implicatii neuroendocrine in depresie

8/9/2019 Implicatii Neuroendocrine in Depresie

1/6

IMPLICATII NEUROPSIHOENDOCRINE IN DEPRESIE

Termenul de neuropsihoendocrinologia se refera la relatia atat structurala cat si functionala

intre sistemul nervos central si sistemul hormonal .

Tulburarile endocrine sunt frecvent asociate cu sindroame psihiatrice secundare cum este si

cazul depresiei si in acelasi timp o serie de pacienti ce au un diagnostic psihiatric prezinta o disfunctie

endocrina secundara.

Secretia hormonala este stimulata prin actiunea neurohormonilor . Neurohormonii includ

hormonul eliberator de corticotropina (CRH) ce stimuleaza eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH),

hormonul eliberator de tireotropina (TRH) ce stimuleaza eliberarea tireotropinei (TSH), hormonul

eliberator de gonadotropina(GnRH) ce stimuleaza eliberarea hormonului luteinizant(LH) si a

hormonului foliculo-stimulant(FSH), somatostatin-ul si hormonul eliberator de hormon de

crestere(GhRH) ce regleaza eliberarea hormonului de crestere(GH).

Semnale chimice determina eliberarea neurohormonilor din eminenta mediana a

hipotalamusului in sistemul port-hipofizar si coordoneaza transportul lor catre hipofiza anterioara in

vederea reglarii eliberarii hormonilor circulanti.

Hormonii hipofizari actioneaza direct pe celulele tinta , in plus existand un feed-back ce regleaza

secretia neurohormonilor si efectele la nivel cerebral .Acest feed-back poate fi direct sau prin

neuromodulare.

Implicarea sistemului neuroendocrin n depresie pare a fi corelat cu disfuncia principalelor axe

neuroendocrine.

A. Axa hipotalamo-hipofizo-adrenalian n depresie (HPA).

Hiperactivitatea axei HPA este una dintre cele mai documentate ipoteze in depresie.Selye si

altii au studiat cresterea CRH, ACTH si a cortizonului ca raspuns la stress.Raspunsul hormonal este

dependent atat de natura stress-ului cat si de mecanismele de coping ale individului.

Alterarea axei HPA a fost asociata cu tulburarile afective , tulburarea de stress posttraumatic,

dementa Alzheimer. De asemenea hiperactivitatea axei HPA este caracteristica pacientilor cu depresie

majora ce comit suicid.

Asocierea cu depresia include:

- nivele crescute ale cortizolului;- incapacitatea de supresie a cortizolului la dexametazona;- cresterea n dimensiune a glandelor suprarenale si a sensibilitatii lor la ACTH;- raspuns slab al ACTH la stimularea prin CRH;- posibil concentratii crescute de CRH cerebral.Studii sugereaza ca veriga de plecare in perturbarea HPA din depresie ar fi cresterea numarului

de neuroni ce contin CRH si de ARN mesager-CRH din nucleul paraventricular ceea ce duce la o

hipersecretie de CRH hipotalamic.Se presupune ca sinteza crescuta de CRH si secretia acestuia duc la


2/6

marirea hipofizei cu cresterea secretiei de ACTH si ca urmare marirea cortexului adrenal cu cresterea

nivelului de cortizol.

Aceasta hipercortizolemie este si rezultatul alterarii receptorilor glucocorticoizi hipocampici ce

devin putin functionali (down-reglare) si o rezistenta glucocorticoida prezenta la pacientii depresivi.

Cum produc depresie aceste alterari ale axei HPA?

S-a emis ipoteza ca modificarile receptorilor glucocorticoizi din anumite regiuni cerebrale (ex.

Hipocampul) pot contribui la simptomele depresive. Hipocampul exercita inhibitie sau excitatie asupra

axei HPA. Atunci cand receptorii glucocorticoizi sunt alterati secundar hipercortizolemiei efectul

inhibitor asupra axei nu se mai exercita si se continua astfel secretia de cortizol.Hipercortizolemia este

asociata cu neurotoxicitate si cu reducerea neurogenezei la nivel hipocampic.Intresanta este asocierea

depresiei cu nivelul hipocampic redus (prin studii neuroimagistice).Cercetarile au ajuns la concluzia ca

reducerea volumului hipocampic reflecta atrofia neuronala indusa de glucocorticoizi ( inclusiv prin

examinarea post mortem a neuronilor hipocampici).

