IMMUNOPATOLOGIA

L’immunopatologia è quella branca della Patologia che studia le disfunzioni del sistema immunitario.La normale risposta immunitaria di un organismo è detta NORMERGIA.La risposta immunitaria patologica è detta PATERGIA.L’immunità può essere alterata in quanto vi è : -IPERERGIA(eccessiva risposta) -IPOERGIA(difettiva risposta che in taluni casi può sfociare in ANERGIA cioè la totale assenza di risposta)

1)MALATTIE DA IPERERGIA(aumentata risposta immunitaria)

Sono anche dette REAZIONI ALLERGICHE O REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’.Questo tipo di patergie viene definito ALLERGIA,cioè una risposta immunitaria alterata(dal greco).Oggi tuttavia si tende a considerare come allergie solo le ALLERGIE PROPRIAMENTE DETTE O ATOPIE,cioè malattie causate da particolari predisposizioni genetiche e localizzate a distretti dell’orgenismo(cute,mucose respiratorie,gastroenteriche).Ne sono un esempio le dermatiti atopiche di alcune razze canine:Dalmata,Terriers,Setter irlandesi.Le reazioni di ipersensibilità appartengono a due grandi categorie:

-IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA O IPERSENSIBILITA’ MEDIATA DA ANTICORPI SOLUBILI

-IPERSENSIBILITA’ RITARDATA O CELLULO-MEDIATA

Il nome di questa due ipersensibilità può trarre in inganno, in quanto non tutte le ipersensibilità immediate sono davvero tali(vedi fenomeno di Arthus).La differenza sostanziale ,infatti, sta nella maniera attraverso cui è possibile trasferire la sensibilizzazione in modo passivo da un soggetto sensibilizzato ad uno non sensibilizzato.Nella ipersensibilità immediata il soggetto può ricevere la sensibilizzazione attraverso l’inoculo di siero proveniente da animale sensibilizzato,visto che entrano in gioco gli anticorpi.Nella ipersensibilità ritardata ,invece,la sensibilizzazione può avvenire soltanto attraverso l’utilizzo di cellule(linfociti),visto che interessa l’immunità cellulo-mediata.

CLASSIFICAZIONE DI GELL E COOMBS

Nel 1968 Gel e Coombs classificarono le ipersensibilità in quattro tipi(I,II,III,IV) ,ciascuno facente parte di una delle due categorie di ipersensibilità sopracitate.

A)IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATE:-IPERSENSIBILITA’ DI I TIPO -IPERSENSIBILITA’ DI II TIPO -IPERSENSIBILITA’ DI III TIPO -IPERSENSIBILITA’ DI IV TIPO

B)IPERSENSIBILITA’ RITARDATA:IPERSENSIBILITA’ DI IV TIPO

A)IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATE o DA ANTICORPI UMORALI(SOLUBILI)

1) IPERSENSIBILITA’ DI I TIPO O IPERSENSIBILITA’ ANAFILATTICA

Descrizione

E’ una reazione che coinvolge gli anticorpi IgE,detti anche REAGINE,che si producono quando particolari antigeni detti ALLERGENI,penetrano all’interno dell’oragnismo.Quando un allergene penetra nell’organismo,viene processato dalle cellule APC e presentato ai linfociti Th2,i quali producono l’ IL4,che favorisce la commutazione di classe delle molecole anticorpali IgM ,presenti sulla superficie dei linfociti B,in IgE(in questo processo si ricordi l’azione delle IgD di membrana).

Le IgE sono γ-globuline con tropismo per i granulociti basofili e per le mast zellen(mastociti).

Al primo contatto con l’allergene avviene la FASE DI SENSIBILIZZAZIONE o FASE DI INDUZIONE : vengono prodotte,in pratica,una modesta quantità di IgE e soprattutto si creano delle cellule B della memoria.Le IgE vengono rilasciate in circolo e vanno a legarsi attraverso la porzione Fc della molecola anticorpale coi RECETTORI AD ALTA AFFINITA’ (FcεRI) presenti sui GRANULOCITI BASOFILI circolanti e sui MASTOCITI TISSUTALI.Ovviamente in base alla concentrazione specifica dei mastociti negli organi delle varie specie ,si avrà una diversa localizzazione della risposta anafilattica tipica per ciascuna specie e coinvolgente determinati organi target, detti ORGANI DI SHOCK.

Un controllo della quantità di IgE prodotte in questa fase viene effettuato dai LINFOCITI Th1,grazie alla produzione di INTERFERONE γ,che inibisce la commutazione di classe delle IgM in IgE.

E’ importante che tra la prima esposizione all’Ag(che porta alla sensibilizzazione del soggetto verso quell’Ag) e la seconda esposizione(a cui segue la risposta anafilattica),intercorra un lasso di tempo (PERIODO DI LATENZA),tale da garantire sia la formazione di un numero adeguato di linfociti B secernenti le IgE specifiche ,sia il legame di tali IgE con mastociti(CD23)e granulociti basofili.

Alla seconda esposizione allo stesso allergene avviene la FASE DI REAZIONE ANAFILATTICA O FASE DI INDUZIONE. I linfociti B già specifici per quell’antigene,si trasformano in plasmacellule e iniziano una forte produzione

di IgE.Inoltre sui basofili e sulle mast cellule sono già presenti le IgE specifiche per quell’allergene,quindi la risposta immunitaria stavolta sarà più rapida.La DEGRANULAZIONE delle mast cellule e dei basofili avviene allorquando l’antigene si lega contemporaneamente al sito combinatorio di due IgE vicine ,formando un ponte(CROSS LEGAME).

Un aspetto molto importante nell’ipersensibilità di I tipo è la DIAPEDESI DEI GRANULOCITI EOSINOFILI ,che ha una AZIONE MODULATORIA: gli eosinofili vengono attratti nel luogo dell’infiammazione da fattori chemiotattici liberati dai basofili e dalle mast zellen stessi,una volta nel sito infiammatorio essi rilasciano PGE,che interagiscono con basofili e mast cellule,facendo aumentare i livelli di AMPc intracellulari e quindi inibendo il rilascio dei granuli. Altresì bisogna ricordare che i granuli degli eosinofili contengono una ISTAMINASI,che degrada l’istamina presentte in ambiente extracellulare.Un altro aspetto degno di nota è l’importanza delle reazioni di ipersensibilità nel corso di infestioni parassitarie intestinali ,dove il rilascio locale di IgE comporta permeabilizzazione dei vasi intestinali con fuoriuscita di anticorpi protettivi delle mucose(IgA E IgG).Questo fenomeno prende il nome di “SELF-CURE PHENOMENON” O “TERAPIA AUTOGENA”.Ricordo che:le frazioni C5a e C3a del C’ sono delle ANAFILOTOSSINE,in quanto fanno degranulare i basofili e le mast cellule.

Mediatori chimici

-ISTAMINAE’ contenuta nei granuli delle mast cellule(1000 granuli per mastocita!!!) e dei basofili.Origina dalla decarbossilazione dell’istidina.La sua azione è BREVE.E’ una sostanza ad azione VASODILATATORIA e (grazie al fatto che induce la contrazione delle cellule endoteliali)la PERMEABILIZZANTE.Attiva la CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA.E’ il principale mediatore dell’anafilassi nella PECORA,nel CAVALLO e nel SUINO.Il controllo della liberazione dell’istamina avviene attraverso la concentrazione intracellulare dell’AMPc,il quale aumentando inibisce il rilascio dei granuli.Catecolamine β-adrenergiche(adrenalina),PGE,istamina stessa inibiscono il rilascio di istamina facendo aumentare i livelli intracellulari di AMPc.

-SEROTONINA O 5.IDROSSITRIPTAMINA(5-HT)E’ anch’essa contenuta nei granuli dei basofili e delle mast zellen.Ha azione VASODILATATORIA , PERMEABILIZZANTE , CONTRAENTE LA

MUSCOLATURA LISCIA e molto BREVE. Deriva dalla decarbossilazione del Trp (triptofano) con aggiunta di un gruppo idrossilico in posizione 5.E’ il principale mediatore dell’anafilassi nel BOVINO.-EICOSANOIDI:-a)PROSTAGLANDINE(PG)Sono sostanze di natura lipidica(idrossiacidi insaturi a lunga catena con 20 atomi di C).La struttura di base è l’acido prostanoico.Vengono denominate dalla A alla I in base alla diversa composizione chimica(le G e le H sono dette ENDOPEROSSIDI,le I PROSTACICLINE) e viene fatto seguire un piccolo numero per indicare il numero di doppi legami presenti(da 1 a 3) .La lettera α indica la presenza di un ossidrile sul carbonio α.Vengono prodotte a seguito dell’attivazione della FOSFOLIPASI A2,enzima che libera l’ACIDO ARACHIDONICO dalle membrane cellulari e lo porta nell’ambiente intracellulare ,dove può seguire due vie:VIA CICLOSSIGENASICA,che porta alla formazione della PGs e trombossani e la via LIPOSSIGENASICA,che porta ai leucotrieni e alle lipossine.La formazione delle PGs a partire dall’acido arachidonico è catalizzata dalla PROSTAGLANDINA SINTETASI.Esistono delle caratteristiche distintive delle PGs rispetto all’istamina e alla serotonina e riguardano:1) azione durevole(inizia dopo 3 ore dall’introduzione dell’Ag e raggiunge il max dopo 18-24h); 2) sintesi istantanea(non hanno sedi di accumulo o deposito); 3)possono venire prodotte da tutti i tipi di cellule.Le PGs hanno varie funzioni:1)vasodilatano ;2)sensibilizzano le terminazioni nervose dolorifiche; 3)inducono la febbre(PGE1); 4)contraggono la muscolatura liscia(PGF2α e PGG2).In particolare nelle reazioni anafilattiche è coinvolta la PGG2,che ha azione di contrazione della muscolatura liscia e vasodilatatoria.L’azione pro o antinfiammatoria delle PGs è data dalla formazione intracellulare di nucleotidi ciclici indotta dalle PGs nelle cellule sulle quali agiscono. Nella fattispecie AMPc per le PGE con azione vasodilatatoria e GMPc per le PGF con azione vasocostrittoria.Alcuni farmaci inibiscono la formazione(ASPIRINA,INDOMETACINA E FENILBUTAZONE) O IL RILASCIO (CORTISONE) di PGs.

