Imunski sistem

- celice in organi

A. Ihan

Imunski sistem

Faze specifičnega imunskega

odziva

• Aktivacija makrofagov zaradi tujka (antigena) in tvorba zgodnjih mediatorjev vnetja (IL-1, IL-6, CRP, TNFά)

• Razmnoževanje limfocitov T in B

• Efektorski načini uničevanja tujkov s protitelesi in citotoksičnimi limfociti (kolateralna škoda)

Prirojena (naravna) imunost in

pridobljena (adaptivna) imunost• Prirojena (naravna, nespecifična))

• 1. Začetni odziv, učinkovanje in vnetje v minutah do urah

• 2. Filogenetsko starejša – korenine so v odzivu tkiva na poškodbo –mediatorji spremenijo metabolizem celic v smeri celjenja in večje odpornosti na okužbe

• 3. Protimikrobni topni proteini in konstitutivno izraženi celični receptorji PRR (pattern recognition receptors, napr. TLR)

• 4. Prepoznavanje razmeroma maloštevilnih evolucijsko stabilnih mikrobnih molekul, značilnih za večje skupine mikrobov (G+, G-, glive (manan), flagelin, virusna RNA, virusna DNA... )

• 5. Ni imunskega spomina

• 6. Nosilci: Epitelijske, endotelijske in druge tkivne celice, makrofagne celice (iz monocitov – dendritične celice, Kupferjeve celice, mikroglija...), granulociti , celice NK

• Pridobljena (adaptivna, specifična) imunost

• 1. Zakasnjen odziv po stiku s tujkom –antigenom (ure, dnevi)

• 2. Evolucijsko bolj razvit odziv, bolj specifično prepoznavanje tujkov –limfocitni antigenski receptorji

• 3. Ogromna raznolikost receptorjev za specifično prepoznavanje tujkov

• 4. Visokoorganizirani uravnalni mehanizmi

• 5. Uravnalni mehanizmi za razločevanje med tujim in lastnim

• 6. Imunski spomin in zmožnost klonske ekspanzije

• 7. Nosilci: limfociti B (protitelesa), celice T pomagalke (tvorba citokinov – Th1, Th2, Th17, Treg), citotoksični limfociti T

Kako imunske celice prepoznajo okužbo?

PRR (pattern recognition receptors) – NA VSEH

MAKROFAGNIH CELICAH ENAKI

• Receptorji, ki

prepoznajo specifične

strukture

mikroorganizmov in jih

vežejo

• PAMP – “pathogen

associated mollecular

patterns” – substance

mikrobov, ki se vežejo

nanje

http://www.studentconsult.com/content/figure.cfm?ImageSeqNo=43550900&mediaISBN=0702027634&screenWidth=1280&screenHeight=1024

Antigenski receptorji (Ig, TCR) – NA VSAKEM

NOVONASTALEM (NAIVNEM) LIMFOCITU RAZLIČNI

CELIČNI ANTIGENI

AdhezijaReceptorji

Metabolizem

citokini

Strukturne

molekule encimi

Limfociti T

Limfociti B

Fenotip celic – izražanje molekul, ki pomenijo tudi

določene funkcije

Imunofluorescenca

Specifična vezava

Nespecifična vezava

Do sedaj je opredeljenih 350 različnih površinskih molekul

na celicah, ki jih lahko določimo z monoklonskimi

protitelesi, uvrščenimi v sistem"Clusters of Differentiation" (CD).

gStainin

Mrtva c.

CD3

T

CD14

Mo

aktivirani

T

CD69

CD3

Ekspresija receptorjev, adhezijskih in drugih molekul je značilna za posamezen tip

celice, ker vsak tip celice za svoje delovanje potrebuje svoji funkciji ustrezne signale,

metabolne poti, encime, efektorske mehanizme

TCR – CD3 antigen na limfocitih T

CD3 in CD14

Specifična vezava CD3cs895a

T

nespecifična

vezava

Optika

PMT 1

PMT 2

PMT 5

PMT 4

Filtri

Laser

Pretočna

celica

PMT 3

Scatter

Senzor

Vzorec

HSC

T

NKCLP

Mieloid

Pro B Pre B

Plazmacit

HIGM Preklopljeni BIgG

IgA

IgECD40LCD40

AICDA UNG HIGM4

AICDAlC

CVID

ICOS

Immunoglobulin IgM

Mutiran IgM

IgG

IgA

XLA

BTK

0

0

0

0

0-low

0-low

0-low

0-low

Low

Low

Low

Low

N-hi

Low

0

0

N-hi

0

0

0

N-hi

biased

0-low

0

N-hi

N

0-low

0-low

zreli B

Iz: A Fischer Nature Immunology 2004

L5

V preB

m

Kostni mozek

IgM

IgD

Avtosomna recesivna agamaglob.

l5 Ig a/b m BLNK LRRC8

Izražanje molekul na celicah

Kako imunske celice prepoznajo okužbo?

