imagerie et modélisation en neurobiologie et cancérologie ......métabolisme imagerie olfaction au...
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RAPPORTD’ACTIVITÉ
2008-2012Laboratoire Imagerie
et Modélisation
en Neurobiologie
et Cancérologie
d’ Yves Charon
proposAvant
Directeur de la publication : Yves CHARON, directeur du laboratoire Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie (IMNC) / Coordination
du rapport : Nathalie Arlaud (responsable administrative) et Roland Mastrippolito (enseignant-chercheur) / Conception, réalisation, fabrication :
Agence Le Square : 01 45 06 56 44 / Crédits photos : © Le Square et IMNC / Nous remercions les personnels du laboratoire IMNC qui ont participé à
la réalisation de ce rapport. / Impression : 200 ex / Septembre 2014
Pour décrypter la complexité de l’organisation du
Vivant et de ses fonctions, la Biologie se réap-
proprie aujourd’hui une vision plus systémique,
intégrative et multi-échelles qui exige des
synergies multi disciplinaires de plus en plus fortes.
Cette exigence stratégique de renforcement aux
interfaces est aussi revendiquée par la médecine,
soucieuse de traduire en innovation thérapeutique
les innombrables retombées des progrès
scientifiques et technologiques actuels. C’est
dans cette perspective que s’inscrit le laboratoire
Imagerie et Modélisation en Neurobiologie
et Cancérologie (UMR8165) ; il incarne une
ambition scientifique interdisciplinaire guidée par
un esprit et une méthode : développer les talents
scientifiques mono-disciplinaires en physique
(théorie et instrumentation) et dans un même élan
conjuguer ceux-ci pour répondre à des questions
de neurosciences ou des enjeux thérapeutiques
en cancérologie. Réunissant ainsi en son sein,
physiciens, biologistes et médecins, IMNC est
co-porté par les universités Paris Diderot, Paris
Sud et le CNRS (IN2P3 & INSB) sur la base d’un
partenariat qui équilibre cohérence scientifique et
visibilité des tutelles. Depuis sa création en 2006,
l’UMR a doublé ses effectifs et compte aujourd’hui
quarante cinq collaborateurs.
I - Politique et bilan scientifiques Sur l’élan de sa création, le laboratoire IMNC,
organisé autour de cinq équipes et de trois services,
a poursuivi sa croissance selon deux axes de
recherche, situés respectivement à l’interface
physique-biologie et physique-médecine.
• Métabolisme, Imagerie & Olfaction du petit
animal : cet axe vise l’exploration des bases
cellulaires du métabolisme énergétique cérébral.
Abordé sous l’angle des modèles « rongeurs »,
il privilégie l’électrophysiologie et l’imagerie
neuro-fonction nelle in vivo du petit animal pour
laquelle des développements instrumentaux
(optique et radio-isotopique) innovants ont été
spécifiquement développés au laboratoire. Le
succès de cet axe émergeant, porté par deux
équipes associant physiciens et biologistes,
s’est concrétisé par deux volets de résultats
scientifiques marquants. D’une part, l’équipe
MIO a contribué fortement et de façon originale
(i) à la description in vivo du rôle fonctionnel
des astrocytes dans les circuits cérébraux, (ii)
à l’analyse de la modification de l’activité des
circuits olfactifs pendant l’apprentissage, ou
au cours d’un changement d’état nutritionnel.
D’autre part, l’équipe IPA a porté des avancées
instrumentales en imagerie du petit animal à
travers la réussite du projet PixSIC (sonde beta
intracérébrale pour l’animal vigile, collaboration
IMNC & CPPM) ou l’émergence de l’imagerie
fonctionnelle intrinsèque et des méthodologies
associées.
• Imagerie et modélisation pour le diagnostic et la
thérapie en cancérologie : cet axe couvre un large
spectre de recherches allant du développement
instrumental d’imageurs compacts et multi-
modaux pour l’assistance au traitement
chirurgical des tumeurs à une forte composante
méthodologique (simu lation et reconstruction
tomographique) dont une des ambitions est
de jeter un pont entre la mesure quantitative
de radiotraceurs et l’estimation de paramètres
fondant le diagnostic clinique. Plus en amont
de la finalité thérapeutique immédiate, ce thème
intègre également un large volet de modélisation
centré sur l’étude de la croissance et migration
tumorales (en particulier cérébrales). Menée sous
une approche multi-échelles, cette étude s’appuie
à la fois sur des données expérimentales (cultures
cellulaires, coupes histologiques prélevées sur
patients...) et des travaux de physique théorique
centrés sur l’étude des systèmes dynamiques
(et leur intégrabilité). Enfin, une composante
radiothérapie est en émergence en lien privilégié
avec le Centre de Protonthérapie d’Orsay. Parmi
les résultats marquants de cet axe pour la
période considérée, la validation dans le cadre
d’un Programme Hospitalier de Recherche
Clinique national (162 patientes) de l’imageur
peropératoire POCI pour le protocole du ganglion
sentinelle appliqué au cancer du sein est sans
doute particulièrement emblématique.
Le rayonnement des équipes s’est prioritairement
appuyé sur la montée en puissance des services
techniques d’IMNC, sur la participation à des
plate-formes (dont GATE, outil de simulation
Monte-Carlo hébergé à IMNC) et un large
spectre de partenariats (LAL, SHFJ, APHP...),
réseaux fédératifs (GDR MI2B, Imabio, FLI) et
collaborations nationales (MSC, CNPS, CPPM,
IPHC ...) et internationales (ULB, McGill, Cold
Spring Harbour, Univ. Tokyo...). Enfin, dans le
contexte national de mutation de l’organisation
de la recherche, IMNC s’est positionné au niveau
régional d’une part comme UMR membre du
Labex Physique des 2 Infinis et Origines (P2IO) sur
le périmètre Saclay-Orsay et d’autre part comme
participant au Pôle Hospitalier fédératif PACRI
(porté notamment par Paris Diderot et Paris Sud).
L’adhésion d’IMNC à P2IO préfigure une évolution
majeure de l’UMR centrée sur la cancérologie,
notamment à travers le développement du volet
« radiothérapie » de ses recherches.
II - Missions péri-rechercheLe laboratoire IMNC a aussi poursuivi le
développement de ses missions péri-recherche.
Cette volonté s’est d’abord concrétisée par une
implication forte de l’UMR dans la formation grâce
à une mobilisation de l’ensemble de ses person-
nels (enseignement, direction ou responsabilité
de structures pédagogiques, encadrement de
stagiaires...) et avec une attention particulière
pour les doctorants, notamment en terme de
sensibilisation à l’insertion professionnelle.
Les thèmes de recherche d’IMNC s’y prêtant
particulièrement bien, cette politique de soutien
à la formation concerne aussi un large volet de
vulgarisation et diffusion de la culture scientifique
et technique auprès des enseignants et du
grand public. Enfin, plus en aval, l’ouverture au
monde socio-économique est une mission que
revendique également l’UMR, principalement à
travers la valorisation industrielle des résultats
scientifiques, activité considérée ici comme une
retombée naturelle de nos recherches et pour
laquelle le spectre des succès déjà obtenus
est étendu.
proposAvant
P.7 Les faits marquants
P.10 Recherche
P.44 Innovations techniques, valorisation et logiciels open source
P.56 Publications
P.62 Animation scientifique, communication et enseignement
P.72 Fonctionnement du laboratoire
P.82 Avenir du laboratoire
Som
mai
re
marquantsLes faits 08-12
Juillet 2009Publication du 350e article de Basile Grammaticos
Aout 2012 Sonde PixSic, première radio-pharmacocinétique mondiale sur un rat éveillé et libre de ses mouvements
Février 2010Diffusion publique du logiciel de simulation GATE Version 6
Décembre 2010Première automatisation de l’imagerie de lames anatomopathologiques entières
Laboratoire Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie
Septembre 2011Succès de la validation clinique de la mini gamma caméra POCI sur 162 patientes
Janvier 2012Premiers enregistrements par imagerie multispectrale de réflectance
Juin 2012Premier enregistrement des oscillations cérébrales chez une souris obèse en train de sentir une odeur
marquantsLes faits 08-12
Recherche1
« La recherche au laboratoire s’appuie sur cinq équipes reconnues internationalement, composées de membres du CNRS et de l’Université »
3.1 Équipe - Imagerie du Petit Animal
3.2 Équipe - Métabolisme, Imagerie et Olfaction
3.3 Équipe - Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie
3.4 Équipe - Quantification en Imagerie Moléculaire
3.5 Équipe - Modélisation des Systèmes Biologiques
Les équipes de recherche
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Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
A- Contexte et problématiqueNotre équipe a développé successivement deux approches pour la
mesure in vivo, in situ des cinétiques des molécules radiomarquées
dans les tissus cérébraux chez le rongeur (figure 1). Ces approches
sont complémentaires aux radiotomographes haute résolution
(MicroTEP). En effet, les microPET imposent l’anesthésie et
l’immobilisation de l’animal, limitant fortement leur utilisation pour les
études du fonctionnement du cerveau. Lorsque la cartographie de
la biodistribution n’est pas un objectif en soi et que la zone d’intérêt
est connue a priori, l’utilisation de sondes radiosensibles permet
une solution instrumentalement légère avec une mesure cinétique
ponctuelle, facile à associer avec d’autres techniques comme
l’Imagerie par Résonnance Magnétique, l’électrophysiologie ou la
microdialyse. Un des intérêts majeurs des sondes bêta implantées
est de permettre la mesure chez l’animal éveillé ce qui permet
de s’affranchir des biais pharmaco-chimiques liés à l’utilisation
d’anesthésiques et ouvre la voie aux mesures chez l’animal libre de
ses mouvements. On peut alors réaliser des expériences (figure1)
associant quantification de la fixation et/ou du déplacement de
radiotraceurs avec la réalisation de tâches comportementales
(parcours dans labyrinthe, tâche apprentissage par essai/erreur).
B- Résultats et impactUne première sonde bêta, appelée SIC pour Sonde Intra Cérébrale
a montré l’intérêt de l’approche pour l’étude in vivo des systèmes de
neurotransmission. La technique initialement validée chez le rat a été
étendue en 2008 aux modèles souris via la miniaturisation des sondes.
Des outils de simulation Monte Carlo ont également été développés à
l’aide de fantômes voxelisés pour optimiser l’implantation de la sonde
et la quantification des concentrations de molécules radiomarquées.
Axe 1. Sondes intracérébrales pour les études pharmacocinétiques : le projet PIXSIC
Figure 1
Équipe « Imagerie du petit animal » IPA. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
# RÉSUMÉ Les recherches menées par l’équipe Imagerie du petit animal sont
essentiellement tournées vers l’instrumentation et la méthodologie
dédiées aux neurosciences. L’objectif principal de l’équipe est de
développer des outils dédiés à l’imagerie cérébrale in vivo de petits
animaux (rat et souris) qu’ils soient anesthésiés ou éveillés. Après avoir
acquis une longue expérience dans le domaine de l’imagerie nucléaire
chez le rongeur avec le développement de détecteurs tels que le
Micro Imager®, dédié à l’analyse de coupes tissulaires radiomarquées,
le Tomographe Haute Résolution TOHR ou la sonde intracérébrale
ß Microprobe®, l’équipe a étendu son savoir-faire vers le domaine
de l’imagerie optique à partir de 2006 pour répondre à un thème
spécifique des neurosciences, l’étude du métabolisme énergétique
cérébral au travers du projet Imagerie Biophotonique de l’Activation
Cérébrale (IBAC) développé en collaboration étroite avec l’équipe
Métabolisme Imagerie Olfaction au sein du laboratoire. Ainsi, l’équipe
IPA partage aujourd’hui ses développements entre l’instrumentation
nucléaire et optique et développe deux projets principaux : PIXSIC, une
sonde intracérébrale pixelisée radiosensible et autonome permettant
la mesure cinétique de radiotraceurs chez l’animal éveillé et libre de
ses mouvements ; IBAC, un ensemble de dispositifs optiques pour
l’imagerie 2D multimodale de l’activité cérébrale dans le cadre d’un
modèle d’activation sensorielle du bulbe olfactif chez le rongeur.
Sur cette coupe frontale de cerveau de rat sont schématisés la sonde SIC et son domaine spatial de sensibilité.
Sondes bêtas,
télémétrie, imageries
optiques fonctionelles,
rongeur, cerveau,
olfaction.
# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Philippe Lanièce, Roland Mastrippolito, Frédéric Pain*Doctorants : Barbara L’Heureux, Rémi RenaudPost doctorants : Peter Weiss, Julia Märk, Laure Balasse * également membres de l’équipe MIO.
[# RÉSEAU
GDR Imagiv « Imageries in vivo », GDR Mi2b « Modélisation et Instrumentation pour l’Imagerie Biomédicale » [
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Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
L’électronique miniaturisée a été développée en collaboration avec
le laboratoire CPPM. À l’été 2012, une version optimisée de l’ASIC
PICPUS2 a été développée et totalement validée pour l’analyse
des signaux issus des sondes PIXSIC. Parallèlement, le service
instrumentation du laboratoire IMNC a développé le sac à dos
complémentaire qui comporte le module d’alimentation et le module
radiofréquence.
L’enregistrement simultané chez un même animal des cinétiques
du 11C-Raclopride par la sonde PIXSIC et un MicroTEP a montré la
fiabilité des enregistrements obtenus chez l’animal anesthésié.
Des expériences de déplacement de traceurs dopaminergiques
et sérotoninergiques (11C-Raclopride, 18F-MPPF) par injection de
traceur non marqué, ou actions pharmacologiques, ont montré la
possibilité de mener des études de liaisons compétitives. Enfin,
les premiers enregistrements chez l’animal éveillé et libre de ses
mouvements ont été réalisés fin 2012 au CERMEP de Lyon.
Ils ont montré l’intérêt de la géométrie pixellisée du détecteur pour
la mesure simultanée des cinétiques dans différentes couches
cérébrales.
La sonde SIC présente cependant deux inconvénients pour les
études chez l’animal libre de ses mouvements : une grande sensibilité
à la lumière ambiante et la nécessité de transmettre la lumière via
une fibre optique jusqu’à un photomultiplicateur.
C’est pour répondre à ces difficultés que le projet PIXSIC a débuté
en 2009. Il repose sur la mise en œuvre d’une sonde Silicium
pixelisée et miniaturisée, supportée par une carte d’acquisition et
de traitement du signal miniature fixée sur la tête du rongeur et
reliée à un sac à dos porté par l’animal comportant un système
radiofréquence permettant la totale autonomie de l’animal (figure 2).
Ce projet qui a reçu un financement ANR en 2009 est une colla-
boration entre quatre laboratoires : IMNC, coordonnateur du projet,
le Centre de Physique des Particules de Marseille (CPPM- IN2P3),
le Centre d’Exploration et de Recherche Médicale par Émission
de Positrons de Lyon (CERMEP) qui est un centre de référence
en Tomographie par Émission de Positron et, enfin, le Centre de
Neurosciences de l’Université Paris (CNPS).
Figure 2
Architecture générale du détecteur PIXSIC.
Le succès des premiers enregistrements chez l’animal éveillé et libre de ses mouvements constitue un résultat majeur pour le projet PIXSIC.
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Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
l’analyse des signaux d’autofluorescence et a mis en évidence que
l’interprétation des images obtenues dans différentes structures et
pour différents fluorophores était fortement dépendante des propriétés
optiques d’absorption et de diffusion des tissus.
L’imagerie de réflectance multispectrale qui s’appuie sur un dispositif
comportant une matrice de micro-miroirs permet un balayage ultra
rapide en longueur d’onde sur lequel est synchronisée la prise
d’image par une caméra refroidie de grande dynamique, de haute
sensibilité et bas bruit. La technique repose sur l’enregistrement des
variations d’absorption par le tissu à différentes longueurs d’onde
lors d’une activation cérébrale. Le coefficient d’absorption optique
par les tissus aux longueurs d’onde visible est une combinaison
linéaire des effets des molécules d’hémoglobine et d’oxyhémoglobine
qui présentent des spectres distincts. L’imagerie des variations
de réflectance à plusieurs longueurs d’onde permet donc de
cartographier et quantifier les variations hémodynamiques (volume
et oxygénation). Les données sont enregistrées avec une résolution
spatiale de l’ordre du micromètre et une fréquence d’image de
30 images par seconde. Afin d’obtenir des données quantitatives, le
parcours moyen des photons détectés à chaque longueur d’onde a
été simulé pour différentes configurations expérimentales. Nous avons
pu réaliser en 2012 les premières acquisitions in vivo en imagerie
de réflectance multipsectrale lors de stimulations olfactives chez
le rongeur (figure 4). Les résultats montrent un motif de réponse
hémodynamique différent dans le bulbe olfactif comparativement
aux autres structures sensorielles. L’hypothèse pour expliquer cette
différence est une contribution relative plus ou moins importante des
artérioles et des capillaires sanguins aux signaux d’imagerie selon
les structures étudiées.
A- Contexte et problématique Le projet IBAC est développé en interaction étroite avec l’équipe de
neurobiologie Métabolisme Imagerie et Olfaction. Il a pour ambition
de développer des techniques d’imagerie optique pour l’étude de
l’activation cérébrale et la compréhension de ses bases cellulaires.
Les activités menées dans le cadre de ce projet sont à l’interface
entre l’instrumentation et les Neurosciences, le fil conducteur
des travaux étant une meilleure compréhension des signaux bio-
physiques enregistrés et leur signification en termes de physiologie.
Le modèle d’activation cérébral que nous utilisons est celui de la
stimulation olfactive. Ce modèle permet une stimulation physiologique,
reproductible et d’intensité modulable du bulbe, première structure de
traitement des signaux olfactifs. Nous avons construit un imageur
optique permettant la cartographie sur plusieurs mm² de signaux
optiques qui reflètent l’activité cérébrale lors d’une activation (figure 3).
L’association simultanée de plusieurs modalités (imagerie de
réflectance, imagerie de fluorescence, imagerie du contraste
laser speckle) permet de comparer et d’associer les variations
spatio-temporelles de l’oxygénation, de l’activité mitochondriale et
du débit sanguin. Outre les développements instrumentaux, les
aspects méthodologiques nécessaires à la compréhension des
enregistrements sont approfondis, via des simulations Monte Carlo
du parcours des photons dans les tissus cérébraux.
B- Résultats et impact L’imageur multimodal a été construit sur la base d’un microscope à
épi-fluorescence de faible grossissement, et une distance de travail
de plusieurs centimètres, adaptée à l’imagerie de champ large chez
le petit animal. L’imagerie des variations de l’autofluorescence des
flavoprotéines localisées dans les mitochondries (usine énergétique
des cellules) a été démontrée pour la première fois chez le rat et la
souris via l’implémentation d’un système d’épi-fluorescence associé au
microscope. Un important travail méthodologique a été mené pour
Axe 2. Imagerie optique en champ large de l’activité cérébrale
Figure 3
Imageur optique multimodal en champ large. 1) Animal anesthésié. 2) Stéréomicroscope à épi illumination. 3) Caméra CCD refroidie haute sensibilité. 4) Source multispectrale (lampe spectrale et roue à filtre ou système dispersif et matrice de micro-mirroirs. 5) Diode laser pour l’illumination cohérente en imagerie du contraste laser speckle. 6) Olfactomètre pour la stimulation olfactive. 7) Logiciel de synchronisation et d’acquisition développé en collaboration avec les services techniques du laboratoire.