-b)LEUCOTRIENIVengono prodotti,come le PGs,a partire dall’acido arachidonico,ma seguono la VIA LIPOSSIGENASICA,Sono classificati dalla lettera A alla E,contraddistinti dal numero 4 che segue la lettera(LTA4,LTB4,LTC4,etc).Hanno una potentissima azione VASODILATATORIA E PERMEABILIZZANTE !

-SRS-A(SOSTANZA A REAZIONE LENTA DELL’ANAFILASSI)E’ una miscela di leucotrieni liberati da basofili e mastociti responsabile di una CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA a lento esordio e lunga durata.

-PAF(FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE)Prodotto dalle cellule e nell’ipersensibilità di I tipo dai basofili e mastociti in particolare.Effetti:AGGREGAZIONE PIASTRINICA E RILASCIO DI ISTAMINA DA PARTE DELLE STESSE PIASTRINE.

-FATTORE CHEMIOTATTICO PER GLI EOSINOFILI

-EPARINAContenuta nei granuli dei basofili e delle mast cellule.Ha funzione ANTICOAGULANTE.

-BRADICHININAProdotta a partire da precursori sierici(chininogeno,precallicreina,fattore XI).Ha funzione VASODILATATORIA,PERMEABILIZZANTE,CONTRATTILE PER LA MUSCOLATURA LISCIA.

-PROTEASI

-INTERLEUCHINEIL-1,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,TNF

Manifestazioni delle reazioni anafilattiche

-AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASALE-VASODILATAZIONE-CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA BRONCHIALE E VISCERALE-INFIAMMAZIONE LOCALE-EMOCONCENTRAZIONE-IPOTENSIONE-RIDOTTA COAGULABILITA’ DEL SANGUE-IPOTERMIALa reazione compare in 5-10 min e si estingue entro 1 h.Esiste anche una reazione tardiva ,che compare dopo 3-4 h ,alla risoluzione di una raezione pomfo-eritematosa , simile ad un’ipersensibilità ritardata,dovuta all’accumulo nel sito d’infiammazione di mastociti ,che rilasciano citochine.

Allergeni che causano l’ipersensibilità di I tipo

Gli antigeni coinvolti possono penetrare nell’organismo attraverso varie vie:-VIA INALATORIAEsempi:-POLLINI = FEBBRE DA FIENO(Uomo),RINOCONGIUNTIVITE DA REGWEED(Cane) -ALLERGENI ANIMALI =piume -INALANTI INDUSTRIALI

-VIA DIGERENTECausano GASTROENTERITI e reazioni cutanee di tipo pomfoide(ORTICARIA )

-VIA PARENTERALEFarmaci(penicillina) e punture d’insetto.Gli allergeni sono tutti solubili in acqua e hanno tutti determinanti antigenici ripetuti.

Reazione anafilattoide o parallergica

E’ un tipo di reazione molto simile a quelle anafilattiche,in quanto determina la liberazione dei granuli da parte dei basofili e delle mast cellule,tuttavia NON VI E’ COINVOLGIMENTO DELLE IgE!!!Si verifica in presenza di IL-8, di MELITTINA (VELENO DELLE API),di CALORE,di LUCE ULTRAVIOLETTA,di FREDDO.

Classificazione delle ipersensibilità di I tipo

a) REAZIONI ANAFILATTICHE SISTEMICHE ( ANAFILASSI )Sono caratterizzate da una rapida diffusione sistemica dell’Ag.Il termine “ANAFILASSI” deriva dal greco e significa “CONTROPROTEZIONE”.L’anafilassi si manifesta sia nei soggetti cosiddetti “ATOPICI”(individui predisposti a sviluppare forti reazioni immunitarie),sia nei soggetti normali(TOPICI).Una caratteristica molto importante dell’anafilassi è la possibilità di effettuare una SENSIBILIZZAZIONE PASSIVA,iniettando il siero di un animale sensibilizzato in un animale invece non sensibilizzato,cosicché esso diventa capace di reazione anafilattica (ANAFILASSI SISTEMICA PASSIVA).In base al tipo di Ig utilizzate nella anafilassi passiva,si possono riconoscere ANTICORPI OMOCITOTROPI(in grado di sensibilizzare soggetti della stessa specie) o ANTICORPI ETREOCITOTROPI(che sono in grado di trasferire l’anafilassi in specie diverse dalla propria e che però non riescono a trasferire l’anafilassi nella loro stessa specie).In genere l’anafilassi è particolarmente grave se l’Ag viene introdotto per via iv.L’unione degli antigeni con le IgE sulla membrana delle mast cellule può essere ostacolata dalla presenza di ANTICORPI CIRCOLANTI LEGANTI L’Ag,che sequestrano l’Ag stesso e riducono così l’entità della risposta anafilattica.E’ proprio la diversa percentuale di Ab fissati e Ab circolanti nonché la dose di Ag introdotto a determinare la comparsa di fenomeni anafilattici in un soggetto.Quando un allergene viene introdotto attraverso vie differenti da quella iv,allora si manifesterà un tipo di anafilassi particolare detta ANAFILASSI CUTANEA.Lo shock anafilatticoLa forma più grave dell’anafilassi è detta SHOCK ANAFILATTICO e causa la morte dell’animale.Morì di shock anafilattico la figlia del celebre patologo Poul Langherans pochi minuti dopo la somministrazione del vaccino per la difterite!!!LO SCHOCK ANAFILATTICO TUTTAVIA NON E DATO SOLO DA UN’IPERSENSIBILITA’ DI I TIPO ,MA ANCHE DA IPERSENSIBILITA’ DI III TIPO! Esso è dovuto sia alla degranulazione delle mast cellule a seguito del legame dell’Ag con le IgE di membrana,sia alla deposizione di immunocomplessi,che causano coagulazione intravasale soprattutto quando la concentrazione dell’Ag nel sangue è elevata: gli Ag si legano alle IgG circolanti e ciò attiva il C’.Alcune frazioni del complemento poi inducono la coagulazione del sangue(reazione di immunoaderenza:il C’ fa aderire gli immunocomplessi alle cell del sangue e alle piastrine)e degranulazione dei leucociti.Gli immunocomplessi formati attraggono i leucociti.Per ogni specie vi sono determinati organi,detti appunto “ORGANI DI SHOCK “,che rappresentano la sede elettiva nella quale avvengono le reazioni anafilattiche. L’organo di shock è dato da una elevata concentrazione di mast cellule presenti al suo interno.

Ruminanti:i sintomi sono :eccitazione,scialorrea,lacrimazione,orticaria generalizzata,dispnea,congestione delle mucose,edema palpebrale,cutaneo,vulvare ed anale.Alla necroscopia presenta sangue scarsamente coagulabile,congestione degli organi ed edema polmonare.Organi dello shock:tratto respiratorio.Sono state descritte reazioni anafilattiche a seguito di inoculi con vaccini antiaftosi e antirabbici.Cavallo:i sintomi sono:enterocolite emorragica,dispnea,tosse.Organi dello shock sono:tratto respiratorio e digerente.Suino:i sintomi sono dispnea e turbe intestinali.Organi dello shock sono:tratto respiratorio e digerente.Cane:sintomatologia prevalentemente addominale con spasmo delle vene epatiche e conseguente stasi del circolo portale,riduzione del ritorno di sangue al cuore,congestione intestinale ed epatica. Questo causa vomito,minzione,defecazione,collasso,debolezza muscolare e morte entro un’ora.Gatto:sintomi:i gatti si graffiano violentemente il muso,hanno dispnea,scialorrea,vomito,in coordinazione motoria,collasso.Alla necroscopia presentano broncocostrizione,enfisema,emorragie polmonari ed edema della glottide.Organo dello shock:polmoneUomo:sintomi:dispnea,spasmo bronchiale,cianosi,collasso cardiocircolatorio.Organo dello shock:apparato cardio circolatorio e respiratorio

b)REAZIONI ANAFILATTICHE LOCALIZZATESono reazioni che coinvolgono un singolo organo(REAZIONE DI SCHULTZ E DALE: reazione anafilattica in organi prelevati da cavie sensibilizzate ).In genere l’organo che presenta reazioni anafilattiche locali è la cute.In quest’organo la sensibilizzazione avviene attraverso ripetute iniezioni intradermiche di uno stesso antigene.La lesione caratteristica in questo caso è il POMFO,lesione cutanea focale,pruriginosa,edematosa.

c)MALATTIE ALLERGICHE P. D. O ATOPIESi differenziano dall’anafilassi per vari motivi:polimorfismo dei sintomi,che variano da soggetto a soggetto,in base alle predisposizioni genetiche;lungo perdurare della sensibilizzazione;possibilità di indurre a fini diagnostici reazione cutanea nei; soggetti atopici;reazioni molto meno violente rispetto all’anafilassi(minor produzione di IgE).I SOGGETTI ATOPICI O ALLERGOPATICI sono particolarmente predisposti a reagire con un’abnorme produzione di IgE nei confronti degli allergeni per diversi motivi: 1)presenteno un mino numero di linfociti IgA secernenti,che sottraggono ,nei soggetti normali,gli Ag ai linfociti IgE secernenti,inibendo competitivamente la formazione delle IgE; 2)mancata risposta a feed-back dei Ts nei confronti dei linfociti secernenti IgE;3) inefficace produzione di IgG che captano l’Ag(BLOCCANTI);4)produzione di IgE anziché IgG!!!Mmediata dalla IL-4,che determina lo “SWITCH”anticorpale da IgM a IgE!In genere l’allergia riguarda soprattutto CUTE,APP.RESPIRATORIO E DIGERENTE.Gli allergeni possono penetrare nell’organismo attraverso varie vie e a seconda delle vie si avranno:

-ALLERGIE DA INALAZIONE

Causate da pollini(in particolare quelli delle graminacee),spore fungine,piume,forfora,peli,polveri varie.

●Febbre da fieno (Uomo)Colpisce i soggetti predisposti,che nella primavera vengono in contatto con allergeni dei pollini e che nell’autunno successivo vengono nuovamente in contatto questi(fase di scatenamento).Sintomi:febbre,rinite,congiuntivite,asma.

●dermetiti atopiche da inalanti allergenizzanti(Cane e Gatto)La dermatite è molto pruriginosa.Particolarmente predisposti sembrano essere i Golden Retriver.La malattia trova come cause predisponesti la giovane età e concomitanti infezioni virali.

●Rinite allergica(Bovino) Caratterizzata da intenso prurito nasale con scolo nasale mucoso e iperlacrimazione,starnuti violenti,dispnea.

