsamer Kristallisation aus Essigester erhält man das

Dioxy-keton (XXVII) in Form von großen hexagonalen Blätt¬

chen; bei raschem Abkühlen kristallisierte es in langen Nadeln.

Beide Formen schmelzen bei 177—179 ° und ergeben in der Misch¬

probe keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beide Präparate erwiesen sich mit dem von Goldberg, Aesch¬

bacher und Hardegger1) durch Hydratisierung von J5-17-Äthinyl-

androstendiol (XXV) mit p-Toluolsulfamid-Quecksilber erhaltenen

Dioxyketon als identisch.

3-Monoacetat2). 20 mg A5-3ß, 17ß-Dioxy-20-keto-pregnen

(XXVII) wurden in der üblichen Weise mit Acetanhydrid in Py-

ridinlösung in der Kälte acetyliert. Nach 24 Stunden hatte sich

das Acetat teilweise als weisse Kristallmasse ausgeschieden. Das

Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 40° eingedampft und

anschliessend in Äther aufgenommen. Die ätherische Schicht

wurde gründlich mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung und

Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand

(19 mg) lieferte nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essig¬

ester flache hexagonale Platten vom Smp. 186—188°.

[<x] d° = — 80,8» (c= 1,02 in Dioxan).

Die Substanz erwies sich in allen ihren Eigenschaften mit

dem von Goldberg 3) beschriebenen Präparat als identisch.

!) M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,

680 (1943).2) Vgl. H. E. Stavely, Am. Soc. 62, 489 (1940); C. W. Shoppee und

D. A. Prins, Helv. 26, 201 (1943); M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und

E. Hardegger, Helv. 26, 680 (1943).

3) Vgl. M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,

680 (1943).

— 64 —

Ah.3ß, 17aa-Dioxy-17-keto-17a/?-methyl-D-homo-androsten (XLI)

582 mg Mutterlaugen der oben beschriebenen Kristallisation

des Dioxy-ketons (XXVII) wurden in wenig Benzol gelöst und

über eine Säule von 15 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert.

Durch mehrmaliges Umkristallisieren der Benzol- und Benzol-

Äther (4:1) Fraktionen wurden 87 mg Prismen vom Smp. 172—

178° isoliert. Die Kristalle gaben eine deutliche Schmelzpunkts¬

erniedrigung beim Mischen mit A''-3ß, 17/?-Dioxy-20-keto-pregnen

(XXVII). Nach Shoppce und Prias1) handelt es sich bei diesem

Produkt um das /T-3/f, 17aa,-Dioxy-17-keto-17a-methyl-D-homo-androsten.

[<x]d°=— 104,3« (c 0,925 in Chloroform).

17/8-Oxy-progcstcron (A l-3,20-Dikcto-l 7-/?-oxy-l 7-iso-pregnen)(XXXI)

A. Vorschrift 1.

1 g scharf getrocknetes 17-Àthinyl-testosteron (Smp. 262—

264°) wurde in 80 ccm absolutem Dioxan gelöst und tropfen¬weise einer Suspension von 500 mg rotem Quecksilberoxyd, 5 ccm

Äthylenglokyl, 5 ccm Dioxan und 0,3 ccm Borfluorid-Äther zu¬

gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 65 ° gut

gerührt, dann abgekühlt und in eine wässerige Lösung von Na-

triumhydrogencarbonat eingetragen. Anschliessend wurde mit

Äther ausgezogen, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen,

getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wog 1020 mg und

ergab nach dem Umkristallisieren aus Essigester 445 mg gut aus¬

gebildete Nadeln, die bei 183 —185° schmolzen. Durch dreimali¬

ges Umkristallisieren aus Essigester wurde ein Präparat erhal¬

ten, das bei 189—191 ° schmolz.

Zur Analyse wurde die Substanz im Hochvakuum 48 Stun¬

den bei 95 ° getrocknet.

0 C. W. Shoppee und D. A. Pnns, Helv. 26, 201 (1943).

- 65 -

(«,] ^"=4- 65,1» (c= 0,738 in Dioxan).