Suport al teoriei rezistentei glucocorticoide ce este prezenta in depresie deriva din studii pe

animale de laborator ce arata ca antidepresivele si ECT(electroterapia) actioneaza pe receptorii

glucocorticoizi , crescand legarea glucocorticoizilor de acestia.De mentionat faptul ca pentru instalarea

acestui proces este nevoie de aproximativ 2 saptamani , aproape aceeasi durata necesara

antidepresivelor pentru imbunatatirea simptomelor depresive.

Incapacitatea de a normaliza axa hipotalamo-hipofizo-adrenala a antidepresivelor este un semn

de prognostic defavorabil al depresiei.B.Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiana (HPT) n depresie

Hormonii tiroidieni :

T4- durata lunga de actiune

T3- durata scurta de actiune dar potenta de 4 ori mai mare decat T4

T2- studiat recent a dovedit o eficacitate partiala

T1- posibil hormon tiroidian studiat in prezent .

T3 este principalul stimulator metabolic in celulele organismului iar scaderea sa poate

determina depresie, lentoare.T4 este convertit in conditii bazale la T3 reversibil.In perioade de stress

scade rata de conversie a T4 la T3 iar procesul este in mod normal reversibil la incetarea stress-ului.

Sensibilitatea celulelor la actiunea hormonilor tiroidieni este stimulata de hormonii

suprarenalieni.Reducerea cantitativa a hormonilor tiroidieni circulanti precum si rezistenta celulelor la

actiunea lor au ca rezultat scaderea activitatii metabolice celulare.

Disfunctia tiroidiana este prezenta la 5-10% din persoanele cu depresie. Aproximativ o treime

din pacientii cu depresie majora (ce au dealtfel o axa HPT normala) au fost depistati ca avand o slaba

eliberare a tireotropinei, hormonul stimulator al tiroidei(TSH) la o infuzie de protirelin,TRH.


3/6

Pacientii cu depresie, de altfel clinic eutiroidieni, au alterata axa hipotalamo-pituitara-

tiroidiana(HPT) incluzand o crestere usoara a tiroxinei serice (T4), o scadere a variatiei TSH prin

scaderea cresterii sale nocturne, raspuns plat la stimularea TRH a TSH-ului si predispozitiei la tiroidita

autoimuna.

Atat pacientii depresivi cat si cei hipotiroidieni au o serie de trasaturi clinice comune .Acesta

este si motivul pentru care o serie de cercetatori lucreaza la teoria hipotiroidismului cerebral pentru a

explica patogeneza depresiei.Ei sugereaza ca depresia este de fapt un hipotiroidism local cerebral cu

hormoni tiroidieni periferici normali ca rezultat al inhibitiei deiodinazei tip II cerebrala si a

transportului deficitar al T4 de-a lungul barierei sanguine cerebrale.Aceasta teorie este compatibila si

cu teoria deficientei serotonice a depresiei.

Unele studii confirma existenta unui feed-back clasic intre sistemul serotonic si axa HPT.

TRH ramane sub o constanta inhibitie de catre serotonina si reducerea intracerebrala a

concentratiei serotoninei va duce la cresterea TRH-ului. Acest mecanism este responsabil de raspunsul

plat al TSH la stimularea cu TRH.

C. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadala n depresie

Hormonii sexuali ( progesteron, testosteron, androstendion, estradiol) sunt secretati in principal

de ovar si testicul , dar androgenii sunt secretati si de cortexul adrenalian.

Prostata si tesutul adipos sunt implicate in sinteza si stocarea dihidrotestosteronului si

contribuie la variatiile individuale in ceea ce priveste functiile si comportamentul sexual.

Studii sugereaza o legatura semnificativa intre nivelele circulante de androgeni sicomportamentul agresiv.Dihidroepiandrosteronul(DHEA) administrat experimental imbunatateste

statusul functional al pacientelor cu depresie . Efectele sale pot fi rezultatul transformarii sale in

estrogen sau prin actiunea sa antiglucocorticoida.

In special depresia are prevalenta crescuta la femei comparativ cu barbatii datorita unei

predispozitii genetice , unei crescute expuneri la evenimente considerate stresante si datorita modularii

sistemului neuroendocrin ca raspuns la fluctuatiile hormonilor sexuali.Este un mare risc pentru femei

de a dezvolta o recurenta a unei episod depresiv major dupa orice schimbare in statusul estrogenic de-a

lungul vietii , un fenomen denumit Kindling.De exemplu , riscul ca femeia sa aiba depresie

postpartum creste daca ea a avut un episod depresiv dupa o sarcina anterioara.

