IMMUNOLOGIAIMMUNOLOGIA

Scienza che studia i meccanismiScienza che studia i meccanismi

molecolari e cellulari con i quali il nostromolecolari e cellulari con i quali il nostro

organismo si difende da ogni tipo diorganismo si difende da ogni tipo di

invasioneinvasione

SISTEMA IMMUNESISTEMA IMMUNE

l’ insieme dil’ insieme di•• cellulecellule

•• sistemi solubilisistemi solubili

•• mediatori solubilimediatori solubili

•• organi e tessuti linfoiorgani e tessuti linfoididi

RISPOSTA IMMUNITARIARISPOSTA IMMUNITARIA

“ Reazione coordinata delle cellule e delle molecoleReazione coordinata delle cellule e delle molecole

contro contro microorganismi infettivimicroorganismi infettivi

o cellule o cellule o cellule o cellule

“ “ Antigene Antigene -- ImmunogenoImmunogeno””

DA CHI ? DA CHI ?

IMMUNITA’ IMMUNITA’ = ESENZIONE ESENZIONE

IN CHE MODO IN CHE MODO ??

DA CHI ? DA CHI ?

Dall’ invasione o presenza diDall’ invasione o presenza di:

MICROBIMICROBI

CELLULE ESTRANEECELLULE ESTRANEECELLULE ESTRANEECELLULE ESTRANEE

CELLULE MUTATECELLULE MUTATE

GENI ESTRANEIGENI ESTRANEI

IN CHE MODO ?IN CHE MODO ?

Schematicamente, attraverso tre strategie di difesa:

1.1. BARRIERE BARRIERE

2. IMMUNITA’ INNATA2. IMMUNITA’ INNATA

3. IMMUNITA’ ADATTATIVA3. IMMUNITA’ ADATTATIVA

Le risposte immunitarie che proteggono gli individui Le risposte immunitarie che proteggono gli individui nei confronti delle infezioninei confronti delle infezioni

Immunità innata (o naturaleImmunità innata (o naturale):):

* Sempre presente nell’organismoSempre presente nell’organismo

* Blocca l’ingresso dei microrganismi* Blocca l’ingresso dei microrganismi

* Elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti * Elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti * Elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti * Elimina quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti

dell’ospitedell’ospite

* Riconosce i microbi ma non reagisce contro sostanze* Riconosce i microbi ma non reagisce contro sostanze

di natura non infettivadi natura non infettiva

* Potenzia la risposta immunitaria acquisita.* Potenzia la risposta immunitaria acquisita.

Immunità acquisita (o adattativa o specifica):Immunità acquisita (o adattativa o specifica):

*Si*Si sviluppa lentamente e media la fase più tardiva edsviluppa lentamente e media la fase più tardiva edefficace della difesa contro gli agenti infettivi.efficace della difesa contro gli agenti infettivi.

*Viene*Viene innescata dai microbi che invadono i tessutiinnescata dai microbi che invadono i tessuti*Viene*Viene innescata dai microbi che invadono i tessutiinnescata dai microbi che invadono i tessuti

*Viene*Viene “acquisita” solo a seguito del contatto con i “acquisita” solo a seguito del contatto con i patogeni estraneipatogeni estranei

I M M U N O P A T O L O G I AI M M U N O P A T O L O G I A

Analizza i casi in cui il sistema immunitario Analizza i casi in cui il sistema immunitario

non funziona correttamentenon funziona correttamente

�� Reazioni di ipersensibilitàReazioni di ipersensibilità

�� Malattie autoimmuniMalattie autoimmuni

�� ImmunodeficienzeImmunodeficienze

Immunità innata (o naturale)Immunità innata (o naturale)

BARRIERE BARRIERE

�� cute e mucose cute e mucose

�� prima risposta dell’ ospite ai microbi:prima risposta dell’ ospite ai microbi:blocca l’ ingresso dei microbi blocca l’ ingresso dei microbi

Le barriere più resistenti nei confronti delle infezioni sonocute, capelli, unghie; quelle più vulnerabili le mucose

Vie di infezione dei patogeni

EFFICACIAEFFICACIA protettiva protettiva della della cutecute e delle e delle mucosemucose::meccanismimeccanismi

FISICIFISICI

CHIMICICHIMICICHIMICICHIMICI

BIOLOGICIBIOLOGICI

ANTIBIOSIANTIBIOSI

Meccanismi Meccanismi FISICIFISICI

CUTECUTE:: IntegritàIntegritàContinuo ricambio delle celluleContinuo ricambio delle cellule

VIBRISSEVIBRISSE : nelle cavità nasali, : nelle cavità nasali,

TosseTosseTosseTosse

StarnutoStarnuto

MUCOMUCO

CILIA VIBRATILICILIA VIBRATILI: sulle pareti dei bronchi: sulle pareti dei bronchi

MeccanismiMeccanismi BIOLOGICIBIOLOGICI

� LISOZIMA : LISOZIMA : lacrime, saliva, sudorelacrime, saliva, sudore

�� PEPSINAPEPSINA

�� ENZIMI PROTEOLITICIENZIMI PROTEOLITICI: bile: bile�� ENZIMI PROTEOLITICIENZIMI PROTEOLITICI: bile: bile

� PROTEINE CHELANTI DEL SIERO:(lattoferrina, transferrina):

�� DEFENSINEDEFENSINE

MeccanismiMeccanismi CHIMICICHIMICI

Fondamentali per ostacolare la replicazione dei Fondamentali per ostacolare la replicazione dei

microbi sulla cute e sulle mucose.microbi sulla cute e sulle mucose.

•• pH acidopH acido : :

cutecute�� cutecute : ghiandole sebacee (ac. grassi e ac. lattico): ghiandole sebacee (ac. grassi e ac. lattico)

�� stomacostomaco: ac. cloridrico: ac. cloridrico

�� vagina: lattobacilli: lattobacilli

DEFENSINEDEFENSINE

Numeroso gruppo di peptidi antimicrobici prodotti da Numeroso gruppo di peptidi antimicrobici prodotti da cellule di molti mammiferi. cellule di molti mammiferi.

Nell’uomo: Nell’uomo:

�� alphaalpha--defensinedefensineprodotti principalmente dai PMN e dalle cellule prodotti principalmente dai PMN e dalle cellule PanethPanethdell’intestino tenuedell’intestino tenuedell’intestino tenuedell’intestino tenue

�� betabeta--defensinedefensineProdotti principalmente dalle cellule dell’apparato Prodotti principalmente dalle cellule dell’apparato respiratorio, del tessuto urogenitale, dal pancreas, dal respiratorio, del tessuto urogenitale, dal pancreas, dal rene e dai rene e dai cheratinociticheratinociti..

�� Le Le alphaalpha--defensinedefensine

agiscono su batteri agiscono su batteri gramgram positivipositivi e e negativinegativi, su , su micetimiceti e e

sull’sull’envelopeenvelope di alcuni virus.di alcuni virus.

�� Le Le betabeta--defensinedefensine soprattutto sui batteri soprattutto sui batteri gramgram negativinegativi eesui sui micetimiceti..