●COPD o Malattia ostruttiva polmonare cronica(Cavallo)Gli allergeni sono di natura fungina (Aspergillus spp.) e si riscontrano in stalle particolarmente polverose.

-ALLERGIE DA INGESTIONE

Sono causate da sostanze normalmente presenti negli alimenti.I segni clinici sono rappresentati soprattutto da ORTICARIA,con la presenza di pomfi, e sintomatologia gastroenterica (crampi,nausea,diarrea).Tra gli allergeni alimentari i più frequenti sono:cioccolato,pesce,fragole,pomodori,arance,latte,uova.E’ importante tener presente che possono esserci forme di orticaria non allergiche,a seguito dell’ingestione di alimenti contenenti forti quantità di istamina.

●Enterite atopica nei vitelli e nei suinettiCausa atrofia dei villi e infiltrazione linfocitaria della lamina propria della mucosa intestinale.Le conseguenze sono malassorbimento.

-ALLERGIE DA INOCULAZIONE

●Reazione di PKQuesto è il nome di un curioso esperimento condotto dallo studioso Prausnitz,che si inoculò nel sottocute il siero di un suo collaboratore(Kustner) allergico alle proteine del pesce.Dopo 48 h si inoculò le proteine del pesce e ottenne una reazione anafilattica locale(pomfo).Le 48 h sono necessarie all’Ab IgE per legarsi ai mastociti.

●Allergia da latte nelle bovine JerseyE’ una forma di mallergia che si sviluppa nelle bovine allorquando viene ritardata eccessivamente le mungitura.In tale situazione,infatti,l’aumento eccessivo della pressione intramammaria determina la fuoriuscita delle caseine dai dotti lattiferi e il loro riversamento nel circolo ematico.Essendo prodotte nella mammella,le

caseine non vengono riconosciute come self dall’organismo e quindi vengono attaccate da IgE specifiche.

●Allergia ai vacciniVengono comunemente dette IPERSENSIBILITA’ DA FARMACI.. L’ipersensibilità più nota è quella alla PENICILLINA. Questo antibiotico una volta nell’organismo viene degradato ad acido penicilloico,il quale funge da aptene nella risposta allergica.Altri farmaci che possono causare ipersensibilità sono STREPTOMICINA,FENILBUTAZONE,CLOROAMFENICOLO,PROMETAZINA,TIOURACILE,PIRAMIDONE,SULFAMIDICI,SALICILICI,PROCAINA.Qualsiasi sostanza che contiene STABILIZZANTI o CONSERVANTI(come nel caso dei vaccini) può indurre una risposta di tipo allergico.Queste sostanze in genere determinano la comparsa anche di ipersensibilità di II tipo.

●Queensland itch(prurito delle Qeensland)E’ anche detta “Dermatite papulosa del cavallo” o “Prurito delle Queensland”.E’ causata dalla puntura della PULCE DI MARE (Culicoides robertsi),un moscerino, che causa una dermatite atopica molto pruriginosa caratterizzata dalla formazione di papule,croste e aree alopeciche.

●Allergia da pulciProbabilmente è causata da sostanze irritanti contenute nella saliva della pulce(Ctenocephalides spp.).Ci sono razze particolarmente predisposte come il Pastore Tedesco e il Bovaro delle Fiandre.Questa allergia è caratterizzata da intenso prurito dato dalla stimolazione delle terminazioni amieliniche per il prurito causata dalle sostanze irritanti rilasciate dal parassita.Il prurito determina trattamento e quindi aggiunge trauma al trauma causando ulteriore rilascio in loco di istamina.La risposta dell’organismo però può essere anche un’ipersensibilità di IV tipo.

●Allergie da altri parassiti-Cani affetti da rogna sarcoptica(Sarcoptes sciabei) e gatti affetti da rogna otodettica( Otodectes cynotis) possono presentare fenomeni di ipersensibilità di I tipo verso sostanze secrete dall’acaro.-Bovini infestati da Hypoderma bovis,possono avere reazioni allergiche o addirittura anafilattiche ,se avviene la rottura di una delle pupe del parassita nel sottocute con rilascio del liquido celomatico .-Bovini e cavalli presentano talvolta allergie a punture di Culicoides(che veicolano anche la blue tongue)

●Complesso del granulome eosinofilico del gattoProbabilmente è associato ad ipersensibilità verso parassiti.Le lesioni sono ricche di infiltrati di MASTOCITI ed EOSINOFILI.

●Laminite negli ungulatiPresenza a livello della lamina dello zoccolo di una abnorme quantità di istamina.Le cause non sono note.

Diagnosi allergologiche(prove allergiche)

Sono effettuabili sia in vivo che in vitro.-DIAGNOSI IN VIVOa)Cutireazioni-Scarificazione della cute e applicazione di una goccia di soluzione contenente Ag sulla parte scarificata-Prick test(puntura):si applica una goccia di soluzione di Ag e si punge con un ago sterile la cute posta sotto la gocciab)IntradermoreazioniSi introduce l’Ag nel derma con una siringa da insulina.In entrambi i casi occorrono circa 15-20 min per ottenere la reazione positiva(pomfo ed eritema della parte testata)-DIAGNOSI IN VITROa)RAST test(Radio-Allergo-Sorbent-Test)L’allergene viene legato ad una fase solida >>>viene aggiunto il siero in esame >>>lavaggio >>>aggiunta di anti siero anti IgE marcato >>>lettura della radioattivitàb)RIST TEST(Radio-Immuno-Sorbent-Test)Alla fase solida sono legati gli Ab anti IgE >>>vengono introdotti siero da testare e IgE marcate >>>lavaggio >>>lettura della radioattività (che sarà inversamente proporzionale alla presenza di IgE nel campione,visto che IgE e IgE marcate competono per il legame con le anti-IgE)

2)IPERSENSIBILITA’ DI II TIPO O IPERSENSIBILITA’ CITOTOSSICA O CITOLITICA

Descrizione

E’ un tipo di ipersensibilità che comporta REAZIONI CITOLITICHE mediate da due classi anticorpali:IgG e IgM dirette contro ANTIGENI DELLE MEMBRANE CELLULARI ,soprattutto di globuli rossi e piastrine.Nella maggior parte dei casi si tratta di veri e propri autoanticorpiL’azione citolitica si ha per attivazione del COMPLEMENTO per via classica,mediata proprio dalle IgG e dalle IgM(che sono le uniche immunoglobuline in grado di attivare il C’).Il complemento causa dei fori(ø=100 nm) sulla membrana cellulare dove sono legate IgG e IgM ,determinando la fuoriuscita del contenuto intracellulare e quindi la morte della cellula.

L’azione citotossica la si ha per fenomeni di ADCC(CITOTOSSICITA’ CELLULO-MEDIATA ANTICORPO-DIPENDENTE).Ovviamente oltre ai NK intervengono anche i macrofagi..

Alcuni Ab possono interagire con recettori cellulari causando una alterazione funzionale del recettore e quindi l’impossibilità dello stesso di legarsi con il suo ligando(questo accade nella MYASTHENIA GRAVIS.

Manifestazioni cliniche In genere questo tipo di ipersensibilità porta ad anemie emolitiche e trombocitopenie

Classificazione delle ipersensibilità di II tipo

a) REAZIONI DA ISOIMMUNIZZAZIONEVengono prodotti anticorpi diretti verso eritrociti estranei(NOT SELF).Si distinguono due tipi di isoimmunizzazione:

-1) ISOIMMUNIZZAZIONE TRASFUSIONALE

E’ una immunizzazione che si presenta in tutti gli animali ed è dovuta ai diversi GRUPPI SANGUIGNI all’interno di una stessa specie. I gruppi sanguigni sono dovuti alla presenza di differenti AGGLUTINOGENI (ISOANTIGENI) sulla membrana eritrocitaria. A tali Ag corrispondono delle AGGLUTININE IgG e IgM (ISOANTICORPI),dirette verso agglutinogeni not-self.Quando viene trasfuso del sangue in un soggetto le sue agglutinine circolanti si legano ad eventuali agglutinogeni presenti sulle membrane eritrocitarie del donatore,determinando EMOAGGLUTINAZIONE.Oltre alla reazione di emoagglutinazione avviene anche una reazione di EMOLISI,causata dall’attivazione del C’.Il rilascio delle componenti C3a e C5a(ANAFILOTOSSINE) causa una reazione anafilattica generalizzata.Altre componenti del C’ causano aggregazione piastrinica e quindi conseguentemente CID.Queste reazioni si verificano entro 2 h circa dalla trasfusione.E’ importante sottolineare la differenza tra gli Ab che si producono verso il sistema AB0(che sono Ab NATURALI,in quanto presenti anche in assenza di pregressa sensibilizzazione da parte di un siero not self) e Ab,che si producono

verso il fattore Rh(Rhesus),che vengono prodotti solo da quegli individui Rh-, venuti in contatto con sieri Rh+(Ab IMMUNI).Negli animali in genere le reazioni emolitiche da trasfusione sono più rare che nell’uomo e avvengono solo dopo ripetute trasfusioni.Per questo la prima trasfusione in medicina vaterinareia può esserre fatta senza tener conto del gruppo sanguigno.

-2) ISOIMMUNIZZAZIONE MATERNO-FETALE

●Malattie emolitica del neonatoA seconda che si verifichi nell’uomo o negli animali prende il nome rispettivamente di ERITROBLASTOSI FETALE e di ISOERITROLISI NEONATALE.In entrambe le patologie vi è una isoimmunizzazione della madre nei confronti degli eritrociti fetali Il fenomeno si osserva più di frequente nell’uomo che negli animali e in quest’ ultimo caso le specie più soggette sono suino ed equino.Nell’uomo oltre alla eritrolisi si osserva anche eritroblastosi(presenza di eritrociti immaturi nel circolo ematico).Negli animali una sensibilizzazione può ottenersi con l’utilizzo di vaccini contenenti sieri o eritrociti.