Figure 4
Imagerie Multi spectrale de l’activation cérébrale. En haut : cartographie des variations relative de la réflectance lors d’une activation cérébrale à trois longueurs d’onde. En bas : signaux hémodynamiques obtenus par le modèle de Beer-Lambert modifié à partir des variations de réflectance dans la zone d’intérêt entourée en rouge sur les cartographies. Hbt = volume sanguin total, Hbr = hémoglobine , HbO2
hémoglobine oxygénée.
La réalisation d’un dispositif associant simultanément trois modalités d’imagerie complémentaires constitue un outil unique pour l’étude de l’activation cérébrale chez le rongeur.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
Équipe « Métabolisme, Imagerie et Olfaction » MIO. Bilan d’activité IMNC 2008-2012.
# RÉSUMÉ L’activité cérébrale nécessite un fort apport énergétique qui est
régulé par des mécanismes peu connus de couplage métabolique
impliquant neurones, cellules gliales et vaisseaux sanguins. Ces
mécanismes sont à l’origine des signaux utilisés en imagerie
neurofonctionnelle (comme l’IRM ou l’imagerie optique dépendants
des signaux vasculaires) pour cartographier l’activité cérébrale.
Le premier axe de notre recherche concerne l’étude anatomo-
fonctionnelle des interactions neurones-astrocytes et les voies de
régulation du métabolisme et du débit sanguin cérébral dans une
structure-modèle de l’activation sensorielle, le bulbe olfactif. Dans
un deuxième axe, nous étudions la plasticité du bulbe olfactif
suivant l’état nutritionnel et l’état d’éveil en combinant imageries,
électrophysiologie et comportement. Pendant les quatre dernières
années, nous avons montré dans le premier axe de recherche le rôle
crucial des astrocytes, ces cellules gliales qui entourent synapses
et vaisseaux sanguins, dans la régulation locale du métabolisme
glucidique et la modulation de l’activité neuronale. Dans le deuxième
axe, nous avons décrit les changements de l’activité du bulbe olfactif
en fonction de l’état nutritionnel (animaux à jeun, animaux obèses) et
de l’état d’éveil (animaux anesthésiés, animaux éveillés).
/ 18 • 19
Axe 1. Métabolisme énergétique cérébral et signaux d’imagerie neurofonctionnelle
A- Contexte et problématiqueBien que le cerveau ne représente qu’une faible part de la masse
corporelle, il consomme une grande partie de l’énergie disponible.
Un des problèmes fascinants de la neurophysiologie reste à
résoudre : comment les réseaux cérébraux, constamment sollicités
pour la transmission et le stockage des informations, puisent
l’énergie nécessaire pour assurer leurs fonctions ? Les réponses à
cette question sont essentielles à la compréhension des signaux
d’imagerie utilisés en clinique ou neurosciences fondamentales pour
cartographier l’activité cérébrale, puisque ces signaux sont fortement
liés aux mécanismes de couplages neuro-énergétiques.
• Imagerie neuro-fonctionnelle et mécanismes de régulation neuro-énergétiqueNeurobiologistes et physiciens ont participé à l’essor des techniques
d’imagerie neuro-fonctionnelle, TEP (tomographie par émission de
positon) et IRM fonctionnelle pour les plus utilisées, qui sont basées sur
la détection de signaux cérébraux d’origine métabolique et vasculaire
(dont le glucose radiomarqué, l’état d’oxygénation de l’hémoglobine
ou la variation locale du débit sanguin). Cependant, les variations
métaboliques et vasculaires pendant l’activation cérébrale et les clés
moléculaires essentielles pour les échanges énergétiques restent
méconnues. Peu de méthodologies in vivo sont développées pour
ces études alors qu’il est essentiel d’étudier les réseaux constitués
de neurones, de cellules gliales et de vaisseaux sanguins par une
approche intégrée : par exemple dans des préparations in vitro très
étudiées pour comprendre la transmission synaptique, le sang est
absent. Dans ce contexte, l’équipe MIO a réuni ses forces avec
l’équipe IPA pour apporter une nouvelle série de données in vivo sur
l’importance de la signalisation cérébrale assurée par les astrocytes
dans le cadre du métabolisme neuroénergétique.
/Recherche/
# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Hirac GURDEN, Claire MARTIN, Frédéric PAIN*. Doctorants : Barbara L’HEUREUX*, Mounir BENDAHMANE, Romain CHERY ; Rémi RENAUD*, Yan CHELMINSKICDD chercheur : Alessandro VIGGIANO. *également membres de l’équipe IPA.
[# RÉSEAU
École des Neurosciences de Paris / Neuropôle Francilien, GDR NeuroMem, GDR ImagiV. Master 2 Biologie et Santé
(Parcours Neurosciences) et École Doctorale « Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie » (ED419) de l’Université Paris-Sud.
[
Métabolisme
énergétique cérébral,
cartes olfactives,
astrocytes, oscillations
neuronales, plasticité,
comportement,
mémoire, bulbe olfactif,
imagerie optique,
rongeurs.
/ 20 • 21
Le plus importantfut de montrer in vivo la régulation des signaux d’imagerie et de l’activité neuronale par les astrocytes.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
• Rôles anatomo-fonctionnels des astrocytes au niveau synaptique et vasculaire Les astrocytes sont des cellules gliales exprimant à la fois les
transporteurs du glutamate (le glutamate est un neurotransmetteur
excitateur libéré au niveau synaptique, ses transporteurs astrocytaires
sont dénommés GLAST et GLT1) sur leurs projections synaptiques, et le
transporteur GluT1 du glucose au contact des vaisseaux sanguins :
détection de glutamate (information synaptique) et entrée de glucose
(apport énergétique) dans les réseaux sont deux mécanismes
couplés pendant l’activation neuronale. Les astrocytes expriment
également des connexines spécifiques (C x 30, C x 43), qui sont les
éléments constitutifs des jonctions communicantes intercellulaires
qui laissent passer des ions comme le calcium ou des molécules
comme l’Adénosine TriPhosphate (ATP). Enfin, du côté vasculaire,
les astrocytes peuvent réguler le débit sanguin local en faisant varier
le diamètre des vaisseaux sanguins. Pour comprendre le rôle des
deux acteurs moléculaires essentiels des astrocytes (transporteurs
de glutamate et connexines) dans le fonctionnement des réseaux
neuronaux, nous avons étudié l’activité du bulbe olfactif chez des
souris déficientes dans l’expression de ces molécules : nous avons
enregistré in vivo des images par différentes techniques optique et
radioisotopique, et l’activité des neurones par électrophysiologie.
B- Résultats et impact internationalPour déterminer le rôle fonctionnel des astrocytes, nous avons
d’abord analysé l’activité métabolique et neuronale des réseaux du
bulbe olfactif chez des souris déficientes en transporteur GLAST de
glutamate.
En utilisant une technique autoradiographique qui permet d’observer
la localisation de l’accumulation d’un analogue radiomarqué du
glucose, nous avons montré que les cartes olfactives étaient intactes
à l’étage d’entrée du bulbe olfactif mais que le signal métabolique était
fortement diminué.
Nous avons déduit que GLAST était essentiel dans la signalisation
cellulaire pour importer du glucose dans les réseaux activés. De plus,
nous avons observé que les oscillations neuronales enregistrées par
une électrode étaient fortement diminuées en l’absence de GLAST
(figure 1) suggérant qu’un transport de glutamate astrocytaire intact
était nécessaire à l’activité des neurones induite par la présentation
des odeurs in vivo.
Nous avons ensuite étudié des souris déficientes en C x 30 : à l’inverse
des souris déficientes GLAST, elles présentaient une augmentation
du signal radio-isotopique et optique avec des cartes spatiales
comprenant davantage de modules fonctionnels activés. Les
jonctions communicantes entre astrocytes sont donc nécessaires
à la distribution spatiale de l’activité à l’entrée du bulbe olfactif. Ces
résultats sont les premiers à décrire in vivo l’importance des acteurs
astrocytaires comme éléments clés de la régulation métabolique et
neuronale dans des réseaux sensoriels.
Métabolisme, interactions neurones-astrocytes et signaux d’imagerie. Les astrocytes ont une position stratégique entre les synapses et les vaisseaux sanguins. Ils sont à même de réguler les couplages neuro-métabolique et neuro-vasculaire, et l’activité neuronale et, ainsi, de participer activement aux mécanismes qui enclenchent les signaux utilisés en neuroimagerie fonctionnelle.
Plasticité du bulbe olfactif chez les souris déficientes en transporteur astrocytaire du glutamate, GLAST. Coupes du bulbe olfactif montrant les zones ayant accumulé du glucose radiomarqué pendant l’activation sensorielle. Remarquez qu’en l’absence de GLAST cette accumulation est fortement diminuée.
Figure 1
/ 22 • 23
Le bulbe olfactif est un excellent modèle sensoriel pour étudier à la fois le métabolisme énergétique, et les mécanismes de plasticité cérébrale.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
A- Contexte et problématiqueL’olfaction est une modalité sensorielle qui est source d’informations
vitales chez les mammifères : elle permet d’identifier les sources
de nourriture, ou de localiser des congénères ou des prédateurs.
Les molécules odorantes se lient aux récepteurs olfactifs qui se
situent sur la membrane des neurones sensoriels insérés dans
l’épithélium olfactif au fond des cavités nasales. Une odeur active
une combinaison de plusieurs récepteurs, ce qui donne au système
une grande capacité de discrimination qualitative et quantitative.
Les axones des neurones olfactifs convergent vers les dendrites
des cellules mitrales, neurones efférents du bulbe olfactif, et
forment ainsi des structures modulaires dénommées glomérules
(figure 2a). Les glomérules ont une structure ovoïde d’un diamètre
d’une centaine de microns et tapissent les couches superficielles du
bulbe olfactif. La perception olfactive dépend en grande partie des
propriétés anatomo-fonctionnelles de ces modules qui constituent la
première étape du codage de l’information olfactive. Le codage des
odeurs est spatiotemporel : l’activité sensorielle est d’abord répartie
dans l’espace bulbaire parmi un panel de glomérules (figure 2b),
puis un codage temporel dans les couches plus profondes par
des interactions cellulaires spécifiques entre cellules mitrales et
granulaires fixent un régime oscillatoire de l’activité du bulbe olfactif
en sortie vers le cortex olfactif (figure 3).
Le prix Nobel en Médecine de Linda Buck et Richard Axel en
2004 sur leur découverte concernant les récepteurs olfactifs et
l’organisation du système olfactif montre l’intérêt de l’étude du
système olfactif pour la compréhension de l’activité cérébrale. Les
modifications spatiotemporelles de l’activité du bulbe olfactif en
réponse à une stimulation sensorielle in vivo sont un sujet d’étude
intense. Nous étudions la plasticité in vivo de cette structure dans
différents états nutritionnels ou d’éveil.
B- Résultats et impact international• Olfaction et nutritionEn condition écologique, les rongeurs sont souvent à jeun et à la
recherche de nourriture. Pour effectuer cette recherche, le système
olfactif est fortement sollicité. Comment le sens olfactif peut-il être
affecté par le changement du statut nutritionnel ? Pour répondre
à cette question nous avons enregistré les cartes olfactives et les
oscillations neuronales au sein du bulbe olfactif chez des animaux
mis à jeun. Nous avons montré qu’il existait une diminution du seuil
d’activation du bulbe olfactif en réponse à des odeurs alimentaires ou
neutres chez les rats à jeun. En d’autres termes, l’activité du bulbe
olfactif chez ces animaux était détectée à des concentrations plus
basses de molécules odorantes que chez les animaux nourris, ceci
quel que soit le type d’odeur utilisé. La mise à jeun entraine donc le
bulbe olfactif vers une sensibilité accrue à des doses faibles d’odeurs
qui ne seraient pas détectées à satiété.
Dans la lignée de ces résultats, nous avons entamé l’étude de la
plasticité olfactive chez des souris obèses et nous avons déjà mis
en évidence une forte perturbation de l’activité du bulbe olfactif chez
ces souris. Plusieurs laboratoires internationaux commencent à
s’intéresser à ces interactions olfacto-nutritionnelles dans le cadre
des modèles murins de l’obésité, dont on imagine facilement les
retombées pathologiques et sociales, mais IMNC garde une longueur
d’avance de par son savoir-faire interdisciplinaire en imageries
fonctionnelles.
Axe 2. Plasticité olfactive
Enregistrement électrophysiologique du potentiel de champ dans les couches profondes du bulbe olfactif chez la souris éveillée pendant le comportement. En haut : activité neuronale visualisée sur une carte temps-fréquence représentant la puissance des oscillations (échelle de couleur) en fonction du temps (abscisses) et de la fréquence (ordonnées) chez la souris éveillée en comportement. Au milieu : signal brut de potentiel de champ brut correspondant à la carte temps-fréquence. En bas : souris en comportement en approche du port à odeur à gauche, puis en train d’échantillonner l’odeur à droite. Remarquez à la fois sur la carte temps-fréquence et le signal électrophysiologique brut le changement de fréquences pendant l’échantillonnage de l’odeur avec de puissantes oscillations lentes (15-30 Hz) de type béta qui se mettent en place par rapport à la ligne de base caractérisée par des oscillations rapides (> 40 Hz) de type gamma.
Figure 3
Figure 2
Figure 2b
Cartes olfactives à la surface du bulbe olfactif. Chaque odeur induit un patron spécifique de glomérules olfactifs activés et détectés ici par imagerie optique dépendant de l’oxygénation vasculaire.
Représentation schématique des circuits cellulaires dans le bulbe olfactif, première structure à coder l’information olfactive dans le cerveau. Les glomérules olfactifs sont les unités fonctionnelles et la couche d’entrée du bulbe olfactif. De nombreux astrocytes sont présents dans toutes les couches du bulbe.
Figure 2a
/ 24 • 25
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
Le succès de l’exérèse chirurgicale, qui est le protocole à visée
curative locale des tumeurs solides le plus largement utilisé, repose
sur la localisation précise et l’ablation complète des tissus tumoraux.
Différents protocoles d’imagerie ont été mis en place pour guider les
techniques chirurgicales et renforcer ainsi leur efficacité en termes
de précision et de sûreté. La pré-localisation de la tumeur à l’aide
de la tomographie X ou de l’IRM permet, par exemple, d’obtenir une
topographie anatomique précise du volume lésionnel et de choisir
ainsi les abords chirurgicaux les moins invasifs. Les limites des
systèmes d’imagerie externes sont toutefois rapidement atteintes
tant au niveau des performances que de l’ergonomie lorsqu’il s’agit
de localiser de petites tumeurs et leurs éventuelles disséminations
métastatiques. Un intérêt croissant est donc apparu pour des outils
de contrôle capables de fonctionner pendant l’intervention et d’aider
le chirurgien à définir plus précisément et en temps réel les marges
de la résection tumorale. Parmi ces méthodes, les techniques
d’assistance chirurgicale exploitant des traceurs tumoraux radioactifs
ou fluorescents connaissent depuis dix ans un essor important dans
de nombreuses pathologies cancéreuses, grâce au développement
conjugué de nouvelles molécules et de systèmes de détection
miniaturisés de plus en plus performants.
Le projet TRECAM (Tumor REsection CAMera)Ce projet s’inscrit dans la continuité de l’évaluation clinique de la
gamma-caméra miniaturisée POCI qui s’est achevée en 2009. Menée
sur 162 patientes dans le cadre d’un Programme Hospitalier de
Recherche Clinique mis en place en collaboration avec l’hôpital Tenon
sur le protocole du ganglion sentinelle du cancer du sein, cette étude
a permis de démontrer que la caméra POCI offrait des performances
comparables à celles des gamma caméras grand champ utilisées en
lymphoscintigraphie pour le dénombrement des ganglions sentinelles
(figure 1). Pendant la chirurgie, la caméra a montré qu’elle apportait des
Axe 1. L’image au service de la chirurgie cancéreuse
Équipe « Imagerie Per Opératoire en Cancérologie » IPO. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
# RÉSUMÉ La physique joue aujourd’hui un rôle de plus en plus important
dans le développement de nouvelles approches diagnostiques
et thérapeutiques en cancérologie. Sur le plan instrumental, les
techniques d’imagerie médicale sont utilisées pour dépister les
tumeurs ou pour les diagnostiquer, mais aussi pour en déterminer
le stade d’évolution et pour suivre l’évolution de leurs réponses aux
différents traitements. L’imagerie intervient également pour guider
avec précision les techniques interventionnelles chirurgicales,
comme la biopsie diagnostique et l’exérèse thérapeutique. Dans
ce contexte, l’ambition de l’équipe imagerie per-opératoire est
de dévelop per, en collaboration avec des centres cliniques, des
systèmes d’imagerie innovants pour guider et renforcer l’efficacité
du traitement chirurgical du cancer et pour améliorer le suivi
thérapeutique des protocoles de chimiothérapie ou de radio-
thérapie. Notre équipe a développé, par exemple, la gamma-
caméra miniaturisée TReCam dédiée à l’assistance à la chirurgie du
cancer du sein, qui a été transférée vers l’industrie. Le projet TRIOP
propose une approche complémentaire de l’imagerie gamma
peropératoire avec une sonde miniaturisée capable de détecter
avec une grande sensibilité les traceurs émetteurs de positons.
Parallèlement, le projet MONIPET vise à développer un système
d’imagerie TEP, portatif et ambulatoire, destiné au suivi thérapeutique
rapproché en cancérologie, à partir de la mesure quantitative 3D de
l’extension tumorale.
Illustration des performances d’imagerie de la camera TRECAM (image d’une mire de 10 × 10 trous de 1 mm espacés de 5 mm).
Figure 1
Figure 2Le radio-imageur POCI en bloc opératoire.
Imagerie miniaturisée,
chirurgie radio-guidée,
détection per-opératoire,
suivi thérapeutique,
multi-modalité.
# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Yves Charon, Marie-Alix Duval, Laurent Ménard, Rainer Siebert, Marc-Antoine Verdier. Doctorants : Frédéric Bogalhas, Nicolas Hudin, Barbara Leh, Estelle Netter, Vincent Vandenbussche, Minh Hong Vu Thi. Post Doctorante : Florence Jean
[
/ 26 • 27
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
Un premier prototype de la configuration radio-isotopique de la
sonde TRIOP a été développé sur la base de fibres optiques claires
et scintillantes (figure 3). Son évaluation expérimentale a montré
qu’il était capable d’identifier avec une haute sensibilité des tissus
radiomarqués inférieurs à 5 mm de diamètre. En pratique clinique,
la sonde per-opératoire sera couplée directement à l’outil d’exérèse,
comme un aspirateur ultrasonore, pour détecter et retirer en un seul
geste les tissus radiomarqués. L’efficacité de cette association a
été évaluée sur un fantôme tissulaire et au cours d’une intervention
chirurgicale sur un modèle primate (collaboration SHFJ-MIRCEN),
(figure 4). La configuration optique de la sonde positon TRIOP est en
cours de développement. Il s’agit d’une sonde fibrée capable d’exciter et
de collecter la fluorescence tissulaire. Pour optimiser sa géométrie
et ses paramètres optiques, différents prototypes de sondes fibrées
ont été réalisés et leurs performances ont été mesurées sur des
fantômes optiques calibrés reproduisant les caractéristiques optiques
du tissu cérébral sain et tumoral. Parallèlement, la caractérisation
de la fluorescence endogène a été entreprise sur un modèle animal
de tumeurs cérébrales. Une première analyse ex vivo sur des
coupes tissulaires a permis l’identification de plusieurs indicateurs
métaboliques potentiels du signal autofluorescent des tissus
tumoraux en division (figure 5). Une signature spectrale et temporelle
spécifique des tissus cancéreux a été mise en évidence sous
excitation à 405 et 375 nm. Les mesures préliminaires de durée
de vie de fluorescence ont mis en lumière le potentiel intérêt et la
complémentarité de cette technique avec les mesures spectrales
pour la discrimination des tissus tumoraux.
informations essentielles par rapport à une sonde de comptage lorsque
les ganglions étaient difficilement décelables, c’est-à-dire situés trop
profondément dans les tissus ou trop proches du site d’injection.
