Impiego della PCT nell’appropriato utilizzo degli antibiotici

Pietro Caramello

Malattie Infettive e Tropicali “A”

Ospedale Amedeo di Savoia, Torino

Controllo Infezioni Ospedaliere

Ospedale San Giovanni Bosco, Torino

Savona, 15 ottobre 2009

Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1006–8Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1006–8

Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med2003; Zaragoza Clin Microbiol Infect 2003; Vallès Chest 2003

HarbarthZaragozaKangVallèsGarnacho-MonteroIbrahim

468166 286339270451

211 4539 23.5

151 52,850 14,546 17

147 32,6

Autore BSI-sepsi/shock non appropriaton %

Nei confronti del paziente• migliorare l’esito• minimizzare gli effetti collaterali

Nei confronti della comunità• ridurre l’insorgenza di nuove resistenze o la diffusione di quelle esistenti

• Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni– fattori predittivi e di rischio

• Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD)

– dose corretta per il paziente• peso• situazione fisio/patologica

– modalità di somministrazione• Tempestività• Durata

Sede di ricovero

Mancato riconoscimento di:• fattori di rischio per microrganismi• possibili resistenze batteriche• gravità clinica

Iregui Chest 2002;22:262Schramm Crit Care Med 2006;34:2069Liapikou Clinical Infectious Diseases 2009; 48:377–85Yandiola CHEST 2009; 135:1572–1579Charles Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375–84

Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003

• ricovero in chirurgia• infezione nosocomiale• infezione da germe multiresistente• infezione fungina o polimicrobica

• Microrganismopiù probabilmente appropriato

•K.pneumoniae 31.1 vs 15.2% [P = 0.001] •Enterobacter spp. 36.3 vs 24.5% [P = 0.030]

più probabilmente non appropriato•P.aeruginosa 10.4 vs 39.7% [P < 0.001]

• Infezione fungina (OR, 47.32; 95% CI, 5.56–200.97)• Precedente trattamento antibiotico nell’ultimo mese(OR, 2.23; 95% CI, 1.1–5.45)

99,3

72

25

79 81,377,8

33,3

87,5

10095,6

0

20

40

60

80

100

120

S.pneumoniae Gram neg P. aerug S. aureus LegionellaBodì, CID 2005Casistica personale 2004-2006

Bodì CID 2005; CAP 2004-2004, studio retrospettivo, dati personali

Trattamento antibiotico non appropriato

Il trattamento empirico inappropriato -inadeguato è un fattore indipendente di letalità

ospedaliera nei pazienti critici (infezionicomunitarie e nosocomiali)

10 anni di letteraturaCisneros CID 1996; Rello Am J Respir Crit Care Med 1997; Vallès J Clin Infect Dis 1997; Pedersen Scand JID 1997; Gatell Rev Infect Dis 1988; Kollef Chest 1999; Georges Intensive Care Med 1999; Kollef CID 2000; Ibrahim Chest 2000; Harbarth Am J Med 2003; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003; Kollef Am J Med 2003; Vallès Chest 2003; MacArthur CID 2004; Kim Clin Microbiol Infect 2006

CAP, VAP, Batteriemie nosocomiali, sepsi/shock settico

Rello 1997; Kollef 1998; Ibrahim 2000; Luna 1997, Harbarth 2003; Vallès 2003

30,89,5Dati personali

CAP gravi

Luna - VAP

0 20 40 60 80 100

IbrahimSepsi – sepsi grave - BSI

Kollef - VAP

Rello - VAP

Letalità (%)

Iniziale appropriataIniziale non appropriata

Harbarth - Sepsi grave

Vallès - BSI

15,637

33,560,8

28,461,9

3891

2439

30,663

30,89,5Dati personali

CAP gravi 30,89,5Dati personali

CAP gravi 30,89,5Dati personali

CAP gravi 30,89,5Dati personali

CAP gravi

Luna - VAP

0 20 40 60 80 100

IbrahimSepsi – sepsi grave - BSI

Kollef - VAP

Rello - VAP

Letalità (%)

Iniziale appropriataIniziale non appropriata

Harbarth - Sepsi grave

Vallès - BSI

15,637

33,560,8

28,461,9

3891

2439

30,663

Luna - VAP

0 20 40 60 80 100

IbrahimSepsi – sepsi grave - BSI

Kollef - VAP

Rello - VAP

Letalità (%)

