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IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA TERAPIA SECUENCIAL

Mª José Izquierdo Pajuelo

Servicio de Farmacia. Hospital Infanta Cristina

20 Noviembre 2008

Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz. Servicio de Farmacia


Terapia secuencial, “switch therapy” o “switch

“Se entiende por terapia secuencial la sustitución de un determinado medicamento parenteral de una clase por el mismo vía oral o bien por otro equivalente terapeútico”.

Historia

En 1988, Nightingale y cols, proponen las bases para la aplicación de un programa de terapia secuencial con antibióticos en los hospitales, a través del a Comisión de Farmacia y Terapéutica.

Este programa surge como estrategia, ante la necesidad de racionalizar el uso de estos fármacos cuyo gasto representa un porcentaje importante de los recursos destinados a tratamiento farmacológico


El porqué de estos estudios surge de:

• Importante presión de los sistemas de salud para tratar de reducir los costes sanitarios.

• No olvidar: disminución de las complicaciones asociadas a la vía IV,confort en la administración (vía oral) y posibilidad de alta hospitalaria precoz.

¿A qué fármacos?

Fundamentalmente a la terapia antiinfecciosa:

• Tradicional opinión de mantener la vía IV para el control de la infección

• Por la reciente aparición de antiinfecciosos con una elevada biodisponibilidad oral.


Terapia secuencial con antiinfecciosos

Tradición: la mejor forma de conseguir una rápida instauración de la acción y unos niveles terapéuticos adecuados→ tratamiento IV

Certeza: pacientes con infecciones graves presentan una cierta inestabilidad hemodinámica, problemas gastrointestinales y bajo nivel de consciencia → hospitalización

Actualidad: importante arsenal terapéutico de antimicrobianos con buena biodisponibilidad por vía oral.

“..paso precoz de un antibiótico intravenoso a vía oral, aceptando que este cambio debe producirse tan pronto como se observe una mejoría clínica de los signos y síntomas de la infección, generalmente entre las 48-96 horas a partir del inicio del tratamiento antibiótico intravenoso”.

Objetivo


Etapas de un proceso infeccioso grave no tratado

• Deterioro clínico del paciente→ momento de tratamiento antibiótico

• Instauración del tratamiento:

a) Fase de recuperación: curación

b) Muerte


Momento idóneo para aplicar programa de terapia secuencial

Terapia secuencial

• Fase de recuperación: 3 etapas

a) En las primeras 24-72 horas: paciente que se estabiliza

b) Mejoría clínica precoz: síntomas y signos vuelven a la normalidad

c) Mejoría clínica definitiva: signos y síntomas se normalizan



Indicaciones y contraindicaciones de la terapia secuencial

• Endocarditis estafilocócica izquierda• Infecciones protésicas endovasculares• Meningitis y acceso cerebral• Abscesos no drenados• Empiemas y mediastinítis

Infecciones no candidatas a terapia secuencial

• Neumonía extrahospitalaria y nosocomial• Infección intrabdominal• Neutropenia febril• Infección urinaria alta• Bacteriemia• Infección de piel y tejidos blandos• Infección osteoarticular• Enfermedad pélvica inflamatoria

Infecciones candidatas a terapia secuencial

Condiciones para poder implantar un programa de terapia secuencial

Criterios clínicos:

Paciente clínica y hemodinámicamente estable

Mejoría de signos y síntomas

Sin fiebre

Recuento de leucocitos normales

Tolerancia gastrointestinal

No indicación por características de la infección

Antimicrobiano:

Fórmula oral disponible

Buena biodisponibilidad por vía oral

Elevadas concentraciones sistémicas y tisulares

Elevado índice AUC/ CMI para el germen a tratar.


