Il trauma: Il trauma: una tempesta una tempesta

ormonaleormonaleStefano MinielloStefano Miniello

Università degli Studi di Bari Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento delle Applicazioni in Chirurgia delle Tecnologie Innovative Centro di Ricerca sul Trauma(Direttore: Prof. S. Miniello)

TRAUMATRAUMA•Lesioni di organi•Implicazioni immunitarie•Implicazioni ormonali•Implicazioni metaboliche e nutrizionali•Turbe psichiche

MALATTIA SISTEMICAMALATTIA SISTEMICA

CONDIZIONE CRITICA

POSSIBILI POSSIBILI COMPLICANZE COMPLICANZE SISTEMICHESISTEMICHE- SIRS-SEPSI - TURBE

COAGULAZIONE

- MODS-MOFS - IPOTERMIA

- ARDS - ACIDOSI METABOLICA

TRAUMATRAUMADISREGOLAZIONE ORMONALE DISREGOLAZIONE ORMONALE

IMMUNODEPRESSIONEIMMUNODEPRESSIONE

• < migrazione dei fagociti• < numero T-linfociti

circolanti• < risposta anticorpale ad

antigeni batterici e virali• alterazioni quantitative e

qualitative del complemento

TRAUMATRAUMA

DISREGOLAZIONE ORMONALE

IMMUNODEPRESSIONEIMMUNODEPRESSIONEALTERAZONI ALTERAZONI METABOLICHEMETABOLICHE(ipercatabolismo, ipermetabolismo, malnutrizione)

IMPLICAZIONI IMPLICAZIONI ORMONALIORMONALI

TRAUMATRAUMA

DISREGOLAZIONE DISREGOLAZIONE ORMONALEORMONALE

IPERCATABOLISMO

IMPLICAZIONI ORMONALI IMPLICAZIONI ORMONALI

Fase catabolica post-Fase catabolica post-traumaticatraumatica

Caratterizzata da DECREMENTODECREMENTO dei livelli

sierici di:

•ORMONE SOMATOTROPO (GH)ORMONE SOMATOTROPO (GH)azione anabolizzante

•fattore-1 della crescita simil-insulina (IGF-1)fattore-1 della crescita simil-insulina (IGF-1)IGFs regolano la crescita cellulare

•Proteina-3 legante il fattore della crescita Proteina-3 legante il fattore della crescita simil-insulina (IGFBP-3)simil-insulina (IGFBP-3) le proteine leganti regolano l’attività e la disponibilità dei IGFs

Petersen S.R., J Trauma, 1995

IMPLICAZIONIIMPLICAZIONI METABOLICHE E METABOLICHE E NUTRIZIONALINUTRIZIONALI

TRAUMA

IPERMETABOLISMO IPERCATABOLISMOIPERCATABOLISMO da disregolazione ormonale

AUMENTATO FABBISOGNO CALORICO

ADEGUATO SUPPORTO

NUTRIZIONALEoppuroppureeAUTOCANNIBALISMO

PROTEICO-MUSCOLARE

FABBISOGNO COMPARTIMENTO

VISCERALE

SINTESI APP

RISPOSTA IMMUNITARIA

GLUCONEOGENESI

RIPARAZIONE TISSUTALE

IMPLICAZIONIIMPLICAZIONI

METABOLICHE E METABOLICHE E NUTRIZIONALINUTRIZIONALI

FASE FASE CATABOLICA CATABOLICA POST-POST-TRAUMATICTRAUMATICAA

PREVENZIONPREVENZIONE EROSIONE E EROSIONE MUSCOLAREMUSCOLARE

ADEGUATO TRATTAMENTO NUTRIZIONALE

EVENTUALE ANABOLIZZANTE rhGH

++

Jeevanandam M., Am J Physiol, 1994Petersen S.R., J Trauma, 1995Jeevanandam M., Nutrition, 1996

IMPLICAZIONI ORMONALI IMPLICAZIONI ORMONALI POST-TRAUMATICHEPOST-TRAUMATICHE

SimultaneaSimultanea IPERINCREZIONEIPERINCREZIONE di:di:

•CORTICOIDICORTICOIDI

•CATECOLAMINECATECOLAMINE

•GLUCAGONEGLUCAGONE

Attivazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene

TRAUMATRAUMA IL-6IL-6 > >TNFTNFαα > >

ACTHACTH > >CortisoloCortisolo

>>

TRAUMA E CORTICOIDITRAUMA E CORTICOIDI

• l’incremento dil’incremento di ACTHACTH si riduce si riduce fra il 3° e il 5° giorno dal traumafra il 3° e il 5° giorno dal trauma