�� Si legano sulla superficie esterna dei batteri:Si legano sulla superficie esterna dei batteri:�� Si legano sulla superficie esterna dei batteri:Si legano sulla superficie esterna dei batteri:

�� nei nei gramgram positivipositivi interagiscono con gli interagiscono con gli acidi acidi tecoicitecoici e con e con gruppi anionici esterni al gruppi anionici esterni al peptidoglicanopeptidoglicano; ;

�� nei nei gramgram negativinegativi si legano alla si legano alla porzione porzione polianionicapolianionica--LPSLPS

��Sono prodotte in tutte le aree anatomiche che in Sono prodotte in tutte le aree anatomiche che in qualche modo possono venire per primi a contatto con qualche modo possono venire per primi a contatto con patogeni esterni.patogeni esterni.

��La La beta defensina 1beta defensina 1 (DEFB1), ad esempio, è prodotta in (DEFB1), ad esempio, è prodotta in tutti le mucose formando una sorta di prima barriera che tutti le mucose formando una sorta di prima barriera che impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro organismo.organismo.impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro organismo.organismo.

�� I geni che codificano le defensine presentano I geni che codificano le defensine presentano polimorfismi genetici noti per avere un effetto sulla polimorfismi genetici noti per avere un effetto sulla regolazione della produzione di altri peptidiregolazione della produzione di altri peptidi

Le Le defensinedefensine contribuiscono a formare le prime difese contribuiscono a formare le prime difese non specifiche contro l’invasione di qualsiasi tipo di patogeno. non specifiche contro l’invasione di qualsiasi tipo di patogeno.

Tali difese fanno parte del nostroTali difese fanno parte del nostrosistema immune naturale o innato. sistema immune naturale o innato.

Meccanismi diMeccanismi di ANTIBIOSIANTIBIOSI

Microrganismi residenti in un certo distrettoMicrorganismi residenti in un certo distretto

impediscono la colonizzazione di germi patogeni,impediscono la colonizzazione di germi patogeni,

competendo per lo spazio e per il nutrimento,competendo per lo spazio e per il nutrimento,

BatteriocineBatteriocine,,

�� Flora IntestinaleFlora Intestinale

• Nell’intestino umano albergano circa 400 specie Nell’intestino umano albergano circa 400 specie batterichebatteriche

•• sia sia anaerobiche (anaerobiche (bifidobatteribifidobatteri), principalmente nel ), principalmente nel coloncolon,,

•• che che aerobicheaerobiche (l(lattobacilliattobacilli), concentrate in modo ), concentrate in modo

Flora IntestinaleFlora Intestinale

•• che che aerobicheaerobiche (l(lattobacilliattobacilli), concentrate in modo ), concentrate in modo particolare nel particolare nel tenuetenue..

Oltre alla flora batterica, presenti anche Oltre alla flora batterica, presenti anche micetimiceti, , clostridiclostridi e e virusvirus, che in condizioni di equilibrio non , che in condizioni di equilibrio non esercitano alcun effetto patogeno. esercitano alcun effetto patogeno.

TrattoTratto Conta microbica totale (UFCConta microbica totale (UFC)) Gruppi microbici principaliGruppi microbici principali

EsofagoEsofago / Non possiede un proprio Non possiede un proprio microbiotamicrobiota

Stomaco Stomaco 10104 4 /g/g HelicobacterHelicobacter sppspp. Lattobacilli e. Lattobacilli eStreptococchi acidoStreptococchi acido--tollerantitolleranti

DuodenoDuodeno 101033--101044 /g/g Lattobacilli e Streptococchi Lattobacilli e Streptococchi e Digiunoe Digiuno acidoacido--tollerantitolleranti

IleoIleo 101077--101088 /g /g BacteroidesBacteroides,,ClostridiumClostridium,,OO22 EnterobacteriumEnterobacterium, ,

EnterococcusEnterococcus, , LactobacillusLactobacillus

Colon Colon 10101010--10101111 /g/g BacteroidesBacteroides, , BacillusBacillus, , ClostridiumClostridium,,

RuminococcusRuminococcus, , StreptococcusStreptococcus,,EnterococcusEnterococcus, , EubacteriumEubacterium,,LactobacillusLactobacillus, , FusobacteriumFusobacterium,,BifidobacteriumBifidobacterium

Cellule epiteliali intestinaliCellule epiteliali intestinali

barriera meccanica

cellule interconnesse cellule interconnesse e polarizzatee polarizzate

(tight (tight junctionsjunctions ))(tight (tight junctionsjunctions ))

EnterocitiEnterociti o o colonociticolonociti

PanethPaneth cellscellsCellule MCellule M

Le comuni porte d’ ingresso dei microbinel nostro organismo

� CuteCute

Apparato respiratorioApparato respiratorio�� Apparato respiratorioApparato respiratorio

�� Tratto gastroTratto gastro--entericoenterico

�� Tratto urogenitaleTratto urogenitale

Questi apparati sono protette da un Questi apparati sono protette da un “epitelio continuo”“epitelio continuo”

che funge da che funge da

barriera fisica e chimicabarriera fisica e chimica

MALTMALT

(Tessuto Linfoide Associato alle Mucose)(Tessuto Linfoide Associato alle Mucose)

DIFESE DIFESE COSTITUTIVE COSTITUTIVE DELL’OSPITEDELL’OSPITE

1.1. Barriere Barriere anatomiche,eccanatomiche,ecc..

2. 2. Proteine, Proteine, 2. 2. Proteine, Proteine, peptidi, enzimi peptidi, enzimi antimicrobiciantimicrobici

Adesione dei batteri ai tessuti dell’ospite

Malattia infettivaMalattia infettiva

E’ “LA RISULTANTE” TRA L’AZIONE E’ “LA RISULTANTE” TRA L’AZIONE

PATOGENA DEL MICRORGANISMO E PATOGENA DEL MICRORGANISMO E PATOGENA DEL MICRORGANISMO E PATOGENA DEL MICRORGANISMO E

LA RISPOSTA DIFENSIVA LA RISPOSTA DIFENSIVA

DELL’OSPITEDELL’OSPITE

•• Natura proteicaNatura proteica

•• Alto potere immunogenoAlto potere immunogeno

•• Attività enzimaticaAttività enzimatica

AZIONE TOSSICA DEI BATTERI

•• Attività enzimaticaAttività enzimatica

•• Azione citotossica (specifica o ampia)Azione citotossica (specifica o ampia)

•• Azione a “lungo raggio”Azione a “lungo raggio”

•• E’ possibile ottenere deiE’ possibile ottenere dei tossoidi

Cholera toxinCholera toxin

Diphtheria toxin Diphtheria toxin

Pertussis toxin Pertussis toxin

E. coliE. coli heatheat--labile toxin LTlabile toxin LTE. coliE. coli heat stable toxin STheat stable toxin ST

Shiga toxinShiga toxinShiga toxinShiga toxin

PseudomonasPseudomonas Exotoxin A Exotoxin A

Botulinum toxinBotulinum toxin

Tetanus toxin(A/BTetanus toxin(A/B

Bordetella pertussisBordetella pertussis

Anthrax toxinAnthrax toxin

TOSSINE PRODOTTE DA TOSSINE PRODOTTE DA S.AUREUSS.AUREUS

αααααααα--tossina: shock settico tossina: shock settico

β, β, δδδδδδδδ--tossintossin

γγγγγγγγ--tossinatossina e e leucocidina: leucocidina: la primala prima emolitica, emolitica, la la secondaseconda necrotica necrotica secondaseconda necrotica necrotica

EnterotossineEnterotossine: emesi: emesi

TSSTTSST--1: shock tossico1: shock tossico

ET: sindrome da desquamazione cutaneaET: sindrome da desquamazione cutanea

INFIAMMAZIONE ACUTAINFIAMMAZIONE ACUTA

MeccanismoMeccanismo didi difesadifesa precoceprecoce finalizzatofinalizzato aa

�� contenerecontenere l’infezionel’infezione ee

�� prevenirneprevenirne lala diffusionediffusione daldal sitosito inizialeiniziale�� prevenirneprevenirne lala diffusionediffusione daldal sitosito inizialeiniziale

SegnaleSegnale perper successivesuccessive risposterisposte immunitarieimmunitarie specifichespecifiche..