Iniziale appropriataIniziale non appropriata

Harbarth - Sepsi grave

Vallès - BSI

15,637

33,560,8

28,461,9

3891

2439

30,663

Kang AAC 2005

132 sepsi ad alto rischio *67 (50.8%) appropriato65 (49.2%) non appropriato

Letalità29 (43,3)41 (63,1) (P 0.023)

Kang268 pazienti135 (47.2%) trattamento appropriato151 (52.8%) trattamento non appropriato

Letalità27.4%38.4% (P 0.049)

154 sepsi basso rischio §68 (44,2%) appropriato86 (49.2%) non appropriato

Letalità8 (11,8)

17 (19,8) (P<0.181)

132 sepsi ad alto rischio *67 (50.8%) appropriato65 (49.2%) non appropriato

Letalità29 (43,3)41 (63,1) (P 0.023)

* polmone, peritoneo, origine sconosciuta § vie urinarie, CVC* polmone, peritoneo, origine sconosciuta § vie urinarie, CVC

Jordi Vallés CHEST 2003; 123:1615–1624

Survival rate according to the presence of shock and empiric antibiotic treatment (log-rank test, p < 0.001)

Pietro Caramello, 2009

Appropriatezza della terapia antibiotica: tempestività

Kumar A Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34(6):1589–96

Appropriatezza della terapia antibiotica: durata

Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:2588–98

Farmacocinetica e farmacodinamica

La PD mette in relazione i parametri di PK con l’effetto farmacologicoPer gli antibiotici ciò significa mettere in relazione le concentrazioni con la potenza

anti-infettiva

Roberts: Crit Care Med, Volume 37(3).March 2009.840-851

Pietro Caramello, 2009

Farmacocinetica e farmacodinamica

Roberts Crit Care Med 2009;37(3):840-851

2.391 CAP - 2.102 valutabili235 (11%) ricoverati in ICU

Shock settico 132 pazienti57 (43%) dei pazienti con shock settico è stato ricoverato in ICU (75 in ED)91 (69%) non sono stati intubati

Letalità a 30 gg: ICU 2 (6%) vs ED 17 (30%)

• Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni– fattori predittivi e di rischio

• Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD)

– dose corretta per il paziente• peso• situazione fisio/patologica

– modalità di somministrazione• Tempestività• Durata

Sede di ricovero

Due pazienti molto simili

Paziente con sepsi grave Paziente con SIRS non infettiva

Febbre (o ipotermia)Leucociti elevati o bassi

� CRP, � VES� Frequenza cardiaca� F.respiratoria Insuff. d’organo

SIRS Criteri

Nguyen H.B. et al. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines Ann Emerg Med 2006;48(1):28-48

Epidemiologia SIRS

La prevalenza di SIRS (Sindrome Risposta La prevalenza di SIRS (Sindrome Risposta Infiammatoria Sistemica) Infiammatoria Sistemica) èè alta:alta:

•• 33% di pazienti ospedalizzati33% di pazienti ospedalizzati•• 50% di pazienti ICU50% di pazienti ICU•• 80% di pazienti in ICU cardiologica80% di pazienti in ICU cardiologica

C Brun-Buisson Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74

Necessità clinica di markers attendibili per differenziare SIRS da Sepsi e per la diagnosi ed il

monitoraggio di sepsi gravi e shock settici in pazienti ICU

Sepsi: epidemiologia E’ la principale causa di morte nelle ICU

Incidenza: Continuo incremento nelle ultime decadi• 500.000 – 700.000 paz. con sepsi grave in USA e Europa• 2-5 casi di sepsi per 1.000 pazienti in ospedale• 3%-5% dei pazienti ICU• 9%-16% dei pazienti ICU di chirurgia

Mortalità: 40%-50% (invariata da decenni)

Sands et al. JAMA 1997; 278: 234; Linde-Zwirble et al. Crit Care Med 1999; 27:A33; Brun-Buisson et al. JAMA 1995; 274: 968;

Angus: Crit Care Med 2001;29(7):1303-1310

Sepsi – epidemiologia - letalità

da: Rangel-Frausto M, Pttet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA. 1995;273:117-123

Due pazienti molto simili

Paziente con sepsi grave Paziente con SIRS non infettiva

Il mancato riconoscimento dell’infezione causa aumento della letalità

Revised Surviving Sepsis Guidelines

I biomarkers possono rispondere a questi interrogativi ?

• Diagnosi� Il paziente ha un’infezione ?� E’ batterica ?, fungina ? virale ?� Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?

� neutropenia� malattie autoimmuni� post-chirurgia

� E’ un’infezione grave ?� SIRS/Sepsi grave/shock settico ?� Polmonite grave ?