Fort de ce résultat, qui constitue une première dans le monde de
la médecine nucléaire, le projet TRECAM visait à lever les limites
instrumentales de POCI (résolution énergétique, champ de vue,
compacité, coût) en développant une nouvelle gamma caméra
compacte. Cet imageur, développé en collaboration avec le service
électronique et le pôle de micro-électronique du LAL d’Orsay, associe
une tête de détection couplée à un photomultiplicateur multi-anodes
qui permet un traitement numérique plus avancé des événements.
Comme attendu, la caractérisation instrumentale de TRECAM a mis
en évidence des performances spatiale (résolution de l’ordre du
millimètre) et énergétique (11 % à 140 keV) très supérieures à celles de
la caméra POCI (figure 2). Son évaluation clinique est actuellement en
cours au sein des départements de gynécologie et d’obstétrique des
Hôpitaux Lariboisère et Jean Verdier pour la détection des tumeurs
non palpables du sein. Finalisation logique de nos développements,
la valorisation industrielle de la caméra TRECAM a été réalisée
en décembre 2012 vers la société LITEF Northrop Grumman en
partenariat avec le groupe ImaBio de l’IPHC.
Le projet TRIOP (Tumor Resection Intraoperative Probe)L’objectif du projet est de développer un nouvel outil d’assistance à la
chirurgie des tumeurs cérébrales basé sur la détection simultanée de
radio-isotopes émetteurs de positons et de la fluorescence endogène.
Cette association doit permettre de discriminer plus spécifiquement les
tissus tumoraux des tissus sains en tirant profit de la complémentarité
des informations histologiques et métaboliques fournies par ces deux
types de traceurs. L’enjeu clinique est d’augmenter la qualité et la
durée de survie des patients qui reste inférieure à 3 ans pour les
gliomes de haut-grade, en dépit de 20 ans de perfectionnement des
techniques diagnostiques et thérapeutiques.
Ce résultat constitue une étape importante pour démontrer l’apport de l’imagerie per-opératoire.
Figure 3
Figure 4
Evaluation de la sonde couplée à l’outil d’exérèse sur un modèle primate (collaboration MIRCEN).
La sonde positon TRIOP.
Figure 5
Illustration des résultats de mesures spectroscopiques et de durée de vie sur des tranches tissulaires.
/ 28 • 29
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
Un des défis actuels de la cancérologie est la mise en œuvre des
stratégies thérapeutiques individualisées, c’est-à-dire intégrant les
paramètres spécifiques à chaque patient pour établir le protocole
thérapeutique le plus efficace possible. Cette approche passe,
en amont du traitement, par une connaissance approfondie des
altérations moléculaires responsables du processus tumoral.
Elle nécessite aussi, en aval du diagnostic, le développement d’outils
et de méthodes pour le suivi thérapeutique permettant d’évaluer, de
façon réactive, l’efficacité du traitement pour en ajuster la stratégie.
Le projet MONIPET Ce projet vise à développer un système de tomographie par émission
de positon (TEP) portatif destiné au suivi thérapeutique rapproché
pour le traitement du cancer. Utilisée de manière ambulatoire, cette
caméra TEP « low-cost » devra permettre d’évaluer, de façon fiable
et précoce, l’efficacité du traitement (chimiothérapie) administré au
patient grâce à la mesure quantitative 3D de l’extension tumorale
et de sa sous-structure. L’exploration est limitée à l’organe ou zone
d’intérêt identifiée lors du diagnostic TEP corps entier initial. Comparée
aux imageurs TEP standards, l’originalité de MONIPET repose
sur sa géométrie, sa compacité et la mise en œuvre de solutions
instrumentales permettant de minimiser le nombre de voies de lecture
et la performance de l’électronique d’acquisition. Concrètement,
l’équipe a privilégié une solution instrumentale basée sur la lecture
par division de lumière de barreaux de scintillateur couplés à
des photomultiplicateurs silicium. Une campagne de simulations
extensives sur la plateforme GATE (figure 7) a d’ores et déjà permis
de figer la géométrie du détecteur et de valider les objectifs fixés
en termes de performances : résolution spatiale inférieure à 5 mm,
efficacité de 3,0 cps/kBq et une validation de quantification sur
fantôme NEMA. D’autre part, un module de détection LYSO/SiPM
4 x 4 pixels couplé à l’ASIC EASIROC du LAL/Pôle Omega, destiné
à constituer la brique élémentaire du tomographe, est en cours de
caractérisation (figure 8).
Axe 2. L’image au service du suivi thérapeutique en Cancérologie
Le projet SIPMED (Silicium Photomultiplier for Biomedical Imaging)L’objectif du projet SIPMED est de développer dans la continuité des
projets TRECAM et TRIOP une nouvelle génération de détecteurs per-
opératoires pour l’assistance au traitement chirurgical des tumeurs.
L’enjeu clinique est d’améliorer la sensibilité et la miniaturisation des
sondes actuellement disponibles de manière à renforcer l’efficacité
et le champ d’application des techniques per-opératoires.
Les photomultiplicateurs silicium, basés sur des matrices de
photodiodes silicium fonctionnant en mode Geiger, sont aujourd’hui
les photodétecteurs les plus prometteurs pour remplir l’ensemble
de ces exigences. Les travaux réalisés portent principalement sur
la caractérisation des performances intrinsèques des SiPMs (bruit,
gain, efficacité de détection) et sur l’étude de leur dépendance à la
température. Une méthode de correction en temps réel de cette
dépendance a été mise en place et rend ainsi possible l’intégration
des SiPMs dans des systèmes de détection per-opératoire sans
avoir recours à un dispositif de refroidissement encombrant.
Une électronique miniaturisée spécifiquement dédiée à la lecture des
matrices de SIPMs a également été conçue au LAL. Les premières
évaluations de cet ensemble de photodétection (figure 6) mettent
en évidence de très bonnes performances et surtout un gain en
compacité considérable par rapport au photomultiplicateur multi-
anodes utilisé pour la caméra TRECAM (un facteur trois sur l’épaisseur
du module de détection). Ce module de photodétection constitue
le cœur de la nouvelle gamma caméra miniaturisée ultra-légère et
compacte dont l’intégration commencera à partir de septembre
2013 (projet MAGICS). Parallèlement, deux nouvelles sondes per-
opératoires sensibles aux positons (un compteur et un imageur) sont
en cours de développement.
Les photomultiplicateurs silicium sont les candidats les plus prometteurs pour renforcer l’impact des techniques de radio-guidage.
Figure 6
Système de photodétection miniatur isé pour l ’ imagerie per-opératoire basée sur des photomultiplicateurs silicium.
Image de fantôme de Derenzo obtenue avec MoniPET après reconstruction tomographique OSEM
Figure 7
Assemblage de cristaux de LYSO:Ce pour un module de MoniPET
Figure 8
/ 30 • 31
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
précoce de la réponse à la thérapie. Pour exploiter au mieux le potentiel
de l’imagerie moléculaire, il est indispensable d’identifier l’ensemble
des phénomènes interférant avec la détection du signal. Il est ensuite
nécessaire de reconstruire des images tridimensionnelles de la
distribution spatiale de la molécule radiomarquée dans l’organisme.
Enfin, à partir des images reconstruites, il faut extraire des paramètres
pertinents pour le clinicien ou le biologiste. Ces étapes déterminent
les trois principaux axes de recherche de QIM. Elles sont complétées
par un axe de recherche récemment initié concernant de nouvelles
approches de radiothérapie.
Axe 1. Modélisation des processus physiologiques et des systèmes d’imagerie
A- Contexte et problématiqueLa première étape du processus de quantification consiste à iden-
tifier, comprendre et caractériser les phénomènes interférant avec
le processus de détection du signal à partir duquel sont construites
les images. Cette caractérisation requiert une modélisation du
système physiologique examiné, du système d’imagerie et, dans
le cas du contrôle des doses déposées lors d’un traitement par
radiothérapie, du système délivrant le faisceau irradiant (par
exemple, un accélérateur linéaire).
L’approche actuellement privilégiée pour la modélisation des systèmes
d’imagerie TEMP et TEP est la mise en œuvre de simulations de
Monte Carlo. L’équipe QIM, qui a très largement contribué à l’initiative
puis à l’évolution du développement de la plateforme de simulation
Monte Carlo GATE, actuellement la plus utilisée dans le monde
pour modéliser des examens TEP et TEMP, poursuit activement le
développement de GATE et son exploitation pour appréhender des
Équipe • « Quantification en Imagerie Moléculaire » QIM. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
# RÉSUMÉ L’équipe QIM a pour objectif de proposer des solutions innovantes
pour améliorer l’estimation de paramètres quantitatifs en imagerie
moléculaire par Tomographie d’Émission de Positons (TEP) et
Tomographie par Émission Monophotonique (TEMP). La recherche
en imagerie moléculaire se focalise sur l’identification des processus
moléculaires qui caractérisent des pathologies. Ainsi, l’imagerie TEP
et/ou l’imagerie TEMP permettent de visualiser, entre autres, des
processus d’hypoxie, de glycolyse, d’apoptose, de prolifération
cellulaire, d’angiogénèse, de métabolisme de substances, mais aussi
l’expression de récepteurs, transporteurs, gènes et antigènes. Leur rôle
est appelé à augmenter encore, en association avec la génétique et la
pharmacologie, pour mieux comprendre les processus pathologiques,
mieux diagnostiquer, mieux traiter, et mieux contrôler l’efficacité des
traitements. Les travaux de recherche de l’équipe QIM sont focalisés
sur la quantification en imagerie TEMP et TEP, c’est-à-dire l’estimation
de paramètres d’intérêt clinique ou préclinique à partir des images. Ils
bénéficient actuellement d’un contexte très favorable compte tenu de
l’importance prise ces dernières années par l’imagerie moléculaire en
général, et l’imagerie TEP en particulier, notamment dans le domaine
de l’oncologie sur lequel se centrent la plupart de nos travaux. Parmi
les principaux enjeux, on peut citer la thérapie personnalisée (chimio
ou radiothérapie) guidée par l’imagerie moléculaire et l’évaluation très
Nous avons montré que le logiciel GATE permettait de simuler des examens TEP et TEMP indiscernables d’examens réels réalisés chez des patients.
# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Irène Buvat, Yolanda Prezado, Albertine Dubois.Chercheurs CEA associés : Sébastien Jan, Claude Comtat.Doctorants : Fanny Orlhac, Pauline Huet, Michaël Soussan, Didier Benoit, Jacques-Antoine Maisonobe, Hatem Necib, Simon Stute, Perrine Tylski, Nicolas Grotus. CDD : Julien Bonte.
[# RÉSEAU
OpenGATE, GDR Inserm – CNRS Stic Santé, GDR MI2B, France Life Imaging et France Hadron, ENVISION (FP7, 2009-2014),
ENTERVISION, Guerbet, Dosisoft, Biospace.[
Imagerie médicale,
tomographie d’émission,
imagerie paramétrique,
reconstruction d’image,
problèmes inverses,
diagnostic.
/ 32 • 33
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
A- Contexte et problématiqueLes dispositifs d’imagerie TEMP et TEP ne fournissent pas
directement des images. Celles-ci sont obtenues par reconstruction
tomographique, à partir des signaux délivrés par les imageurs. Le
problème de reconstruction tomographique ne connaît toujours pas
de solution entièrement satisfaisante prenant en compte à la fois tous
les effets perturbant l’acquisition du signal et le caractère bruité des
données acquises.
QIM développe des méthodes pour améliorer et contrôler le compromis
entre biais et variabilité des images TEMP et TEP reconstruites.
B- Résultats et impactNotre investissement sur le long cours dans le développement de
méthodes de quantification en TEMP et en TEP nous a conduit à
rédiger des articles d’état de l’art sur ces questions, en collaboration
avec les meilleurs spécialistes du domaine. L’article Hutton et al 2011
figure parmi les 6 articles publiés dans Physics in Medicine and
Biology les plus téléchargés en 2011.
En 2009, en collaboration avec Philips Medical System, nous
avons développé une méthode de reconstruction tomographique
quadridimensionnelle, adaptée à la reconstruction de données
TEP synchronisées à la respiration. Grâce à cette méthode, les
données correspondant à chacune des phases du cycle respiratoire
présentent un rapport signal-sur-bruit supérieur d’un facteur > 2 à
celui mesuré lorsque les données correspondant à chaque phase
sont reconstruites indépendamment d’une phase à l’autre.
Pour améliorer la qualité des images TEP reconstruites, nous avons
aussi proposé, une approche originale pour prendre en compte,
pendant la reconstruction tomographique, la perte de résolution
spatiale induite par les interactions des photons entre les cristaux et à
l’intérieur des cristaux composant le détecteur (figure 2). Notre modèle
permet d’atteindre une résolution spatiale identique en tout point du
champ de vue et améliore significativement le contraste des images.
Axe 2. Développement de méthodes de reconstruction tomographique quantitative
phénomènes inaccessibles à la mesure. L’enjeu est de reproduire in
silico, et dans des temps de calcul raisonnables, les phénomènes
complexes mis en jeu lors de la réalisation d’un examen d’imagerie
TEMP ou TEP ou d’un traitement de radiothérapie.
B- Résultats et impactOutre une participation très active à l’évolution de la plateforme de
simulations GATE, QIM a démontré la faisabilité de simuler des examens
TEMP et TEP indiscernables d’examens réels (figure 1). L’intérêt de
ces données est que, contrairement à des données cliniques, tous les
paramètres sont exactement connus. Elles permettent donc d’évaluer
dans des conditions très réalistes la précision avec laquelle on peut
estimer des paramètres physiologiques à partir des images. Ce type
de données est utilisé au quotidien par les membres de QIM, mais
aussi dans le monde entier, pour développer, optimiser et caractériser
la fiabilité des méthodes d’analyse de données TEMP et TEP, qui
sont employées en recherche ou en routine clinique pour établir des
diagnostics ou orienter la prise en charge thérapeutique des patients.
QIM travaille également en étroite collaboration avec des partenaires
académiques ou industriels pour concevoir de nouveaux détecteurs.
Ainsi, nous avons optimisé l’architecture d’une gamma caméra
originale à semi-conducteurs CdZnTe associés à un collimateur
haute sensibilité, pour deux applications : l’imagerie cardiaque et la
mammoscintigraphie. Nous avons montré, pour ces 2 applications,
que l’architecture de détecteur proposée conduisait à des gains d’un
facteur 2 à 3 en sensibilité sans perte de qualité d’images.
Dans le cadre du contrat SIGAHRS, nous avons étudié avec GATE,
la faisabilité d’un système de collimation multifocal original pour
améliorer la sensibilité et la résolution spatiale d’un détecteur TEMP
dédié à l’imagerie du rongeur. Nous avons produit des données
telles qu’elles seront obtenues avec un tel système, afin d’étudier
différentes stratégies de reconstruction tomographique des images.
En analysant simultanément l’intégralité des pixels des images, il est possible de détecter la réponse tumorale plus précocement que par des mesures réalisées dans des régions d’intérêt.
Figure 1
Image TEP au FDG acquise chez un sujet réel, et image TEP simulée : l’image simulée B reproduit très précisément l’image réelle A.
Figure 2
Modélisation des interactions des photons dans le détecteur.
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Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
L’estimation d’un paramètre doit, idéalement, s’accompagner d’une
incertitude, ce qui n’est actuellement pas le cas en imagerie TEMP
et TEP. En collaboration avec le laboratoire CREATIS à Lyon, nous
avons évalué différentes approches pour estimer ces incertitudes.
Une méthode permettant d’associer systématiquement des écarts-
types aux paramètres métaboliques estimés à partir des images TEP
telles qu’acquises en clinique est en cours de développement dans
le cadre du contrat STIPPI, en utilisant la théorie des possibilités.
L’enjeu final est de proposer des critères de décision utilisant ces
écarts-types, là où les décisions s’effectuent actuellement à partir de
critères empiriques.
Les études TEP et TEMP à visée dosimétrique constituent une
application importante de la quantification, notamment pour le contrôle
des doses délivrées en radioimmunothérapie. Nous nous sommes
intéressés à la quantification pour la dosimétrie en radiothérapie
métabolique à partir d’examens TEMP à l’Indium 111 (In111), pour le
traitement des lymphomes non-hodgkiniens par Zevalin® marqué à
l’Yttrium 90 (Y90). Nous avons proposé un protocole de reconstruction
quantitative d’images TEMP à l’In111. Nous avons montré qu’avec ce
protocole, les activités dans le foie, la rate, les reins, et des tumeurs
étaient estimées avec des erreurs allant de -6 % (foie) à -23 % (rein
gauche), tandis qu’avec l’approche actuellement utilisée en routine
clinique, les erreurs allaient de -3 % (rate) à -86 % (tumeur). Nous avons
aussi démontré qu’avec le protocole quantitatif proposé, les doses au
foie, à la rate et aux reins estimées étaient inférieures de 35 %, 60 % et
39 % aux doses calculées avec le protocole standard. Ces résultats
suggèrent que les méthodes actuellement utilisées surestiment
presque systématiquement les doses aux organes sensibles dans
des proportions non négligeables, ce qui peut priver un patient de
traitement supplémentaire pour risque de toxicité potentielle. Suite
à nos travaux dans ce domaine, nous avons été invités à rédiger un
article de revue concernant la quantification des images à des fins de
calcul dosimétrique. Nous avons également proposé, une nouvelle
approche de compensation des biais introduits par la résolution
spatiale limitée des détecteurs. Cette approche estime simultanément
l’activité métabolique de la structure d’intérêt ainsi que son volume.
Nous avons montré que la méthode la plus classiquement utilisée
pour segmenter les tumeurs à partir d’images TEP ne doit pas être
utilisée et avons identifié des méthodes de segmentation beaucoup
plus fiables. La publication de ce travail a fait l’objet d’un éditorial
soulignant l’importance de nos travaux réalisés avec l’Institut Jules
Bordet à Bruxelles.
Axe 3. Estimation de paramètres quantitatifs à partir des images et évaluation de leur pertinence
A- Contexte et problématiqueAprès que les images tomographiques ont été reconstruites et
compensées des effets parasites sources d’erreurs dans les
images, l’étape ultime est d’en extraire des paramètres cliniquement
pertinents. Nous développons donc des méthodes pour estimer ces
paramètres, pour des problématiques bien identifiées.
B- Résultats et impactUn enjeu majeur de la quantification en TEP est la détection précoce
de la réponse (ou non) à une thérapie, en déterminant si le méta–
bolisme tumoral diminue. Nous avons déterminé l’index permettant de
détecter le plus justement possible la réponse thérapeutique telle que
vue tardivement au moyen d’images tomodensitométriques. Nous
avons également proposé (figure 3), une approche de caractérisation
de l’évolution tumorale totalement novatrice, qui fournit des images
Les erreurs de quantification des images peuvent priver le patient d’une prise en charge thérapeutique optimale. Il est crucial de comprendre ces erreurs et de les réduire.
Figure 3
Image TEP avant traitement (superposée à l’image scanner) (A) puis après 2 semaines de traitement (B). Image paramétrique (C) décrivant la réponse hétérogène à la thérapie : les zones vertes répondent à la thérapie tandis qu’une petite zone rouge apparaît comme en progression. Un examen scanner de contrôle réalisé 3 semaines plus tard confirmera une maladie en progression.