Ventajas e inconvenientes de la administración intravenosa y oral

Administración IV

Necesidad de hospitalización o atención IV domiciliaria

Administración inadvertida de burbujas de aire

Rápido acceso sistémico en pacientes incapaces de adecuada absorción oral

Riesgo de infección asociado al acceso venoso

Menos dolorosa que la administración IM

Riesgo de flebitisInicio inmediato de la acción

Mayor riesgo de reacciones alérgicas inmediatas

Evita el posible metabolismo de primer paso

Mayor toxicidad por dosis (todo el fármaco pasa a circulación sanguínea)

Biodisponibilidad 100%

InconvenientesVentajas


Ventajas e inconvenientes de la administración intravenosa y oral

Administración ORAL

Menor riesgo de complicaciones (flebitis 70%)

Permite acortar la estancia hospitalaria

Posibles interacciones farmacológicas

Mayor confort al paciente (movilidad e independencia)

Menor tiempo de preparación

Menor necesidad de accesorios para preparación y administración

Falta de cumplimiento por parte del paciente

Menor coste de adquisición

InconvenientesVentajas


Biodisponibilidad:

Es la fracción (F) o porcentaje de fármaco administrado que llega inalterado a la circulación sistémica.

Cuando un medicamento se administra por vía intravenosa tiene por definición una biodisponibilidad de 100% (F=1).

La biodisponibilidad de la vía oral está condicionado por la absorción y el efecto de primer paso hepático.

• Comprende dos aspectos:

Masa: Se expresa en términos de AUC (área bajo la curva) que representa la exposición corporal total al medicamento (Cp/t).

Velocidad de absorción: Concentración plasmática máxima (Cmáx) versus tiempo en alcanzarla (Tmáx)

Equivalentes biológicos o bioequivalentes: son dos medicamentos que siendo equivalentes, presentan perfiles de concentración plasmática versus tiempo (área bajo la curva, Cmax y Tmax) estadísticamente iguales. (se presupone el mismo efecto)

Característica farmacocinéticas de los antibióticos candidatos a terapia secuencial


Pautas propuestas para terapia secuencial

77Pantoprazol 40 mg q 24hPantoprazol 40 mg q 24 h

79Omeprazol 20 mg q 24hOmeprazol 40 mg q 24 h

98Paracetamol 1 g q 6 hParacetamol 1 g q 6 h

80-100Ketorolaco 30 mg q 6 hKetorolaco 30 mg q 6 h

90-100Doxiciclina 100 mg q12 hDoxiciclina 100 mg q12 h

90-100Cotrimoxazol 160-320 mg q12 hCotrimoxazol 160-320 mg q12 h

90-100Cotrimoxazol 160-320 mg q6 hCotrimoxazol 160-320 mg q6 h

96Voriconazol 200 mg q 12 hVoriconazol 200 mg q 12 h

70-75Ciprofloxacino 250 mg q12 hCiprofloxacino 200 mg q12 h

70-75Ciprofloxacino 500-750 mg q12 hCiprofloxacino 400 mg q12 h

90Clindamicina 450-600 mg q8 hClindamicina 600-900 mg q8 h

100Fluconazol 200-400 mg q24 hFluconazol 200-400 mg q24 h

100Linezolid 600 mg q12 hVancomicina 1 g q12 h

100Metronidazol 500 mg q6-8 hMetronidazol 500 mg q6-8 h

100Levofloxacino 500 mg q24 hLevofloxacino 500 mg q24 h

75Amoxicilina-ácido clavulánico 875 mg/125 mg q8 h

Amoxicilina-ácido clavulánico 1 g/125mg 2 g/125mg q8 h

75-89Amoxicilina 875 mg q8 hAmpicilina 1g q6 h

BIODISPONIBILIDAD ORAL (%) ANTIBIÓTICO ORAL ANTIBIÓTICO IV

Estudios clínicos sobre terapia secuencial con antibióticos

Análisis multicéntrico

• 54 hospitales con 78 farmacéuticos clínicos implicados.