In ceea ce priveste hormonii sexuali numeroase evidente sugereaza ca 17-beta estradiol joaca

un rol important in depresie la femei.

Estrogenul si progesteronul se pare ca interactioneaza cu sistemul nervos central la nivelul

neurotransmitatorilor, in particular serotonina .Exista evidente ce sugereaza ca inhibitorii selectivi ai

recaptarii serotoninei(SSRIs) sunt eficace in atenuarea simptomelor dispozitionale din sindromul

premenstrual sau din tulburarea disforica premenstruala.


4/6

In ceea ce priveste depresia postpartum, prin studii (Soares, 2003) se dovedete c psihoterapia,

venlafaxina, fluoxetina si sertralina dau rezultate bune.

De asemenea sunt surse ce sugereaza estradiolul ca tratament in depresia postpartum. Exista si

o asociere intre simptomele depresive si perimenopauza, riscul depresiei se pare a fi mai mare la

femeile in perimenopauza cu simptome vasomotorii(bufeuri).

O femeie ce prezinta un episod depresiv declansat de o modificare endocrina (in special variatii

ale estrogenilor) este probabil sa dezvolte un nou episod la o noua modificare. Sunt incluse aici ca

modificari endocrine: pubertatea, avort spontan, postpartum, perimenopauza, administrarea de

contraceptive orale.

Pe de alta parte depresia in antecedente duce la un declin prematur al functiei ovariene si o

tranzitie mai rapida catre menopauza. Terapia hormonala nu pare a fi benefica pentru simptomatologia

depresiva postmenopauza.

Pe de alta parte depresia in antecedente duce la un declin prematur al functiei ovariene si o

tranzitie mai rapida ctre menopauza. Terapia hormonala nu pare a fi benefica pentru simptomatologia

depresiva postmenopauza.

Alte studii insa sustin contrariul, ca rezultat al efectelor benefice pe care estrogenul le are

asupra sistemului monoaminic: serotonina si norepinefrina.

Genele activate de estradiol interactioneaza cu elemente ale neuronilor serotonici din nucleul

rafeului incluzand factori trofici (BDNF-factor neurotrofic, NGF-factor de crestere neronala) cat si

enzime si receptori ce faciliteaza transmisia serotonica (Stahl, 2000).De asemenea gene activate de estradiol interactioneaza si cu elemente din neuronii

noradrenergici din locus coeruleus facilitand astfel transmisia noradrenergica (Stahl, 2000).

D. Hormonul de crestere si depresia

Hormonul de crestere(GH) este secretat de hipofiza anterioara si joaca un rol important in

cresterea somatica;secretia sa este responsiva la stress.Secretia GH este sub controlul a doua peptide

hipotalamice GhRH-hormonul eliberator de hormon de crestere si somatostatinul-inhibitor.Pacientii cu

depresie au o aplatizare a ritmului de secretie a GH, in special a varfului sau nocturn.Aceasta aplatizare

poate fi rezultatul tulburarilor de somn ce insotesc depresia.

Implicarea hormonilor tiroidieni in depresia rezistenta

Hormonii tiroidieni levotiroxina(L-tiroxina)si liotironina sunt folositi in psihiatrie fie ca

uniterapie fie ca terapie de augmentare in depresia rezistenta.

Ei pot transforma o persoana non-responsiva la antidepresive intr-o persoana respondenta.De

asemenea hormonii tiroidieni sunt folositi ca terapie la persoanele ce au dezvoltat hipotiroidism

datorita tratamentului cu litiu.

Studii au demonstrat accelerarea raspunsului antidepresiv atunci cand T3 s-a adaugat

tratamentului antidepresiv.Doze de 20-25micrograme/zi de T3 sunt bine tolerate de pacienti ceea ce


5/6

confera viabilitate tratamentului.Femeile beneficiaza mai mult decat barbatii de efectele de augmentare

cu T3 ,ele avand si o mai mare prevalenta atat clinica cat si subclinica de disfunctie tiroidiana decat

barbatii.

Cum poate fi explicat efectul hormonilor tiroidieni?

S-a studiat relatia dintre hormonii tiroidieni si sistemele de neurotransmitatori in special cel

noradrenergic si serotoninic.Se pare ca aplicarea experimentala a hormonilor tiroidieni la animale

(hipo- sau eutiroidiene) induce cresterea concentratiei 5HT corticale si desenzitivarea autoinhibitiei

receptorilor 5HT1A din aria rafeului rezultand o dezinhibitie corticala si hipocampala in eliberarea

serotoninei . Este prezenta o pierdere a autoinhibitiei receptorilor 5HT1A mediata prin

T3.Autoreceptorii serotoninici 5HT1A(somatodendritici)actioneaza prin detectarea prezentei

serotoninei si inchiderea fluxului serotoninergic neuronal.Reducerea autoinhibitiei prin hormonii

tiroidieni ar duce la cresterea eliberarii de serotonina in fanta sinaptica.