●Porpora trombocitopenica del suinoIn questa patologia la scrofa produce Ab anti-piastrine del suinetto ,il quale pochi gg dopo la nascita presenta sindrome emorragica da marcata trombocitopenia(porpora).

b) REAZIONI DI AUTOIMMUNIZZAZIONESono reazioni ,che comportano la comparsa di AUTOANTICORPI.Possono essere causate da farmaci o da malattie infettive.-1)REAZIONI IMMUNOPATOLOGICHE DA FARMACI●Emolisi indirettaI globuli rossi vengono lisati dopo che il farmaco si lega col rispettivo anticorpo,produce attivazione del complemento e lisi di cellule vicine agli eritrociti che vengono lisati in modo indiretto(INNOCENT BYSTANDERS=spettatori innocenti)●Emolisi direttaAlcuni farmaci si comportano da apteni e si legano alle membrane dei globuli rossi,causando produzione di anticorpi specifici,attivazione del C’ ed emolisi.Farmaci di questo tipo possono essere:penicillina,chinino,L-DOPA.La PENICILLINA si comporta da aptene dopo essere stata degradata a GRUPPO PENICILLOIL,il quale si lega alla superficie degli eritrociti rendendoli immunogeni e quindi soggetti all’attacco delle IgG e delle IgM,con conseguente eritrolisi.

●AgranulocitosiAlcuni farmaci si legano alle membrane dei granulociti e danno aranulocitosi.Tali farmaci sono:sulfonamidi,fenilbutazone,fenotiazina.

●TrombocitopeniaCausata da farmaci che si legano alle piastrine rendendole immunogene:fenilbutazone,chinino,cloramfenicolo,sulfonamidi.

●Anemia da farmaci

Alcuni farmaci si adsorbono alla superficie degli eritrociti e causano adesione di Ab,che però attivano i fagociti a fagocitare gli eritrociti anomali(non vi è eritrolisi).-2) REAZIONI IMMUNOPATOLOGICHE DA MALATTIE INFETTIVELa modalità d’azione è simile a quella dei farmaci: alcune molecole batteriche(LPS delle salmonella,rickettsia),virali(malattia del visone aleutino,anemia infettiva equina),protozoarie(tripanosomi e babesie) si legano alla membrana eritrocitaria alterandola e causando la produzione di Ig anti eritrociti o la fagocitosi da parte dei fagociti.

3) IPERSENSIBILITA’ DE III TIPO O DA IMMUNOCOMPLESSI

Descrizione E’ un’ipersensibilità causata da Ab ,che formano con l’antigene dei complessi immuni,che si depositano all’interno dei vasi sanguigni (immunocomplessi solubili) o nei tessuti negli spazi extravascolari(immunocomplessi insolubili).Gli anticorpi coinvolti in questa ipersensibilità sono IgG e IgM,quindi si ha attivazione del C’,con produzione dei frammenti C5a e C3a(anafilotossine che attivano basofili e mastociti e inoltre il C5a ha effetto chemiotattico per i neutrofili,che sono le cellule effettrici dell’ipersensibilità di IIItipo.I neutrofili rilasciano i loro granuli e causano una importante lesione tissutale:microvasculite(infiammazione dei piccoli vasi).Inoltre gli immunocomplessi si legano ai recettori posti sui PMN attivando questi ultimi alla produzione di citochine e quindi al richiamo di altri PMN.L’ipersensibilità di III tipo è quella che più frequentemente si riscontra nella patologia immunitaria.Essa sovente è accompagnata da reazioni anafilattiche (tipoI) e da luogo a razioni allergiche(o di ipersensibilità) di tipo misto.

Classificazione delle ipersensibilità di IIItipo

Dipende dalle concentrazioni relative di Ag e Ab.In base ad esse si avranno reazioni sistemiche o locali.

a) MANIFESTAZIONI SISTEMICHE : Ag > AbSi hanno quando l’Ag è presente in quantità notevolmente superiori all’Ab a livello ematico.Gli immunocomplessi che si formano sono per lo più solubili e in grado di circolare liberamente all’interno dell’organismo,determinando,così,reazioni sistemiche.Gli immunocomplessi vanno ad occludere i piccoli vasi e si ritrovano soprattutto a livello renale,tegumentario ed articolare.

●Malattia da siero eterologo(sperimentale)Le prime manifestazioni di questa patologia si osservarono allorquando veniva effettuata la terapia antidifterica con siero iperimmune di cavallo contenente l’ antitossina difterica.In realtà qualsiasi siero eterologo contenente dosi massive di Ag,può provocare questo tipo di ipersensibilità.I sintomi sono sistemici e compaiono dopo 6-8 gg dalla somministrazione del siero eterologo in funzione della produzione di IgG: febbre,ingrossamento linfonodale, albuminuria,orticaria e soprattutto alterazioni renali.Dopo l’inoculazione del siero vi è un periodo di alcuni gg in cui l’organismo,oltre a demolire l’Ag,attiva la risposta immunitaria iniziando la produzione anticorpale.Siccome l’Ag è presente in quantità imponenti gli immunocomplessi ,che si formano sono solubili e sfuggono alla captazione da parte dei macrofagi fissi,cosicché tendono ad accumularsi a livello del filtro renale(glomerulo)il cui endotelio è fenestrato ne permette il passaggio.Tuttavia il cammino degli immunocomplessi si arresta a livello della membrana basale dei vasi glomerulari,che non ne permette un ulteriore passaggio nello spazio interstiziale.Questo causa la fissazione degli immunocomplessi alle membrane basali e la conseguente attivazione del complemento,con rilascio di fattori chemiotattici per i neutrofili,quindi richiamo e degranulazione di questi ultimi,tale da portare a delle GLOMERULONEFRITI DA IMMUNOCOMPLESSI.Particolarmente importante nell’instaurarsi dei meccanismi vasculitici nella malattia da siero è il MECCANISMO ISTAMINERGICO : vengono prodotte IgE specifiche per l’Ag eterologo le quali si vanno a fissare sulle membrane dei basofili causando liberazione dei granuli dei basofili e del PAF,che attivando le piastrine induce il rilascio da parte di queste ultime di istamina.L’istamina aumenta la permeabilità vascolare e favorisce moltissimo la deposizione di immunocomplessi.Nei soggetti atopici,infine la somministrazione ripetuta di siero eterologo causa la REAZIONE ACCELERATA DELLA MALATTIA DA SIERO,con prevalente produzione di IgE.

●Glomerulonefriti da immunocomplessiSono fenomeni simili alla malattia da siero ma determinati da antigeni di natura infettiva(Malattia dal visone aleutino,Anemia infettiva equina,antigeni streptococcici,autoantigeni nel lupus eritemetoso disseminato,Peste suina africana,encefaliti post-cimurro,piometre nel cene,polmoniti croniche nel cane,necrosi pancreatiche acute nel cane,dirofilariosi).L?arresto a livello glomerlare degli immunocomplessi dipende da vari fattori:dimensionidell’immunocomplesso-carica dell’immunocomplesso(cariche positive vengono più avidamente trattenute)-farmaci che facilitano il deposito di immunocomplessi(cortisone e antagonisti delle amine)-patologie epatiche (ilfegeto trattiene gli immunocomplessi)-fenomeni che stimolano la trombosi

b) MANIFESTAZIONI LOCALI : Ag < Ab

La tipica manifestazione locale di ipersensibilità di IIItipo è la cosiddetta REAZIONE DI ARTHUS.Nel suo esperimento Arthus inoculò siero di cavallo in un coniglio ,rendendo il siero di quest’ultimo iperimmune nei confronti degli antigeni del siero

eterologo.Successivamente ,dopo alcuni gg somministrò il siero di cavallo nel sottocute ed ottenne una forte reazione infiammatoria locale mediata da immunocomplessi e caratterizzata dalla presenza di IgG, C’,neutrofili.Le lesioni quindi erano:eritema del sito di inoculo,edema e microvasculite con fenomeni emorragici e necrotici locali(dovuti alle idrolasi rilasciate dai neutrofili).Il fenomeno sopradescritto si può ottenere anche con iniezioni intradermiche di Ag ripetute.Reazioni di tipo Arthus si producono nel corso di varie patologie:

●Farmer’s lung (Malattia del polmone del contadino)Si hanno difficoltà respiratorie nelle 6-8 h seguenti l’esposizione del soggetto,precedentemente sensibilizzato, a polvere di fieno ammuffito contenenti spore dell’actinomicete termofilo Micropolyspora faeni.Questa allergia non coinvolge le IgE ,ma solo le IgG!!!

●Malattia di Ronca o Alveolite allergica estrinseca o Atypical interstitial pneumoniaE’ il corrispettivo della “farmer’s lung” nel Bovino.E’ caratterizzata da comparsa stagionale e clinicamente si manifesta con tosse,dispnea causate da polmonite interstiziale con enfisema.Segue l’inalazione di spore di M.faeni in soggetti precedentemente sensibilizzati(la comparsa stagionale infatti può giustificarsi col fatto che nella stagione precedente avviene la sensibilizzazione e in quella successiva la manifestazione della malattia).Le spore inalate vengono in contatto con le IgG presenti a livello alveolare e causano la deposizione di immunocomplessi negli interstizi,dando polmoniti interstiziali con alveoliti,vasculiti ed edema.

●Sindrome del polmone dell’allevatore di piccioniMalattia che si manifesta in soggetti che sono continuamente esposti alle feci del piccione.

●Sindrome del polmone del coltivatore di funghiSi verifica in soggetti esposti ripetutamente alla spore degli actinomiceti del suolo.

●Sindrome del polmone del bibliotecarioSi manifesta in soggetti ripetutamente esposti alla polvere dei libri

●Sindrome del polmone del lavoratore di formaggioSi manifesta in soggetti ripetutamente venuti in contatto con le spore di Aspergillus clavatus e di Penicillum casei.

●Sindrome del polmone del lavoratore di segheriaSi manifesta in soggetti sensibilizzati con le spore di Alternaria spp.

●Sindrome del polmone del lavoratore di paprikaSi manifesta in soggetti esposti più volte alle spore di Mucor spp.

●Occhio blu nel caneSi manifesta in cani vaccinati o che sono stati infettati dal virus(adenovirus di I tipo) dell’epatite di Rubarth.

Nel processo di guarigione di tale patologia si ha accumulo di neutrofili e immunocomplessi nell’uvea del soggetto con edema ed opacamente della cornea.

