implicacionesclínicasdel usode paneles genéticosen ......las unidades de cáncer heredo familiar...

Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Implicaciones clinicas del uso de panelesgeneticos en cancer de mama y de ovario

Carmen Hinojo González

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Estudio genético

➢ Identificar mutación germinal en genes relacionados con susceptibilidad al cancer

Mutación (patogenica)

Polimorfismo (benigna)

Variante de significado incierto (VUS)

Resultado positivo: Mutación patogenica

▪ Sindrome hereditario de predisposición al cáncer

▪ Variante con efecto deletereo sobre la proteina

✓ Riesgo cáncer aumentado ✓ Medidas de screening y reducción del riesgo✓ Implicaciones terapéuticas✓ Estudio en los familiares

Resultado negativo: Polimorfismo Benigno

▪ Riesgo de cáncer de la población general

▪ Variante SIN efecto en la función de la proteína

Negativo NO informativo Verdadero Negativo

Resultado ambiguo: Variante significado incierto (VUS)

▪ Significado clinico incierto

▪ Variante con efecto desconocido sobre la proteína

✓ Manejo en base a la historia personal y/o familiar

✓ NUNCA por la VUS hasta que no se demuestre su

patogenicidad

Paneles genéticos en cáncer

▪ Analisis simultaneo de genes relacionados con un mismo

cancer o con distintos tipos de cáncer

▪ Disponemos de diferentes paneles de diferentes compañias

▪ Numero de genes incluidos es variable:2 a 100 genes

cientos

A favor

Mas información

Menor coste

Mayor detección de mutaciones deletéreas

En contra

- Heterogeneidad paneles

- Mayor porcentaje VUS

- Interpretación compleja

1. Who to test

2. When to test

3. What panel to

use and Why

Paneles geneticos en cancer de mama y de ovario

1. ¿A quién estudiar?

Requisitos para estudio genético

1. Historia personal o familiar sugestiva de

Sº hereditario de predisposición al cáncer

2. Capacidad de interpretar e informar sobre

el resultado

3. Implicaciones en el manejo clinico

1. Llort G, et al. Clin Transl Oncol. 20152. Breast and/or Ovarian Cancer Genetic Assessment. Version 3.2019. NCCN Guidelines

Criterios clinicos para BRCA1 y 2Cancer de mama CM) Cáncer de ovario (CO)

SEOM1 Independiente de la historia familiar✓ CM ≤35 años*✓ CM Bilateral ≤40 años✓ CM Triple negativo ≤50 años

Dos familiares✓ CM Bilateral y otro ≤50 años✓ CM Varón✓ CM Dos ≤50 años

Tres o más familiares misma rama

CO Epitelial alto grado NO mucinoso

NCCN2 Independiente de la historia familiar✓ CM ≤45 años✓ CM Triple negativo ≤60 años

✓ Varón✓ Cáncer ovario, próstata y/o páncreas mtxDos o más familiares✓ CM <50 años, al menos uno

Todo CO epitelial

≤ 40 años

≤ 60 años

CM Varón

Cáncer ovario, próstata y/o páncreas mtx

1. ¿A quien indicar un panel de genes de cancerhereditario?

▪ Historia personal o familiar que solapa varios posibles sindromes

▪ Familia con historia de cancer que NO encajan en un sindrome particular

▪ Cuando se quiere estudiar 3-5 genes diferentes

1. Who to test

2. When to test

3. What panel to

use and Why


2. ¿Cuando hacer el estudio?

▪ Criterios de estudio ➔ Diagnóstico de cáncer

✓ Implicaciones en cirugia

✓Modificar tratamiento sistemico

✓Desencadena estudio familiar

▪ Beneficio terapeutico

✓Nuevas dianas específicas (iPARP)

✓ Inmunoterapia

IQ profilactica

Neoadyuvancia Platino

Familiares en riesgo

Avances en Cancer Hereditario y Consejo Genetico

2. ¿Cuándo hacer el estudio?

El estudio genetico debe basarse en decisiones terapeuticas

más que en la historia familiar

Tratamientos dirigidos en etapas precoces obligan a

modificar guías y adelantar dichos estudios

Las unidades de cancer familiar y hereditario debemos dar

respuesta sin demora a la solicitud de estudios genéticos,

manteniendo el asesoramiento sobre las implicaciones

personales y familiares

1. Who to test

2. When to test

3. What panel to

use and Why


Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander



Let’s take a break

3.¿Qué panel usar y por qué?

▪ Heterogeneidad de los paneles

- Genes incluidos e información que aportan

- Fiabilidad de los laboratorios

▪ Mayor número de genes mayor probabilidad de

identificar variantes

▪ Interpretación clinica compleja

- Alteraciones genéticas cuyo manejo desconocemos

- Resultados inesperados

40% VUS

Heterogeneidad de los laboratorios (Validez analítica)

▪ Las homologaciones requeridas no estan validadas

▪ Controles no publicados por todos los laboratorios

▪ La extensión de los analisis puede diferir

▪ Vigilancia regulatoria (FDA)

Easton DF, NEJM. 2015

Ningún panel igual a otro

Heterogeneidad de los paneles (Validez clinica)

Ningún panel igual a otro

Heterogeneidad de los paneles (Validez clinica)

Genes incluidos y niveles de información que aportan

• Penetrancia alta

• Screening y manejo bien definido

• Implicaciones familiares claras

Alto riesgo de cancer

• Penetrancia moderada

• Screening y manejo segun resultado del test y de la historia familiar

• Implicaciones familiares con matices

Moderado riesgo de cancer

• Penetrancia baja o no bien conocida

• Manejo no bien establecido

• Implicaciones familiares no claras

¿Bajo riesgo?

