imunologia dos tumores
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Resposta Imune Contra Tumores
Evidências da reatividade imune contra tumores;
alterações nas características celulares devido a malignidade;
componentes do tumor e do hospedeiro que afetam a progressão do tumor;
uso de antígenos tumorais no diagnóstico e imunoterapia
Evidências da reatividade imune contra tumores
-Achados histológicos em biópsias após amorte do indivíduo por diferentes causas deorigem não neoplásicas;
- Elevados números de linfócitos infiltrantes(TILs) adjacentes ou mesmo dentre ascélulas tumorais: menor risco de metástase;
malignidadecausas de imuno-deficiências
Evidências da reatividade imune contra tumores
imunodeficiência primária (herdada)
linfomas
linfoma de Burkitt malaria
Imunodeficiência se-cundária (adquirida)
Linfoma (EBV), câncer cervical (HPV), câncer hepático (HBV, HCV), câncer de pele (HPV), sarcoma de Kaposi (HSV-8).
autoimunidade linfomas
Os tumores estimulam uma resposta imune
Animais podem ser imunizados contra tumores
A imunidade pode ser transferida de animais imunes para animais “virgens”
Anticorpos e linfócitos T específicos para tumores têm sido detectados em humanos com alguma malignidade
Neo-antígenos de significância
imunológica em células tumorais
Antígenos oncofetais e de diferenciação Alfa-fetoproteína (AFP)
Antígeno carcinoembriônico (CEA)
CALLA (antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum: CD10)
Antígenos de transplante associados a tumores
Antígenos compartilhados / associados a vírus
Antígenos de transplante específicos de tumor (TSTAs) induzidos por carcinógenos
Alfa fetoproteína: concentrações
Concentração normal: <20 ng/ml
Concentrações anormais
100-350 possível hepatoma
350-500 provável hepatoma
500-1000 muito provável hepatoma
>1000 HEPATOMA
Antígeno carcinoembriônico:
uso clínico
Auxiliar no diagnóstico: Paciente
sintomático com valor elevado 10 vezes o
valor do limite (Valor normal <10ng/ml);
Estágio e prognóstico;
Monitoramento da resposta a terapia;
Detecção de recorrência do tumor
Ags de transplante associados a tumores: bons
imunógneos
-Antígenos induzidos por carcinógenos, tais como o metilcolantreno (MCA): muito difícil de obter um padrão de antígenos mutados em todos os indivíduos expostos;
- Antígenos compartilhados em tumores induzidos por vírus: facilmente obtidos para construção de vacinas.
Elementos da resposta imune contra os tumores
Escape da imunovigilância
Ausência de
Neo-antígenos
Escape da imunovigilância
Ausência de
moléculas co-
estimuladoras
Escape da imunovigilância
Ausência de
MHC classe I
Escape da imunovigilância
Os tumores secretam
moléculas
imunossupressoras
Escape da imunovigilância
Os tumores liberam seus neo-antígenos
Uso de Ags associados a tumores
Produção de anticorpos monoclonais
Uso de anticorpos para diagnóstico
Uso de anticorpos para terapia
Estimulação da resposta específica in vivo
Tratamento específico ativo
Tratamento específico passivo
Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica
Tratamento específico ativo
Tratamento específico passivo
Uso anticorpos monoclonais contra Ags associados a
tumores: terapia humoral adotiva
tumor
pró-droga
droga
toxina
radioisótopo
enzima
Imunoterapia de tumores
não es-pecifica
BCG, Propionibacterium acne, levamisole, etc
céls. tumorais mortas ou extratos, Ag purificado ou recombinante
específica
Imunoterapia ativa
céls. LAK, citocinasnão específ
anticorpos livres ou conjugados com agentes, céls. T ativadas
especif
Imunoterapia passiva
Terapia celular adotiva
Terapia celular adotiva
Tentativas genéticas no
tratamento do câncer
Transfecção com genes
Citocinas
MHC classe I
Moléculas co-estimuladoras
Imunoterapia não específica
Macrófagos ativados e células NK
IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-
citocinas
produção de interferonpirano, poli I:C
moléculas sintéticas
macrófagos ativados e céls. NK (via citocinas)
BCG, P. acnes, dipeptídeo muramil
produtos bacterianos
expressão aumentada de MHC classe I, possí- vel efeito anti-tumoral
remissão da leucemia de células pilosas, efeito em carcinomas
IFN-, -
IFN-expressão aumentada de MHC class I, ativa-ção de células NK e Tc
remissão de carcinoma ovariano
IL-2Ativação e proliferação de cél. T, ativação de cél. NK
remissão de melanoma e carcinoma de células renais
TNF- ativação de linfócitos e macrófagos
redução de ascites malignas
Imunoterapia com citocina
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
1- Leucemias aguda ou crônica: linfóide, mielóide, monocítica e mielomonocítica;
2- Linfomas: transformação neoplásica de células residentes de gânglios linfáticos;
3- Mielomas: transformação neoplásica de plasmócitos.
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
Leucemia linfocítica aguda
1- Idade: < 20 anos;
2- principalmente de origem de células B jovens (pró [CD19+] , pré [CD19+ CD10+ Ig citoplasmática+] , imatura [CD19+, CD20+, IgM membranar+] ou , raramente, em B virgens [CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+]);
3- Hemograma: linfocitose elevada (blastos), trombocitopenia, hemoglobina, pancitopenia de outros clones não neoplásicos;
4- Massa mediatinal; linfoadenopatia e invasão e outros órgãos;
5- Imunossupressão.OBS.: 20% pode ser de origem T (pior prognóstico)
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
Leucemia linfocítica crônica:
1- Idade: > 50 anos;
2- principalmente de origem de células B pequenas em repouso incapazes de secretar Igs jovens (CD19+, CD20+, IgM+ e IgD+);
3- Curso pode ser benigno;
OBS.: 10 a 20 % têm Ig detectável no soro (monoclonal): pior prognóstico (invasão da medula-óssea). Quando a origem é de célula T, o prognóstico é ainda pior (pele e SNC).
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
Linfomas1
Síndrome de Sézary: origem de T CD4 (grave)
Leucemia/linfoma de células T adultas: afeta T CD4 e está relacionada HTLV-1;
Leucoplasia pilosa: células B foliculares (EBV ? Ou HTLV-1?);
Linfoma de Hodking: células foliculares CD30 +
Linfoma não-Hodking: ex. linfoma de Burkitt (EBV)
1As vezes podendo apresentar-se como linfoma/leucemia quando afeta
células T foliculares
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
Mieloma múltiplo Proliferação maligna de plasmócitos secretores de anticorpos não IgM (> 90% com ou > 90% )
1- Idade: > 50 anos
2- Muitas dessas células são encontradas na medula-óssea do pacientes;
3- Essas células secretam muita IL-6 que ativam os osteoclastos locais desmineralização óssea (hipercalcinemia): neuropatia periférica, fraqueza óssea (lesões osteolíticas);
4- Elevada produção de proteínas de Bence-Jones: falha renal e síndrome da hiperviscosidade
TUMORES DO SISTEMA IMUNE
Macroglobulinemia de Wadenström
Proliferação maligna de plasmócitos secretores de IgM
1- Idade: > 50 anos
2- Os plasmócitos se concentram principalmente nas regiões medulares dos gânglios linfáticos;
3- Síndrome da hiperviscosidade;