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Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
de la réponse métabolique des tumeurs. Nous avons montré, à partir
d’examens réalisés chez 29 patients atteints de cancers colorectaux
métastatiques, que cette approche identifiait les régions tumorales
ayant évolué avec des performances supérieures à celles obtenues
en utilisant des critères classiquement utilisés.
Nos méthodes de quantification et d’imagerie paramétrique de la
réponse tumorale ont été implémentées dans la suite logicielle Planet
Onco commercialisée par Dosisoft. L’évaluation clinique de ces
développements méthodologiques a été réalisée en collaboration
avec l’Institut Jules Bordet, à Bruxelles et avec le Centre Henri
Becquerel de Rouen.
Si la quantification de l’activité métabolique des tumeurs est
importante pour le suivi thérapeutique, elle l’est aussi pour le
diagnostic différentiel des tumeurs. En collaboration avec l’Hôpital
Inter-Armées du Val de Grâce, nous avons étudié la différentiation
des glioblastomes de bas grade et de haut grade, à partir d’images
TEP à la F-DOPA (figure 4).
Nous avons démontré que le diagnostic différentiel des glioblastomes
bas grade et haut grade était faisable en routine clinique, au moyen
d’un protocole d’imagerie TEP statique à la F-DOPA.
Une difficulté récurrente concernant les méthodes de quantification
en imagerie médicale est l’impossibilité d’évaluer leur fiabilité chez des
patients, pour lesquels la valeur vraie (gold standard) du paramètre
à estimer est souvent inconnue. Nous avons proposé et évalué une
méthode originale d’évaluation sans gold standard. Ces travaux
démontrent que l’on peut évaluer objectivement des méthodes de
quantification si on dispose de plusieurs méthodes d’estimation du
paramètre d’intérêt, et que la distribution statistique des valeurs du
paramètre est grossièrement connue.
Ce résultat ouvre d’importantes perspectives pour l’évaluation clinique
de méthodes de quantification.
A- Contexte et problématiqueLe principal défi de la radiothérapie est d’arriver à déposer une dose
curative dans la tumeur tout en s’assurant que les tissus sains sont
irradiés en dessous du seuil de tolérance et préservent leur intégrité.
Pour améliorer l’indice thérapeutique en radiothérapie, deux stratégies
peuvent être utilisées : 1. Développer de nouvelles approches qui
permettent de déplacer la courbe de probabilité de complication
des tissus sains vers des doses très élevées afin d’ouvrir la fenêtre
thérapeutique. 2. Induire une irradiation tumorale plus efficace, soit en
augmentant la radiosensibilité de la tumeur, soit en augmentant le dépôt
local d’énergie.
B- Résultats et impactLa combinaison de la taille de champs submillimétriques et du
fractionnement spatial de la dose délivrée par rayonnement synchro-
tron, connues sous le nom de radiothérapie par microfaisceaux (MRT)
et minifaisceaux (MBRT), constitue aujourd’hui une opportunité pour
le traitement de tumeurs radiorésistantes, comme les gliomes. Nous
avons finalisé le développement de systèmes de planification de
traitement (TPS) en MRT et MBRT. De plus, pour la première fois, des
facteurs de diffusion pour la dosimétrie de très petites tailles de champs
utilisés en MRT ont été estimés. Une amélioration supplémentaire
peut être obtenue en combinant les avantages de la MBRT avec
la balistique plus précise des protons. Dans un travail récent, nous
avons fait la preuve de concept de cette nouvelle approche appelée
Proton minibeam radiation therapy (figure 5).
La hadronthérapie est une technique de radiothérapie émergente
dont le potentiel repose sur les propriétés physiques spécifiques
que présentent les ions lorsqu’ils pénètrent dans la matière, ce
qui les rend plus efficaces et plus précis que les rayons X. Des
premières expériences réalisées en 2010 ont montré que l’utilisation
de nanoparticules (NP) de platine permettait d’amplifier l’effet du
rayonnement d’ions rapides sur les cassures simples et surtout
doubles brins de l’ADN. Dans ce contexte, nous avons travaillé sur
l’évaluation du gain en efficacité par l’utilisation de radiosensibilisants
comme les nanoparticules (NPs) dans un projet multi-échelle qui
comprend des études in vitro, in vivo et des simulations Monte Carlo.
Une grande partie de ces études ont été déjà réalisées au Centre de
Protonthérapie d’Orsay et constituent une première pour le centre.
Axe 4. Nouvelles approches en radiothérapie
Figure 5
Profil de dose latéral caractéristique de micro-faisceaux.
Figure 4
Images TEP à la F-DOPA d’un gliome de haut grade (A) et d’un gliome de bas grade (B). Ces gliomes peuvent être correctement différenciés sur la base de l’évolution du traceur dans le gliome au cours du temps, mais aussi à partir d’une seule image statique de 5 min acquise 38 min après injection du traceur.
/ 38 • 39
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
L’aspect invasif de certaines tumeurs les rend incurables et malgré
les progrès techniques durant ces 20 dernières années, l’espérance
de vie des patients a relativement peu évolué. Dans ce contexte,
la modélisation constitue une approche originale et peut permettre
d’accéder à une meilleure compréhension du système et à long
terme de prédire son évolution future. En particulier, les gliomes de
bas-grade sont des tumeurs à croissance lente, mais qui subissent
inévitablement une transformation anaplasique, précipitant l’issue
fatale de la maladie. Il serait donc particulièrement intéressant de
pouvoir prévoir le moment de cette transformation pour optimiser la
prise en charge des patients. L’idée directrice de notre travail est le
développement de modèles simples, pouvant être appliqués à des
données expérimentales. Il comporte une partie de production et
analyses de données (analyse d’images par exemple) et une partie
construction du modèle et confrontation avec les données.
A- Analyse et modélisation de données biologiquesCe thème a débuté en 2005 et une collaboration avec l’hôpital Henri
Mondor nous a permis d’obtenir des données expérimentales sur
la migration de cellules tumorales issues de gliomes, en 2D et en
3D, sur différents substrats. Nous avons développé un modèle sto-
chastique basé sur un automate cellulaire, modélisant les jonctions
communicantes entre cellules par une interaction d’affinité avec les
autres cellules tumorales (figure 1). Ce modèle reproduit bien les
résultats expérimentaux. Notamment, nous avons mis en valeur
grâce au modèle, l’aspect d’adhésion mal connu des jonctions
communicantes qui se forment entre les cellules tumorales en
migration, mais également entre cellules tumorales et cellules de
même type, saines, dans le substrat.
Axe 1. Analyse et modélisation de données biologiques et médicales dans le domaine du cancer
Équipe • « Modélisation des Systèmes Biologiques » MSB. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
# RÉSUMÉ Notre équipe s’intéresse à des activités allant de la physique
théorique à la modélisation de problèmes biologiques. Notre axe
de recherche principal et fédérateur concerne la modélisation de la
croissance de gliomes. Les membres de l’équipe poursuivent en
parallèle des activités de recherche dans leur domaine d’origine, en
physique mathématique sur les systèmes dynamiques et en physique
statistique.
Les axes scientifiques de notre équipe sont les suivants :
Axe 1 / Analyse et modélisation de données biologiques et médicales
dans le domaine du cancer,
Axe 2 / Physique statistique de systèmes biologiques dans le domaine
du cancer,
Axe 3 / Modélisation d’autres systèmes biologiques,
Axe 4 / Étude des systèmes dynamiques.
Résultat d’une simulation de migration de cellules sur un substrat contenant des cellules saines. Les cellules saines du substrat sont en gris. Les cellules tumorales migrantes sont en rouge et le sphéroïde d’où s’échappent les cellules est en noir.
Gliomes, migration
cellulaire, équations
aux dérivées partielles,
processus
stochastiques,
systèmes dynamiques
discrets.
# MEMBRES DE L’ÉQUIPE Permanents : Mathilde Badoual, Christophe Deroulers, Basile Grammaticos,Emmanuel Mandonnet, Alfred Ramani (visiteur permanent).Doctorants : Chloé Gerin.Post doctorants : Gianluca Ascolani
[# RÉSEAU
GDR Physique de la cellule au Tissus-CellTiss et GDR STIC-Santé - M2 « Physique et systèmes biologiques » [
Figure 1
/ 40 • 41
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
Nous avons calculé la limite hydrodynamique approchée de modèles
de migration cellulaire (figure 4), d’où une description à l’aide d’une
équation de diffusion non linéaire du comportement invasif de cellules
de gliomes, qui a permis le calcul in vivo, pour une tumeur entière,
de l’effet d’un traitement potentiel, à partir d’observations in vitro
sur des systèmes modestes. Cette technique a fait l’objet d’un
perfectionnement, avec la prise en compte des corrélations entre
plus proches voisins induites par les interactions entre cellules. Ceci
permet d’une part des prédictions plus précises de la densité locale
de cellules migrantes (très précieux en vue d’applications cliniques
aux tumeurs invasives), d’autre part une meilleure exploitation de
résultats d’expériences in vitro (meilleure estimation de l’intensité des
interactions entre cellules).
A- Colonies de bactéries
Nous avons travaillé sur le thème de la croissance de colonies de
bactéries. L’objectif est de développer des modèles biophysiques de
migration et de prolifération des bactéries, permettant de reproduire
des résultats expérimentaux comme le diagramme morphologique:
les colonies de bactéries ont des formes très différentes lorsque l’on
fait varier la concentration d’agar du milieu ainsi que la concentration
en nutriments. Cinq formes ont notamment été identifiées (forme
compacte, en anneaux, diffuse, branches fines et branches épaisses).
Aucun modèle n’avait jusqu’à présent réussi à reproduire de manière
satisfaisante les cinq formes du diagramme.
Axe 2. Physique statistique de systèmes biologiques dans le domaine du cancer
Figure 4
Cette affinité avec les cellules saines du substrat semble favoriser la
migration des cellules tumorales. Notre modèle prévoit que l’inhibition
de ces jonctions à l’intérieur de tumeurs permettrait de réduire
l’invasion à l’échelle d’une tumeur et donc d’augmenter l’espérance
de vie des patients. Nous avons également étudié l’influence d’un
chimio-répulsif produit par des sphéroïdes de grande taille (de rayon
supérieur à 200 micromètres).
B- Thème : « Analyse et modélisation de données médicales »Nous nous intéressons également à des données médicales issues
de l’imagerie et de l’histologie, pour les confronter à des modèles.
Nous avons confronté la date de naissance de la tumeur prévue par
le modèle linéaire (évolution linéaire depuis l’apparition de la tumeur)
à celle prévue par le modèle prolifération diffusion et nous en avons
déduit l’âge moyen des patients au moment de l’apparition de la
tumeur (figure 2). Nous avons mis en évidence deux populations
de tumeurs : une première dont la vitesse de croissance radiale
est très faible (entre 0,5 et 2 mm/an), qui apparaît vers 15 ans et
une seconde dont la vitesse est entre 2 et 4 mm/an), qui apparaît
vers 20 ans (figure 3). Nous avons également analysé des lames
histologiques provenant de biopsies étagées de patients atteints
de gliomes de bas grade, afin de mieux comprendre quels sont les
profils de densité cellulaire, de prolifération, d’œdème associés à
ces tumeurs (collaboration avec l’hôpital Sainte-Anne). Nous avons
proposé une méthode originale pour quantifier l’œdème visible sur
les prélèvements anatomopathologiques sous forme de vacuoles
entre les fibres de la substance blanche, et nous avons montré que
la limite de l’anomalie de signal sur une image IRM pondérée en
T2 est corrélée avec la fraction d’œdème. Nous avons également
développé des logiciels permettant d’ouvrir de très grands fichiers
NDPI et TIFF (correspondant notamment aux lames histologiques
scannées).
Histogrammes prévus par le modèle prolifération -diffusion des âges des patients au moment de l’apparition de la tumeur (en haut) et des âges des tumeurs lors de la première IRM (en bas), pour deux populations de tumeurs (en vert, tumeurs dont la vitesse radiale est inférieure à 2 mm/an et en rouge celles dont la vitesse radiale est supérieure à 2 mm/an).
Figure 2
Figure 3
Nous en avons déduit l’âge moyen des patients au moment de l’apparition de la tumeur.
Évolution de la densité cellulaire (en haut) et du rayon d’une tumeur (en bas) en fonction du temps. L’évolution du rayon devient linéaire aux temps longs.
Simulation à l’aide d’un automate cellulaire de la migration de cellules tumorales en interaction (en rouge) entre un réservoir à gauche et un puits à droite.
Axe 3. Modélisation d’autres systèmes biologiques
/ 42 • 43
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012/Recherche/
C- Étude de réseaux de gènesUn autre travail, concerne la dynamique de réseaux de gènes, où
nous nous sommes concentrés sur l’apparition des phénomènes
d’instabilité. Cette dernière situation conduit à des oscillations
temporelles d’amplitude constante dans la concentration de certaines
protéines produites suite à un stress extérieur. En collaboration avec
le laboratoire MSC, nous avons analysé un modèle sous deux angles
différents, une approche déterministe, où le système est décrit par
des équations différentielles, et une stochastique où la cinétique
chimique est simulée par une méthode de Monte-Carlo (figure 7).
Axe 4. Étude des systèmes dynamiques
De nombreux travaux concernant les systèmes dynamiques doivent
aussi être mentionnés. Ils concernent essentiellement (mais pas
exclusivement) des systèmes discrets intégrables.
Figure 7
Nous avons développé plusieurs modèles, permettant soit de décrire
l’une des zones (zones d’anneaux concentriques) soit toutes les
zones de ce diagramme. Dans le dernier modèle, la zone d’anneaux
concentriques est obtenue grâce à une succession de phase de
prolifération et de migration déclenchées par des seuils de densité
bas et hauts respectivement (figure 5). Sur l’un des modèles, nous
avons travaillé en collaboration avec l’Université de Tokyo sur un
automate permettant de ne pas être dépendant de la symétrie du
réseau sous-jacent.
B- Oscillations cryptiquesLes méthodes développées pour la description temporelle des
épidémies ont été récemment appliquées à d’autres modèles
biologiques, en particulier dans notre travail récent sur l’étude des
oscillations, dites cryptiques, dans un système prédateur-proie. Alors
que dans un système prédateur-proie « classique » les populations
des deux espèces oscillent «en quadrature» (déphasage de
90 degrés) dans le système « cryptique » la population du prédateur
oscille alors que celle de la proie reste sensiblement constante.
Notre modèle, en mettant en jeu deux sous-espèces de proie, a pu
expliquer la dynamique de ce phénomène, aussi bien dans la phase
transitoire (où le comportement ressemble à celui d’un système
prédateur-proie classique) que dans la phase cryptique (figure 6).
Ce travail a été le fruit d’une collaboration avec l’École Polytechnique
et l’Université de Tokyo.
Diagramme de bifurcation en fonction de la valeur du retard. La courbe continue est obtenue avec le modèle déterministe (on voit la disparition des oscillations pour une valeur du retard autour de 700). Les résultats du modèle stochastique n’indiquent pas une disparition nette des oscillations ; toutefois celles-ci deviennent de moins en moins périodiques (voir le spectre en encart) lorsque le retard diminue.
Résultats de la simulation. Variation des populations de la proie (en tirets) et du prédateur (ligne continue). Dans la partie basse de la figure on donne la variations des populations de deux sous-espèces de proie. On remarque que les oscillations de la population de la proie dans son ensemble sont d’une amplitude nettement inférieure à celle des deux sous-espèces.
Figure 6
Une méthode originale pour quantifier l’œdème visible sur les prélèvements anatomopathologiques.
Ces travaux ont vu le jour grâce à la collaboration quasi-quotidienne avec A. Ramani.
Figure 5
Diagramme morphologique de colonies de bactéries obtenu par simulation. En fonction de la dureté du gel (représentée par le paramètre 1/wr) et de la concentration initiale en nutriments (n0), différentes formes de colonies peuvent être obtenues, de la forme compacte (B) sur milieu dur avec nutriments abondants, jusqu’au à la forme diffuse (D) sur milieu mou. Des colonies branchées (A et E) apparaissent sur milieu dur et intermédiaire, avec peu de nutriments, et une colonie en anneaux concentriques correspond à un milieu intermédiaire pour la dureté, avec des nutriments abondants.
Innovations
valorisation et logiciels « open source »
2
« Le laboratoire entretient un état d’esprit qui mèle recherche fondamentale, développements techniques et relations avec l’industrie »
2.1 Instrumentation
2.2 Calcul scientifique
2.3 Service commun de biologie
2.4 Valorisation et logiciels « open »
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
2.1 Instrumentation S.Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012.
La création du service instrumentation est concomitante à la création
du laboratoire. À l’origine composé d’un ingénieur, il s’est vite renforcé
par un assistant ingénieur. Il est à noter que lors de la phase de
déménagement du laboratoire, le service s’est trouvé impliqué dans
l’organisation et l’installation non seulement de ses activités,
mais également dans l’organisation et l’installation des salles
d’expérimentation de physique et de biologie et des bancs
expérimentaux. Plus largement le service fut associé également à la
résolution des problèmes techniques liés au déménagement.
Le service participe en forte interaction avec les chercheurs du
laboratoire aux développements instrumentaux, ceci en particulier
dans le domaine de l’instrumentation nucléaire. Il bénéficie en outre
du réseau des ingénieurs de l’IN2P3 et collabore étroitement avec
les services techniques de l’Institut ce qui lui permet, malgré son petit
effectif, de rester à la pointe des développements technologiques. Le
service possède néanmoins des spécificités au sein de l’Institut : son
expertise dans les développements instrumentaux liés à la biologie
et à la médecine, son expérience des relations avec l’industrie et des
transferts technologiques et enfin son originalité dans le développement
de micro-systèmes de communication RF.
Trois projets ont particulièrement mobilisé le service, TRECAM (Tumor
Resection CAMera), PIXSIC (Pixellated Sonde IntraCérébrale) et
SIPMED (Silicon PhotoMultiplier for Biomedical Imaging).
TRECAMTRECAM (Tumor Resection CAMera) est le principal projet géré par le
service depuis 2008. A l’origine, nous avions développé une gamma-
caméra portable, POCI (figure 1), à base de scintillateur CsI (Iodure
de Césium), d’intensificateur d’image et de diode à localisation, qui
a montré son intérêt dans le cadre d’une évaluation clinique faite en
collaboration avec des médecins de l’APHP sous forme d’un PHRC.
Face à l’intérêt suscité par cet imageur, nous avons décidé d’étudier
un nouvel appareil sur la base de nouvelles technologies car celles
employées sur POCI étaient obsolètes.
/ 46 • 47
La nouvelle caméra (figure 2) a été développée autour d’un
scintillateur LaBr (Bromure de Lanthane), d’un collimateur à trous
parallèles et du photomultiplicateur multi-anode (PMMA H9500,
Hamamatsu) offrant une surface de visualisation de 25 cm² (elle
était de 13 cm² sur POCI). Le défi était de traiter les 256 pixels afin
de créer un flot de données transférées via USB à un ordinateur.
Afin de valider le système de détection, nous avons collaboré avec
les services électronique et micro-électronique (devenu Omega
depuis) du LAL afin de concevoir un ensemble d’acquisition à base
de l’ASIC OPERA-ROC (32 voies) et de FPGA.