Apparente paradossoApparente paradosso

InfiammazioneInfiammazione é un é un essenziale essenziale processo protettivo processo protettivo perper

eliminare la fonte del danno e eliminare la fonte del danno e le conseguenzele conseguenze

InfiammazioneInfiammazione é InfiammazioneInfiammazione é potenzialmente dannosapotenzialmente dannosa::

-- Ipersensibilità a punture Ipersensibilità a punture insetti, tossine, farmaciinsetti, tossine, farmaci

-- Malattia cronicheMalattia croniche-- Cicatrici sfiguranti, Cicatrici sfiguranti,

--Ostruzione intestinali, Ostruzione intestinali, -- Problemi articolariProblemi articolari

-- cancro?cancro?

Infezione induce Infezione induce

�� liberazione di fattori liberazione di fattori chemiotatticichemiotattici e vasoattivie vasoattivi

�� aumento del flusso sanguigno e della permeabilità aumento del flusso sanguigno e della permeabilità capillarecapillare

�� attività antimicrobicaattività antimicrobica

�� afflusso di globuli bianchi e formazione di afflusso di globuli bianchi e formazione di essudato essudato

Leucociti

Fagociti:Neutrofili

� Caratteristiche: nucleo,

� Fagocitosi� Fagocitosi

� Killing intracellulare, infiammazione e danno tissutale

granulociti neutrofili: le granulociti neutrofili: le granulazionigranulazioni

Piccoli Piccoli granuli granuli specificispecifici

Grossi granuli Grossi granuli azzurofiliazzurofiliGrossi granuli Grossi granuli azzurofiliazzurofili

Granuli terziariGranuli terziari

�� Granuli specifici Granuli specifici enzimi enzimi necessari per la loro funzione necessari per la loro funzione antimicrobica: antimicrobica: proteasiproteasi, , fosfolipasifosfolipasi e e altri altri enzimi enzimi liticilitici

�� Granuli Granuli azzurofiliazzurofili sono dei lisosomi contenenti sono dei lisosomi contenenti idrolasi idrolasi acideacide, , lisozimlisozima e un fattore che aumenta la a e un fattore che aumenta la permeabilità (permeabilità (BPI BPI -- BACTERICIDAL PERMEABILITY BACTERICIDAL PERMEABILITY

INCREASING PROTEININCREASING PROTEIN)

�� Granuli terziari: Granuli terziari: gelatinasi gelatinasi che idrolizza la membrana che idrolizza la membrana basale permettendo alle cellule di penetrare nel basale permettendo alle cellule di penetrare nel connettivoconnettivo

granulociti granulociti neutrofilineutrofili: : funzionifunzioni��MigranoMigrano nelnel connettivoconnettivo delledelle zonezone invaseinvase daidai

microorganismimicroorganismi..

��PenetranoPenetrano nellanella regioneregione infiammatainfiammata aderendoaderendoinizialmenteinizialmente agliagli endoteliendoteli perper mezzomezzo didi recettorirecettorispecificispecifici..specificispecifici..

��TaleTale adesioneadesione stimolastimola lala produzioneproduzione didiinterleuchinainterleuchina--11 ee deldel fattorefattore didi necrosinecrosi tumoraletumoralecheche induconoinducono lele cellulecellule endotelialiendoteliali adad esprimereesprimere unaunamolecolamolecola didi adesioneadesione dettadetta ICAMICAM--11 ,alla,alla qualequale sisileganolegano lele integrineintegrine deidei neutrofilineutrofili

granulociti granulociti eosinofilieosinofili�� 22-- 4% dei leucociti totali 4% dei leucociti totali

�� Numerosi nei tessuti (pelle, mucosa Numerosi nei tessuti (pelle, mucosa intestinale, respiratoria, genitale).intestinale, respiratoria, genitale).

�� Vita media 18 ore nel sangue, giorni o Vita media 18 ore nel sangue, giorni o settimane nei tessutisettimane nei tessuti

�� GGranuli specifici e granuli ranuli specifici e granuli azzurrofiliazzurrofili

�� CContiene agenti proteici ontiene agenti proteici antiparassitari e una neurotossinaantiparassitari e una neurotossina

Granulociti Granulociti basofilibasofili

�� Rappresentano meno Rappresentano meno dell’1% dei leucociti totalidell’1% dei leucociti totali

�� Possiedono Possiedono un nucleo ad un nucleo ad SSmascherato da numerosi mascherato da numerosi mascherato da numerosi mascherato da numerosi granuli granuli

�� Sulla membrana Sulla membrana plasmatica presentano plasmatica presentano recettori ad alta affinità recettori ad alta affinità per per le Immunoglobuline E le Immunoglobuline E ((IgEIgE)

Granuli Granuli specifici specifici e e azzurofiliazzurofili

Contengono Contengono eparina e eparina e istaminaistamina

MASTOCITIMASTOCITIFUNZIONI MOLTEPLICIFUNZIONI MOLTEPLICI

ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI DA PARTE DI PATOGENI.ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI DA PARTE DI PATOGENI.

ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI NELL’IMMUNITÀ INNATA E ACQUISITAATTIVAZIONE DEI MASTOCITI NELL’IMMUNITÀ INNATA E ACQUISITAImmunità Innata Immunità specifica

Bersaglio Segnale di attivazione Segnale di attivazione

Batteri E. Coli,Tossine ?PGN →TLR2LPS →TLR4

CR1, CR2, CR3, C3aR, C5aRSuperantigeni Batterici (Proteina A di S. Aureus)

Virus RNA doppia elica →TLR3 RSV*, IgE specifiche →FcεRIVirus RNA doppia elica →TLR3 RSV*, IgE specifiche →FcεRIRNA singola elica →TLR7

Superantigeni virali(Fv di HBV e HCV)

Parassiti Schistosoma mansoni Hemaphysalis longicornis,Promastigotidi L.Major IgE specifiche →FcεRI

Veleni animali Mastoparan(vespe), MCDP(api da miele)

Allergeni IgE crosslinking→FcεRIs

MMastocitiastociti (e (e Macrofagi): Macrofagi): capaci di monitorare icapaci di monitorare i segni di stress del segni di stress del capaci di monitorare icapaci di monitorare i segni di stress del segni di stress del microambiente, microambiente, e e rilasciare mediatori solubilirilasciare mediatori solubili in grado in grado di di

i)i) mobilizzare e richiamare nel sito altri leucociti mobilizzare e richiamare nel sito altri leucociti (infiammazione)(infiammazione), ,

iiii) ) di modificare le funzioni di fibroblasti e cellule vascolari di modificare le funzioni di fibroblasti e cellule vascolari per iniziare la riparazione locale.per iniziare la riparazione locale.