B)IPERSENSIBILITA’ RITARDATA O CELLULO-MEDIATA O DI IV

DescrizioneQuesto tipo di ipersensibilità è dato da un’alterazione della normale risposta immunitaria cellulo-mediata.Il danno è rappresentato dal rilascio di LINFOCHINE (IL-12) da parte di LINFOCITI T,precedentemente sensibilizzati da un particolare Ag,detto PRIMED,che in genere non riesce ad essere eliminato a seguito di una infiammazione acuta e che quindi persiste all’interno dall’organismo.Il rilascio delle linfochine causa richiamo di fagociti, soprattutto macrofagi, attraverso fattori chemiotattici e aumento della permeabilità vasale.Questo tipo di ipersensibilità viene anche detta DELAYED-TYPE HYPERSENSITIVITY REACTION (DTH).In questa reazione non vi è il coinvolgimento degli anticorpi!!!Pertanto non sarà possibile il passaggio della sensibilizzazione da soggetto sensibilizzato a soggetto normale attraverso il siero.Il passaggio dell’ipersensibilità sarà possibile solo attraverso il trasferimento di linfociti sensibilizzati(cioè di cellule) o attraverso il trasferimento del TRANSFER FACTOR,prodotto dal soggetto sensibilizzato che è in grado di attivare i linfociti a reagire nei confronti di quell’antigene.

Mediatori chimici (LINFOCITARI)

-FATTORI CHEMIOTATTICI PER I LEUCOCITI-INTERFERONE γHa un potente effetto di attivazione dei macrofagi-MIF (Migration Inhibitory Factor)E’ un fattore che riesce a bloccare i macrofagi nella sede dov’è presente l’Ag,al fine di eliminare l’Ag .-MF(Mitogenic Factor)Stimola la replicazione dei linfociti e determina il fenomeno della CITOTOSSICITA’ NON SPECIFICA DEI LINFOCITI IN MITOSI,cioè un fenomeno per il quale i linfociti in mitosi rilasciano nell’ambiente extracellulare circostante dei composti citotossici che causano la morte delle cellule poste nelle vicinanze.-TF(Transfer Factor)E’ quel composto in grado di dare ipersensibilità ad un soggetto non sensibilizzato.Esso converte i linfociti a linfociti attivi nei confronti di uno specifico Ag.-LINFOTOSSINAAzione citotossica sulle cellule bersaglio.

Classificazione delle ipersensibilità di IV tipo

a)ALLERGIE INFETTIVEIn varie malattie infettive batteriche,virali,protozoarie e fungine ,soprattutto a carattere intracellulare,si sviluppano dei fenomeni di ipersensibilità,che se da un lato mobilitano i linfociti e i macrofagi nel sito dell’infezione,dall’altro causano delle lesioni ben peggiori a quelle che si avrebbero in assenza di ipersensibilità.Il risultato di queste reazioni è dato dalla formazione di GRANULOMI,costituiti da aggregati di antigene e macrofagi.Lo stato di sensibilizzazione nelle malattie infettive ,che danno reazioni di ipersensibilità ritardata ,può esser svelato attraverso prove cutanee,che prevedono l’inoculazione di modeste quantità di Ag sottocute.Le reazioni cutanee sono utilizzate per la diagnosi in vivo delle malattie infettive e sono effettuate utilizzando DERIVATI PROTEICI PURIFICATI(PPD): tubercolina(TBC) ,brucellina(brucellosi),malleina(morva),johnina(para TBC) ,istoplasmina(istoplasmosi) ,coccidioidina(coccidiosi),toxoplasmina(toxoplasmosi).Una reazione positiva non è indice di una diagnosi sicura in quanto l’animale potrebbe essere stato infettato in passato ed esser guarito,oppure in quanto potrebbero esserci fenomeni di cross-reattività (YERSINIA ENTEROCOLITICA e BRUCELLA ABORTUS).●Reazione cutanea alla tubercolina (fenomeno di Koch)E’ l’esempio principe della ipersensibilità di IV tipo. Se si inocula in un soggetto già sensibilizzato l’Ag del micobatterio della TBC,si noterà che nella zona di inoculo a distanza di 24-48 h( questo tempo così lungo diede il nome a questo tipo di ipersensibilità) si formerà un eritema,edema e un indurimento cutaneo,dovuti all’accumulo negli spazi interstiziali di fibrina,a causa dell’aumentata permeabilità vasale indotta da una reazione infiammatoria locale. La variazione dello spessore della cute viene valutata con un apposito strumento detto CUTIMETRO.Ovviamente negli animali non sensibilizzati non succede nulla.

b)ALLERGIE DA CONTATTO(CON CORPI CHIMICI SEMPLICI)Sono comunemente dette DERMATITI DA CONTATTO.Si manifestano a livello di cute o di mucose a seguito del contatto di queste con particolari sostanze.L’Ag è un composto chimico semplice(APTENE), che si lega con le cellule dell’epidermide o delle mucose causando reazioni immunitarie.A causa del legame con proteine autologhe tali reazioni di ipersensibilità sarebbero da ascriversi a fenomeni di autoimmunità.Il legame con le proteine autologhe fa si che esse vengano considerate not-self e quindi attaccate dai linfociti.Nella cute le cellule responsabili della presentazione dell’Ag sono le cellule di Langerhans.Le sostanze che determinano questo tipo di ipersensibilità sono diverse e molto numerose e la loro efficacia nel determinare l’ipersensibilità è in funzione anche delle proteine autologhe del soggetto.Le sostanze più note sono:edera,uruisolo,nikel,berillio(presenti nei gioielli),formaldeide,coloranti anilinici,vernici,detergenti,cosmetici,neomicina,plastica ,SALIVA DELLE PULCI etc etcLe manifestazioni dell’ipersensibilità da contatto sono dermatiti ed eczemi con formazione di vescicole e talvolta necrosi dell’epidermide.L’infiltramento cellulare del derma è costituito da linfociti e macrofagi che si dispongono attorno ai vasi sanguigni,mentre l’epidermide presenta un ispessimento dovuto a edema cellulare e a dilatazione degli spazi intercellulari(spongiosi),che accumulando liquido danno origine a a vescicole.Nei casi cronici si sviluppa ipercheratosi e ispessimento fibroso del derma.

c)IPERSENSIBILITA’ CUTANEA BASOFILA DELLA CAVIAE’ detta anche Fenomeno di Jones-Mote.E’ contraddistinta da una persistenza molto breve della sensibilizzazione,che viene indotta da piccole dosi di Ag. All’aumentare delle dosi di Ag somministrato la

reazione anziché avanzare retrocede per lasciare il posto a reazioni di tipo Arthus.La reazione è caratterizzata da infiltrazione perivascolare di basofili e monoliti.I linfociti B interagiscono direttamente coi T.

d)RIGETTO DEI TRAPIANTIQuesta reazione è prevalentemente di IV tipo,ma prevede l’intervento anche dell’immunità umorale.

TRAPIANTO = innesto di cellule od organi provenienti da un soggetto donatore in un soggetto ricevente.In base alla diversità genetica esistente tra donatore e ricevente i trapianti possono essere classificati in:-Trapianti autologhi o autotrapianti=effettuati sullo stesso individuo dal quale proviene il trapianto-Trapianti singenici o isologhi o isotrapianti =effettuati tra individui geneticamente identici-Trapianti allo genici o allotrapianti= effettuati tra individui geneticamente diversi ,ma appartenenti alla stessa specie-Trapianti eterologhi o xenotrapianti=tra animali di specie diverse

RIGETTO = reazione infiammatoria del soggetto ,che riceve il trapianto che colpisce le cellule del tessuto trapiantato impedendone l’attecchimento.

Rigetto primario o First Set= Rigetto che si verifica in allotrapianti e xenotrapianti nei primi 7-10 gg dall’operazioneRigetto secondario o Second Set= Rigetto, che si verifica in uno stesso soggetto a seguito di un rigetto primario ,qualora si sia effettuato un secondo trapianto proveniente dallo stesso donatore.Si verifica in 4 gg circa,quindi in tempi più brevi e con una maggiore intensità.L’innesto di un secondo trapianto proveniente da un donatore diverso causerà una risposta di tipo primario.

●Per trapianti di organi o tessuti prevale una risposta di tipo CELLULO-MEDIATA: la maggior parte dell’Ag resta legato al tessuto trapiantato e reagisce coi linfociti T circolanti ,attivandoli. Tali linfociti( immunoblasti ) raggiungono i linfonodi regionali dove si differenziano a CTL ,che sono in grado di riconoscere direttamente gli MHC not- self e quindi iniziare una risposta immunitaria senza il fenomeno della processazione dell’Ag (che avviene contestualmente alla presenza sulla cellula APC di MHC II o sulle cellule dell’organismo di MHC I).Anche i LINFOCITI NATURAL KILLERS sono coinvolti nella distruzione delle cellule eterologhe grazie alla loro azione aspecifica citotossica rivolta nei confronti di cellule not-self.L’azione citotossica avviene attraverso il rilascio sia di PERFORINE,che similmente alle componenti del C’ creano dei pori sulla membrana delle cellule bersaglio ,sia di FRAGMENTINE,che introdotte nella cellula bersaglio ,determinano FRAMMENTAZIONE DEL DNA.●Per trapianti di cellule isolate ( sangue o midollo osseo) prevale una risposta di tipo UMORALE,con intervento di anticorpi citolitici e attivazione del C’.Le IgG

prodotte,inoltre attivano anche l’azione citotossica dei LINFOCITI KILLERS (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente o ADCC).

Esistono alcuni tessuti particolarmente poveri di tessuto linfatico e che quindi offrono poca reazione nei confronti del trapianto tanto da essere definiti “siti privilegiati” di trapianto.Essi sono rappresentati dalle tasche guanciali del criceto,dalla camera anteriore dell’occhio,dalla cornea,dall’encefalo,dal testicolo,dal muscolo e dal cristallino.

Anche il feto può essere considerato qualcosa di non self presente nell’animale. Infatti gli scambi di sostanze tra madre e feto avvengono costantemente e se non fosse per la presenza di particolari Ab rivolti a neutralizzare le cellule responsabili dell’immunità cellulo-mediata,il feto sarebbe attaccato dalla madre come nel corso di una reazione ad un trapianto.Il rigetto può avvenire in tre periodi diversi e a seconda del momento in cui avviene si distinguono:1)RIGETTO IPERACUTO:si osserva subito dopo l’innesto del trapianto non appena si rivascolarizza l’organo ed è dovuto all’attacco delle IgG e IgM preformate,presenti nell’organo trapiantato,all’endotelio dell’ospite,causando attivazione del C’ con formazione di soluzioni di continuo dell’endotelio e quindi attivazione della coagulazione con formazione di tombi.2)RIGETTO ACUTO:si osserva entro pochi gg dal trapianto(10 c.ca).Può essere da: - RISPOSTA UMORALE Produzione di IgG da parte dell’ospite,che aggrediscono le cellule endoteliali del graft attivando il C’ e causando vasculite e necrosi

fibrinoide delle arteriose. -RISPOSTA CELLULO-MEDIATA Mediata dall’attivazione dei CTL,NK,MACROFAGI ,che causano necrosi del

Parenchima e infiltrato di leucociti e macrofagi.3)RIGETTO CRONICO:può verificarsi dopo diversi mesi ed è mediato da fenomeni di ipersensibilità di IV tipo ,con produzione di linfociti citotossici nei confronti delle cellule del trapianto e progressiva fibrosi dell’organo rapiantato e necrosi dovuta al danneggiamento dei vasi e dunque all’ischemia.