• Appropriatezza della terapia� Il paziente risponde al trattamento ?

• Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?

• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?

• Sono tanto più validi quanto rispecchiano aspetti fisiopatologici della risposta infiammatoria e non sono influenzati da altri fattori come immunodepressione, neutropenia, trattamento steroideo• E’ necessario un test affidabile, riproducibile con metodica sensibile in grado di identificare anche minimi aumenti rispetto al valore base e soglia.

Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006

Marker idealeSensibile da permettere di identificare tutti i pazienti

infetti

Harbarth Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402

Pazienti di Medicina e Chirugia in terapia intensiva con SIRS e sospetti focus di infezione (n=78)

PCT vs. citochine

10 Studi, 905 Pazienti

Confronto tra PCT e CRP nella diagnosi differenziale tra infezione batterica e reazione infiammatoria non-infettiva

PCT: 88 % Sensibilità / 81 % SpecificitàCRP: 75 % Sensibilità / 67 % Specificità

A. Simon et al., Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis Clin Infect Dis. 2004 Jul 15;39(2):206-17

Infezione batterica vs. non-infezione

Gendrel, Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 875-81

PCT e diagnosi differenziale

PCT CRP IL-6

Invasiva(meningite, setticemia)

Locale

Virale

Valori dei biomarcatori in diversi gruppi febbrili

Eberhard, Arthritis & Rheumatism, 1997

Studio:53 Pazienti (18 SLE, 35 AAV;16 episodi settici)

Risultati:

Valori di PCT > 0.5 ng/ml hanno rilevato le infezioni sensibilità 100%specificità 84%

PCT nelle malattie autoimmuni (es. LES, Vasculiti)

“La batteriemia da Gram negativi può essere associata a valori maggiori di PCT rispetto alle batteriemie da Gram positivi”

Valori di 16 ng/mL hanno valore predittivo positivo del 83% per batteriemia da gram negativi

Febbre nei neutropenici

- Studio Europeo prospettico multicentrico (9 centri)

- 158 pazienti leucemici adulti, prima e dopo febbre post-chemioterapia

Giamarellou H.; Clin Microbiol Infect. 2004 Jul;10(7): 628-633.

Febbre nei neutropenici

PCT > 5.0 ng/mL forte indicatore di Sepsi Severa

PCT PCR

Pazienti neutropenici febbriliSakr Y et al. The Role of Procalcitonin in Febrile Neutropenic Patients: Review of the

Literature Infection 2008;36:396-407

Metanalisi: 30 articoli

• aumento più tardivo (24 ore) rispetto a non-neutropenicidella sepsi ed esito

• >2 ng/ml: sens. 90%, spec. 87% per sepsi severa vs inf. localizzata• >5 ng/ml: sens 83,3%, spec. 100% per sepsi severa vs inf. localizzata• FUO: maggiori valori in pazienti che non rispondono a trattamento empirico• Aumento o persistenza di valori elevati in non survivors

• Funghi: livelli inferiori rispetto a infezioni batteriche; elevati in asoergillosi

• Distinzione tra infezione vs non-infezione

•Relazione con severità

• Valore di PCT secondo agente infettante

invasiva (>3 ng/ml al V giorno: sens: 80%, spec. 100% (Ortega, Br J Hematol 2004)

La PCT può essere utile nel distinguere forme infettive da forme non-infettive in pazienti neutropenici. Valori < 0,5 ng/ml si osservano raramente in pazienti con infezioni batteriche, tuttavia sono possibili nelle prime fasi di febbre (24 ore) e in corso di infezioni fungine.Sono importanti determinazioni sequenziali sia nella fase iniziale, sia nella valutazione della risposta alla terapia.

I biomarkers possono rispondere a questi interrogativi ?

• Diagnosi� Il paziente ha un’infezione ?� E’ batterica ?, fungina ? virale ?� Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?

� neutropenia� malattie autoimmuni� post-chirurgia

� E’ un’infezione grave ?� SIRS/Sepsi grave/shock settico ?� Polmonite grave ?

• Appropriatezza della terapia� Il paziente risponde al trattamento ?

• Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?

• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?