3,688 mg Substanz gaben 10,307 mg C02 und 3,040 mg H20

C21H30O,, Ber. C 76,32 H 9,15 o/„

Oef. C 76,28 H 9,22 o„

Das U. V.-Absorptionsspektrum in Feinsprit zeigt ein Ma¬

ximum bei 245 m/n (log e = 4,10).Das Präparat gab in der Mischprobe mit dem von Goldberg,

Aeschbacher und tiardeggerx) beschriebenen 17/?-Oxy-progeste-ron eine Erniedrigung des Schmelzpunktes um mehr als 30 °. Es

ist möglich, dass sich das Präparat der genannten Autoren im

Laufe der Zeit (10 Jahre) umgelagert hat. Allerdings konnte eine

solche Umlagerung beim analog gebauten 17/?-Oxy-pregnenolon

(XXVII) nicht beobachtet werden.

B. Vorschrift 2.

500 mg rotes Quecksilberoxyd wurden in 5 ccm Äthylen-

glykol und 5 ccm absolutem Dioxan suspendiert. Zu diesem Ge¬

misch fügte man 1 g scharf getrocknetes Äthinyl-testostenoin

(XXVI11), 80 ccm absolutes Dioxan und 0,3 ccm Borfluorid-Äther

hinzu. Die Suspension wurde für 1 Stunde auf 65 ° erwärmt und

gut gerührt, wobei das Äthinyl-testosteron und das Quecksilber¬

oxyd in Lösung gingen. Es wurde wie oben beschrieben aufgear¬beitet. Das Rohprodukt wog 982 mg und ergab nach dem Um¬

kristallisieren aus Essigester 450 mg gut ausgebildete Nadeln vom

Smp. 183—185°. Sie zeigten in der Mischprobe mit dem oben

beschriebenen Präparat von 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) keine

Schmelzpunktserniedrigung.

Acetylierungsversuche mit 17/?-Oxy-progesteron (XXIX)

A. Bei Zimmertemperatur

50 mg 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) wurden in 5 ccm was¬

serfreiem Pyridin gelöst, mit 5 ccm Acetanhydrid versetzt und

24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösungs-

!) Vgl. M. W. Ooldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,

680 (1943).

- 66 —

mittel entfernte man hierauf weitgehend im Vakuum und nahm

den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wurde nach¬

einander mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Sodalösung und Wasser

bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natritimsulfat ge¬

trocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wog 45 mg und lie¬

ferte nach dem Umkristallisieren das Ausgangsmaterial unver¬

ändert zurück.

B. Bei 120": 17 ß-Acetoxy-progesteron (XXXI)

50 mg 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) wurden mit 2 ccm

Essigsäure-anhydrid und 2,5 cm Pyridin während 2 Stunden im

Ölbad auf 120° erwärmt. Hierauf wurde das üemisch der übli¬

chen Aufarbeitung unterworfen, wobei 55 mg Neutralprodukte er¬

halten wurden. Diese wurden zur Entfernung von farbigen Ver¬

unreinigungen über 2 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromato¬

graphisch gereinigt. Mit Petroläther-Benzol 1:1 konnten 41 mg

farblose Substanz eluiert werden, die nach dem Umlösen aus

Chloroform-Äther hexagonale Blättchen vom Smp. 193—196°

lieferte.

Zur Analyse wurde das Produkt noch zweimal aus Chloro¬

form-Äther umkristallisiert und anschliessend bei 170° im Hoch¬

vakuum sublimiert, wobei der Schmelzpunkt auf 198—200°

stieg1).

[a]"" = +68,1° (c-0,925 in Dioxan).

3,594 mg Substanz gaben 9,758 mg C02 und 2,802 mg H20

C23HnH4 Ber. C 74,16 H 8,66 o/o

Gef. C 74,10 H 8,72 o/„

Androsten-dion (XXXII) durch Oxydation von 17/?»Oxy-progesteron (XXIX) mit Chromtrioxyd

50 mg 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) wurden in 1,5 ccm

Eisessig gelöst und mit 1,5 ccm 2-proz. Chromtrioxyd-Eisessig-Lö-

*) Das Präparat zeigt im Gemisch mit dem von L. Ruzicka und H. F.

Meldahl (Helv. 21, 1767 (1938) auf einem anderen Wege hergestellten

17 /3-Acetoxy-progesteron keine Erniedrigung des Schmelzpunktes.

— 67 —

sung (= 30 mg CrOa) während 40 Stunden bei Zimmertempera¬tur oxydiert. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wur¬

den ca. 19 mg saure Anteile erhalten, die nicht kristallisierten.