Per ridurre o sopprimere le reazioni di rigetto vengono adottate delle TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE,che abbassando le difese dell’ospite, favoriscono l’attecchimento del trapianto. Tali terapie sono: radiazioni ionizzanti,cortisonici,ciclosporine,azatioprina,etc.Il rischio nell’utilizzo di terapie immunosoppressive è quello di favorire neoplasie o infezioni anche mortali( che si verificano soprattutto durante le crisi di rigetto ,in cui per far sopravvivere il trapianto si alzano le dosi di immunosoppressori).

Graft Versus Host Disease ( GVHD )E’ la reazione del trapianto nei confronti del tessuto dell’ospite.Essa si realizza quando:-donatore e ricevente hanno MHC molto diversi-il ricevente è in uno stato di immunosoppressione-le cellule del donatore devono essere immunocompetenti es. cellule del midollo osseo( se no la risposta chi la fa?)Anche questo rigetto può essere acuto o cronico.

2) MALATTIE DA IPOERGIA (ridotta risposta immunitaria)

Si possono avere due tipi di ridotta risposta immunitaria:

A) ALTERAZIONI DELLE DIFESE CHIMICO-FISICHE

B) ALTERAZIONI DELLE DIFESE IMMUNITARIE O IMMUNODEFICIENZE

C) MALATTIE AUTOIMMUNI

A) ALTERAZIONE DELLE DIFESE CHIMICO-FISICHE

●ALTERAZIONI DELLA NORMALE FLORA BATTERICA

Queste alterazioni riguardano la normale flora saprofita, presente sulla pelle e sulle mucose dell’organismo che impedisce l’adesione dei batteri patogeni alle superfici attraverso due meccanismi:-inibizione competitiva per i nutrienti e per i siti d’adesione-secrezione di sostanze,che inibiscono la crescita dei patogeniOvviamente venendo meno questi microrganismi i patogeni possono infettare l’ospite con più facilità.

●ALTERAZIONI DELLA SECREZIONE

Consistono in secrezioni particolarmente prive di fattori antimicrobici.●Deficienza di lisozima nel cane

●ALTERAZIONI DEI MOVIMENTI CILIARI

Riguardano in modo particolare l’apparato respiratorio.Possono essere dovute a fattori esterni come il freddo,sostanze irritanti(NH3),che rallentano il movimento delle cilia e dunque la clearence polmonare normale e l’allontanamento dei patogeni dale mucose.

●Sindrome delle cilia immobili nel caneE’ una patologia ereditaria che colpisce le cilia dell’apparato respiratorio e riproduttore(canale epididimale) con assenza di dineina (proteina che permette lo scorrimento dei microtubuli che formano il cilio)nell’assonema delle cilia.

2)ALTERAZIONI DELLE DIFESE IMMUNITARIE O IMMUNODEFICIENZE

Possono essere di due tipi:a) PRIMARIE O EREDITARIEb) SECONDARIE O ACQUISITE

a) IMMUNODEFICIENZE PRIMARIE O EREDITARIE

Descrizione

Nelle forme primarie si fa riferimento ad un difetto anatomico o funzionale del sistema immunitario dato da DIFETTI GENETICI.In genere i soggetti colpiti vivono poco.La cura più che sulla causa viene effettuata sulla sintomatologia.

Componenti del sistema immunitario colpite

-COMPLEMENTOVi sono delle alterazioni ereditarie del C’ che riguardano le singole frazioni:●deficienza di C3 nei Brittany spaniels●deficienza di C1 nell’uomo

-NEUTROFILI

●Deficienza di adesione leucocitariaE’ una malattia autosomica recessiva che si manifesta nel cane (LAD) e più frequentemente nel bovino Holstain (BLAD) ed è dovuta ad una mutazione puntiforme ,una sostituzione di un acido aspartico in posizione 128 con una glicina,sul gene che codifica per una β-integrina,la MAC-1. La mutazione comporta una alterazione della subunità α della MAC-1,con conseguente incapacità di riconoscere il recettore per l’adesione del leucocita all’endotelio attivato.Di conseguenza non sarà possibile la diapedesi per cui i soggetti malati presenteranno nel corso di infezioni neutrofilemia,in quanto i neutrofili non riescono a togliersi dal circolo(leucocitosi).Inoltre si osserveranno infezioni batteriche ricorrenti.

●Ematopoiesi ciclica canina o neutropenia ciclica o Grey Collie SindromeAnche questa è una malattia a carattere autosomico recessivo.Si osserva nei collie che presentano talaltro una colorazione anomala del mantello (grigio),per cui il carattere in questione è POLIFENICO,cioè influenza la comparsa di più caratteri fenotipici.La malattia è letale e si caratterizza con una neutropenia ciclica ematica che si ripete ogni 11 gg c.ca .In genere gli animali soccombono alla prima manifestazione di neutropenia.Durante la neutropenia si sviluppano infezioni sistemiche,febbre,malessere.Il difetto genetico riguarda la scarsa produzione di cellule staminali nel midollo osseo ,ma non se ne conoscono bene le cause. Comunque vi è una neutropenia ciclica anche negli animali normali,ma il fenomeno è sicuramente più attenuato.

●Sindrome granulocitopatica canina

●Sindrome di Chediak-Higashi E’ stata descritta nell’uomo,nei bovini Hereford parzialmente albini,nelle orche,nelle tigri albine,nei gatti persiani.Nel visone delle Aleutine la malattia di C.-H. causa una maggiore predisposizione ad ammalarsi di plasmocitosi da parvovirus(parvovirosi leutina).E’ caratterizzata dalla presenza di anomali granuli giganti nei neutrofili e in tutte le cellule contenenti granuli,mancanza di pigmentazione e maggiore predisposizione alle infezioni. I granuli primari dei neutrofili (azzurrofili),contenenti proteasi neutre,acide,lisozime,idrolasi,hanno insolitamente grandi dimensioni e sono privi di una proteina di superficie responsabile della fusione tra fagosoma e lisosoma.Questo è il motivo per cui i granuli sono particolarmente grandi.

●Sindrome di Pelget-HuëtIn questa patologia i neutrofili non riescono ad attuare correttamente la fagocitosi.

-LINFOCITI B

●AgammaglobulinemieIn genere riguardano particolari tipi di Ab:

-IgG e IgM: cavallo,bovino,cane-carenza specifica di IgA nel caneIn queste patologie l’immunità cellulo-mediata rimane normale.

-LINFOCITI T

●Ipoplasia timicaCaratterizzata da assenza di tessuto timico e quindi di linfociti T.L’immunità umorale è normale.

●Deficienza di linfociti T e nanismo nel cane

●Lethal trait 46 o Paracheratosi ereditaria bovinaIl nome della origina dal locus genetico alterato responsabile della patologia.Nella malattia vi è un alterato metabolismo dello Zinco,che causa manifestazioni cutanee e ipoplasia timica.

●Acrodermatite del cane

-IMMUNODEFICIENZE COMBINATE

●SCID( Severe Combined Immunodeficency)-Nel cavallo è causata da un gene recessivo posto su unautosoma.Colpisce soprattutto cavalli di razza araba:Può interessare talvolta anche i bovino. La patologia riguarda un difetto nell’enzima IPOXANTINA-GUANINA-FOSFORIBOSIL-TRANSFERASI,che è un enzima chiave nel processo mitotico.Per questo tessuti con cellule in attiva mitosi saranno i primi a risentire del difetto per cui sia il midollo osseo,che il tessuto timico non produrranno cellule linfocitarie.Questo rende gli animali suscettibili delle infezioni più banali.-Nel cane è data da un carattere recessivo posto però su un eterocromosoma( cromosoma X) e colpisce i cani Basset Hounds e i Corgi.I cuccioli presentano atrofia linfoide e carenza di Tc,IgG e IgA.

Diagnosi differenziale delle immunodeficienze equine

b) IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE O SECONDARIE

Descrizione

Sono acquisite durante la vita del soggetto e non hanno base genetica.Nelle forme secondarie il difetto si può manifestare :◊In età avanzata a causa dei fenomeni di invecchiamento

◊In condizioni di denutrizione o per mancata assunzione del colostro e quindi dell’immunità passiva

Nei casi di scarsa alimentazione o cachessia è frequente riscontrare negli animali giovani atrofia timica (per questo il timo viene considerato indicatore dello stato di nutrizione dei giovani animali).

◊Conseguentemente a malattie tumorali

◊In corso di infezioni

●IpocomplementemiaSi osserva nel corso di infezioni sistemiche ,come conseguenza dell’esaurimento delle componenti del C’.●Virus delle immunodeficienze -HIV umano -FIV felino Come l’HIV è un lentivirus facente parte delle famiglia dei retrovirus.Ha tropismo per i CD4( Th),per cui causa una progressiva immunodeficienza e ipoplasia timica ,se l’infezione avviene nel periodo fetale.

●Virus della leucemia felina ( FeLV )Gli animali affetti sviluppano infezioni provocate da agenti che normalmente nei soggetti sani non sono causa di malattia.L’immunodepressione risulta dagli effetti del virus sul midollo osseo dell’ospite: il virus causa nei tessuti emolinfopoietici proliferazioni neoplastiche, che possono riguardare le cellule della linea linfoide o mieloide o entrambe.Le cellule immunocompetenti neoplastiche perdono la loro normale funzione e per questo danno immunodeficienza.