Polmonite grave

• Antibioticoterapia appropriata• Scelta tempestiva della sede di trattamento

La valutazione della gravità è determinante

Sono stati proposti molti punteggi che definiscono il rischio di letalità (PORT, CURB-65), ma non sono precisi nell’identificare i pazienti più gravi o la sede appropriata per il trattamento

Polmonite - Criteri di gravità IDSA/ATS

Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375–84

PCT in Emergency Room (ER)

Relazione tra gravità della malattia e valori di PCT

Hausfater P. et al., Critical Care 2007, 11:R60 doi:10.1186/cc5926

Crit Care Med 2003;31:1737-41

PCT si correla meglio con la gravitàdella sepsi (SOFA score) rispetto alla CRP

Various reports suggest that dual therapy within the first 48–72 h of pneumonia onset improves survival in the subset of bacteremic patients with high severity

Clin Infect Dis 2004;39:206-17

PCT come marker di Sepsi

PCT è un marker di sepsi più sensibile e specifico della CRP

(sensibilità 88 vs 75% e specificità 81 vs 67%)

Crit Care Med 2003;31:1737-41

PCT è un marker di sepsi più sensibile e specifico della CRP

PCT

CRP

PCT come marker di Sepsi

La PCT rappresenta un buon marker diagnostico biologico per sepsi, sepsi severa o shock settico,

superiore alla PCR

Crit Care Med 2006;34:1996-2003

PCT vs PCR

PCT: pazienti con VAP documentata bassi livelli o non dimostrabiliTuttavia la sua presenza correla in modo forte con la presenza di VAPBuona correlazione con prognosi ed è un ottimo marcatore di gravità

Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:A326.Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:48–53

Confronto di PCR, LPS, IL-6, PCR nella diagnosi di infezione e sepsiPCR la migliore precisione per infezione (AUC 0.83)

Gaini et al. PCT, lipopolysaccharide binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care 2006; 10:R53

194 pazienti (sepsi)104 CAPPCR miglior marker diagnostico, (AUC: 0.83 versus 0.77, PCT) La PCT correla meglio con la gravità

Kofoed et al. Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective study. Crit Care 2007; 11:R38

PCR miglior precisione per infezionePCT miglior performance per gravità

Sepsi e livelli di PCT

La PCT non è in grado di differenziare in modo affidabile la sepsi da altre cause non infettive o SIRS in adulti critici

I risultati dello studio non possono supportare un impiego diffuso della PCT in setting di pazienti critici

682 lavori identificati solo 18 inclusi

“Studies were excluded if they included patients who did not have SIRS or were not critically ill; included too narrow spectrum of patients, such as abdominal sepsis or septic shock; were duplicated studies; were pediatric studies; were limited to very restrictive subgroups, such as cardiac surgery, pancreatitis, meningitis, or burns.”

Un giudizio negativo

Falsi positivi

� Chirurgia up to 7 ng/ml� Politrauma around 5 ng/ml� Shock cardiogeno up to 10 ng/ml� Neonati up to 20 ng/ml day 2� Farmaci (OKT3) up to 50 ng/ml� Ustioni around 2 ng/ml� Circolazione extracorporea 2 – 100 ng/ml� Tumori up to 50 ng/ml� Cirrosi up to 4 ng/ml� Emodialisi around 1 ng/ml� Goodpasture Syndrome av. 34 ng/ml� Alzheimer, Dementia up to 0,6

ng/ml in Liquor

Il biomarker può rispondere a questi interrogativi ?

• Diagnosi� Il paziente ha un’infezione?� E’ batterica ?, fungina ? virale ?� E’ un’infezione grave ?

� SIRS/Sepsi grave/shock settico ?� Polmonite grave ?

� Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?� neutropenia� malattie autoimmuni� Post-chirurgia

• Appropriatezza della terapia� Il paziente risponde al trattamento ?

• Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?

• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?

Monitorizzare la risposta clinica alla terapia

Marcatore ideale• Ampio range di valori• Assenza di fenomeno “esaurimento”• Decadimento parallelo a eliminazione della infezione

PCT e PCR hanno una eliminazione continua, “firstorder elimination kinetics”

Seligman et al. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2006; 10:R125

PCT come indice prognostico

Hector U, et al. Crit Care Med 1999;27:498-503; Mueller B, et al. Crit Care Med 2000;28:977-83; Clec’h C, et al. Crit Care Med 2004;32:1166-9; Carrol ED, et al. Crit Care Med. 2005;33:224-5; Castelli GP, et al. Minerva Anestesiol 2006;72:69-80; Boussekey N, et al. Intensive Care Med 2006;32:469-72; Seligman R, et al. Crit Care 2006;10:R125; Rau BM, et al. Arch Surg 2007;142:134-42

L’asportazione di un focus infettivo o una corretta terapia antibiotica determinano un abbassamento dei livelli di PCT

Valori di PCT elevati e protratti nel tempo hanno un significato prognostico sfavorevole.