Die neutralen Anteile (35 mg) wurden über 1,5 g Aluminiumoxyd

(Aktivität II) chromatographisch getrennt. Mit Petroläther-Ben-

zol-Gemischen 4:1 bis 1:1 wurden 15 mg ölige Anteile erhalten,welche nach einer nochmaligen Trennung über 500 mg Alumi¬

niumoxyd und anschliessende Kristallisation aus Äther-Pentan

Nadeln (7 mg) vom Smp. 167—169° lieferten. Diese zeigten im

Gemisch mit authentischem Androsten-dion keine Schmelzpunkts-

crniedrigung.

&M7ao-Oxy-3,17-diketo-17a/?-methyl-D«homo-androsten(XXX) aus 17^-Oxy-progesteron (XXIX)1)

30 mg 17/?-Oxy-progesteron (XXIX) wurden in 5 ccm Ben¬

zol gelöst und unter Schütteln mit einem Tropfen Wasser ver¬

setzt. Die benzolische Lösung filtrierte man durch eine Säule

von 3 g aktiviertem Aluminiumoxyd (Aktivität II), wobei das zu¬

gesetzte Wasser beim vorsichtigen Abgiessen zurückgehaltenwurde. Nach zwei Stunden wurde mit je 50 ccm Benzol, Äther,

Chloroform und Chloroform-Methanol 1:1 eluiert. Die Benzol¬

fraktion lieferte nach dem Eindampfen 23 mg Rohprodukt, das

aus Essigester in hexagonalen Blättchen vom Smp. 179—181°

kristallisierte.

Das Analysenpräparat wurde nach zweimaligem Umkristalli¬

sieren aus Essigester im Hochvakuum bei 155° Blocktemperatursublimiert.

[<x]'£° = -f 60,3° (c==l,06 in Chloroform).

3,870 mg Substanz gaben 10,818 mg C02 und 3,133 mg H30

4,156 mg Substanz gaben 11,665 mg C02 und 3,371 mg H20

C2lH80Oj Ber. C 76,32 H 9,15 o/0

Oef. C 76,29 H 9,06 o/o

und C 76,60 H 9,08 o/o

*) Vgl. M. W. Qoldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Hclv. 26,

680 (1943).

— 68 —

Dieses Präparat gab in der Mischprobe mit 17/5-Oxy-proge-steron (XXIX) eine Erniedrigung des Schmelzpunktes von etwa

30 °. Keine Erniedrigung des Schmelzpunktes wurde mit dem von

Goldberg und Mitarbeitern1) beschriebenen Präparat von 17/?-

üxy-progesteron erhalten. Offenbar stellt dieses letztere somit

das Umlagerungsprodukt (XXX) dar.

& 4-17a^ff-Oxy- 3,17-dikcto-17aa-methyl-D»homo-androsten(XXXIII) aus 17^-Oxy-progestcron (XXIX)1)

30 mg 17/2-Oxy-progesteron (XXIX) wurden mit 3 ccm 4-

proz. methanolischer Kalilauge während 30 Minuten am Rück-

fluss gekocht. Dann fügte man Wasser hinzu, säuerte mit Salz¬

säure an und verdampfte den Methylalkohol im Vakuum. Die

ausfallende Substanz (lange Nadeln) wurde abfiltriert, mit Was¬

ser und wenig Essigester gewaschen und anschliessend getrock¬net. Es verblieben 22 mg eines farblosen Rückstandes, welcher

nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 274—276° unter

Braunfärbung schmolz. Beim Mischen mit 17/?-Oxy-progesteron

(XXIX) zeigte das Präparat einen Schmelzpunkt von 235—250°.

Zur Analyse wurde die Substanz noch dreimal aus Essig¬ester umkristallisiert und anschliessend bei 210° Blocktempera¬tur im Hochvakuum sublimiert.

la] yi"^-1-56,10» (c=l,39 in Dioxan).

3,012 mg Substanz gaben 8,436 mg C02 und 2,450 mg H.O

CäiHiA, Bei- C 76,32 H 9,15 o„

Qef C 76,43 H 9,10 o0

Sämtliche Analysen wurden in der mikroanalytischen Abtei¬

lung des organisch-chemischen Institutes der EidgenössischenTechnischen Hochschule unter der Leitung von Herrn W. Manser

ausgeführt. Ich spreche ihm hierfür meinen Dank aus.

*) M. W. Goldberg, R. Aeschbacher und E. Hardegger, Helv. 26,680 (1943).