Nous avons défini une électronique constituée d’un empilement
de 5 cartes dont deux reçoivent chacune deux HARDROC2,
traitant ainsi les 256 pixels. Un FPGA, 4 ADC, et une interface
USB sont installés sur une autre carte, le codage et le transfert
des 256 voies vers le FPGA se font en 1.2 μs, ce qui permet
via un lien USB d’assurer un débit de près de 500 images/s,
fréquence qui se porte à 3000 images/s lors de l’utilisation du
calcul de barycentrage embarqué. L’alimentation haute tension
du PMMA (2 000 V) est fournie par un convertisseur DC-DC
intégré sur un circuit imprimé dédié aux alimentations de tous
les composants, l’ensemble est intégré dans une mécanique
que nous avons conçue dont la taille est 8 x 8 cm à la base et
10 cm de hauteur. La caméra est reliée par un câble de 4m à
un boîtier qui se connecte sur une prise USB d’un ordinateur
portable. Un logiciel de contrôle, d’acquisition, de traitement et
visualisation a été développé en collaboration avec le service
informatique du laboratoire. L’ensemble du système a été conçu
afin qu’il réponde aux normes de sécurité des dispositifs électro-
médicaux et a passé les tests avec succès au sein du Laboratoire
National d’Essais. Il est maintenant utilisé pour son évaluation
clinique dans les hôpitaux Jean Verdier, Thenon, Lariboisière.
Fin 2011, la société Northrop Grumman LITEF GmbH (Freiburg,
Allemagne) a signé un contrat de cession de licence avec notre
/ Innovations techniques /
POCI, Tête de détection et ensemble d’acquisition de la caméra.
TRECAM, le dispositif complet
Figure 1 Figure 2
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
laboratoire, le service s’investit dans ce transfert industriel. En parallèle,
nous étudions l’implantation de nouveaux algorithmes de traitement
d’images implémentés dans le FPGA.
PIXSIC PIXSIC (PIXellisation Sonde Intra-Cérébrale) est une sonde radio-
sensible pixellisée en matériau semi-conducteur, suivie d’une
électronique de traitement et de commande autonome, portable par
un petit animal (typiquement un rat). Les données sont échangées
entre le PC et le dispositif par liaison radiofréquence. La sonde est
une barette de silicium composée de 10 pixels, de dimensions
0,7 x 0,2 x 17 mm, reliée par wire-bonding à un ASIC PICPUSII, le tout
est placé sur un circuit imprimé de 10 x 10 mm. Cette partie du projet
a été élaborée en collaboration avec le CPPM qui a une expertise
dans ce type de technologie. L’ASIC comporte 10 voies de traitement
comportant amplification, comparaison (avec DAC de tension de seuil
associé), comptage, et intègre aussi un système permettant le contrôle
du composant et l’extraction des données des compteurs 14 bits.
Cet ensemble de détection est encapsulé dans deux demi-coques
plastiques métallisées clipsables (figure 3). Ce développement a été
pris en charge par le service qui a défini et fabriqué les moules, utilisés
ensuite par un industriel pour fabriquer ces coques par injection de
plastique. Pour les applications biologiques deux sondes sont utilisées
(une pour la référence, l’autre pour la mesure de la région d’intérêt),
celles-ci sont reliées à une électronique dite « sac à dos » (figure 4),
que nous avons prise en charge, qui permet le contrôle de l’ASIC et
l’échange des données avec l’ordinateur d’acquisition. Comme son
nom l’indique, ce système est porté par l’animal, par conséquent il doit
être miniature, léger, et fournir les alimentations des différents circuits
durant au moins 2 heures, dont la tension de déplétion du détecteur
(15 V – 70 V). Le « sac à dos » comporte deux piles CR2025 (3 V –
165 mA) qui fournissent les alimentations du dispositif expérimental
durant 2 à 10 heures, un élévateur de tension fournissant la tension de
déplétion détecteur, un microcontrôleur 8 bits faible consommation
(MICROCHIP PIC18F26J11) et un transceiver RF (nRF2401AG).
/ 48 • 49
Le circuit final mesure 34 x 25 mm et pèse moins de 12 grammes
piles incluses, consomme en moyenne 400 μA en mode économie
d’énergie (durant les ¾ du temps de l’expérimentation) et 7 mA en
mode Émission-Réception RF.
Ce « sac à dos » communique avec la clé USB (figure 5) que nous
avons développée autour d’un microcontrôleur 8 bits (MICROCHIP
PIC18F46J50) et du transceiver RF. Ce système communique avec
l’ordinateur via le port USB et avec le sac à dos par la liaison sans fil.
Une interface Labview a été développée pour les tests, en attendant
le programme définitif qui sera élaboré par le service informatique
avec qui nous collaborons.
PIXSIC est actuellement en phase d’évaluation biologique au CERMEP
(Lyon), les premiers résultats sont prometteurs.
SIPMED Ce projet, financé par physicancer (INSERM) et soutenu par l’IN2P3,
concerne l’étude de nouveaux radio-imageurs pour guider les
chirurgiens dans le traitement des cancers du sein ou des tumeurs
cérébrales. Ces imageurs emploient des photomultiplicateurs silicium
(SiPM). Cette nouvelle génération de photodétecteurs est plus compacte
et fonctionne à une tension inférieure aux PMs conventionnels, soit
70 à 100 V. Nous développons actuellement un module constitué
de 3 cartes (30 x 30 mm) empilées contenant : 2 ASIC de traitement
EASIROC (figure 6), 4 matrices 4 x 4 SiPM (figure 7), 1 FPGA pour
le contrôle et traitement des données et une interface USB. Cette
étude est réalisée en collaboration avec le pole OMEGA et le SERDI
(LAL). En parallèle, notre service étudie une alimentation pilotable
pour les SiPM : gamme de tension 70 V - 100 V et bruit < 25 mv,
un système permettant une complète autonomie d’un imageur :
batterie, communication sans fil. Nous prendrons en charge à l’avenir
la conception des enveloppes mécaniques des différents imageurs.
PIXSIC, électronique d’acquisition « sac à dos » portée par le rongeur.
Figure 4
PIXSIC, électronique d’acquisition «Clé USB» interfacée sur PC.
Figure 5
/ Innovations techniques /
PIXSIC, encapsulation du détecteur.
Figure 3
SIPMED, 4 matrices de 4x4 SiPM.
Figure 6
Figure 7
SIPMED, carte comportant 2 ASICs EASIROC «on board» permettant le traitement de 64 voies SiPM.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
2.2 Calcul scientifique S.Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
Dans le domaine du calcul scientifique, la mission du service
informatique et calcul scientifique est double : concevoir et développer
les outils nécessaires à l’acquisition des images et des signaux durant
les expérimentations biomédicales ; mettre au point des méthodes et
des outils d’analyse de ces données.
A- Interface homme-machine (IHM)Dans le domaine de l’interface homme-machine, le service assure
les développements de logiciels d’acquisition, de visualisation et
de traitement on-line spécifiques d’une part aux instruments
biomédicaux conçus et développés à IMNC et d’autre part aux bancs
d’expérimentations biologiques sur petit animal visant à acquérir des
données en imagerie optique et/ou isotopique. Les logiciels sont
développés en collaboration avec les physiciens concepteurs des
détecteurs nucléaires et optiques, le service instrumentation avec
lequel les stratégies d’acquisition sont élaborées, et les biologistes
ou médecins avec lesquels l’ergonomie des interfaces est optimisée.
Les logiciels font l’objet d’un suivi permanent et d’évolutions continues
en fonction des besoins et des différentes phases du projet (phase
de développement, phase de test, phase de mise à disposition des
praticiens hospitaliers et/ou des biologistes). Ils sont développés en
langage C++ à l’aide de la bibliothèque de classes Qt (outil d’aide au
développement d’interfaces graphiques). La conduite et la gestion
des projets sont améliorées par l’utilisation d’outils tels que svn ou
la forge de l’IN2P3 qui facilite la collaboration entre les différents
protagonistes.
Ces quatre dernières années le service a ainsi développé l’IHM de :
- TRIOP (Tumor Resection Intraoperative Probe) : sonde destinée à
guider et à renforcer la qualité du geste opératoire en permettant au
chirurgien de définir plus précisément et en temps réel les marges de
la résection tumorale pour les tumeurs cérébrales (figure 1).
- IBAC (imagerie de l’activation cérébrale) : dans le cadre de l’étude
des mécanismes mis en jeu dans le métabolisme énergétique
cérébral in vivo chez le petit animal, un banc d’acquisition d’imagerie
optique a été mis en place au laboratoire ; le logiciel associé gère
/ 50 • 51
l’IHM, le pilotage des caméras, de l’olfactomètre, de la lampe,
de la roue à filtre, et les paramétrages et calculs nécessaires
à l’obtention des cartographies du bulbe olfactif (figure 2).
- TReCam (Tumor Resection CAMera), gamma caméra per-opératoire
destinée à aider le chirurgien à localiser la tumeur et les ganglions
dans le cadre du cancer du sein. Cette caméra est actuellement en
cours d’évaluation en milieu hospitalier (figures 3 et 4).
B- Traitement d’image et du signalAfin d’exploiter les signaux issus des imageurs conçus et/ou utilisés
au laboratoire, une activité de développements algorithmiques a été
mise en place. Les méthodes mises en œuvre s’articulent autour
de deux axes, d’une part l’amélioration des images pour mettre en
évidence les informations pertinentes afin de les quantifier et d’autre
part l’automatisation des traitements. Ce type d’analyse est basé
sur le développement et l’utilisation d’un logiciel, qit, intégrant les
bibliothèques Qt pour l’interface graphique et ITK pour le traitement des
images (filtrages, méthodes de segmentation, analyse de texture…).
Dans ce contexte, deux projets ont récemment conduit à des
développements :
- IBAC : une méthode de détection automatique des glomérules sur
les images optiques du bulbe olfactif chez le rat a été mise au point afin
d’aboutir à la quantification des paramètres hémodynamiques dans le
cadre d’une activation cérébrale de manière automatique. Le principe
consiste à débruiter les cartes olfactives par analyse multi-échelle par
ondelettes puis à segmenter les glomérules et à affiner leur contour
par une méthode de contours actifs (figure 5).
- PIXSIC, sonde pixelisée en silicium pour effectuer des études
biologiques chez l’animal éveillé : afin d’évaluer et de quantifier l’impact
de l’implantation de la sonde dans le cerveau du rat, une analyse
de texture est en cours de réalisation sur des coupes marquées en
GFAP (astrocytes) et en IBA1 (microglie). Les paramètres de texture
sont comparés dans des zones proches du lieu d’implantation,
éloignées, et dans des zones contrôles et ce à 10, 35 et 60 jours
après implantation. Les résultats montrent que certains paramètres
discriminent les différentes zones, essentiellement en GFAP, ce qui
prouve que la sonde a un impact sur les tissus et montrent également
une évolution au cours du temps. Le lien avec la biologie reste à
établir. Une seconde analyse en cours de réalisation vise à évaluer la
distance de la sonde à laquelle cette dernière n’a plus d’impact sur
les tissus (figure 6).
/ Innovations techniques /
Figure 4
Figure 2
Figure 3
Figure 1
Figure 5
Figure 6
IHM de TRIOP
Carte d’activation du bulbe olfactif du rat (IBAC)
IHM de TreCam
IHM de TreCam
Détection automatique des glomérules (IBAC)
Analyse de texture de coupes marquées en GFAP (PIXSIC)
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
2.3 Service commun de biologie S. Tech. Bilan d’activité IMNC 2008-2012
Au cours des trois dernières années, dans un souci de rationalisation
et de support pour les expérimentations biologiques de l’ensemble
des équipes du laboratoire, un service commun de biologie a été créé
sous l’impulsion et la responsabilité exclusive (gestion, maintenance,
utilisation) d’une ingénieure d’études recrutée à cet effet. Deux axes
ont été mis en place : d’abord l’acquisition de matériel spécifique, puis
le développement et l’utilisation en routine des techniques de biologie
spécifiques aux thématiques du laboratoire.
L’équipement, acquis pour un montant global de 140 k€,
comprend entre autres : un microtome cryostatique Leica (pour
des coupes histologiques ultra-fines), une station microscopique
Nikon à épifluorescence (platine de filtres motorisée, caméra CCD
et station informatique d’acquisition et d’analyse d’images), un
spectrophotomètre UV-Vis, une centrifugeuse. Avec ces dispositifs, le
matériel complet permettant l’obtention de Western blots, la purification
d’eau, et d’effectuer la chirurgie du petit animal (en passant par tout le
petit matériel de laboratoire et consommables) est installé dans une
pièce spécifique du laboratoire pour former le socle instrumental du
service commun de biologie. À cette salle d’expérimentation dédiée,
s’ajoute une pièce complète consacrée à la culture cellulaire en
conditions stériles (sas d’isolement, Poste de Sécurité Microbiologique
de type 2, incubateur à CO2), suite à l’arrivée (2012) d’un biologiste
cellulaire avec son matériel spécifique (cytométre de flux, lecteur de
microplaques...).
Concernant les techniques proposées et mises en œuvre, ont
fonctionné en routine: la dissection et le prélèvement d’organes frais
ou perfusés sur petit animal (souris ou rat), la perfusion intracardiaque
au formaldéhyde, les micro-coupes de tissus congelés au
Cryomicrotome, frais au Vibratome, le Micropunch (prélèvement
de microstructures d’intérêt dans un tissu biologique), le marquage
immuno-histochimique fluorescent, la coloration tissulaire, le Western
/ 52 • 53
blot (identification d’une protéine d’intérêt sur gel par marquage
immunologique), la culture cellulaire et la cytométrie en flux. En
maintenant d’étroites relations avec des laboratoires extérieurs (sur
le campus surtout avec le CNPS, UMR8195), le service commun
a également pu avoir accès à des techniques non disponibles au
laboratoire : la RT-PCR quantitative (quantification du taux d’expression
d’un gène d’intérêt), en collaboration avec le laboratoire de Biologie
Fonctionnelle et Adaptative (BFA) CNRS-Paris 7 EAC 4413, en est
un bon exemple.
Ce soutien technique commun, destiné notamment aux équipes
Imagerie Per-Opératoire (IPO), Imagerie Petit Animal (IPA) et
Métabolisme Imagerie Olfaction (MIO), a été impliqué dans plusieurs
projets. En particulier, quatre méthodologies utilisées dans ce service
sont citées dans les publications ou communications du laboratoire :
1) injections stéréotaxiques et colorations spécifiques de tumeur
implantée dans le striatum chez le rat (figure 1), permettant de
distinguer le tissu sain du tissu cancéreux ;
2) étude de l’inflammation du striatum consécutive à l’implantation
d’une sonde intracérébrale radiosensible, à l’aide de marquages
immunohistologiques (figure 2) ;
3) suivi des différences histologiques dans la neurogénèse du bulbe
olfactif entre souris saines et obèses (figure 3), et effet du blocage de
cette neurogénèse sur le comportement olfactif chez le rat ;
4) quantification électrophysiologique du transporteur du lactate dans
l’hippocampe après injection d’un lentivirus silenceur.
Sans la présence de ce service commun de biologie, les
équipes auraient été contraintes de gérer leur équipement propre
(parfois de manière redondante), de se former individuellement
aux méthodologies parfois complexes et/ou d’impliquer des
collaborateurs extérieurs multiples.
Coloration différentielle entre tissus sain et tumoral après
injection chez le rat
Marquages immunohistochimiques du tissu cérébral au voisinage de la zone d’implantation d’une sonde intracérébrale radiosensible.
Suivi de la neurogénèse du bulbe olfactif entre souris saine (g) et obèse (d) par immunomarquage de la métabolisation du BrdU.
Figure 1
Figure 2
Figure 3
/ Innovations techniques /
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
2.4 Valorisation et logiciels « open » Bilan d’activité IMNC 2008-2012
De par ses thèmes de recherche, IMNC est un laboratoire en lien étroit
avec les entreprises. Les collaborations ou les transferts industriels sont
largements encouragés. De plus, comme de nombreux laboratoires
aujourd’hui, les chercheurs du laboratoire IMNC contribuent au
développement de logiciels « open source ».
A- Projets Recherche-Entreprise et transfert industrielIMNC ouvre ses activités à l’entreprise selon deux niveaux de
collaborations. D’une part, un volet de partenariats IMNC-industriels
noués pour le co-portage de projets scientifiques identifiés. Durant
la période 2008-2011, quatre projets collaboratifs de cette nature
ont été ou sont menés au laboratoire et impliquent respectivement
les entreprises Biospace (projet SIGHARS), Guerbet (projet IMOVA),
Dosisoft (projet MINIARA) et AG Medical (projet MOTI). La plupart
d’entre eux ont bénéficié d’une labellisation par le pôle Medicen
Ile-de-France. D’autre part, une activité de valorisation industrielle
proprement dite, qu’IMNC considère comme une retombée naturelle
de ses recherches. Ceci concerne soit le transfert de savoir-faire soit
une cession de licence de nos brevets. Pour la période 2008-2011,
le fait marquant aura été le transfert industriel du prototype TRECAM
(imageur per-opératoire pour le traitement chirurgical par radio-
guidage) dans le cadre d’une cession de licence à la Société LITEF
(filiale Northrop Gruman) co-portée en partenariat avec le laboratoire
IPHC de Strasbourg et impliquant également le LAL d’Orsay.
B- La plateforme de simulation GATEL’approche actuellement privilégiée pour modéliser des systèmes
d’imagerie TEMP et TEP est la mise en œuvre de simulations Monte
Carlo. En 2001, Irène Buvat, alors membre de l’U494 Inserm à Paris
a initié avec 4 autres laboratoires (Groupe Instrumentation de l’EPFL
à Lausanne - Christian Morel et Daniel Strul -, groupe de Physique
électromagnétique basse énergie de la collaboration Geant 4 - Giovanni
Santin -, groupe de physique corpusculaire du LPC Clermont - Vincent
Breton et Delphine Lazaro -, groupe de traitement d’images médicales
/ 54 • 55
de l’Université de Ghent - Steven Staelens), le développement du code
de modélisation Monte Carlo GATE pour la tomographie d’émission,
afin de dépasser les limites des codes existants. Ce code repose sur
l’outil de simulation GEANT4. Les 5 laboratoires initiateurs ont formé en
2002 la collaboration OpenGATE sous la conduite de Christian Morel,
puis ont progressivement été rejoints par d’autres laboratoires émanant
d’Europe, d’Amérique du Nord, de Corée du Sud, et d’Amérique du Sud
et diffusent le logiciel GATE dans le domaine public. Depuis 2004, Irène
Buvat assure la coordination scientifique de la collaboration internationale
OpenGATE, Sébastien Jan, ingénieur-chercheur au CEA-SHFJ associé à
l’équipe QIM, assure la coordination technique, et depuis 2012, Albertine
Dubois, IR2 Inserm puis IR2 CNRS assure la fonction d’ingénieur GATE.
Actuellement, GATE compte environ 1600 utilisateurs, et est devenu le
logiciel de référence mondiale en tomographie par émission. En 2009,
l’article de référence décrivant GATE a reçu le « Physics in Medicine and
Biology Citations Prize », récompensant l’article publié dans Physics in
Medicine and Biology le plus cité dans les 5 années précédentes (547
citations au 31/07/2013).
Depuis 2008, le logiciel GATE a fait l’objet d’évolutions majeures,
réalisées essentiellement dans le cadre de trois projets : le projet fGATE
(ANR COSINUS 2007-2009), le projet hGATE (ANR « Calcul Intensif et
Simulations » 2009-2012) et le projet européen FP7 ENVISION. Ces
améliorations ont essentiellement porté sur l’accélération du code, sa
généralisation à la simulation de l’imagerie par tomodensitométrie, de
l’imagerie optique, et d’expériences de radiothérapie et hadronthérapie
(GATE V6).