Valore prognostico della PCT

Harbarth Am J Respir Crit Care Med (2001),

Letalità a 90 giorni e modificazione delle concentrazioni di PCT giorno per giorno

• Valori in aumento della PCT sono un segno di allarme ed identificano precocemente i pazienti a rischio

• PCT può permettere di prevenire complicanze settiche potenzialmente letali

Jensen et al., Crit Care Med 2006; 34:2596-2602

> 1 ng/ml

< 1 ng/ml

Il biomarker può rispondere a questi interrogativi ?

• Diagnosi� Il paziente ha un’infezione?� E’ batterica ?, fungina ? virale ?� E’ un’infezione grave ?

� SIRS/Sepsi grave/shock settico ?� Polmonite grave ?

� Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?� neutropenia� malattie autoimmuni� Post-chirurgia

• Appropriatezza della terapia� Il paziente risponde al trattamento ?

• Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?

• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?

Consumo di antibiotici in 26 Paesi Europei

� Il consumo di antibiotici èmolto variabile tra i vari paesi in Europa

• Dose giornalieraDDD (Defined Daily Dosis /1000 popolazione– Francia: 32 DDD– Italia: 26 DDD– Germania: 15 DDD– Olanda: 10 DDD

Gossens H, Lancet 2005; 365: 579-87

I

Appropriatezza della terapia antibiotica: durata

Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:2588–98

Am J Resp Crit Care Med 2008;177:498-505

PCT: nuovi possibili utilizzi:guida alla terapia antibiotica

79 pz critici con sepsi40 pz. standard group39 pz. procalcitonin-guided group

Nel procalcitonin-guided group riduzione della durata della terapia antibiotica di 3.5 giorni senza peggiorare l’outcome

(mortalità, tempi di ricovero in ICU e ospedalizzazione)

Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498

6 days10 days

Shorter antibiotic durationShorter antibiotic durationShorter antibiotic durationShorter antibiotic duration

Shorter ICU stayyShorter ICU stayShorter ICU stayShorter ICU stay

Shorter hospital stayp yShorter hospital stayShorter hospital stay

Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498

Christ Crain AJRCCM 2006 174:84

ProCapDiagnosis and Guide for AB

Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006

Prospective interventional trial: 302 patients

Pneumonia Severity Index Risk Class

Christ Crain AJRCCM 2006 174:84

Correlazione tra PCT e

batteriemia

Nakamura A et al. Efficacy of procalcitonin in the early diagnosis of bacterial infections in a critical care unit

Shock. 2009;31(6):586-91

116 pazientiPCT in relazione a emocoltura e polymerase chain reaction Elevati in pazienti con batteriemiaValori moderatamente elevati in pazienti con fungemia (DNA)ROC area PCT>PCR

CutoffAlto valore predittivo negativo: 0,38 mcg/LAlto valore predittivo positivo: 0,83 mcg/L

PCT utile nella diagnosi di batteriemiaValore addizionale all’emocoltura ed alla PCR

136 pazienti : no infezioni batteriche

73 non colonizzati43 colonizzazione multifocale20 candidiasi invasiva + colonizzazione multifocale

Measurement of serum PCT in addition to calculation of the CS in critically ill patients exhibiting multifocal Candida spp colonization without bacterial

infection might be useful for the risk assessment of further IC. Early antifungal therapy might be considered in patients with a CS �3 points

combined with a PCT �0.3 ng/ml.

Leon C, et al. A bedside scoring system (‘‘Candida score’’) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with candida colonization Crit Care Med 2006;34:730–737

• I cut-off devono essere adattati ai differenti scenari clinici e ai tipi di infezione• Nella sepsi (una sindrome) i livelli dipendono dalla origine e dalla estensione e dalla microbiologia: variabile repertorio di biomarkers in seguito a diversi stimoli• Possono essere utili nel follow-up: la dinamica ha implicazioni prognostiche rilevanti• Possono influenzare e modificare la decisione clinica (es. terapia antibiotica)

Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006

I marcatori biologici possono essere un utile strumento per ottimizzare e accelerare la diagnosi clinica inseriti nel contesto di una valutazione clinica (score) e microbiologica approfondita e

molto attenta

2007

Altri biomarkers di stress d’organo o di risposta sistemica, biologiamolecolare per frammenti di microrganismi, pattern genetici che

predicano esito clinico, risposta ai farmaci saranno in un prossimofuturo disponibili.

La PCT è un primo passo per un approccio su misura per un piùappropriato impiego degli antibiotici