BRCA1 y BRCA2TP53PALB2 y quizás PTEN

Genes de alto

riesgo (RR>5)

• CHEK2, ATM y NF1Genes de riesgo

moderado (RR2-4)

• STK11, CDH1 y NBN

• Estimaciones imprecisas y probablemente sobreestimadas

Otros genes

asociados

Easton DF, NEJM. 2015

Cancer de Ovario Hereditario

▪ 20% del cáncer epitelial, alteraciones en:

✓ Sistema de Recombinación Homóloga de doble cadena

(HR)

✓ Sistema de apareamiento de bases, MMR (Sº Lynch)

✓PTEN (Sº Cowden)

✓ TP53 (Sº Li Fraumeni)

BRCA1/254%Lynch

34%

Non BRCA HR9%

Otros3%

N.J. Carter, et al.Gynecol Oncol (2018)

Homologous Recombination

Presented By Christine Walsh at 2018 ASCO Annual Meeting

Genes de alto riesgo (RR>5)



Riesgo moderado (RR 2-4)

Hereditary predisposition to ovarian and breast cancer, looking beyond BRCA1/BRCA2

Minion LE. Gynen Oncol 2015

911 pacientes estudiados con un panel de 19 genes, 67 mutaciones

BRCA1 BRCA2

BRIP1 RAD51C RAD51D

DICER1

SMARCA4OvarioMama

ATM CHEK2

MLH1, MSH2, MSH6STK11

BARD1, MUTYH, NBN, CDH1

NF1

3.¿Que panel usar y por que?


✓Genes incluidos e información que aportan

✓ Fiabilidad de los laboratorios


identificar variantes 40% VUS

Aplicación clínica de paneles multigénicos: desafíos del asesoramiento y la gestión del riesgo de cáncer

Slavin TP. Front Oncol. 2015

348 pacientes

Aplicación clínica de paneles multigénicos: desafíos del asesoramiento y la gestión del riesgo de cáncer

Slavin TP. Front Oncol. 2015

VUS 42%

➢ Manejo en base a la historia personal y/o

familiar

➢ NO por la VUS hasta que no se demuestre

su patogenicidad

3.¿Qué panel usar y por qué?


✓Genes incluidos e información que aportan

✓ Fiabilidad de los laboratorios


identificar variantes

▪ Interpretación clinica compleja

✓Resultados inesperados

✓Alteraciones genéticas cuyo manejo desconocemos

40% VUS

Implementación de NGS en cáncer hereditario: Programa de Cáncer Hereditario Comunidad Valenciana (FamCan-NGS)

Ramirez-Calvo et al.HCCP. 2019

19 variantes de P/LP en 15 probandos (16%) que afectan a 11 genes diferentes

91 pacientes15 mutación

4 con doble mutación

MUTYH

BRCA1

BRCA2 TP53

Fenotipo y resultado del estudio genetico discordantes

Mutación en BRIP1 y fenotipo Sº Lynch

Ramirez-Calvo et al.HCCP. 2019

En general con los paneles geneticos…

1. Mayor tasa de mutaciones deletereas

2. En ocasiones mas de una mutación patogenica

3. Mas variantes de efecto clinico desconocido (VUS)

4. Fenotipo y resultado genetico pueden ser discordantes

x2

40%

Implicaciones de estudios en linea germinal

▪ Manejo de pacientes con cancer:

- Decisiones de tratamiento sistémico

- Decisiones quirurgicas

▪ Manejo de supervivientes:

- Riesgo de otros tumores

Inmunoterapia

Platino, Trabectedina

iPARP

Kurian W. JAMA.2018

Implicaciones de estudios en línea germinal

▪ Manejo de pacientes con cancer:

- Decisiones de tto sistémico

- Decisiones quirurgicas

▪ Manejo de supervivientes:

- Riesgo de otros tumores

▪ Implicaciones en los familiares:

- Identificar aquellos con riesgo elevado

- Implicaciones reproductivas

iPARPOlaparib, Talazoparib

Olaparib, Rucaparib, Niraparib

BRIP1, RAD51C o RAD51D?

Valor del Verdadero Negativo

MadreCancer mama 50 años

Cáncer mama 30 años

Probando 25 años

Probando en

familia sin test

CHEK2- en probando

CHEK2+ madre

PALB2- en probando con

PALB2+ madre

BRCA1- en probando con

BRCA1+ madre

Riesgo poblacional

Edad

Rie

sgo

acu

mu

lad

o

Click to edit Master title style

Click to edit Master subtitle style

▪ Precaución con la selección de genes y la interpretación de las

variantes

▪ Entrenamiento en asesoramiento genetico es imprescindible

▪ El estudio genetico debe basarse en decisiones terapeuticas

más que en la historia familiar

▪ Las unidades de cancer heredo familiar debemos dar respuesta

sin demora a la solicitud de estudios genéticos, manteniendo el

asesoramiento sobre las implicaciones personales y familiares


Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander



Gracias

implicacionesclínicasdel usode paneles genéticosen ......las unidades de cáncer heredo familiar...

Documents