C- Logiciel OpenNDPIToolsChristophe Deroulers a écrit et publié des logiciels « open source »
permettant d’une part d’accéder de façon universelle aux images
de lames anatomopathologiques produites par les numériseurs
NanoZoomer du fabricant Hamamatsu bien que ces images soient
au format propriétaire NDPI, d’autre part de faciliter le traitement, sur
des ordinateurs de puissance moyenne, des très grosses images
rencontrées par exemple en pathologie (lames virtuelles). Un jeu de
greffons pour ImageJ facilitent l’utilisation de ces logiciels par tout un
chacun. Ils ont fait l’objet d’une publication et ont été téléchargés sur plus
de 1 000 postes différents après 12 mois d’existence. Ils ont également
fait émerger une collaboration avec l’hôpital Saint-Louis sur le traitement
des images de pathologie, et avec la plateforme FLI de Montpellier, qui a
souhaité intégrer l’un des logiciels d’IMNC dans le système logiciel qu’elle
est en train de développer.
Similation d’un examen TEP avec Gate.
TRECAM, le dispositif complet.
/ Innovations techniques /
www.imnc.in2p3.fr/pagesperso/deroulers/software/ndpitools
Publications3
3.1 Équipe - Imagerie du Petit Animal
3.2 Équipe - Métabolisme, Imagerie et Olfaction
3.3 Équipe - Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie
3.4 Équipe - Quantification en Imagerie Moléculaire
3.5 Équipe - Modélisation des Systèmes Biologiques
Les chercheurs du laboratoire ont produit 100 publications dans la période 2008-2012 mettant en évidence les nombreuses collaborations avec d’autres équipes.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
Imagerie du Petit Animal1. Renaud R, Martin C, Gurden H, Pain F (2012). Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents: methodological study
of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J of Biomed Opt 17(1): 0160012.
2. Benoit M, Märk J, Weiss P, Benoit D, Clemens JC, Fougeron D, Janvier B, Jevaud M, Karkar S, Menouni M, Pain F, Pinot L, Morel C and Laniece P (2011) New concept of a submillimetric ixellated Silicon detector for intracerebral application. Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A 659: 499-503.
3. Godart J, Clemens JC, Delpierre P, Dinkespiler B, Gurden H, Lefebvre F, Mastrippolito R, Menouni M, Pain F, Pinot L, Morel C and Laniece P (2010) PIXSIC: second generation of the radiosensitive intracerebral probe SIC for kinetic measurements of radiotracers on awake and fully freely moving small animals. IEEE Trans. Nucl. Sci. 57 (3): 998-1007.
4. Pain F, Dhenain M, Gurden H, Routier AL, Lefebvre F, Mastrippolito R, Laniece P (2008) A method based on Monte Carlo simulations and voxelized anatomical atlases to evaluate and correct uncertainties on radiotracer accumulation quantitation in beta microprobe studies in the rat brain. Phys. Med. Biol. 53: 5385-5404.
5. Desbree A, Verdurand M, Godart J, Dubois A, Magnier L, Mastrippolito R, Pain F, L Pinot, Delzescaux T, Gurden H, Zimmer L, and Laniece P (2008) The potential of the radiosensitive beta-Microprobe to monitor in vivo the 18F-MPPF binding in the mouse hippocampus. J. Nucl. Med. 49: 1155-1161.
Métabolisme, Imagerie et Olfaction6. Martin C, Houitte D, Guillermier M, Petit F, Bonvento G, Gurden H. (2012) Alteration of sensory-evoked metabolic and oscillatory
activities in the olfactory bulb of GLAST-deficient mice. Front Neural Circuits. 6:1. Free on line.
7. Viggiano A., Marinesco S., Pain F., Meiller A., Gurden H. (2012) Reconstruction of field excitatory post-synaptic potentials in the dentate gyrus from amperometric biosensor signals. J Neurosci Methods. 206(1):1-6.
8. Gobbo O., Petit F., Gurden H.*, Dhenain M.* (2012) In Vivo Detection of Excitotoxicity by Manganese-Enhanced MRI: Comparison with Physiological Stimulation. *co-authors. Magn Reson Med. 68(1):234-40. Epub 2011.
9. Renaud R, Bendahmane M, Chery R, Martin C, Gurden H., Pain F (2012) Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents : methodological study of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J Biomed Opt. 17(1):016012.
10. Renaud R, Martin C, Gurden H, Pain F (2012). Multispectral reflectance imaging of brain activation in rodents: methodological study of the differential path length estimations and first in vivo recordings in the rat olfactory bulb. J of Biomed Opt 17(1): 0160012.
11. Chery R., L’Heureux B., Bendahmane B., Renaud R., Martin C., Pain F., Gurden H. (2011) Imaging Odor-Evoked Activities in the Mouse Olfactory Bulb using Optical Reflectance and Autofluorescence Signals. Journal of Visualized Experiments (JOVE). (56):e3336. doi : 10.3791/3336. Free on line.
12. Pain F, L’Heureux B, Gurden H. (2011) Visualizing odor representation in the brain: a review of imaging techniques for the mapping of sensory activity in the olfactory glomeruli. Cellular and Molecular Life Science (CMLS) 68(16):2689-709.
13. Gourévitch B, Kay LM, Martin C. (2010) Directional coupling from the olfactory bulb to the hippocampus during a go/no-go odor discrimination task. J Neurophysiol. 103(5):2633-41.
14. Kay LM, Beshel J, Brea J, Martin C, Rojas-Libano D, Kopell N. (2009) Olfactory oscillations: the what, how and what for. Trends Neurosci. 32:207-214.
15. L’Heureux B, Gurden H, Pain F. (2009) Autofluorescence imaging of NADH and flavoproteins in the rat brain: insights from Monte Carlo simulations. Opt Express. 17(12):9477-90.
Imagerie Per-Operatoire en Cancérologie16. Hudin N, Pinot L, Dinu N, Charon Y, Puill V, Janvier B, Chaumat V, Duval MA, Abi Haidar D, Siebert R, Ménard L (2012) Characterization
and Optimization of Silicon Photomultipliers for the Development of Intraoperative Beta Probes, Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A 695: 242-246.
17. Leh B, Siebert R, Hamzeh H, Ménard L, Duval MA, Charon Y, Abi Haidar D (2012) Optical phantoms with variable properties and geometries for diffuse and fluorescence optical spectroscopy. J. Biomed. Opt. 17(10):108001.
18. Bricou A, Netter E, Duval MA, Charon Y, Barranger E (2012) Place of hand-held gamma-cameras in breast cancer. Gynecol. Obstet. Fertil. 40(12): 772-775.
19. Peyrot DA, C Lefort, M Steffenhagen, T Mansuryan, G Ducourthial, D Abi Haidar, N Sandeau, C Vever-Bizet, SG. Kruglik,L Thiberville, F Louradour, and Geneviève Bourg-Heckly (2012), Development of a nonlinear fiberoptic spectrometer for human lung tissue exploration, Biomed. Opt. Express., 3 (5), pp. 840-853.
20. Alphandéry E, Faure S, Seksek O, Guyot F, Chebbi I.(2012) Chains of magnetosomes extracted from AMB-1 magnetotactic bacteria for application in alternative magnetic field cancer therapy. ACS Nano 5(8) 6279-629.
/
21. Kerrou K, Pitre S, Coutant C, Rouzier R, Ancel PY, Lebeaux C, Huchet V, Montravers F, Pascal O, Duval MA, Lefebvre F, Ménard L, Uzan S, Charon Y and Barranger E (2011) The usefulness of a preoperative compact imager, a hand-held γ-camera for breast cancer sentinel node biopsy: final results of a prospective doubleblind, clinical study. J. Nucl. Med. Vol 52 (9): 1346-1353.
22. Bogalhas F, Charon Y, Duval MA, Lefebvre F, Palfi S, Pinot L, Siebert R and Ménard L. (2009) Development of a positron probe for localization and excision of brain tumours during surgery, Phys Med Biol, vol. 54: 4439-4453.
23. Bogalhas F, Ménard L, Bonzom S, Palfi S, Siebert R, Duval MA, Lefebvre F, Pinot L, Pitre S, Charon Y (2008) Physical performance of an intraoperative beta probe dedicated to glioma radioguided surgery , IEEE Trans. Nucl. Sci. 55 (3).
24. Kahlaoui N, Duval MA, Lefebvre F, Charon Y, Siebert R. (2008) Improved sample injection and illumination for multicapillary systems. J. Cap. Elec. and Microchip Tech., 10 (5-6): 75-80.
25. Barranger E, Pitre S, Duval MA, Charon Y, Uzan S. (2008) Development of a hand-held gamma camera (POCI) in the sentinel node biopsy for breast cancer. Pathol Biol, Vol 56 (5): 254-256.
Quantification en Imagerie Moléculaire26. Buvat I, Necib H, Garcia C, Wagner A, Vanderlinden B, Emonts P, Hendlisz A, Flamen P. (2012) Lesion-based detection of early
chemosensitivity using serial static FDG PET-CT in metastatic colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 39: 1628-1634.
27. Erlandsson K, Buvat I, Pretoruis PH, Thomas BA, Hutton BF. (2012) A review of partial volume correction techniques for emission tomography and their applications in neurology, cardiology and oncology. Phys Med Biol 57 : R119-R159.
28. Lebenberg J, Buvat I, Lalande A, Clarysse P, Casta C, Cochet A, Constantinidès C, Cousty J, de Cesare A, Jehan-Besson S, Lefort M, Najman L, Roullot E, Sarry L, Tilmant C, Garreau M, Frouin F. (2012) Non-supervised ranking of different segmentation approaches. Application to the estimation of the left ventricular ejection fraction from cardiac cine MRI sequences. IEEE Trans Med Imaging 31: 1651-1660.
29. Maisonobe JA, Garcia CA, Necib H, Vanderlinden B, Hendlisz A, Flamen P, Buvat I. (2012) Comparison of PET metabolic indices for the early assessment of tumor response in metastatic colorectal cancer patients treated by polychemotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 40: 166-174.
30. Martinez-Rovira I, Sempau J, Prezado Y. (2012) Monte Carlo-based treatment planning system calculation engine for microbeam radiation therapy, Med Phys 39: 2829-38.
31. Prezado Y, Martinez-Rovira I, Sanchez M. (2012) Scatter factors assessment in Microbeam Radiation Therapy, Med Phys 39: 1234-38
32. Seravalli E, Robert C, Bauer J, Stichelbaut F, Kurz C, Smeets J, Van Ngoc Ty C, Schaart DR, Buvat I, Parodi K, Verhaegen F. (2012) Monte Carlo calculations of positron emitter yields in proton radiotherapy. Phys Med Biol 57: 1659-1673.
33. Stute S, Vauclin S, Necib H, Grotus N, Tylski P, Rehfeld NS, Hapdey S, Buvat I. (2012) Realistic and efficient modeling of radiotracer heterogeneity in Monte Carlo simulations of PET images with tumors. IEEE Trans Nucl Sci 59: 113-122.
34. Bardiès M, Buvat I. What are the specifics in image quantification for dosimetry? (2011) Q J Nucl Med Mol Imaging 55: 5-20.
35. Dewalle-Vignion AS, Makni N, Betrouni N, Huglo D, Stute S, Buvat I, Vermandel M. (2011) A new method for volume segmentation in PET: use of the possibility theory. IRBM 32: 351-362.
36. Hapdey S, Buvat I, Carson JM, Carrasquillo JA, Whatley M, Bacharach SL. (2011) Searching for alternatives to full kinetic analysis in 18F-FDG PET: an extension of the Simplified Kinetic Analysis method. J Nucl Med 52: 634-641.
37. Hutton B, Buvat I, Beekman F. (2011) Review and current status of SPECT scatter correction. Phys Med Biol 56: R85-R112.
38. Jan S, Benoit D, Becheva E, Carlier T, Cassol F, Descourt P, Frisson T, Grevillot L, Guigues L, Maigne L, Morel C, Perrot Y, Rehfeld N, Sarrut D, Schaart DR, Stute S, Pietrzyk U, Visvikis D, Zahra N, Buvat I. (2011) GATE V6: a major enhancement of the GATE simulation platform enabling modelling of CT and radiotherapy. Phys Med Biol 56: 881-901.
39. Necib H, Garcia C, Wagner A, Vanderlinden B, Emonts P, Hendlisz A, Flamen P, Buvat I. (2011) Detection and characterization of tumor changes in FDG PET patient monitoring using parametric imaging. J Nucl Med 52: 354-361.
40. Robert C, Montemont G, Rebuffel V, Verger L, Buvat I. (2011) Optimization of a parallel hole collimator / CdZnTe gamma-camera architecture for scintimammography. Med Phys 38: 1806-1819.
41. Stute S, Benoit D, Martineau A, Rehfeld N, Buvat I. (2011) A method for accurate modelling of the crystal response function at a crystal sub-level applied to PET reconstruction. Phys Med Biol 56: 793-809.
42. Stute S, Carlier T, Cristina K, Noblet C, Martineau A, Hutton B, Barnden L, Buvat I. (2011) Monte Carlo simulations of clinical PET and SPECT scans: impact of the input data on the simulated images. Phys Med Biol 56: 6441-6457.
43. Assié K, Dieudonné A, Gardin I, Véra P, Buvat I. (2010) A preliminary study of quantitative protocols in Indium 111 SPECT using computational simulations and phantoms. IEEE Trans Nucl Sci 57: 1096-1104.
44. Descourt P, Carlier T, Du Y, Song X, Buvat I, Frey EC, Bardies M, Tsui BMW, Visvikis D. (2010) Implementation of Angular Response Function modeling in SPECT simulations with GATE. Phys Med Biol 55: N255-N266.
45. Lartizien C, Aubin JB, Buvat I. Comparison of bootstrap resampling methods for 3D PET imaging. (2010) IEEE Trans Med Imaging 29:1442-1454.
46. Rehfeld N, Vauclin S, Stute S, Buvat I. (2010) Multidimensional B-spline parameterization of the detection probability of PET systems to improve the efficiency of Monte Carlo simulations. Phys Med Biol 55: 3339-3361.
/Publications /
58 • 59
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
47. Robert C, Montémont G, Rebuffel V, Buvat I, Guérin L, Verger L. (2010) Simulation-based evaluation and optimization of a new CdZnTe gamma-camera architecture (HiSens). Phys Med Biol 55: 2709-2726.
48. Tylski P, Stute S, Grotus N, Doyeux K, Hapdey S, Gardin I, Vanderlinden B, Buvat I. (2010) Comparative assessment of methods for estimating tumor volume and Standardized Uptake Value in FDG PET. J Nucl Med 51: 268-276.
49. Grotus N, Reader AJ, Stute S, Rosenwald JC, Giraud P, Buvat I. (2009) Fully 4D list-mode reconstruction applied to respiratory-gated PET scans. Phys Med Biol 54: 1705-1721.
50. Rehfeld N, Stute S, Apostolakis J, Soret M, Buvat I. (2009) Introducing improved voxel navigation and fictitious interaction tracking in GATE for enhanced efficiency. Phys Med Biol 54: 2163-2178.
51. Assié K, Dieudionné A, Gardin I, Buvat I, Tilly H, Vera P. (2008) Comparison between 2D and 3D dosimetry protocols in 90Y-Ibritumomab Tiuxetan radioimmunotherapy of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 23: 53-64.
52. Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Buvat I, Hossein-Foucher C, Castaigne C, Scherpereel A, Mascaux C, Moreau M, Roelandts M, Alard S, Meert AP, Patz EF, Lafitte JJ, Sculier JP. (2008) Primary tumour standardized uptake value (SUV max) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC) : A systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thoracic Oncol 3: 6-12.
53. Sureau FC, Reader AJ, Comtat C, Leroy C, Ribeiro MJ, Buvat I, Trebossen R. (2008) Impact of Image Space Resolution Modeling for the High Resolution Research Tomograph. J Nucl Med 49: 1000-1008.
54. Reilhac A, Tomei S, Buvat I, Michel C, Kehren F, Costes N. (2008) Simulation-based evaluation of OSEM iterative reconstruction methods in dynamic brain PET studies. Neuroimage 39: 359-368.
Modélisation des Systèmes Biologiques55. Bottani S, B. Grammaticos (2012) Stochastic and deterministic simulations of a genetic oscillation model with time-delay and
reductions, Chaos, Solitons & Fractals 45, 588.
56. Grammaticos B, A. Ramani, J. Satsuma, R. Willox, (2012) Discretising the Painlevé equations à la Hirota-Mickens, J. Math. Phys. 53, 023506.
57. Bottani S, Grammaticos B, Stochastic and deterministic simulations of a genetic oscillation model with time-delay and reductions (2012) Chaos, Solitons & Fractals, 45, 588.
58. Angelini, ED, Delon, J, Bah, AB, Capelle, L, Mandonnet, E (2012) Differential MRI analysis for quantification of low grade glioma growth, Med. Image Anal. 16, 114.
59. Gerin C, Pallud J, Grammaticos B, Mandonnet E, Deroulers C, Varlet P, Capelle L, Taillandier L, Bauchet L, Duffau H, Badoual M (2012) Improving the time-machine: estimating the date of grade II gliomas, Cell Proliferation, 45, 76-90.
60. Maldonado, IL, Mandonnet, E, Duffau, H (2012) Dorsal Fronto-Parietal Connections of the Human Brain: A Fiber Dissection Study of Their Composition and Anatomical Relationships, Anat Rec (Hoboken) 295,187.
62. Mandonnet E, Duffau H, Bauchet L.(2012) A new tool for grade II glioma studies: plotting cumulative time with quality of life versus time to malignant transformation, J. Neuro-Oncol., 106, 213-5.
63. Mandonnet, E, Duffau, H, Bauchet, L, (2012) A new tool for grade II glioma studies: plotting cumulative time with quality of life versus time to malignant transformation, J. Neuro-Oncol. 106, 213.
64. Mimura N, S. Isojima, M. Murata, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2012) Do ultradiscrete systems with parity variables satisfy the singularity confinement criterion? J. Math. Phys. 53, 023510.
65. Pallud, J, Taillandier, L, Capelle, L, Fontaine, D, Peyre, M, Ducray, F, Duffau, H, Mandonnet, E (2012) Quantitative Morphological Magnetic Resonance Imaging Follow-up of Low-Grade Glioma: A Plea for Systematic Measurement of Growth Rates, Neurosurg . 71, 729.
66. Ramani A, B. Grammaticos, J. Satsuma (2012) On the explicit integration of a class of linearisable mappings, J. Phys. A 45, 365202
67. Willox R, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2012) A KdV cellular automaton without integers, Contemporry Mathematics 580, 135.
68. Grammaticos B, A. Ramani, R. Willox, Folding transformations and HKY mappings, (2011) J. Nonlin. Math. Phys. 18, 75.
69. Grammaticos B, A. Ramani, C. Scimiterna, R. Willox, Miura (2011) transformations and the various guises of integrable lattice equations, J. Phys. A FT 44, 152004.
70. Grammaticos B, A. Ramani, K.M. Tamizhmani (2011) Mappings of Hirota-Kimura-Yahagi type can have periodic coefficients, too. J. Phys. A 44, 015206.
71. Grammaticos B, A. Ramani, K.M. Tamizhmani, R. WIllox (2011) On QRT extensions and integrable correspondences, J. Math. Phys. 52, 053508.
/ 60 • 61
72. Guha P, A. Ghose Choudhury, B. Grammaticos (2011) Dynamical Studies of Equations from the Gambier Family, Sigma 7, 28.
73. Murata M, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2011) Discretising systematically the Painlevé equations, Physica D 240, 305.
74. Ramani A, B. Grammaticos, J. Satsuma, N. Mimura, (2011) Linearisable QRT mappings, J. Phys. A 44, 425201.
75. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox, (2011) Generalised QRT mappings with periodic coefficients, Nonlinearity 24: 113.