• 766 pacientes que fueron tratados inicialmente con antibioterapia parenteral diversa para cuatro tipo de infecciones severas: ITU, respiratoria de vías bajas, de piel y partes blandas y ósea o de articulaciones.

• No se utilizó grupo control, lo que impide determinar el impacto real de la intervención.

• El farmacéutico clínico intervino para promover por parte del médico responsable del paciente el paso de la vo con ciprofloxacino cuando esta conversión era posible.

• La mediana de antibioterapia parenteral fue 4, 6, 6 y 7.5 días para la cuatro infecciones. En cuanto a ciprofloxacino por vo la mediana de días hasta el alta hospitalaria fue de 2, 2, 2 y 4 días respectivamente.

• Los autores estiman 16.732 dosis de antibiótico parenteral evitadas(reducción de las complicaciones asociadas a la vía)


• Programa de intervención farmacéutica realizado por Hunter y Dormaier1.

• En este caso la intervención tiene lugar sobre 10 medicamentos (6 de ellos antiinfeciosos, incluyendo clindamicina, cefuroxima y ciprofloxacino) y se realiza con ayuda de una hoja informativa indicando las ventajas de la TS, la pauta recomendada y el ahorro que se obtiene para cada fármaco en concreto.

• El encargado de valorar si un paciente cumple criterios para el cambio a vo es el farmacéutico con la colaboración, cuando es preciso, con un especialista de enfermedades infecciosas.

• En un periodo de 7 meses, los autores realizan 223 recomendaciones para el cambio a vo, de las que el 80% fueron aceptadas


1 Hunter KA, Dormaier GK. Pharmacist –managed intravenous to oral step-down program. Clin Ther 1995, 17: 534- 40.


• Estudio abierto, controlado y aleatorizado que incluye a 541 pacientes con infección del tracto respiratorio inferior.

• Compara un grupo de pacientes que recibe exclusivamente terapia oral con otro que recibe terapia secuencial, ambos con amoxicilina/ác. Clavulánico, e incluye además, un tercer grupo que recibe TS con cefotaxima (3 días) seguido de cefuroxima-axetilo PO.

• No hubo diferencias en la evolución clínica de los tres grupos, pero si una reducción significativa de la estancia y consecuente coste en el grupo que recibió la terapia oral.

• Los autores reflexionan sobre la necesidad de seleccionar a los pacientes que ingresan por infección respiratoria en un hospital, puesto que un elevado porcentaje de los mismos podría beneficiarse de la vía de administración oral.

• Como crítica al artículo hay que indicar que los pacientes con infección grave fueron excluidos para la TS.


Chan R et al. Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lowerrespiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial. BMJ 1995; 310: 1360-2



Utilización de TS en infecciones urinarias

Trabajo de Cox1 realizado sobre pacientes con ITU complicada, compara ciprofloxacino secuencial con Ceftazidima .

Incluye 77 pacientes, con una duración media de 4 días de Ciprofloxacino IV y 7 días para la vía oral frente a 9 días IV para el grupo de Ceftazidima. El autor concluye una eficacia significativamente mayor en el grupo de ciprofloxacino(p=0.002), con buena tolerancia en ambos regímenes.

1 Cox CE. Brief report: Sequential intravenous and oral ciprofloxacin versus intravenous ceftazidime in the treatment of complicated urinary tract infections. Am J Med 1999.


• Estudio prospectivo y comparativo para evaluar el impacto de la intervención farmacéutica en la promoción de la terapia secuencial con fluorquinolonas. Farm Hosp 2004; 419-425.

• 250 pacientes (113 levofloxacino y 137 ciprofloxacino), siendo 76 y 70, respectivamente, candidatos a un programa de TS.

• El estudio se realizó en 2 fases de 3 meses de duración cada una.

• Envío de un mensaje al médico en el sistema informático de prescripción y se adjuntaba a la hoja de prescripción una nota informativa sobre TS.