●Virus che danno citolisi acutaIn questi casi l’infezione è dovuta al danno del virus sulle cellule del sistema linfatico.Il danno può essere diretto,cioè dovuto alla rottura della cellula da parte del virus per permettere la fuoriuscita dei virioni, oppure indiretto attraverso l’attivazione di processi di apoptosi della cellula infetta.Questi virus sono: -BVD (virus della diarrea virale bovina)Causa depauperamento linfocitario -virus del cimurroE’ un paramyxovirus.Penetra nall’ospite attraverso l’apparato respiratorio. In questa sede penetra nelle APC e nei macrofagi,causando apoptosi di tali cellule. I macrofagi che non muoiono arrivano ai linfonodi dove presentano l’Ag ai linfociti,ma nello stesso tempo permettono al virus di invadere i tessuti linforeticolari. Causando LINFOPENIA.La scomparsa del timo nel cucciolo può essere un segno patognomonico di cimurro.Dopo la fase linfatica il virus passa nelle cellule epiteliali dell’organismo,per invadere alla fine il SNC. -virus della panleucopenia felinaCausa riduzione generalizzata dei leucociti -FECV ( virus della peritonite infettiva felina )E’ un coronavirus, che replica nei macrofagi,i quali lo veicolano nell’intero organismo.La malattia si trasmette attraverso l’apparato respiratorio. -virus della gastroenterite canina ( CPV2 )

La penetrazione del virus avviene per via oro-nasale,dopodichè il virus replica a livello dei linfonodi faringei e delle placche del Peyer,dopodichè arriva ai principali distretti linfatici e cioè milza,timo e linfonodi. I sintomi sono cardiaci ( extrasistoli ) e digestivi, soprattutto diarree emorragiche (in quanto il virus si approfonda nella mucosa intestinale e causa fuoriuscita di sangue e sostituzione del normale epitelio con cellule cubiche prive degli enzimi necessari all’assorbimento. - virus del colera suino -virus della peste suina classica Causata da un Flavivirus del genere Pestivirus.Il virus penetra per via oro-nasale,replica a livello delle cripte tonsillari.Le cellule bersaglio sono quelle del sistema reticolo-endoteliale.Causa diatesi (= predisposizione verso un tipo particolare di patologie) emorragiche,leucopenia e immunosopprressione. -virus della peste suina africana( ASFV=African Swine Fever Virus )Si trasmette tramite punture di zecche infette.E’ molto più grave della PSC. -virus del Medi-Visna ovinoHa tropismo per i follicoli linfatici per cui è immunosoppressore. -virus della malattia di Newcastle dei polli

●In corso di infezioni fungineAlcune micotossine sono immunosoppressive: tricoteceni prodotti dal genere fusarium,penitrem ◊Come effetto collaterale di terapie che comportino una distruzione del tessuto linfatico

●immunosoppressione conseguente vaccinazioniSi verifica a aseguito di alcuni vaccini come quello per la gastroenterite canina o per il cimurro.Ricordo che=è altresì possibile che il vaccino causi malattia in un animale immunodepresso (es. vaccino per la rabbia o vaccini conseguenti quelli per la gastroenterite emorragica canina o per il cimurro)

●immunosoppressione conseguente l’utilizzo di cortisonici e corticosteroidiIl cortisone è un potente immunosoppressore:-stabilizza le membrane lisosomiali bloccando il rilascio degli enzimi lisosomiali da parte delle cell lese evitando richiamo di leucociti -riduce la permeabilità capillare

-riduce la formazione di prostaglandine e leucotrieni,con inibizione della chemiotassi

-blocca la replicazione dei linfociti T

-riduce la liberazione di IL-1

I corticosteroidi in particolare i glucocorticoidi determinano suscettibilità alle infezioni batteriche e fungine.I glucocorticoidi causano lisi dei linfociti e deplezione apoptotica degli organi linfatici.

●immunosoppressione conseguente l’uso di antibiotici chemioterapici Farmaci come i sulfamidici possono indurre gravi immunodeficienze.Questo è il motivo per cui il CLORAMFENICOLO non viene utilizzato in gestazione ,in quanto produce aplasia timica

●immunosoppressione da irraggiamentoRADIAZIONI IONIZZANTI

◊Ustioni

Nelle ustioni vi sono dei fenomeni ,che causano inibizione del rilascio di fattori chemiotattici (C3a del C’),liberazione di cortisolo dal surrene,produzione della proteina SAP,con attività immunosoppressiva.Nelle ustioni poi i macrofagi vengono richiamati ai polmoni e sottratti alla cute.Sulla cute dopo alcuni gg possono proliferare patogeni opportunisti come Pseudomonas Aeruginosa.

3)MALATTIE AUTOIMMUNI

Sono patologie nelle quali la risposta immunitaria è rivolta verso autoantigeni .La scoperta delle malattie autoimmuni screditò il famoso “ ASSIOMA DI EHRLICH”,secondo cui il sistema immunitario non poteva reagire contro sé stesso (“Horror autotoxicus”).Negli organi linfatici è sempre presente un certo numero di linfociti reattivi contro componenti self. Essi sono però repressi in modo tale da prevenire fenomeni autoimmuni.Se questo controllo viene meno,infatti,vi è il rischio di incorrere in malattie autoimmuni.Fenomeni di tipo autoimmunitario normalmente esplicati da autoanticorpi sono quelli coinvolti nella eliminazione degli eritrociti invecchiati,i quali esprimono sulla loro superficie degli antigeni nuovi,che vengono attaccati da IgG specifiche. Un fenomeno analogo avviene per la rimozione delle piastrine,dei linfociti,dei neutrofili,degli epatociti.Le malattie autoimmuni possono essere trasferite da un soggetto malato ad uno sano attraverso il siero o le cellule linfocitarie.Nelle malattie autoimmuni svolge un ruolo importante la predisposizione genetica,che riguarda soprattutto i MHC.Possono entrare in gioco nella patogenesi anche predisposizioni non genetiche,come ad esempio ormoni sessuali (tiroidine autoimmune,morbo di Addison,LES),età avanzata del soggetto,stati carenziali di vitamina B6 e di antiossidanti,etc.Le malattie autoimmuni causano sempre fenomeni di ipersensibilità!!!L’eziopatologia delle malattie autoimmuni sta nella perdita dello STATO DI TOLLERANZA,cioè di quello stato nel quale l’organismo non reagisce nei confronti

di Ag self,in quanto l’organismo provvede alla eliminazione dei cloni linfocitari reattivi verso il self!In un soggetto geneticamente predisposto lo sviluppo di una patologia autoimmune può avvenire per varie ragioni. A tal proposito esistono due teorie:

1)teoria cellulareSecondo questa teoria il difetto nelle autoimmunità sta nei linfociti.-produzione di cloni autoreattivi a causa di mutazioni genetiche-difettivo meccanismo di eliminazione dei cloni autoreattiviIn genere l’apoptosi delle cellule autoreattive avviene attraverso le interazioni Fas-FasL sulla superficie del linfocita: difetti di Fas o di FasL possono portare alla autoimmunità.

2)teoria antigenica-esposizione di Ag precedentemente mascherati o sequestrati in sedi anatomiche,per cui nella vita fetale non hanno indotto tolleranza.Si può verificare in corso di malattie infettive.Questi Ag inaccessibili sono rappresentati dalla tireoglobulina,dal cristallino,dallo strato uveale,dalle guaine mieliniche e dagli spermatozoi(sedi povere di tessuto linfatico e i cui Ag si sviluppano secondariamente e non nella vita fetale).-comparsa di nuovi Ag sulle cellule in corso di infezioni virali o in caso di introduzione nell’organismo di sostanze (es. farmaci ),che si comportano da apteni, legandosi alle cellule normali,che fungono così da carriers,oppure di sostanze che fungono da carriers per apteri presenti nell’organismo!I virus possono,inoltre,riattivere sequenze geniche represse e indurre l’esposizione sulla cellula di Ag ,che nella vita embrionale non venivano espressi e che quindi non hanno reagito con i cloni linfocitari.Tali virus in genere sono oncogeni.-cross reazioni in corso di infezioni,per cui particolari Ag patogeni inducono la formazione di Ab ,che cross reagiscono con le cellule dell’organismo: è il caso di Tripanosoma cruzi,protozoo della malattia di Chagas i cui Ag inducono la formazione di Ab ,che cross-reagiscono con Ag self presenti sui neuroni e sulle cellule cardiache.-attivazione di quei cloni linfocitari normalmente repressi ( CLONI PROIBITI O AUTOREATTIVI) a seguito di alterazioni dei meccanismi di controllo del sistema immunitario.Tra questi ricordiamo numerosi virus che causano immunosoppressione (virus del cimurro)

La tolleranza può essere sia di tipo centrale che di tipo periferico.La prima avviene nel timo e nel midollo osseo e la seconda nei tessuti periferici.Lo stato di tolleranza si esplica con tutti quegli Ag verso i quali sono stati inattivati i linfociti e che prendono il nome di TOLLEROGENI.Tali Ag nel soggetto normale sono self,ma nel caso Ag not self vengano in contatto con l’embrione,questo svilupperà tolleranza immunologia nei loro confronti.

Un ruolo chiave nel controllo delle malattie autoimmuni lo rivestono i linfociti T suppressor,che sono in grado di eliminare i linfociti reattivi verso il self.

Classificazione

Le malattie autoimmuni possono essere : a) organo-specifiche b)sistemiche

a) MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE O PERIFERICHE

Il danno in queste patologie è dovuto alla presenza di una ipersensibilità di II tipo.Esse colpiscono colpiscono principalmente un organo o un tessuto e son dovute alla perdita della tolleranza nei confronti di pochi Ag. Le principali malattie sono:

●Tiroidite autoimmune o linfocitariaE’ il corrispettivo della tiroidine di Hashimoto nell’uomo.E’ caratterizzata dalla presenza di linfociti T reattivi verso componenti dei follicoli tiroidei,nonché di autoanticorpi rivolti verso la tireoglobulina e alcuni antigeni presenti nella colloide.Colpisce Uomo,Cane ( le razze predisposte sono : Alano,Dobermann,Golden retriver,Airedale,Bassotto,Cocker spaniel,Schnauzer nano e Setter irlandese ),Pollo (Leghorn ceppo Obese Strain ).

●Surrenalismo autoimmune E’ il corrispettivo del morbo di Addison nell’uomo.E’ caratterizzato dalla produzione di autoanticorpi nei confronti della corteccia del surrene con conseguente ipoadrenocorticosurrenalismo e deficienza di aldosterone,a cui segue grave iponatriemia e iperkaliemia con gravi turbe dell’attività neuromuscolare e cardiaca.