La pacientii hipotiroidieni exista un raspuns slab cortizolic si prolactinic la agonistul

serotoninic d-fenfluramina. Acest raspuns plat/slab la stimularea cu d-fenfluramina se normalizeaza

odata cu terapia cu hormoni tiroidieni sugerandu-se astfel reducerea functionarii serotoninice in

hipotiroidism. Hormonii tiroidieni au un rol important si in reglarea centrala a functiei noradrenergice,

augmentarea tiroidiana avand impact si pe sistemul adrenergic. Descoperiri recente indica T3 ca si

cotransmitator alaturi de norepinefrina in sistemul nervos noradrenergic.

Disfuctia sexuala indusa de medicatia antidepresiva

Antidepresivele triciclice si tetraciclice cu efectele lor anticolinergice determina disfunctiesexuala la barbati.

Venlafaxina si inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei(SSRIs) au efecte adverse in

dinamica sexuala datorita cresterii nivelului de serotonina; apare o scadere a libidoului si dificultate in

a atinge orgasmul la ambele sexe.

Trazodona este asociata cu priapism, simptome de erectie prelungita in absenta unor stimuli

sexuali.Aceste simptome sunt rezultatul antagonismului alfa-2-adrenergic al trazodonei.

Relatia terapiei antidepresive cu tulburarile de dinamica sexuala a fost urmarita de Montejo in

2001 printr-un studiu multicentric pe 1022 pacienti din care 610 femei si 412 barbati avand varsta

medie 39,8+/- 11,3.Disfunctia sexuala a aparut la 59,1%(604/1022)din care 62,4%barbati si

56,9%femei. Din SSRI utilizate disfunctia sexuala a aparut pentru : citalopram 72,7%,

paroxetina70,7%, sertralina62,9%,fluvoxamina62,3%,fluoxetina57,7%.Pentru venlafaxina procentul a

fost de 67,3%la o doza mai mica de 150mg;mirtazapina 24,4% .


6/6

1. Ahokas A, Kaukoranta J, Wahlbeck K, Aito M. Estrogen deficiency in severe postpartumdepression: successful treatment with sublingual physiologic 17beta-estradiol: a preliminary

study. J Clin Psychiatry. 2001;62:332-336.

2. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT and Naylor CD (1996) Triiodothyronine augmentation in thetreatment of refractory depression. A meta-analysis.Arch Gen Psychiatiatry 53: 842-848

3. Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O'Brien PM. Efficacy of selective serotonin-reuptakeinhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet. 2000;356:1131-1136

4. Gregoire AJ, Kumar R, Everitt B, Henderson AF, Studd JW. Transdermal oestrogen fortreatment of severe postnatal depression. Lancet. 1996;347:930-933.

5. Herman JP, Cullinan WE (1997) Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Trends Neurosci

6. L.Altshuler,M.Bauer,Mark A.Frye,Does thyroid supplementation accelerate antidepressantresponse? Am.J.Psychiatry,2001 158;1617-1622

7. LaPlante P, Meaney MJ (1996) Evidence for 5-HT receptor involvement in the regulation ofhippocampal glucocorticoid receptor _expression. Soc Neurosci Abstr 22:1219

8. Mendlewicz J, Souery D. Resistant depression: patterns of treatment response. Program andabstracts of the 15th European College of Neuropsychopharmacology Congress; October 5-9,

2002; Barcelona, Spain. Abstract S.09.03.

9. Soares CN. Sex, hormones, and depression: the impact of sex steroids on mood across thereproductive life cycle. Women and psychiatric disorders: does gender matter for treatment?

Program and abstracts of the American Psychiatric Association 156th Annual Meeting; May

17-22, 2003; San Francisco, California. Abstract IS41B.

10. Stephen M.Stahl, Essential Psychopharmacology:neuroscientific Basis and practicalapplication, Cambridge University Press 2000

11.Benjamin J.Sadock,Virginia Alcott Sadock, Kaplan&Sadocks Synopsis of psychiartybehavioral scienses,clinical psychiatry ,9th ed. Lippincott Williams&Wilkins,2003.

implicatii neuroendocrine in depresie

Documents