17,823,811,414,6Duración estancia

4,17,04,16,3Día conversión

153,3269,0109,9199,5Coste total

6,0 ± 6,74,1 ± 6,65,2 ± 3,12,8 ± 3,2Nº dias OR

3,2 ± 1,06,6 ± 4,33,2 ± 0,96,4 ± 2,7Nº dias IV

Fase intervenciónFase observaciónFase intervenciónFase observación

CiprofloxacinoLevofloxacinoVariables

Proyecto de terapia secuencial en el Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz

Proyecto de terapia secuencial en el Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz


PASADO…

CHUB HP

276.170

231.717

200.000

210.000

220.000

230.000

240.000

250.000

260.000

270.000

280.000

UTILIZACIÓN DE LA VÍA PARENTERAL (CHUB VS HP) (U)

CHUB HP

179.759

186.208

176.000

177.000

178.000

179.000

180.000

181.000

182.000

183.000

184.000

185.000

186.000

187.000

UTILIZACIÓN DE LA VÍA ORAL (CHUB VS HP) (U)

DIFERENCIA DE UTILIZACIÓN DE LA VÍA PARENTERAL Y ORAL (CHUB vs. HP) (U)

-6.449

44.453

-10.000

0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

PARENTERAL ORD

ORAL SOLID

• EXCESO DE UTILIZACIÓN DE LA VÍA PARENTERAL en vez de la oral – Habría que potenciar el uso de la VO– Cómo?

• Protocolos que permitan la aplicación del cambio a la VO de forma automática en determinados fármacos (buena BDP oral). Ej: levofloxacino

• Mediante el SDMDU (Sº Farmacia – Validación Farmacéutica)

• Guía de Terapia Secuencial de la SEIMC

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

PRESENTE…

FASE OBSERVACIONAL : Primera fase del estudio (1 de Julio – 31 de Agosto)

Objetivo: Observar pautas de tratamiento, la duración de tratamiento intravenoso, cambio a vía oral y duración total del tratamiento con Levofloxacino/ Ciprofloxacino cuando no hay intervención para el cambio de la vía IV a la vía oral.

Material y método:

• Selección diaria de los pacientes con tratamiento IV de estos antibióticos través de la aplicación informática de dispensación de dosis unitaria (SDMDU)

• Hoja de Recogida de datos

• Registro en relación al coste del tratamiento por paciente.

FASE INTERVENCIÓN : Segunda fase del estudio:(1 de Septiembre – 30 de Octubre)

Objetivo: Evaluar el impacto de la intervención farmacéutica en la implantación de un programa de Terapia secuencial (TS).

Material y métodos:• Selección de los pacientes (base de datos de SDMDU)• Hoja de recogida de datos.• Criterios de inclusión y exclusión.• Seguimiento y propuesta de cambio a la vía oral (nota informativa al facultativo)• Grado de aceptación y causas de no aceptación (55% aceptadas)• Registro en relación al coste del tratamiento por paciente.

Resultados Levofloxacino

HPS

30,7876,79Coste incremental115,53117,86Coste ideal146,31194,65Coste real

7,07 ± 3,498,04 ± 4,70Duración total tto4,947Día de Conversión

3,55 ± 1,721,72 ± 3,59Nº días VO4,10 ± 1,976,32 ± 3,54Nº días IV

500500Dosis VO (mg/día)500500Dosis IV (mg/día)

7 (25%)10 (40%)No candidato a TS21 (75%)15 (60%)Candidatos a TS

H:11 / M:17H:15 / M: 10Sexo78,81 ± 9,3973,92 ± 19,02Edad

2825Total pacientes

Fase Intervención Levofloxacino

Fase ObservacionalLevofloxacino

Resultados Levofloxacino

HIC


-6,62 ± 4,84Duración total tto3,545,06Día de Conversión

4,54± 2,423,31 ± 3,57Nº días VO4,31± 3,895,49 ± 4,14Nº días IV

500500Dosis VO (mg/día)500537,23Dosis IV (mg/día)