Macrofagi

fagocitosi, killing intracellulare ed fagocitosi, killing intracellulare ed extraextra--cellularecellulare

•• riparo tissutaleriparo tissutale•• riparo tissutaleriparo tissutale

• presentazione antigene (APC)presentazione antigene (APC)

• CD14 membrane markerCD14 membrane marker.

MACROFAGIMACROFAGI

Abbondanti nei tessutiAbbondanti nei tessuti

Vita relativamente lungaVita relativamente lunga

Traggono energia dai Traggono energia dai Traggono energia dai Traggono energia dai mitocondrimitocondri

Producono Producono citochinecitochine((ILIL--1; IL1; IL--8; 8; TNFaTNFa; IL; IL--1212 ecc.)ecc.)

Fagociti professionalineutrofili

macrofagi

INGLOBARE E DISTRUGGERE I INGLOBARE E DISTRUGGERE I MICRORGANISMI

Fasi della fagocitosi

•RICONOSCIMENTO

•INGESTIONE E FORMAZIONE DEL

FAGOSOMA

•FORMAZIONE DEL FAGOLISOSOMA

•FORMAZIONE DEL FAGOLISOSOMA

•DIGESTIONE

Circa il 5Circa il 5--10 % dei linfociti del 10 % dei linfociti del sangue perifericosangue periferico

Si sviluppano dalla linea linfoide Si sviluppano dalla linea linfoide ma sono privi del marcatorema sono privi del marcatore

Natural Killer (NK) cells

ma sono privi del marcatorema sono privi del marcatoreCD3 e del TCRCD3 e del TCR

Note Note ancheanche come “cellule a come “cellule a grandigrandi granuligranuli “ (LGL)“ (LGL)

Natural Killer (NK) cellsNatural Killer (NK) cells

�� Si Si identificanoidentificano mediantemediante iimarcatorimarcatori CD56 & CD16, e CD56 & CD16, e

assenzaassenza del CD3del CD3assenzaassenza del CD3del CD3

�� ““LAK cellsLAK cells ““

quandoquando attivateattivate con IL2 e con IL2 e IFNIFN--γγ

Linfociti NKLinfociti NK

�� capacità innata di ucciderecapacità innata di ucciderecellule tumorali,cellule tumorali,

�� cellule infettate da virus, e cellule infettate da virus, e �� anche cellule normali, anche cellule normali,

senza una precedente senza una precedente sensibilizzazionesensibilizzazione

recettori recettori attivatori KAR attivatori KAR ( ( Killer Killer ActivationActivation ReceptorReceptor))

recettori recettori inibitori KIR inibitori KIR ( ( Killer Killer InhibitionInhibition ReceptorReceptor))

LINFOCITILINFOCITI NKTNKT

� Sottopopolazione delle cellule T che si sviluppa nel TimoSottopopolazione delle cellule T che si sviluppa nel Timo

�� Condividono alcune caratteristiche funzionaliCondividono alcune caratteristiche funzionalicon le NK con le NK cellscells

�� Esprimono un TCR Esprimono un TCR riarrangiatoriarrangiato con un repertorio con un repertorio estremamente limitato.estremamente limitato.

�� A differenza delle cellule T convenzionali, le cellule A differenza delle cellule T convenzionali, le cellule NKTNKT rispondono rispondono lipidilipidi, ai , ai glicolipidiglicolipidi o ai o ai peptidipeptidiidrofobici idrofobici presentati da una molecola MHC I non presentati da una molecola MHC I non classica,classica, CD1dCD1d..

Secernono grandi quantità di Secernono grandi quantità di citochinecitochine, in particolare, in particolare

LINFOCITILINFOCITI NKTNKT

�� Secernono grandi quantità di Secernono grandi quantità di citochinecitochine, in particolare, in particolareILIL--44

�� Le cellule Le cellule NKNK e le e le NKT NKT fanno da fanno da ponteponte fra i sistemi fra i sistemi immunitari innato e adattativoimmunitari innato e adattativo..

Cellula DendriticaCellula Dendritica(DC)(DC)

Cellule DendriticheCellule Dendritiche

�� Cellule di derivazione midollareCellule di derivazione midollare

�� Caratterizzate morfologicamente da sottili Caratterizzate morfologicamente da sottili prolungamenti citoplasmatici. prolungamenti citoplasmatici.

�� Cellule presentanti l’antigene (APC) professionisteCellule presentanti l’antigene (APC) professioniste

Cellule Dendritiche Cellule Dendritiche localizzazionelocalizzazione

��di di Langerhans Langerhans (cute e mucose)(cute e mucose)

��dendritiche idendritiche interstizialinterstiziali (cuore,fegato,polmone,GI)(cuore,fegato,polmone,GI)

��dendritiche dendritiche interdigitatiinterdigitati (aree (aree TT--dipendentidipendenti di di timo e linfonodi)timo e linfonodi)timo e linfonodi)timo e linfonodi)

�� dendritiche circolanti (sangue e linfa) : 2 dendritiche circolanti (sangue e linfa) : 2 subsetssubsetsdidi DCsDCs immatureimmature: : CD11c+ e CD11cCD11c+ e CD11c--

ricoprono il ruolo di vere e proprie 'sentinelle'. ricoprono il ruolo di vere e proprie 'sentinelle'.

La La CDCD

rappresenta il principale rappresenta il principale

sistema sistema

di connessione tra la di connessione tra la

risposta risposta immunitaria innata immunitaria innata

e quella e quella acquisitaacquisita

Cellule DendritichePROPRIETA’

� Il tipo di antigene e la Il tipo di antigene e la capacità migratoria capacità migratoria delle delle DCsDCs permettono ai linfociti T vergini dipermettono ai linfociti T vergini dientrare in contatto con antigeni periferici che entrare in contatto con antigeni periferici che non potrebbero incontrare.non potrebbero incontrare.

�� Capacità di percepire stimoli ambientali (antigeni) e Capacità di percepire stimoli ambientali (antigeni) e decidere il destino dei linfociti T in risposta agli decidere il destino dei linfociti T in risposta agli decidere il destino dei linfociti T in risposta agli decidere il destino dei linfociti T in risposta agli antigeni (maturazione antigeni (maturazione DCsDCs).).

� Producono un vasto numero di roducono un vasto numero di citochinecitochine, tra cui IL, tra cui IL--12, 12, che promuove una risposta immunitaria di tipo che promuove una risposta immunitaria di tipo citotossico attraverso la differenziazione delle cellulecitotossico attraverso la differenziazione delle cellule

Th0 in cellule Th1, Th0 in cellule Th1, producentiproducenti interferon (IFN)interferon (IFN)--γ γ e ILe IL--2.2.