●Polineurite autoimmune od idiopatica

-Nel Cavallo è detta neurite della cauda equina in quanto colpisce tale tratto del midollo,spinale causando anestesia della coda. I cavalli affetti presentano autoanticorpi rivolti verso una proteina della mielina dei nervi periferici.-Nel Cane è detta paralisi del Coonhound,in quanto colpisce i cani utilizzati nella caccia al procione a seguito del morso o del graffio di tale animale.I cani presentano paralisi flaccida degli arti.-Nell’Uomo è detta sindrome di Guillain-Barré e segue ad infezioni respiratorie come l’influenza.

●Vasculite necrotica del cane Nota come Meningite steroido-sensibile, caratterizzata da autoanticorpi per le arterie meningee.La terapia con corticosteroidi efficace.

●Uveite ricorrente nel cavalloNota col nome di oftalmia periodica ,è probabilmente dovuta a fenomeni di cross-reazione mediati da Ag di Leptospira interrogans.I cavalli presentano recidive e segni di lacrimazione,oftalmia e fotofobia.

●Sindrome di Vogt-Koyanagi-HaradaColpisce Cane e Uomo ed è caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi diretti verso i melanociti presenti nell’uvea. L’uvea è infiltrata di linfociti,plasmacellule e macrofagi.Può portare a cecità.

●Congiuntivite da immunocomplessiColpisce Cane ( la razza predisposta è il Barboncino)e Uomo ed è caratterizzata da congiuntivite bilaterale,cheratite,ulcera corneale a causa di autoanticorpi rivolti contro congiuntiva,ghiandole lacrimali e salivari e deposizione di immunocomplessi in situ.Nell’ Uomo è nota come sindrome di Sjögren.

●Disordini autoimmuni da deposizione di immunocomplessiSi osservano nel maschio e nella femmina. Nel maschio (Cane e Visone nero)la patologia è un’orchite da immunocomplessi,causata da patologie primarie del testicolo che alterano l’architettura anatomica normale,determinando la liberazione in circolo di Ag spermatici,che essendo Ag ,che compaiono dopo la nascita,non avranno preso parte al processo della tolleranza immunitaria,per cui una volta in circolo causeranno produzione di anticorpi nei loro confronti.Gli autoanticorpi arriveranno a livello testicolare determinando la deposizione di immunocomplessi e l’infiammazione del testicolo.Nella cagna si può averre deposizione di immunocomplessi in circolo data dalle alte dosi di P4 ed E17β,clinicamente manifesta come dermatite autoimmune.Il fenomeno si verifica soprattutto nelle cagne che sono nello stato di pseudogravidanza o nel calore.

●Complesso del pemfigoPatologia che si riscontra in uomo,cane,getto,cavallo capra.E’ presente in diverse varianti:-pemfigo volgare=sono presenti bolle(dal greco pemphix=bolla) a livello delle giunzioni muco-cutanee.Gli autoanticorpi sono rivolti verso la sostanza cementante intracellulare e questo stimola i cheratinociti a produrre proteasi ,che digeriscono la sostanza intercellulare separando i cheratinociti gli uni dagli altri.

-pemfigo fogliaceo= si presenta soprattutto a livello della cute e interessa la testa sotto forma di dermatite eruttiva.Particolarmente predisposti sono le seguenti razze canine:Collie,Akita,Schipperkes,New-foundlands.-pemfigoide bolloso=gli autoanticorpi in questa patologia sono rivolti verso le membrane basali dell’epitelio.Colpisce razze canine quali:Collie,Dobermann,Shetland.

●Dermatosi lineare da IgASi osserva nei Beagles e Bassotti ed è caratterizzata dalla presenza di papule,pustole e vescicole sub-epidermiche pruriginose causate dalla deposizione di IgAsulle membrane basali cutanee.

●Alopecia areataDescritta in uomo,gatto,bovino,cane. L’alopecia è data dall’infiltrazione di IgG e IgM nonché di C3 nei follicoli piliferi.

●Anemia emolitica autoimmune ( AEA)E’ una malattia rara descritta in : uomo,cane,gatto,cavallo,bovino.Fra i cani i più colpiti sono:Pastore tedesco,Setter irlandese,Bassotto,Scottish terrier,Cocker spaniels americano.La malattia è causata da autoanticorpi diretti verso i globuli rossi e spesso è accompagnata da trombocitopenia.L’emolisi si può presentare in due forme:-emolisi intravasale : gli eritrociti sono attaccati dalle IgG o dalla IgM e causano l’attivazione del C’ con conseguente rottura dell’eritrocita nel vaso.-emolisi extravasale : gli eritrociti ricoperti di anticorpi vengono fagocitati da parte dei macrofagi della milza.Circa 1/3 dei casi di AEA è associato al LES.Vi sono vari tipi di AEA.Tra questi si ricordi l’AEA criopatica del cane e del cavallo: le emoagglutinine sono temperatura-specifiche,cioè agglutinano i globuli rossi solo alle basse T° ( agglutinine fredde ) ,per cui la patologia riguarda soprattutto le estremità corporee degli animali che vivono in ambienti freddi.I tests in uso per determinare la presenza in un animale di AEA sono :- TEST DI COOMBS DIRETTOViene effettuato sugli eritrociti del campione da esaminare attraverso l’uso del reagente di Coombs,cioè Ig anti-IgG , anti- IgM e anti- C3.Se vi è agglutinazione significa che sugli eritrociti vi sono Ig anti-eritrocita-TEST DI COOMBS INDIRETTOEffettuato sul siero,per la ricerca di Ig sieriche.Il siero del campione viene fatto reagire con eritrociti normali della stessa specie.Se vi è agglutinazione il test è positivo.

●Myasthenia gravis ( miastenia grave )E’ una patologia che si riscontra nel cane,gatto uomo,dovuta ad autoanticorpi verso i recettori dell’acetilcolina nelle placche motrici.Questa patologia non va confusa con la Miastenia grave ereditaria che è simile clinicamente e che colpisce i cani Jack russel e i Fox Terriers,causata dalla diminuzione dei recettori per l’Ach,ma dall’assenza di autoanticorpi!!!

●Miosite dei muscoli masticatori

Colpisce i cani Samoiedo e Dobermann.E’ caratterizzata dalla produzione di anticorpi anit-miosina dei muscoli masticatori,che è una isoforma della miosina muscolare(ecco perché sono colpiti solo questi mm).

b) MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

Sono malattie che coinvolgono più apparati.Esse sono:

●Lupus eritematoso sistemico ( LES )E’ una patologia ad eziologia ignota che colpisce Uomo,Cane,Gatto e Cavallo. Le razze canine predisposte sono : Collie,Pastore delle Schetland.E’ dovuta all’attivazione di cloni linfocitari B,che normalmente vengono repressi e quindi alla produzione di autoanticorpi. Probabilmente alla base vi è un difettivo funzionamento dei linfociti Ts.Gli autoanticorpi prodotti possono colpire vari organi e sono rivolti verso: eritrociti ,piastrine, muscolo scheletrico e cardiaco,cute e virtualmente verso qualsiasi tessuto dell’organismo.Gli anticorpi si legaNO CON GLI Ag circolanti e attivano il C’: si hanno le classiche lesioni da ipersensibilità di III tipo.Le manifestazioni cliniche saranno : anemia emolitica, trmbodcitopenia (porpora trombocitopenica ),miositi, miocarditi, dermatiti.Anticorpi caratteristici presenti nel lupus sono ANTICORPI ANTI DNA o ANA( ANTICORPI ANTI NUCLEO ).

Esiste anche una forma di lupus meno grave e caratterizzata da lesioni che interessano il muso: il Lupus eritematoso discoide, che interessa Collie,Pastore tedesco,Siberian husky,Pastore delle Schetland ed è caratterizzato da dermatiti nasali,eritemi,ulcere e croste.Il sistema diagnostico utilizzato per questa patologia è un test di immunofluorescenza indiretta detto ANA –TEST: si effettua una ricerca di anticorpi anti- nucleo nel siero del paziente ( quindi se cerco gli Ab è una prova indiretta),che viene messo in contatto con un substrato cellulare.Se il siero contiene Ab anti-nucleo,vorrà dire che è positivo al lupus e che si legherà col substrato.Successivamente vengono immessi nella proiva Ab anti-ANA marcati con fluoresceina e si osserva,dopo lavaggio,il preparato al microscopio a fluorescenza.La fluorescenza sarà direttamente proporzionale alla presenza nel campioner dell’ANA.

●Artrite reumatoideE’ la più comune malattia autoimmune descritta nell’Uomo e ,tra gli animali, specialmente nel Cane.Essa segue la presenza di infezioni articolari croniche,che inducono la formazione di immunocomplessi Ag-Ab. Tali immunocomplessi sono responsabili della produzione del FATTORE REUMATOIDE,cioè una IgM diretta verso le IgG dell’immunocomplesso e verso il collagene. Le reazioni fattore reumatoide-immunocomplessi causano l’attivazione del C’ e conseguentemente la produzione e il rilascio di nuovi Ag ,che peggiorano il quadro.La sintomatologia riguarda le articolazioni,che vanno incontro a fenomeni autodistruttivi.Il test diagnostico è il ROSE-WAALER TEST:Ab di pecora vengono fatti reagire con dosi subagglutinanti ( si legano ma non si ha agglutinazione)di Ab anti-

eritrociti di pecora provenienti da un coniglio( è un modo per ottenere Ab anti-eritrociti,visto che tutte le specie producono Ab contro gli eritrociti di specie diverse ).In questo modo si creano gli immunocomplessi. Poi viene aggiunto il siero da esaminare:se si ha agglutinazione il campione è positivo.

●Poliartriti autoimmuniSimili all’artrite reumatoide,ma non erosive.Si osservano nel cane (Pastore tedesco,Setter irlandese,Pastore delle Shetland,Cocker e Sprinter spaniel),gatto,cavallo.

●Dermatomiosite autoimmuneCollie e Pastore delle Schetland

●Vasculiti autoimmuniComprendono:-sindrome dolorosa del cane ( pain sindrome)=colpisce i cani di razza Beagle con meno di 2 anni d’età.E’ una vasculite causata da Ab anti-arterie.-poliarterite nodosaE’ data da necrosi focale della media delle arteriole.Colpisce Uomo, Cane, Gatto, Suino.-vasculite leucitoclasticaLesioni delle giunzioni muco-cutanee. Colpisce i cani.