PRR (pattern recognition receptors)

• Receptorji, ki

prepoznajo specifične

strukture

mikroorganizmov in jih

vežejo

• PAMP – “pathogen

associated mollecular

patterns” – substance

mikrobov, ki se vežejo

nanje

http://www.studentconsult.com/content/figure.cfm?ImageSeqNo=43550900&mediaISBN=0702027634&screenWidth=1280&screenHeight=1024

Interakcija LPS – TLR4

LPS vezavniprotein (LBP)

disociraniLPS

neposrednaaktivacija

z LBP posredovanprenos LPS naCD14 in TLR4

IL-1, TNF, itd.

organizem se obraniinfekcije

septični šok zintravaskularno koagulacijo

ali

procesiranje prekurzorjev

prepis

jedro

translokacija

NF- B v jedro

po Gramunegativna bakterija

TLR in njihove signalne poti

Diferenciacija celic Th

PRR• Prepoznajo ključne

produkte mikroorganizmov

• So zapisani v genih –niso posledica rekombinacije

• Prepoznajo lahko tudi poškodovane lastne celice

• TLRji (Toll like receptors – membr + citosol; bakt, vir, give, paraz); NLRji (Nod like receptors –citosol; bakt); RLHji (RIG like helicases –citosol; virusna ss in ds RNA))

Celične vrste, ki vsebujejo PRR

• Makrofagi

• Dendritične celice

• Nevtrofilci

• Sluznične epitelijske celice

• Endotelijske celice

TLR9

CpG DNA

dsRNA

TLR3 TLR7

ssRNA

TLR4TLR2TLR6 TLR1 TLR5

Lipoproteini

Lipoarabinomanan

Lipoteihoična k.

Cimosan (kvasovke) LPS Flagelin

CD14

MD2

TLR11

T.gondi

Profilin

Bakterije

Prepoznava mikrobov s TLR

TLR4TLR2TLR6 TLR1 TLR5 TLR9

Peptidoglikan

Lipoproteini

Lipoarabinomanan

LPS (Leptospira)

LPS (Porphyromonas)

GPI (T.Cruzi)

Zymosan (kvasovke)

LPS

Lipoteihoična k. Flagelin CpG DNA dsRNA

CD14

TLR3 TLR7

ssRNA

MD2

TLR11

Virusno prepoznavanje

T.gondi

Profilin

Prepoznava mikrobov s TLR

Diferenciacija celic Th

Limfociti Th1, Th2, Th17 in Treg

• Th1 - citotoksični imunski odziv (virusi)

• Th2 - protitelesni imunski odziv (bakterije)

• Th17 – stimulacija nevtrofilcev in epitelijske

(samo)obrambe v sluznicah za

protibakterijski in protiglivični odziv.

Pomanjkanje: kronične okužbe kože in

sluznic; preveč: avtoimunost

• Treg - regulatorni limfociti T, specifično zavirajo

imunski odziv proti določenim antigenom in so

osnova imunske tolerance.

Vnetni in protivnetni mediatorji

TNF-aIL-1b

IL-17

IL-12/23

IFN-g

TGF-b

IL-10

IL-1ra

IL-4/IL-13

Limfociti B

• Najbolj pomembna funkcija je proizvodnja

protiteles. Nastanejo v kostnem mozgu in

dozorijo v bezgavkah.

• Ob vezavi protitelesa na antigen, nastane

imunski kompleks, je antigen

onesposobljen in kmalu tudi odstranjen iz

organizma.

Imunska tkiva

1. Primarna = Kostni mozeg in timus

Generativni organi

2. Sekundarna = bezgavke, vranica,

črevo (GALT)

Peyerjevi poloji, tonzile,apendiks

- Mukozna tkiva (MALT)

- Bronhialna tkiva (BALT)

Periferni organi

Razvoj limfocitov v kostnem mozgu

in v timusu

• Količina limfocitov T

se vzdržuje z delitvijo

zrelih limfocitov T na

periferiji (IL-7, IL-15,

IL-2)

• Količina limfocitov B

se vzdržuje zaradi

stalne produkcije

novih v kostnem

mozgu (IL-7)

Leta

Tkivo timusa

10 let

20

let

Citokini, pomembni za razvoj limfocitov

1. Stem Cell Factor (c-Kit Ligand)

2. Interlevkin-3 (IL-3)

3. Interlevkin-7 (IL-7)

Limfociti B nastanejo iz limfoidnih

progenitornih celic v kostnem mozgu

Stromalne celice v kostnem mozgu so v kontaktu z limfociti B

Limfoidna

celica

Limfoidna

celica

Stromalna celica

Notranja površina kosti

z zgodnjimi pro-B

limfociti, ki izražajo TdT

Zrelejše oblike

limfocitov B, ki so

izgubile ekspresijo

TdT in migrirajo v

center kosti

Epitelijske celice timusa tvorijo mrežje, ki obdaja

razvijajoče se limfocite T = timocite

Sredica Skorja Makrofagi požirajo

apoptotične celice

Mrtve celice so

obarvane rdeče. Več jih

je v skorji kot v sredici.