Stimoli infiammatori, come Stimoli infiammatori, come TNFTNF--αα e e ILIL--1β1β, , batteri, batteri, prodotti batterici prodotti batterici ((LPSLPS) e ) e virusvirus, inducono la migrazione , inducono la migrazione delle cellule dendritiche, che hanno “caricato” l’antigene delle cellule dendritiche, che hanno “caricato” l’antigene dai tessuti periferici agli linfoidi secondari. dai tessuti periferici agli linfoidi secondari.

Durante la migrazione, le Durante la migrazione, le DCDC subiscono un subiscono un processo di processo di maturazionematurazione: incremento della : incremento della capacità di attivare le capacità di attivare le cellule T che cellule T che consiste nell’ consiste nell’ aumentata espressione aumentata espressione di di membrana di alcune membrana di alcune molecole chiave nell’interazione tra molecole chiave nell’interazione tra membrana di alcune membrana di alcune molecole chiave nell’interazione tra molecole chiave nell’interazione tra APC e linfocita: APC e linfocita:

�� molecole di adesione molecole di adesione (LFALFA--3, ICAM3, ICAM--1, ICAM1, ICAM--33)

�� molecole del sistema HLA (molecole del sistema HLA (MHCMHC di classe II di classe II --DR, DR, --DQ,DQ,--DP) DP)

�� molecole di molecole di costimolazionecostimolazione (CD80, CD86, CD40), (CD80, CD86, CD40),

CELLULE DENDRITICHE FOLLICOLARI (FDC)CELLULE DENDRITICHE FOLLICOLARI (FDC)

�� Captano antigeni legati ad anticorpi o fattori del Captano antigeni legati ad anticorpi o fattori del complementocomplemento

�� Presenti solo nel centro germinativo di linfonodi, milza ePresenti solo nel centro germinativo di linfonodi, milza eMALTMALT

Come le cellule del S.I. riconosconoCome le cellule del S.I. riconoscono

i microbi ? i microbi ? i microbi ? i microbi ?

STRATEGIE di RiconoscimentoSTRATEGIE di Riconoscimento

�� Riconoscimento del Riconoscimento del ““nonnon--selfself””

�� Identificazione delIdentificazione del�� Identificazione delIdentificazione del““missingmissing--selfself””

�� Identificazione del “Identificazione del ““self alterato”“self alterato”

Riconoscimento del Riconoscimento del nonnon--selfself

Identificazione di strutture molecolari che Identificazione di strutture molecolari che sono caratteristiche del microbo sono caratteristiche del microbo

PAMPPAMP((PathogenPathogen AssociatedAssociated MolecularMolecular PatternsPatterns))

Profili molecolari associati al patogenoProfili molecolari associati al patogeno

IDENTIFICAZIONE DEL NONIDENTIFICAZIONE DEL NON--SELFSELF

PAMPPAMP

• Essenziali per il metabolismo, la Essenziali per il metabolismo, la sopravvivenza e patogenicità del sopravvivenza e patogenicità del microbo e quindi non possono microbo e quindi non possono mutare: mutare: altamente conservatialtamente conservati

••SonoSono presenti in diversipresenti in diversi patogenipatogeni

•• Possono essere Possono essere zuccheri,zuccheri,proteineproteine, , lipidilipidi, , ac. nucleici ac. nucleici o o combinazioni di essi.combinazioni di essi.

•• EsEs. . Residui di Mannosio, LPS, Residui di Mannosio, LPS, PeptidoglicanoPeptidoglicano

LeLe cellulecellule deldel SS..II riconosconoriconoscono PAMPPAMP attraversoattraversoRecettoriRecettori differentidifferenti ::

PRRsPRRs (Pattern(Pattern RecognitionRecognition ReceptorsReceptors))

Recettori di riconoscimento del profiloRecettori di riconoscimento del profilo

PRRsPRRsCLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

Recettori “Recettori “spazzino”spazzino” ( ( ScavengerScavenger))

Recettori Recettori fagociticifagocitici

Recettori Recettori TollToll--likelike (TLR)(TLR)

Recettori Recettori ScavengerScavenger��Localizzati sulla membrana dei macrofagi, per lo Localizzati sulla membrana dei macrofagi, per lo piupiu con con struttura struttura trimericatrimerica, ,

�� Mediano il legame di polisaccaridi, lipoproteine, ac nucleici Mediano il legame di polisaccaridi, lipoproteine, ac nucleici attivando fagocitosiattivando fagocitosi

��Reagiscono con le lipoproteine contenute nel siero, legano Reagiscono con le lipoproteine contenute nel siero, legano per esempio LDL ossidate e per questo si ritiene abbiano un per esempio LDL ossidate e per questo si ritiene abbiano un ruolo nella patogenesi della arteriosclerosi.ruolo nella patogenesi della arteriosclerosi.

�� Si conoscono due famiglie di Si conoscono due famiglie di scavengerscavenger,denominate ,denominate AA e e BB..

�� Del tipo B il rappresentante maggiore è una Del tipo B il rappresentante maggiore è una glicoproteinaglicoproteinadi 88 di 88 kDkD, conosciuta come , conosciuta come CD36CD36, la quale risiede su, la quale risiede sunumerosi tipi di cellule, tra cui l'endotelio e i macrofagi.numerosi tipi di cellule, tra cui l'endotelio e i macrofagi.

�� Il Il CD36CD36 è una molecola multifunzionale, in grado di legareè una molecola multifunzionale, in grado di legareagenti virali (HCV) e protozoari (il plasmodio della malaria).agenti virali (HCV) e protozoari (il plasmodio della malaria).agenti virali (HCV) e protozoari (il plasmodio della malaria).agenti virali (HCV) e protozoari (il plasmodio della malaria).

�� Recentemente, è stato dimostrato che la Recentemente, è stato dimostrato che la P proteina P proteina fibrillare bfibrillare b--amiloideamiloide, che tipicamente si accumula nelle , che tipicamente si accumula nelle pareti vascolari cerebrali dei malati di Alzheimer, si associapareti vascolari cerebrali dei malati di Alzheimer, si associaa una ridotta espressione di CD36 nella microglia, a una ridotta espressione di CD36 nella microglia, analogamente a quanto si osserva per l'accumulo di LDL analogamente a quanto si osserva per l'accumulo di LDL nelle placche nelle placche ateromasicheateromasiche

RECETTORI FAGOCITICIRECETTORI FAGOCITICI NON OPSONICINON OPSONICISCAVENGER RECEPTORS SCAVENGER RECEPTORS -- strutturastruttura

RECETTORI FAGOCITICIRECETTORI FAGOCITICI NON OPSONICINON OPSONICISCAVENGER RECEPTORSSCAVENGER RECEPTORS

-- Recettori implicati nel riconoscimento e nella eliminazione Recettori implicati nel riconoscimento e nella eliminazione delle cellule delle cellule apoptoticheapoptotiche; ; -- uno dei uno dei ligandiligandi conosciuti sulle cellule conosciuti sulle cellule apoptoticheapoptotiche è la è la fosfatidilfosfatidil--serinaserina. . Legano anche l’acido Legano anche l’acido lipotecoicolipotecoico, LPS, RNA a doppia elica, LPS, RNA a doppia elica..