76. Scimiterna C, A. Ramani, B. Grammaticos (2011) ²On two integrable lattice equations and their interpretation, J. Phys. A FT 44, 032002.
77. Badoual M, Deroulers C, Aubert M, Grammaticos B (2010) Modelling intercellular communication and its effects on tumour invasion, Phys Biol., 7, 046013.
78. Grammaticos B, A. Ramani, (2010) Singularity confinement property for the (non-autonomous) Adler-Bobenko- Suris integrable lattice equations, Lett. Math. Phys. 92, 33.
79. Grammaticos B, A. Ramani, T. Tamizhmani (2009) Investigating the integrability of the Lyness mapping J. Phys. A 42, 454009.
80. Murata M, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2010) How to discretise differential systems in a systematic way, J. Phys. A 43: 315203.
81. Nishiyama A, Tokihiro T, Badoual M, Grammaticos B, (2010) Modelling the morphology of migrating bacterial colonies, Physica D, 239, 1573.
82. Pallud J, Varlet P, Devaux B, Geha S, Badoual M, Deroulers C, Page P, Dezamis E, Daumas-Duport C, Roux FX (2010) Diffuse low-grade oligodendrogliomas extend beyond MRI-defined abnormalities, 74, 1724-31.
83. Pallud J, Mandonnet E, Deroulers C, Fontaine D, Badoual M, Capelle L, Guillet-May F, Page P, Peruzzi P, Jouanneau E, Frenay M, Cartalat-Carel S, Duffau H, Taillandier L (2010,) Pregnancy increases the growth rates of World Health Organization grade II gliomas, Ann Neurol., 67, 398-404.
84. Ramani A, B. Grammaticos, K.M. Tamizhmani (2010) From discrete Painlevé equations to mappings with periodic coefficients and back, (2010) J. Phys. A 43, 485202.
85. Ramani A, B. Grammaticos, N. Joshi (2010) Second-degree discrete Painlevé equations conceal first-degree ones, J. Phys. A 43, 175207.
86. Ramani A, H. Nagoya, B. Grammaticos, T. Tamizhmani (2009) Folding transformations for quantum Painlevé equations J. Phys. A 42, 095211.
87. Ramani A, B. Grammaticos (2009) The number of discrete Painlevé equations is infinite, Phys. Lett. A 373, 3028
88. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox, J. Satsuma (2009) On two (not so) new integrable partial difference equations, J. Phys. A 42, FT 282002.
89. Willox R, Y. Nakata, J. Satsuma, A. Ramani, B. Grammaticos (2010) Solving the ultradiscrete KdV equation, J. Phys A FT 43, 482003
90. Badoual M., Derbez P., Aubert M., Grammaticos B (2009) Simulating the migration and growth of Bacillus subtillis, Physica A, 388, 549-559.
91. Carstea AS, A. Ramani, B. Grammaticos (2009) Deautonomising integrable non-QRT mappings, J. Phys. A 42, 485207
92. Deroulers C, Aubert M, Badoual M, Grammaticos B, (2009) Modeling tumor cell migration: From microscopic to macroscopic models, Phys Rev E, 79, 031917.
93. Grammaticos B (2009) Scoring the athletic performance for age groups, New Stud. Athl. 24, 63. Ramani A, B. Grammaticos, A.S. Carstea (2009) On the non-autonomous form of the Q4 mapping and its relation to elliptic Painlevé equations, J. Phys. A 42, FT 322003.
94. Willox R., Ramani A., Grammaticos B., A discrete-time model for cryptic oscillations in predator-prey systems, (2009) Physica D 22, 2238.
95. Aubert M, Badoual M, Grammaticos B. (2008) A Model for Short- and Long- range Interactions of Migrating Tumour Cell, Acta Biotheor., 56, 297-314.
96. Aubert M, Badoual M, Christov C, Grammaticos B. (2008) A model for glioma cell migration on collagen and astrocytes, J R Soc Interface, 5:75-83.
97. Grammaticos B, A. Ramani H. Nagoya (2008) Painlevé equations: from continuous to discrete and back, Reg. Chao. Dyn. 13, 417.
98. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox (2008) Bilinearisation and solutions of the KdV6 equation, Anal. and Appl. 6, 401.
99. Ramani A, B. Grammaticos, J. Satsuma, R. Willox (2008) Discretisation induced delays and their role in the dynamics, J. Phys. A 41, 205204.
100. Ramani A, B. Grammaticos, R. Willox, (2008) J. Nonlin. Math. Phys. 15, 353.Contiguity relations for discrete and ultradiscrete Painlevé equations.
/Publications /
Animation
communication et enseignement
4
4.1 Colloque inaugural
4.2 Biennales
4.3 Opération lycée
4.4 École d’été
4.5 Enseignement
4.6 Séminaires
« Notre laboratoire est un centre de recherche mais également un acteur de la diffusion des savoirs... »
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
4.1 Colloque inaugural
Cinq ans après sa création, le laboratoire interdisciplinaire IMNC (UMR8165) a organisé
son premier colloque, consacré au thème des interfaces. Tout d’abord, celles de la
Physique avec la Biologie et la Médecine à travers quatre exposés interdisciplinaires
qui ont situé certains enjeux scientifiques et thérapeutiques de la modélisation et de
l’imagerie in vivo pour les neurosciences et la cancérologie. L’interface a aussi été
déclinée à travers le lien entre la recherche et ses missions sociétales. Deux interventions
ouvrant sur une table ronde a conduit les participants à s’interroger sur des sujets tels
que l’évolution de l’enseignement supérieur et en particulier celle de l’Université face
au défi de la « démocratisation » d’une part, l’exception française du cloisonnement
recherche publique/entreprises d’autre part. Enfin, ce colloque a aussi été l’occasion
pour le laboratoire IMNC de témoigner sa reconnaissance à Luc Valentin en l’invitant à
parler d’une ambition scientifique qui a guidé son parcours aux interfaces, jalonné par
l’émergence de projets interdisciplinaires dont le plus récent, le LIED.
Programme du colloque- Introduction Yves CHARON, Directeur du Laboratoire IMNC- Tutelles d’IMNC Guy COUARRAZE, Président de l’Université Paris-Sud 11- LES PHOTONS EXPLORATEURS DE L’ACTIVITÉ NEURONALE. Laurent BOURDIEU – Neurobiologie Moléculaire et Cellulaire UMR 8544 (Paris)- IMAGERIE PRÉ-CLINIQUE : UNE SUCCESSION DE RUPTURES. David BRASSE – Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (Strasbourg)- IMAGERIE RADIO-ISOTOPIQUE ET MULTI-MODALE EN CANCÉROLOGIE. Jean-Philippe VUILLEZ – CHU Grenoble, Président Société Française de Médecine
Nucléaire- QUE PEUT LA PHYSIQUE POUR LA BIOLOGIE ? Jacques PROST, Directeur ESPCI/ParisTech- Tutelles d’IMNC Vincent BERGER, Président de l’Université Paris Diderot, Paris 7- OÙ EN EST-ON DE LA RESPONSABILITÉ ÉCONOMIQUE DE NOTRE SYSTÈME DE RECHERCHE ? Pierre TAMBOURIN, Directeur Général du Genopole®
- MASSIFICATION OU DÉMOCRATISATION DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ? UN DÉBAT MAL POSÉ. François VATIN, Professeur de sociologie Université Paris Ouest Nanterre La Défense- UN PARCOURS AUX INTERFACES: ÉVOLUTION DU CONTEXTE EN UN DEMI-SIÈCLE, DE L’IPN AU LIED. Luc VALENTIN- Tutelles d’IMNC et conclusion Jacques MARTINO, Directeur de l’IN2P3/CNRS- Clôture Yves CHARON, Directeur du Laboratoire IMNC / 64 • 65
/Animation /
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
4.2 Biennales
Comme pour toute unité de recherche, la biennale, ou mise au vert est un temps
fort de la vie du laboratoire, car elle donne le temps à la réflexion, à la mise en
perspectives, et aux échanges ouverts entre personnels, difficiles à mettre en œuvre
dans le quotidien du laboratoire, mais pour autant essentiels à la vie de l’unité et son
épanouissement. Organisée tous les deux à trois ans hors des murs d’IMNC, cette
mise au vert alterne dans son contenu perspectives scientifiques et organisation du
laboratoire. Dans ce contexte, celle réalisée à Étretat en mai 2011 a été orientée sur
l’organisation et la vie du laboratoire tant dans son schéma scientifique que dans son
fonctionnement.
Elle intervenait en particulier à un moment où le laboratoire venait de doubler ses
effectifs et de s’implanter sur un même site, et devait se repositionner face aux
bouleversements liés à la politique de la recherche tendant à cloisonner le paysage
local et national de la recherche (plan campus, LRU…). Le programme, préparé par
le comité de pilotage du laboratoire, incluait deux journées :
- une première journée consacrée à la science à travers une première partie
informative des résultats et projets de chaque équipe depuis 2010. L’accent était
mis en particulier sur l’émergence ou le renforcement de collaborations inter-équipes
nécessaires à la cohésion de l’unité,
- une deuxième journée scindée en deux parties, l’une concentrée sur l’amélioration
du fonctionnement de l’unité (fonctionnement des services techniques et évolution de
notre administration, processus des prises de décision, formation, communication,
valorisation), l’autre, beaucoup plus prospective et informelle, centrée sur un tour
d’horizon et la préparation des prochaines échéances du laboratoire (élaboration
du projet en vue de l’AERES 2013, réorganisation scientifique des équipes, plan
Campus et LabEx, changement de directeur…).
Au total, ces deux journées ont été très denses en discussion tant dans les sessions
formalisées que dans les phases de travail faisant participer tous les personnels
autour de petits groupes. Ces discussions se sont prolongées durant de longues
pauses volontairement inscrites au programme permettant de profiter des chemins
longeant les célèbres falaises tout en favorisant les échanges entre personnels dans
un contexte plus détendu. Au total, cette mise au vert a été une pleine réussite tant
par les réflexions qu’elles ont apportées à l’évolution du laboratoire que de l’ambiance
qui a favorisé le resserrement des liens entre les personnels.
/ 66 • 67
/Animation /
Scéance de travail à Etretat.
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
4.3 Opération lycéeDans le prolongement de son soutien à la formation, IMNC s’est naturellement intéressé au rapprochement lycée-université en portant une opération complémentaire de celles déja menées au niveau des établissements (journées portes ouvertes...). Fondée sur un partenariat impliquant trois lycées essoniens et une collaboration étroite avec les enseignants, cette initiative a privilégié l’organisation d’actions ciblées, concrètes du point de vue de l’implication des lycéens, inscrites dans la durée et portées par des tandems chercheurs/enseignants. Elle visait les trois objectifs suivants :- dans un contexte très évolutif, permettre aux enseignants du Lycée et de l’Université de
s’informer et d’échanger sur les évolutions de leurs activités professionnelles respectives,- identifier et organiser des modes de collaborations autour d’objectifs pédagogiques
clairement définis,- développer le goût des lycéen(ne)s pour la Science grâce à une approche interdisciplinaire
et favoriser son apprentissage via une démarche orientée « recherche ».
Trois types de partenariats ont été mis en place et ont permis à une soixantaine de lycéens d’interagir étroitement avec le laboratoire durant un semestre, soit au choix :- parrainage d’une classe (1re) : TPE, visite labo, séminaires...- projets expérimentaux 2de : thèmes au choix : imagerie ultrasonore, simulation pour l’imagerie
médicale, modélisation du Vivant…- stages en laboratoire (1re et Tle) : mini-stages de biologie.De l’avis général, cette opération a été un vrai succès. Elle a vocation à se pérenniser à un échelon inter-laboratoire pour en augmenter la visibilité et l’impact en termes de flux de lycéens et de sensibilisation de la communauté aux enjeux.
/ 68 • 69
/Animation /
Promotion Ettore Majorana.
4.4 Rencontres de physiqueLes Rencontres de physique sont une forme d’enseignement fréquente dans de nombreux centres de recherche ou d’universités à travers le monde, tels le CERN à Genève, Fermi-Lab à Chicago, Stanford à San Francisco. Les étudiants qui y participent bénéficient d’un enseignement de qualité, qui complète leur formation universitaire par une approche plus orientée vers le monde de la recherche. En partenariat avec les laboratoires du Labex P2IO à Paris Sud et le laboratoire APC de Paris Diderot, IMNC organise depuis 2010 une école d’été qui a lieu la deuxième quinzaine de juillet et qui est destinée aux étudiants issus de L3 de Physique ou de niveau équivalent. Cette école accueille chaque année 25 à 30 étudiants provenant de toute la France.
Les matins sont réservés aux cours et discussions avec les orateurs. Les après-midi ont lieu des visites de laboratoires, des débats sur des thèmes scientifiques liés aux Rencontres (boson de Higgs, Univers...), des discussions avec les membres du comité scientifique et aussi des tables rondes. IMNC, avec la collaboration du Service Hospitalier Frédéric Joliot et du Centre de Protonthérapie, intervient comme laboratoire établissant le lien entre la physique de « l’infiniment petit à l’infiniment grand » et les sciences du vivant.
Site des rencontres : https://indico.in2p3.fr/conferenceDisplay.py?confId=7293
Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
4.5 EnseignementEn raison de ses effectifs majoritairement universitaires mais aussi grâce au volontarisme de l’ensemble
de ses membres, IMNC consacre une part importante de ses activités à l’enseignement. C’est ainsi
que près de 80 % de ses personnels se sont impliqués dans des activités liées directement à
la formation durant les cinq dernières années. Tout d’abord, cet élan a concerné l’enseignement
académique dont nous proposons un bref aperçu qualitatif.
L’essentiel de celui-ci est réalisé dans les filières de physique des Universités Paris Diderot, Pairs Sud
et Evry, établissements dont relèvent les enseignants-chercheurs IMNC.
Signalons que 90 % d’entre eux enseignent 10 à 20 % de leur service dans des filières de biologie,
dans des cursus d’interface physique-biologie ou d’interface physique-médecine.
S’agissant des chercheurs, ceux-ci s’impliquent essentiellement dans des enseignements spécialisés
liés à leur domaine de recherche, le plus souvent au niveau Master, et dans une mesure qui est très
variable et à la discrétion de chacun. Il en va de même pour les personnels des services techniques
et administratifs du laboratoire qui s’impliquent dans des formations touchant directement leur cœur
de métier et à caractère professionnalisant. Enfin, cet intérêt pour la formation est partagé par les
doctorants (et dans une moindre mesure post-doctorants) du laboratoire puisque 70 % d’entre-eux
ont choisi d’enseigner, essentiellement dans le cadre d’un contrat doctoral de monitorat.
En parallèle de l’enseignement académique, certains membres du laboratoire ont exercé des
responsabilités ou mené des actions pédagogiques marquantes telles que :
Responsabilités pédagogiques :
- Direction Ecole Doctorale fédérale « Constituants élémentaires < > systèmes complexes » ED381 (UPD, UPS, UPMC, ESPCI, INSTN)
- Responsabilité du M2 Physique et Systèmes Biologiques PSB (UPS, U PD)
- Responsabilité des parcours L3 Physique et Sciences-Physiques à Evry
- Rencontres d’été « de l’infiniment grand à l’infiniment petit »
- Responsabilité du programme formation Labex P2IO
Création de nouveaux cursus (ne sont cités ici que ceux particulièrement originaux) :
- Création du module « projet de physique numérique » M2 PSB
- Création « projet expérimental à l’interface physique-biologie » M2 PSB
- Collaboration d’enseignement avec le Liban
Au-delà de leur importance opérationnelle, l’ensemble de ces actions de formation contribue
également au rayonnement du laboratoire. Nul doute qu’à travers le recrutement récent de dix
nouveaux jeunes collaborateurs, tous motivés par l’enseignement, cette politique sera appelée à se
renforcer et se diversifier dans les prochaines années.
/ 70 • 71
/Animation /
4.6 SéminairesLe laboratoire organise des séminaires bi-mensuels. Environ la moitié des séminaires sont présentés par
des invités de laboratoires nationaux et internationaux, l’autre moitié est présentée par des chercheurs
du laboratoire ou par des étudiants en deuxième année de thèse au laboratoire. Séminaires « invités »
de juillet 2010 à décembre 2012.
Laura Marcu / Department of Biomedical Engineering-University of California at Davis, CA 96516. Fluorescence lifetime
techniques: applications to tumor surgical resection in patients
Alberto D’Onofrio / Department of Experimental Oncology-European Institute of Oncology- Milano-Italy. Simple modelling of
therapies in solid vascularised tumors.
Karim Benchenane / Laboratoire de Neurobiologie des Processus Adaptatifs-UMR 7102-Paris. Coherent oscillations and
learning-related reorganization of spike timing.
Dominique Yvon / CEA/DSM/IRFM-Saclay. CaLIPSO – Vers un imageur TEP haute résolution pour la neurologie.
Micaela GALANTE / Pharmacologie de la Synapse-IBBMC-Orsay. Purinergic signalling in the cerebellum: Bergmann glial cells
express functional ionotropic P2X7 receptors.
Emmanuel Brouillet / MIRCEN-URA CEA-CNRS 2210-Fontenay aux Roses. Caractérisation d’un modèle de rongeur de la
maladie de Parkinson et évaluation d’une thérapie par transfert de gène par imagerie TEP
Mickael Tanter / Institut Langevin- ESPCI-ParisTech-CNRS-Inserm-Paris. Nouvelles applications de l’imagerie échographique
ultrarapide.
Jean Marc Allain / École Polytechnique-Laboratoire de Mécanique des Solides-Palaiseau. Mécano-perception chez le peuplier.
Nicolas Meunier / Laboratoire NoeMI-INRA/Biotechnologies-Jouy-en-Josas. Les applications des enregistrements en potentiel
de champs de la muqueuse olfactive : l’electroolfactogramme.
Arnaud Dubois / Institut d’Optique Graduate School-Campus Polytechnique-Palaiseau. Tomographie par cohérence optique.
Franklin Tellier / Laboratoire d’Imagerie et de Neurosciences Cognitives-UMR 7237-Stasbourg. Détection du ganglion sentinelle
par méthode optique: comparaison de sondes à 2 et 4 longueurs d’ondes.
Geneviève Bourg-Heckly / ANBioPhy-CNRS FRE 3207-Paris.Microspectro-imagerie confocale fibrée endoscopique, linéaire
et non linéaire, appliquée à l’exploration bronchique et alvéolaire.
Nadine Peyriéras / CNRS-NED-Institut de Neurobiologie Alfred Fessard. Gif/Yvette. Multiscale Dynamics in Animal
Morphogenesis.
Alan Perkins & John Lees / University of Notthingham & University of Leicester-England. High resolution SFOV gamma camera
systems for medical imaging.
Frédéric Louradour / XLIM-UMR CNRS 6172-Limoges. Résultats récents concernant l’imagerie par fibre optique.
Marie Jacquet / Laboratoire de l’Accélérateur Linéaire-Orsay. Sources X Compton compactes intenses : état de l’art et potentiel
d’application.
Carine Douarche / Laboratoire de Physique du Solide-Orsay. Comportement collectif de bactéries dans des milieux hétérogènes.
Alexander Fleischmann / Center for Interdisciplinary Research in Biology-Collège de France, Paris. Genetic analysis of
olfactory processing and function.
Alexandra Winkeler / Institut d’imagerie biomédicale-SHFJ/CEA-Orsay. CLTSPO PET-radioligands to image neuroinflammation
and their use in oncology.