Zusammenfassung

Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt wer¬

den, dass Reaktionen, die an Kohlenstoffatom 17a von D-Homo¬

Steroiden durchgeführt werden, oftmals sterisch einen anderen

Verlauf nehmen, wie die entsprechenden Umsetzungen mit ana¬

log gebauten Verbindungen der normalen Steroid-Reihe.

So lieferte z. B. D-Homo-trans-dehydro-androsteron bei der

Umsetzung mit Methyl-magnesiumbromid ein tertiäres Carbinol,

welches zum entsprechenden D-Homo-methyl-testosteron oxy¬

diert werden konnte. Das Verhalten dieser Verbindung bei

Veresterungs- und Dehydratisierungsversuchen Hess vermuten,

dass in ihr das Hydroxyl am Kohlenstoffatom 17a die sterisch

stark gehinderte, physiologisch inaktive ot-Lage einnimmt. Ein

Hinweis für die Richtigkeit dieser Annahme lieferte nicht nur

eine weitere Synthese aus A 5,17,17a-3/?-Oxy-17a-methyl-D-homo-androstadien über das entsprechende 17,17ax-Oxyd, sondern auch

das physiologische Verhalten dieses Hormon-Homologen, wel¬

ches sich in Dosen bis zu 1700 y am Kapaun als praktisch inaktiv

erwies.

Die am Kohlenstoff 17a isomere Verbindung (17a/?-Oxy),

welche sterisch dem „natürlichen" 17-Methyl-testosteron ent¬

spricht, konnte auf einem anderen Wege hergestellt werden:

Die Reduktion von 17^-Acetoxy-pregnenolon nach Wolff-Kishner

führte neben dem bereits bekannten Hauptprodukt dieser Reak¬

tion, dem zl5;l7'17a-3/?-Oxy-17a-methyl-D-homo-androstadien, zu

einem neuen D-Homo-methyl-androsten-diol, dessen tertiäres Hy¬

droxyl sich ohne Mühe verestern Hess. Die Oxydation dieser Ver¬

bindung nach Oppenauer lieferte ein isomeres Methyl-D-homo-

testosteron (17a/?-Oxy), welches sich sowohl am Kapaun als auch

im Rattentest nach Tschopp dem natürlichen Testikelhormon Te¬

stosteron als ebenbürtig erwies.

— 70 —

Im zweiten Teil wurden Versuche zur Hydratisierung von

Äthinyl-androsten-diol und Äthinyl-testosteron unternommen. Es

konnte gezeigt werden, dass es gelingt, unter Zuhilfenahme von

Bortrifluorid-Äther und Quecksilber(II)-oxyd als Katalysatoren,

Äthylenglykol an die Dreifachbindung dieser Äthinyl-carbinole

anzulagern. Die intermediär gebildeten Äthylen-ketale wurden

bereits bei der Aufarbeitung durch Natriumhydrogencarbonat-Lö-

sung gespalten, wodurch es gelang, ohne Umlagerung des Ge¬

rüstes die beiden 17/?-Oxy-20-keto-Steroide 17/?-Oxy-pregnenolonund 17/?-Oxy-progesteron in präparativ einfacher Weise zu be¬

reiten.

Die Konstitution des 17/)-Oxy-progesterons wurde sowohl

durch Abbau zum Androsten-dion, als auch durch Veresterungs¬und Umlagerungs-Reaktionen eindeutig bewiesen.

Lebenslauf

Ich wurde am 3. Mai 1918 in El-Deweir, Ägypten, geboren,wo ich auch die Primarschule absolvierte. Seit 1929 lebte ich in

Cairo, besuchte dort 5 Jahre die Sekundärschule und wurde an¬

schliessend 1934 an der „Fouad 1 University — Faculty of Mé¬

decine — School of Pharmacy" aufgenommen. Im Jahre 1940

erhielt ich den Grad eines „Bachelor of Pharmacy", 1943 das

„Diplome of Biochemistry" und 1945 den „Master of Pharmacy

(Honors)". In der studienfreien Zeit der Jahre 1940—1946 hatte

ich Gelegenheit, mich in der staatlichen Apotheke der „Fouad 1

University" praktisch weiter auszubilden.

Von Dezember 1947 bis März 1950 war ich im Organisch¬chemischen Laboratorium der Eidgenössischen Technischen Hoch¬

schule unter der Leitung der Herren Prof. Dr. L. Ruzicka und

Prof. Dr. PI. A. Plattner mit der Ausführung der vorliegendenPromotionsarbeit beschäftigt.

Zürich, den 26. Juni 1950.

Nagi Wahba.