RECETTORI FAGOCITICIRECETTORI FAGOCITICI NON OPSONICINON OPSONICI: : IL RECETTORE PER IL MANNOSIO IL RECETTORE PER IL MANNOSIO ((MRMR))

MR lega strutture ricche in mannosio nei patogeni ma può MR lega strutture ricche in mannosio nei patogeni ma può anche legare ligandi endogeni come idrolasi lisosomiali e anche legare ligandi endogeni come idrolasi lisosomiali e

mieloperossidasimieloperossidasi

Recettore Recettore transmembranatransmembrana a 7 elichea 7 eliche•• espresso su leucociti espresso su leucociti •• riconosce microbi,riconosce microbi,

•• ma anche mediatori lipidici, ma anche mediatori lipidici, •• chemochinechemochine (IL(IL--8),8),

•• componenti del complemento (C5a), componenti del complemento (C5a), •• PAF. PAF.

In risposta allo stimolo si ha migrazione cellulare e In risposta allo stimolo si ha migrazione cellulare e produzione di sostanze ad azione microbicidaproduzione di sostanze ad azione microbicidaproduzione di sostanze ad azione microbicidaproduzione di sostanze ad azione microbicida

RECETTORI RECETTORI “ FAGOCITICI“ FAGOCITICI “OPSONICIOPSONICI o Opsonine

Presenti sulla superficie dei:Presenti sulla superficie dei:

�� macrofagimacrofagi, , neutrofilineutrofili e e cellule dendritichecellule dendritiche�� macrofagimacrofagi, , neutrofilineutrofili e e cellule dendritichecellule dendritiche

�� riconoscono molecole dell’ospite poste sulla superficiericonoscono molecole dell’ospite poste sulla superficiedel microbodel microbo

FAGOCITOSI MEDIATA DA RECETTORI

Le opsonine più importanti sono: IgG, frammenti

del complemento e collectine

I recettori per opsonine sono:

FcγRI,CR1, CR3 e CR4 e recettori per le

collectine

RECETTORI FAGOCITICIRECETTORI FAGOCITICI OPSONICIOPSONICI: : I RECETTORI PER IL COMPLEMENTOI RECETTORI PER IL COMPLEMENTO

( CR1, CR1, CR4CR4 ))

Continua…Continua…

Proteine della fase acuta positiveProteine della fase acuta positive

Proteine la cui concentrazione aumenta in fase acutaProteine la cui concentrazione aumenta in fase acuta

� a1a1--antitripsina, amiloide A sierica, aptoglobina, antitripsina, amiloide A sierica, aptoglobina, αα11--antichimotripsina, antichimotripsina, αα22--macroglobuline,ceruloplasmina, macroglobuline,ceruloplasmina, proteina Cproteina C--reattivareattiva, fibrinogeno, transferrina, , fibrinogeno, transferrina, b b --lipoproteine lipoproteine

�� Funzioni: regolazione della risposta infiammatoria,Funzioni: regolazione della risposta infiammatoria,�� Rimozione di prodotti del catabolismo cellulare Rimozione di prodotti del catabolismo cellulare

(danno o infiammazione), (danno o infiammazione), �� Modulazione della risposta immunitariaModulazione della risposta immunitaria

�� Produzione può aumentare poche ore dopo l’insorgenza dellaProduzione può aumentare poche ore dopo l’insorgenza dellamalattia e persistere fino alla sua scomparsa.malattia e persistere fino alla sua scomparsa.

�� Affezioni epatiche acute (a e b)Affezioni epatiche acute (a e b)�� Patologie cutaneePatologie cutanee

PRRsPRRs

RECETTORI DI SECREZIONERECETTORI DI SECREZIONE

Riconoscono i PAMPs sulla superficie del patogeno Riconoscono i PAMPs sulla superficie del patogeno

““segnalandolo”segnalandolo”

�� o ai fagociti o ai fagociti

�� o attivano il complementoo attivano il complemento

Es.Es. Pentrassine (Pentrassine (proteine di fase acuta)proteine di fase acuta)

PENTRASSINEPENTRASSINE

� Famiglia proteicaFamiglia proteica�� Omopentameri a simmetria circolare con alta Omopentameri a simmetria circolare con alta

omologia di sequenza e struttura (lectin fold), dotati omologia di sequenza e struttura (lectin fold), dotati di un sito di legame (calciodi un sito di legame (calcio--dipendente) per vari dipendente) per vari ligandi.ligandi.

�� Filogeneticamente anticoFilogeneticamente antico�� Filogeneticamente anticoFilogeneticamente antico

��Componente P dell’ amiloideComponente P dell’ amiloide o o SAPSAP ((Serum Amyloide P Serum Amyloide P componentcomponent) e ) e proteine della fase acutaproteine della fase acuta ((PRC CPRC C--Reactive ProteinReactive Protein, , SAASAA ((Serum Amyloid A ProteinSerum Amyloid A Protein))

PCR e SAPPCR e SAP

•• Legano molte specie di batteri e funghiLegano molte specie di batteri e funghi

•• Ligandi sui patogeni sono la Ligandi sui patogeni sono la fosforicolinafosforicolina e la e la fosfastidil-etanolaminafosfastidil-etanolamina

PCR:PCR: opsoninaopsonina ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ lega il C1q lega il C1q ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ attiva attiva ComplementoComplementovia Classicavia Classica

RECETTORI DI RECETTORI DI ““SECREZIONESECREZIONE””COLLECTINE

Molecole oligomeri formati da triple eliche Molecole oligomeri formati da triple eliche proteiche con domini di lectina di tipo C.proteiche con domini di lectina di tipo C.

Legano i carboidrati in modo CaLegano i carboidrati in modo Ca++++--dipendente e dipendente e riconoscono una ampia varietà di PAMPsriconoscono una ampia varietà di PAMPs

Es. Es. MBL (MannanMBL (Mannan--binding lectin)binding lectin) e e FicolineFicoline

COLLETTINE��⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ MBL (lectina che lega il mannosioMBL (lectina che lega il mannosio):): esamero esamero simile al C1q, opsonina simile al C1q, opsonina ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ fagocitosifagocitosi

⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Proteine surfattanti polmonariProteine surfattanti polmonari ((SPSP--A e SPA e SP--DD))(alveoli polmonari) opsonina (alveoli polmonari) opsonina ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ fagocitosifagocitosi

FICOLINEFICOLINEProteine plasmatiche strutturalmente simili alle Proteine plasmatiche strutturalmente simili alle

collettine.collettine.