Asunción Carmona / Centre d’Études Nucléaires-Bordeaux Gradignan. Spéciation et imagerie des métaux à l’échelle
subcellulaire par microsondes de rayonnement X.
Fonctionnement 5
5.1 Services techniques5.2 Administration
« Les services techniques et administratifs in situ, sont des acteurs clé de la recherche et l’IMNC bénéficie également du soutient de ses tutelles en la matière. »
Services techniques Les thématiques de recherche à IMNC sont pluridisciplinaires et les services techniques sur lesquels elles s’appuient doivent en être le miroir. Ainsi, trois grands corps de métier sont représentés dans trois services, la biologie, l’informatique et l’instrumentation, regroupant six ingénieurs qui travaillent en étroite collaboration avec les scientifiques.
• Le service commun de biologie centralise différentes techniques
mises en place récemment au laboratoire afin de mutualiser les besoins
incontournables en biologie cellulaire et moléculaire des différentes
équipes. Un local comprenant tout le matériel et les consommables
nécessaires a été spécialement adapté aux expérimentations
biologiques.
La dissection et le prélèvement d’organes peuvent ainsi y être réalisés
sur petit animal, suivi de micro-coupes tissulaires réalisées à l’aide du
cryomicrotome du service. La coloration spécifique, ou le marquage
immuno-histologique (basé sur l’utilisation d’anticorps ciblant
spécifiquement un antigène exprimé par les cellules) permettent de
caractériser précisément les échantillons biologiques prélevés ou les
cellules en culture (primaires ou lignées) maintenues dans une salle
dédiée à l’aide de l’équipement adéquat. La station d’imagerie de
microscopie à épifluorescence permet ensuite d’acquérir et de traiter
les images des tissus ou cellules étudiées.
Au niveau moléculaire, la technique d’analyse des protéines sur gel
à l’aide d’anticorps spécifiques (Western blot) peut également y être
utilisée. Le service commun de biologie entretient par ailleurs des
relations étroites avec d’autres laboratoires du campus d’Orsay ou
des plateformes parisiennes (RT-PCR à Paris 7, par exemple), afin de
pouvoir exploiter des techniques indisponibles au laboratoire.
/Fonctionnement / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
/ 74 • 75
• Le service informatique est réparti en deux pôles : exploitation
et calcul scientifique.
Le pôle exploitation assure le fonctionnement de l’infrastructure
informatique, sa maintenance et son évolution, la sécurité et la
surveillance des réseaux (en collaboration avec l’IN2P3, le CRI de
Paris XI et la DR4) et l’assistance aux utilisateurs. Le parc informatique
du laboratoire est actuellement composé d’environ 110 ordinateurs
de bureau en réseau (80 PC sous Windows, 10 sous linux et 20 sous
MacOS), de deux serveurs redondants avec bascule (AD pour
comptes utilisateurs répartis, DHCP, impression, ...), d’un serveur
de secrétariat (comptabilité, XLAB), d’un serveur de backup (SUN
X4500, 2 * 17 To en RAID5), un de stockage (14 disques en RAID5,
3,3To) et de deux clusters de calcul (34 machines DELL PowerEdge
1950 et 12 machines quadcore).
L’activité du pôle calcul scientifique est double : d’une part concevoir
et développer les logiciels d’acquisition, de visualisation et de
traitement spécifiques aux instruments mis au point au laboratoire et
aux bancs d’expérimentations biologiques sur petit animal visant à
acquérir des données en imagerie optique et/ou isotopique ; d’autre
part effectuer des développements algorithmiques de traitement et
d’exploitation des images produites au laboratoire afin de mettre en
évidence les informations pertinentes dans un but de quantification et/
ou d’automatisation des traitements. Tous les développements sont
effectués en C++ avec les bibliothèques de classe Qt pour l’interface
graphique et ITK pour le traitement des images.
• Le service instrumentation offre ses savoir-faire dans
les domaines de l’électronique, de l’électrotechnique, de la
mécanique et de l’optique. Ces dernières années, les imageurs
se doivent d’être compacts, portables et multivoies. Le service est
compétent dans la mise en œuvre des photo multiplicateurs et a
évolué vers les technologies silicium comme le SiPM qui propose
des caractéristiques similaires aux anciens photo-détecteurs mais
sont bien plus compacts. L’électronique associée à ces détecteurs
multivoies se doit d’être intégrée, ce qui nécessite l’utilisation d’ASICs
analogiques/numériques ainsi que des FPGA dont la programmation
(VHDL) permet d’embarquer des processus d’acquisition performants
ainsi que des algorithmes de traitement des données.
Lors de la conception d’un imageur, les contraintes liées à l’utilisation
finale sont prises en compte tout au long du processus. Les appareils
destinés aux applications biomédicales doivent être ergonomiques et
légers, ce qui oblige à concevoir des mécaniques adaptées, et leur
utilisation au sein d’un hôpital nous contraint à respecter les normes
de sécurité des dispositifs électro-médicaux.
Dans ce cadre, l’appareil est vérifié par un organisme certificateur
comme le Laboratoire National d’Essais et nous le suivons au cours
de ces tests.
Dans le cas où nos imageurs intéressent l’industrie, nous en assurons
le transfert. Le service dispose également d’un atelier de mécanique
permettant la réalisation de prototypes ou des modifications de pièces
existantes.
/Fonctionnement / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
Services administratifs
/ 76 • 77
• Le service financierLe budget annuel du laboratoire IMNC s’est maintenu entre 2008 et
2010 et connait une baisse depuis 2011 compte tenu des diminutions
des dotations budgétaires récurrentes (600 000 euros par an). Les
ressources financières du laboratoire se sont diversifiées en liaison avec
les financements multiguichets de la recherche : 7e PCRD, ANR, Plan
cancer, région Ile-de-France et pôle de compétitivité Medicen, Labex
P2IO. Le montant de ces financements se maintient et représente
50 % des crédits du laboratoire. Le service financier assure l’exécution
du budget du laboratoire, en recettes et en dépenses. Les outils de
gestion sont Geslab pour les crédits CNRS et SIFAC pour les crédits
gérés par les universités. Le service a en charge la saisie annuelle
des demandes de moyens dans Labintel puis Dialog depuis 2010.
Annuellement, le service financier traite environ 1 500 commandes
dont 200 missions. Il assure la vérification et la liquidation de
1 800 factures. Le service gère une dizaine de contrats de recherche
par an et doit veiller au respect des règles de la commande publique.
• Le service du personnelLe service assure le suivi administratif des agents permanents
(chercheurs, enseignants-chercheurs, ITA, IATOS) et non permanents
(postdoctorants, chercheurs étrangers, doctorants et CDD ITA),ainsi
qu’une dizaine de stagiaires par an.
Le service a en charge la mise à jour des personnels dans la
base nationale CNRS (Labintel/Sirhus/ISIS), l’accueil des agents
nouvellement recrutés, le recrutement des CDD, la gestion des
stagiaires ou encore la campagne annuelle de promotion des ITA.
Le service informe les agents sur leurs droits, leurs devoirs et sur les
évolutions de la réglementation en matière de GRH.
Évolution des ressources financières du laboratoire en euros HT.
L’équipe administrative du laboratoire, trois personnes, réparties en deux services (financier et ressources
humaines) a pour mission d’apporter aide et support aux équipes scientifiques et techniques du laboratoire.
Cela nécessite une mise à niveau régulière des connaissances, des nouveaux outils et des nouvelles
procédures de gestion de la recherche, ainsi qu’une étroite collaboration avec les services centraux des
trois organismes de tutelles du laboratoire, l’IN2P3 et l’INSB du CNRS, l’université Paris Sud et l’université
Paris Diderot auxquels s’ajoute la délégation régionale du CNRS en Ile-de-France Sud.
/Fonctionnement / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
/ 78 • 79
Évolution tous fonds confondus des ETPT et de la masse salariale en K euros.
Le service a développé une base de données locale sous FileMaker pour assurer le suivi
de l’ensemble des agents du laboratoire ainsi que la gestion des congés et absences.
Il effectue également un archivage des documents reçus ou émis par le laboratoire
relevant des dossiers du personnel.
Chaque année, le service propose une journée d’accueil permettant d’informer les
nouveaux arrivants sur le fonctionnement du laboratoire: présentation des équipes,
diffusion du règlement intérieur, exposé des règles d’hygiène et de sécurité sont au
programme.
Le service assure par ailleurs la logistique concernant les livraisons, la gestion des petites
fournitures ainsi que le tri et la distribution du courrier pour l’ensemble du laboratoire.
Organigramme
/ 80 • 81
/Organigramme / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
Direction
Services Communs
Plate-forme et collaboration
Équipes de Recherche
Directeur / Yves CHARONDirecteur Adj. / Philippe LANIÈCEResponsable Adm. / Nathalie ARLAUDDirecteur Technique / Laurent PINOT
Valorisation /R. SIEBERT
SST /I. BUVAL • P. LANIÈCE
Formation /N. ARLAUD
Communication /N. ARLAUD
ACMO /F. LEFEBVRE
SPR /F. PAIN
VPC /H. GURDEN
Service Administratif /
N. ARLAUD - IE (Resp.)
Gestion financière et contrats /
A. MARTIN - T
L. GORGIBUS - T (non permanent)
Ressources humaines et Secrétariat /
C. ROBIN MARTELLE - AJT
Instrumentation /
L. PINOT - IR (Resp.)
B. JANVIER - AI
Calcul Scientifique et Informatique /
A. LIÈGE - IE D. BENOÎT - IE (non permanent)
Biologie /
H. GURDEN - CR
A. GENOUX - IE (non permanent)
Imagerie Per-Opératoire en Cancérologie /
Y. CHARON - PR (Resp.)
M-A. DUVAL - MC
L. MÉNARD - MC
D. ABI HAIDAR - MC
O. SEKSEK - CR
R. SIEBERT - CR
NoN permaNeNts
V. VANDENBUSSCHE - Doctorant
N. HUDIN - Doctorant
Quantification en Imagerie Moléculaire /
I. BUVAT - DR (Resp.)
Y. PREZADO - CR
S. JAN - Ingé CEA
C. COMTAT - Ingé CEA
NoN permaNeNts
J-A. MAISONOBE - Doctorant
C. ROBERT - Post-doc
P. HUET - Post-doc
M. MESRADI - Post-doc
J. BONTE - IE
Administration Services TechniquesImagerie en Cancérologie
Imagerie en Neurobiologie
Modélisation en Neuro. & Cancéro.
GATE
I. BUVAT - DR
A. DUBOIS - IR
D. BENOÎT - IE
Systèmes Dynamiques
B. GRAMMATICOS - DR
A. RAMANI - CR
Modélisation desSystèmes Biologiques
B. GRAMMATICOS - DR (Resp.)
M. BADOUAL - MC
C. DEROULERS - MC
NoN permaNeNts
G. ASCOLANI - Post-doc
C. GERIN - Doctorante
Imagerie du petit animal /
P. LANIÈCE - DR (Resp.)
R. MASTRIPPOLITO - MC
F. PAIN - MC
NoN permaNeNts
R. RENAUD - Doctorant
J. MÄRK - Post-doc
L. BALASSE - Post-doc
Métabolisme Imagerie et Olfaction /
H. GURDEN - CR (Resp.)
C. MARTIN - CR
F. PAIN - MC
NoN permaNeNts
A. VIGGIANO - CDD
R. CHERY - Doctorant
Avenir
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Cap sur P2IO vallée
« Pour son troisième cycle quinquennal, IMNC a choisi de concentrer ses thématiques de recherche vers l’interface Physique Cancérologie »
Cap sur P2I0 vallée
Après deux cycles quinquennaux consacrés au développement
et à la stabilisation de son interface, IMNC s’apprête à connaître
une nouvelle évolution de son histoire. Le contexte : une volonté de
renforcer son savoir-faire initial en physique amont tout en préservant
ses acquis interdisciplinaires et un élan auquel le laboratoire s’est
joint : la construction d’un projet d’envergure tourné vers la physique
des deux infinis auquel IMNC souhaite adjoindre une composante
de physique santé. Inscrit au cœur du labex P2IO qui associe sept
autres laboratoires, l’enjeu est à la fois de renforcer en amont la
compétitivité des projets interdisciplinaires de l’UMR et de valoriser
en aval tout le potentiel scientifique et technique de P2IO pour la
Santé. C’est dans le même élan et dans le cadre de la refondation du
Plan Campus Paris Saclay qu’IMNC a également choisi, en accord
avec l’ensemble de ses tutelles, de s’implanter à horizon 2015 au
cœur du projet P2IO Vallée qui permettra au laboratoire de s’intégrer
à proximité des laboratoires de la physique dite ‘lourde’ (LAL, IPNO,
CSNSM) , des pôles techniques de premier rang associés au projet
(captinnov, virtual data…), du futur pôle de physique théorique qui
sera porté par le LPT d’Orsay, mais également de l’Institut Curie et
du centre de protonthérapie, partenaires de choix pour développer
les activités de radiothérapie et de radiobiologie que le laboratoire
ambitionne dans son prochain quinquennat.
Rendez-vous est donc donné dans la vallée pour construire un pôle
de physique santé dont le périmètre scientifique sera davantage
orienté vers l’interface physique-cancérologie. Sur la base de ses
principes fondateurs d’interdisciplinarité et d’un bilan comptant déjà de
nombreux projets dédiés à la lutte contre le cancer, IMNC conjuguera
effectivement et étendra ses savoir-faire pour aborder la cancérologie
en amont sous l’angle de l’étude de processus biologiques spécifiques
et en aval à travers le développement d’instruments et méthodes
visant à améliorer le diagnostic et le traitement des cancers solides.
Ce maillage de compétences de physique et de finalités biologie
santé est résumé ci-contre.
/Avenir / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
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Recentrés sur la cancérologie, les objectifs scientifiques d’IMNC
seront doubles. En interne, l’enjeu sera à la fois de renforcer et
étendre ses positions en imagerie préclinique et clinique sur la base
de notre politique de niches scientifiques et du réseau instrumentation
P2IO, mais également de développer l’approche de modélisation de
la croissance tumorale à travers le renforcement de la composante
méthodologie du laboratoire. Enfin, le périmètre scientifique d’IMNC
sera élargi grâce à son nouvel axe de radiothérapie, qui comme nous
l’avons déjà vu, sera étroitement couplé au Centre de Protonthérapie
et à l’Institut Curie d’Orsay qui jouxtent la future implantation du
laboratoire. Le réseau hospitalier associé à ces travaux restera celui
de l’APHP, en particulier avec les CHU Paris Diderot.
Ainsi, on retrouvera parmi les thèmes principaux du laboratoire :
• L’imagerie clinique et préclinique isotopique : ce thème s’inscrira dans
la continuité des développements réalisés en imagerie radioisotopique
par les équipes IPO et IPA.
Il s’agira de proposer de nouvelles approches instrumentales et
méthodologiques pour l’imagerie radioisotopique biomédicale, dont
les finalités s’étendront des études précliniques in vivo sur modèles
animaux jusqu’à l’assistance à la thérapie et au diagnostic en
Cancérologie. Il privilégiera 3 axes :
- l’imagerie per-opératoire chirurgicale et imagerie ambulatoire pour
le suivi thérapeutique des protocoles de traitement en cancérologie
(imagerie clinique),
- l’imagerie comportementale en neurosciences (imagerie préclinique),
- les nouvelles approches instrumentales pour la radio-imagerie bio-
médicale.
Le « fil conducteur » instrumental du thème sera le développement
de systèmes d’imagerie miniaturisée/ambulatoire originaux, dont
les applications cliniques et précliniques sont aujourd’hui en forte
demande. Ce thème sera principalement porté par l’équipe projet
« Radioimagerie clinique et précilinique » dirigée par Laurent Ménard.
• L’imagerie biophotonique in vivo : ce thème s’inscrira également dans
la continuité des développements réalisés en imagerie optique par les
équipes IPO et IPA. Il s’agira de proposer de nouvelles approches
instrumentales et méthodologiques en optique linéaire et non linéaire
afin de répondre à des problématiques cliniques ou fondamentales
en Oncologie et Neurosciences. Le périmètre scientifique sera centré
sur les études à finalité in vivo tant préclinique sur petits animaux,
que, cliniques, en collaboration avec des médecins, en particulier les
neurochirurgiens et anatomopathologistes. Il privilégiera 3 axes :
- la mise en œuvre du couplage de modalités d’imagerie optiques
complémentaires en champ large,
- le développement de l’imagerie optique non linéaire en géométrie
fibrée,
- la caractérisation par ces dispositifs des propriétés optiques des
tissus sains et pathologiques à l’aide d’études au niveau cellulaire et
tissulaire.
L’ambition du thème sera de construire une expertise en imagerie
optique in vivo sur les aspects instrumentaux tant optiques qu’élec-
troniques, sur les aspects de modélisation/simulation Monte Carlo
des signaux optiques ainsi que sur l’analyse et la compréhension des
signaux optiques in vivo en oncologie. Ce thème sera principale ment
porté par l’équipe projet ‘Imagerie biophotonique in vivo’ dirigée par
Frédéric Pain.
• La modélisation des processus tumoraux et applications au
diagnostic du cancer : ce thème s’inscrira dans la continuité des
travaux développés par l’équipe MSB et s’intéressera en particulier à
la modélisation multi-échelles de la croissance et migration tumorales.
Il privilégiera 4 axes :
- la modélisation de croissance de gliomes de bas grade sur biopsies,
- la modélisation de l’action des traitements (radiothérapie,
chimiothérapie),
- l’étude et la modélisation de l’hétérogénéité spatiale génétique des
gliomes de bas grade,
- l’analyse et la modélisation de données biologiques dans le domaine
du cancer et en particulier, la modélisation de la migration et de la
prolifération de cellules tumorales in vitro et in vivo.
/Avenir / Rapport d’activités du Laboratoire IMNC 2008 • 2012
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Ce thème sera étroitement associé à une composante de physique
statistique qui bénéficiera de synergies fortes avec le pôle de physique
théorique P2IO. Il sera principalement porté par l’équipe projet
« modélisation des systèmes biologique s» dirigée par Mathilde Badoual.
• Les nouvelles approches en radiothérapie : ce thème constituera
donc un nouvel axe de recherche à l’IMNC. Il comprendra le
développement de nouvelles techniques et méthodologies en
radiothérapie et hadronthérapie (mini-faisceaux, nano-particules ...)
et l’instrumentation associée. Il privilégiera 4 axes :
- le développement de techniques de radiothérapie basées sur des
nouveaux modes de dépôt de dose,
- l’optimisation et l’amélioration de techniques de radiothérapies
existantes (nanoparticules, systèmes de contrôle de dose),
- le développement d’une dosimétrie dans des conditions non
standards notamment pour la détection des neutrons,
- l’analyse radiobiologique pour approfondir les connaissances sur
les mécanismes biologiques impliqués en radiothérapie à partir
du fractionnement spatial de la dose.
Cet axe fera largement appel à la simulation et sera porté par
l’équipe projet « Nouvelles approches en radiothérapie » dirigée par
Yolanda Prezado.
C’est donc sur la base de ses principes fondateurs d’interdisciplinarité
et d’un bilan comptant déjà de nombreuses réussites, notamment
dans le cadre de projets dédiés à la lutte contre le cancer, que le
laboratoire aborde sereinement son projet scientifique comptant à
la fois sur son expertise inter et monodisciplinaire (instrumentation,
modélisation, simulation) mais également sur la compétence de ses
services techniques ancrés de longue date dans l’esprit des projets
interdisciplinaires, les synergies entre ses équipes déjà établies,
et bien évidemment, sur un large réseau de partenariats et de
collaborations établis de longue date.