63,62 ± 19,1469,37 ± 16,90Edad3246Total pacientes

Fase Intervención Levofloxacino

Fase ObservacionalLevofloxacino

Resultados Ciprofloxacino

HPS


4,75 ± 2,155,66 ± 3,60Duración total tto3,25,66Día de Conversión


10001000Dosis VO (mg/día)571,43666,66Dosis IV (mg/día)

3 (42,85%)8 (66,66%)No candidato a TS4 (57,15%)4 (33,33%)Candidatos a TSH:0 / M:7H:5 / M:7Sexo

76,86 ± 7,1377,75 ± 11,70Edad712Total pacientes

Fase Intervención Ciprofloxacino

Fase ObservacionalCiprofloxacino

Resultados Ciprofloxacino

HIC


6,61 ± 5,578,94 ± 6,65Duración total tto4,426,41Día de Conversión


1000972,2Dosis VO (mg/día)656,4638,6Dosis IV (mg/día)

12 (30,8%)17 (29,8%)No candidato a TS27 (69,2%)40 (70,2%)Candidatos a TSH:26/ M:13H:34 / M:23Sexo62,2 ± 17,4261,8 ± 21,10Edad

3957Total pacientes

Fase Intervención Ciprofloxacino

Fase ObservacionalCiprofloxacino

RESULTADOSRESULTADOSHIC

Levofloxacino: Se consiguió una disminución de 1,5 días la duración media del tto IV y aumentara 1,2 días la duración media del tto OR. El dia de conversión se logró reducir del 5º día al 3º, mientras que la duración del tratamiento se mantuvo.El coste medio de tratamiento por paciente fue de 173.9 euros en la fase observacional frente a 131.5 en la fase de intervención, lo que representa un 24.4% de disminución

Ciprofloxacino: Se consiguió una disminución de 3 días la duración media del tto IV y aumentara 1 día la duración media del tto OR. El dia de conversión se logró reducir del 6º día al 4º, mientras que la duración del tratamiento se redujo en 2 días.El coste medio de tratamiento por paciente fue de 232,03 euros en la fase observacional frente a 157,17 en la fase de intervención, lo que representa un 32.3% de disminución

RESULTADOSRESULTADOSHPS

Levofloxacino: Se consiguió una disminución de 2,22 días la duración media del tto IV y aumentara 1,8 días la duración media del tto OR. El día de conversión se logró reducir del 7º día al 5º, mientras que la duración del tratamiento disminuyó en un día.El coste medio de tratamiento por paciente fue de 194,65 euros en la fase observacional frente a 146,31 en la fase de intervención, lo que representa un 24.8% de disminución

Ciprofloxacino: Se consiguió una disminución de 1,25 días la duración media del tto IV y aumentara 1 día la duración media del tto OR. El día de conversión se logró reducir, mientras que la duración del tratamiento disminuyó en un día.El coste medio de tratamiento por paciente fue de 155.72 euros en la fase observacional frente a 116.37 en la fase de intervención, lo que representa un 25.3% de disminución

FUTURO…

CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Comisión de Farmacia y Terapéutica

• Seguimiento del programa de TS

• Automatizar la validación a través del SDMDU (sistemas de prescripción electrónica)

• La intervención directa del médico en el momento de establecer la indicación de TSA en un paciente determinado constituye un elemento crucial en la instauración de esta estrategia terapéutica.

• Nuevos estudios (Ej: complicaciones relacionadas con la vía IV)

• TS en otros grupos farmacológicos. (ej: pantoprazol/omeprazol)

• Profundizar en el conocimiento de la TS como estrategia terapéutica para reducir contraindicaciones de la vía optimizando los costes, sin comprometer la eficacia del tratamiento antibiótico.

¡¡Muchas gracias por vuestra atención!!

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