�� opsonizzano o attivano il Complementoopsonizzano o attivano il Complemento�� opsonizzano o attivano il Complementoopsonizzano o attivano il Complemento

�� ligandi: Nligandi: N--acetilglucosamina e l’ ac. Lipotecoicoacetilglucosamina e l’ ac. Lipotecoico(Gram positivi)(Gram positivi)

Struttura di MBL e Ficolina

RECETTORI DI SEGNALERECETTORI DI SEGNALE

•• Inducono una risposta dell’ospite attraverso Inducono una risposta dell’ospite attraverso trasmissione del segnale intracellulare trasmissione del segnale intracellulare

•• Si trovano sulla superficie cellulare:Si trovano sulla superficie cellulare:delle cellule dell’immunità innatadelle cellule dell’immunità innata

•• o su cellule epiteliali o su cellule epiteliali

•• oppure nel citosol oppure nel citosol

dove riconoscono patogeni che riescono ad entrare dove riconoscono patogeni che riescono ad entrare nella cellula (nella cellula (TLRTLRs a NOD)s a NOD)

Ruolo dei TLRs:

� Meccanismo primitivo di riconoscimento dell’Ag:identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi

� Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule � Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali

� PAMPs: LPS

Peptidoglicano

A. lipoteicoico

TOLLTOLL-- LIKE RECEPTORS LIKE RECEPTORS (TLRs)(TLRs)

Il primo recettore della famiglia Toll è stato identificato nella Il primo recettore della famiglia Toll è stato identificato nella Drosophila come un componente che controlla l’orientamento dorsoDrosophila come un componente che controlla l’orientamento dorso--ventrale degli embrioni.ventrale degli embrioni.

I Recettori Toll sono proteine con una porzione extraI Recettori Toll sono proteine con una porzione extra--cellulare ed un cellulare ed un dominio citoplasmatico simile a quello del recettore per l’ILdominio citoplasmatico simile a quello del recettore per l’IL--1 dei 1 dei mammiferimammiferidominio citoplasmatico simile a quello del recettore per l’ILdominio citoplasmatico simile a quello del recettore per l’IL--1 dei 1 dei mammiferimammiferi

Entrambe le vie (Toll e IL1Entrambe le vie (Toll e IL1--R) portano all’attivazione del fattore di R) portano all’attivazione del fattore di trascrizione NFκB.trascrizione NFκB.

Membri di questa famiglia hanno un ruolo chiave nell’induzione della Membri di questa famiglia hanno un ruolo chiave nell’induzione della risposta immune e infiammatoria nei mammiferi e anche nella risposta immune e infiammatoria nei mammiferi e anche nella Drosophila sono coinvolti nella difesa antimicrobica.Drosophila sono coinvolti nella difesa antimicrobica.

STRUTTURA E TRASMISSIONE DEL SEGNALE DEI TLR

Leucine–rich repeats(LRR)

Toll/interleukin-1 receptors(TIR)

I Toll-like receptors

Toll-like receptors� Meccanismo primitivo di riconoscimento

dell’Ag: identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi

� Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule � Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali.

� Fino ad oggi si conoscono 10 differenti proteine transmembrana appartenenti alla famiglia TLRs

� TLR2,TLR4,TLR9: partecipano al riconoscimento delle diverse forme fungine

REGOLAZIONE NEGATIVA REGOLAZIONE NEGATIVA DELL’ATTIVAZIONE DEI TLRsDELL’ATTIVAZIONE DEI TLRs

�� La produzione esagerata di citochine infiammatorie La produzione esagerata di citochine infiammatorie stimolata dall’attivazione dei TLRs può indurre pesanti stimolata dall’attivazione dei TLRs può indurre pesanti conseguenze sistemiche come lo shock settico indotto dal conseguenze sistemiche come lo shock settico indotto dal LPS.LPS.

�� Gli organismi hanno evoluto dunque meccanismi atti a Gli organismi hanno evoluto dunque meccanismi atti a modulare gli effetti dell’attivazione incontrollata dei TLRs.modulare gli effetti dell’attivazione incontrollata dei TLRs.

Gli organismi hanno evoluto dunque meccanismi atti a Gli organismi hanno evoluto dunque meccanismi atti a modulare gli effetti dell’attivazione incontrollata dei TLRs.modulare gli effetti dell’attivazione incontrollata dei TLRs.

�� SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signalling) insieme ad SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signalling) insieme ad altri mediatori regola negativamente le vie di attivazione altri mediatori regola negativamente le vie di attivazione citochiniche e sembra essere coinvolto anche nello citochiniche e sembra essere coinvolto anche nello “spegnimento”delle vie di attivazione TLR“spegnimento”delle vie di attivazione TLR--mediatemediate

DIFFERENTI CLASSI DI RECETTORI DIFFERENTI CLASSI DI RECETTORI PRESENTI SUI LEUCOCITIPRESENTI SUI LEUCOCITI

INTERAZIONE TRA BATTERIO E FAGOCITIINTERAZIONE TRA BATTERIO E FAGOCITI

Il riconoscimento dunque coinvolge combinazioni Il riconoscimento dunque coinvolge combinazioni diverse di famiglie recettorialidiverse di famiglie recettoriali

La precisa natura dell’interazione determina la La precisa natura dell’interazione determina la secrezione di citochine e l’innesco dell’appropriato secrezione di citochine e l’innesco dell’appropriato

meccanismo di uccisione. meccanismo di uccisione.

IL LEGAME DEL PATOGENO AL MACROFAGO PUÒ IL LEGAME DEL PATOGENO AL MACROFAGO PUÒ ESSERE ESSERE DIRETTODIRETTO O O INDIRETTOINDIRETTO

I Fagociti intervengono quando si attiva l’ Infiammazione

I SEGNALI di ALLERTA

N-formil-methioninaProdotti Complemento eCoagulazione

Proteine della fase acutaProteine della fase acuta

RISPOSTA FAGOCITICA

ChemiotassiAdesioneDiapedesiAttivazioneFagocitosi ed eliminazione

Il sistema innato è caratterizzato da:-assenza di specificità, in quanto è attivo contro un largo spettro di

microorganismi;-assenza di memoria;

-velocità di risposta, dovuta all’immediata disponibilità dei peptidi immagazzinati ed alla loro rapida

sintesi e diffusione;-assenza di un meccanismo di riconoscimento del "self":

l’autodistruzione è evitata dalla l’autodistruzione è evitata dalla compartimentalizzazione cellulare dei peptidi che sono conservati in granuli con membrane resistenti e/o sotto

forma di propeptidi;-basso costo energetico, in quanto i peptidi necessitano per la sintesi di una quantità di energia inferiore a quella richiesta all’animale per la

complessa attivazione dell’immunità clonata.

Immunità Innata o aspecifica

É la prima linea di difesa del nostro corpo verso le

infezioni.

Immunità innata Immunità Innata Immediata 0:4 h

Risposta indotta

Risposta immune adattativa

è presente fin dalla nascita, non necessita di un

precedente contatto con la sostanza lesiva e

non dà luogo a memoria immunitaria

indotta Precoce 4:96

h

adattativa tardiva dopo

96 h

L’immunità innata:

1) esercita un’azione effettrice direttavolta all’eliminazione del patogeno eall’inibizione della sua crescitaattraverso il processo di fagocitosi e ilrilascio di composti ad azione microbicida2) dall’altro stimola e coordina larisposta immunitaria adattativa Ag-risposta immunitaria adattativa Ag-specifica mediante il rilascio dichemochine e citochine, l’induzionedell’attività costimolatoria da parte deifagociti e il meccanismo di processazionee presentazione degli antigeni estranei.

FasiFasiInfezione battericaInfezione batterica

Attivazione Recettori su macrofagiAttivazione Recettori su macrofagi

Rilascio di mediatori dell’infiammazioneRilascio di mediatori dell’infiammazione

Richiamo liquido e leucociti (neutrofili) dal Richiamo liquido e leucociti (neutrofili) dal Richiamo liquido e leucociti (neutrofili) dal Richiamo liquido e leucociti (neutrofili) dal sangue (essudato)sangue (essudato)

Attivazione dei neutrofiliAttivazione dei neutrofili

Eliminazione del patogeno/danni collateraliEliminazione del patogeno/danni collaterali

RiparoRiparo

Ogni catena è organizzata in domini. Alcuni riconoscono e legano una o più molecole della MEC, altri riconoscono e legano recettori sulla membrana cellulare.

La capacità della fibronectina di legare i recettori dipende da una sequanza specifica di aminoacidi, RGA (arginina-glicina-aspartato). Questa sequenza è comune a tutte le proteine adesive della MEC ed è riconosciuta dalle integrine

La fibronectina costituisce una molecola ponte tra le proteine della MEC e la superficie delle cellule. Essa è coinvolta sia nel mantenimento della forma cellulare che nel movimento cellulare

Laminina Laminina

�Glicoproteina costituita da tre catene polipeptidiche, α, β e γγγγ.

� Le tre catene formano una struttura a croce stabilizzata da ponti disolfuro.

�Come la fibronectina, presenta domini capaci di legare: collagene di tipo IV,eparina, proteoglicani e superfici cellulari.

funge da ponte tra le cellule e le lamine basali.

Tra gli altri meccanismi di elusione della risposta immunitaria

ricordiamo:• il cambiamento della struttura

antigenica del batterio• la produzione di enzimi o proteine

contro le immunoglobuline• l’inattivazione del complemento

• la distruzione dei fagociti• l’inibizione della chemiotassi e della • l’inibizione della chemiotassi e della

fagocitosi• l’elusione dal killing intracellulare

attraverso:- l’inibizione della fusione

fagolisosomica- la resistenza agli enzimi lisosomiali- l’adattamento alla replicazione

intracitoplasmatica

NEWS Evasione dell'immunità umorale

Batteri aderenti alle superfici mucose hanno sviluppato strategie per

eludere ledifese specifiche umorali dell'ospite. Il ruolo protettivo svolto dalle IgA a

livellodelle mucose può essere annullato dalla secrezione, da parte di alcuni dalla secrezione, da parte di alcuni

patogeni(Neisseria meningitidis e

gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Streptococcus

sanguis, Streptococcus pneumoniae, Proteus mirabilis), di proteasi capaci

discindere le IgA.

Alcune metalloproteasi secrete da Pseudomonas aeruginosadegradano IgG e IgM.

Alcuni batteri hanno la capacità di legare proteine dell'ospite,

mascherandomascherandoquindi i loro antigeni di superficie non più in grado di evocare una risposta

immunitaria (mascheramento antigenico).

L'adesina FHA di Bordetella pertussislega molecole dell'ospite, quali

eparina, glicoproteine, glicolipidi. Il batterio può

inoltre produrre molecole di superficie che mimano i normali costituenti

30dell'ospite (mimetismo antigenico). Ad es. Helicobacter pylori esprime uncarboidrato superficiale, Lewis X, che

riduce la risposta delle cellule T essendoessendo

riconosciuto come antigene self. Neisseria meningitidis gruppo B

esprime unantigene capsulare che cross-reagisce con le proteine dell'ospite. L'acido

ialuronico di Streptococcus pyogenes presenta determinanti antigenici

comuniall'acido ialuronico presente nel

tessuto connettivale.

Una frequente strategiaper evadere la risposta immunitaria

umorale è rappresentata dalle variazioni

antigeniche di alcune strutture come pili, flagelli, LPS, capsula, strato S,

proteine della membrana esterna o di alcuni prodotti solubili, es. enzimi.

Tali variazioni si osservano Tali variazioni si osservano frequentemente nei batteri che

colonizzano lesuperfici mucose rispetto a quelli che

crescono nel compartimentointracellulare.

Una delle più frequenti variazioni antigeniche riguarda i pili di Neisseria

gonorrhoeae.

Nel cromosoma, Neisseria presenta numerosi geni che codificano

per diversi pili. Evidentemente si verificano continuamente

riarrangiamentigenetici che condizionano

l'espressione fenotipica di geni silenti l'espressione fenotipica di geni silenti e la comparsa

di una diversa pilina. Tali variazioni sono responsabili di infezioni

recidivanti chesi osservano in soggetti guariti da

precedenti infezioni.

Le variazioni antigeniche delle proteine della membrana esterna di

Borreliarecurrentis condizionano il particolare andamento della malattia (febbre

ricorrente). Un meccanismo addizionale per eludere le difese

anticorpali èrappresentato dalla capacità di sintetizzare proteine leganti le

immunoglobuline: ad es., proteina A immunoglobuline: ad es., proteina A di Staphylococcus aureus, proteina G

eproteina H di Streptococchi e la

proteina legante la fibronectina (Fn) di

Streptococcus pyogenes: tali proteine leganti la regione Fc delle IgGrappresentano esempi di un

meccanismo che favorisce l'evasione immunitaria.

Superantigene:

I superantigeni sono proteine

batteriche ad azione toxin-like che

attivano le cellule T CD4+ senza

presenza di Ag specifico, legandosi al

Tcell receptor e all’MHC di classe II.

Questo meccanismo di attivazione Questo meccanismo di attivazione

aspecifico stimola un incontrollato

rilascio di citochine con danni cellulari

irreversibili ed alterazioni nella

risposta immunitaria

Legame del superantigene alle regioni extracellulari del recettore delle cellule T (TCR) e del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II

Esempi di alcuni superantigeni di origine microbiologica

Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), prodotta da alcuni ceppi di Staphylococcus aureus che causano la sindrome dello shock tossico (TSS).

Tossine pirogeniche dello Streptococcus pyogenes

Le enterotossine stifilococciche di Staphylococcus aureusLe enterotossine stifilococciche di Staphylococcus aureus

Cellule epiteliali intestinaliCellule epiteliali intestinali

barriera meccanica

cellule interconnesse cellule interconnesse e polarizzatee polarizzate

(tight (tight junctionsjunctions ))(tight (tight junctionsjunctions ))

EnterocitiEnterociti o o colonociticolonociti

PanethPaneth cellscellsCellule MCellule M

��Sono prodotte in tutte le aree anatomiche che in Sono prodotte in tutte le aree anatomiche che in qualche modo possono venire per primi a contatto con qualche modo possono venire per primi a contatto con patogeni esterni.patogeni esterni.

��La La beta defensina 1beta defensina 1 (DEFB1), ad esempio, è prodotta in (DEFB1), ad esempio, è prodotta in tutti le mucose formando una sorta di prima barriera che tutti le mucose formando una sorta di prima barriera che impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro organismo.organismo.impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro impedisce l’ingresso dei microbi all’interno del nostro organismo.organismo.

�� I geni che codificano le defensine presentano I geni che codificano le defensine presentano polimorfismi genetici noti per avere un effetto sulla polimorfismi genetici noti per avere un effetto sulla regolazione della produzione di altri peptidiregolazione della produzione di altri peptidi