• l’incremento dil’incremento di CORTISOLOCORTISOLO persiste per Δtpersiste per Δt > > ACTHACTH

• Δt in cui CORTISOLOΔt in cui CORTISOLO >> coincide coincide con quello di:con quello di:• ORMONE NATRIURETICO ORMONE NATRIURETICO ATRIALEATRIALE (ANHi)(ANHi)• ENDOTELINA-1ENDOTELINA-1(ET-1)(ET-1)

Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

TRAUMA E CORTICOIDITRAUMA E CORTICOIDI

È pertanto presumibile che in fase critica È pertanto presumibile che in fase critica

post-traumatica:post-traumatica:

• concentrazioniconcentrazioni >> didi ETiETi possano stimolare possano stimolare la produzione surrenalica dila produzione surrenalica di corticoidicorticoidi

- - con meccanismo direttocon meccanismo diretto

-- accentuando gli effettiaccentuando gli effetti dell’dell’ACTHACTH

• concentrazioniconcentrazioni > > didi cortisolocortisolo ee ANHiANHi sianosiano responsabili di ridotta sintesi diresponsabili di ridotta sintesi di ACTHACTH dopo 3 giorni dal traumadopo 3 giorni dal trauma

Vermes I., J Clinic Endocrinol Metab, 1995

ACTHACTH

Nei soggetti Nei soggetti normalinormali

> Cortisolo

>DHEAS

inibisce

(non inibisce ACTH)

< DHEAS < DHEAS (effetti immunostimolanti)

Nei traumatizzatiNei traumatizzati

> Cortisolo Cortisolo (effetti immunosoppressivi)

immunodepressionimmunodepressionee

Dissociazione tra cortisolo e DHEAS con:

Beishuizen A., Crit Care, 2002Osorio A., World J Surg, 2002

> complicanze settiche> complicanze settiche

Beishuizen A., Crit Care, 2002

DHEAS come DHEAS come marcatore dell’esito marcatore dell’esito finale nei finale nei traumatizzati settici?traumatizzati settici?

Pazienti non sopravvissuti Pazienti non sopravvissuti ad uno shock settico hanno ad uno shock settico hanno mostrato livelli sierici di mostrato livelli sierici di DHEAS estremamente bassiDHEAS estremamente bassipertantopertanto

TRAUMA E CATECOLAMINETRAUMA E CATECOLAMINE

TRAUMATRAUMA

STRESSSTRESS

STIMOLAZIONE SIMPATICASTIMOLAZIONE SIMPATICA

IPERINCREZIONE DI ADRENALINAIPERINCREZIONE DI ADRENALINA

E NORADRENALINAE NORADRENALINA

Malattia da stress post-Malattia da stress post-traumaticotraumaticoPost-traumatic stress disorder Post-traumatic stress disorder (PTSD)(PTSD)

Stress traumaticoStress traumatico

Correlazioni ormonali di non chiaro Correlazioni ormonali di non chiaro significato:significato:

Iperattività noradrenalinanoradrenalina

Inibizione della secrezione dell’ormone rilasciante la corticotropina (ACTH-RH)

Inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)

Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997

Ipofunzione dell’HPAIpofunzione dell’HPA

Malattia da stress post-Malattia da stress post-traumaticotraumaticoPost-traumatic stress disorder Post-traumatic stress disorder (PTSD)(PTSD)

Stress traumaticoStress traumatico

Ipotesi patogenetica ormono-Ipotesi patogenetica ormono-correlata:correlata:

Disregolazione catecolaminergicaDisregolazione catecolaminergica(iniziale mobilizzazione e successiva

deplezione di noradrenalina)

con con coinvolgimentocoinvolgimento del del LOCUS LOCUS COERULEUS COERULEUS che …che …

Van Der Kolk B.A., J Affect Disease, 1987

costituisce la costituisce la struttura noradrenalinica struttura noradrenalinica più importante del SNCpiù importante del SNC

ha un ruolo determinante nell’indurre ha un ruolo determinante nell’indurre quello stato di paura così simile alla quello stato di paura così simile alla reazione di allarme reazione di allarme propria del PTSDpropria del PTSD

N.B.: Questa ipotesi è suffragata dal fatto che l’iniezione nel locus coeruleus delle cavie di farmaci attivi nel trattamento del PTSD sembra efficace nel prevenire l’insorgenza della sintomatologia

Krystal J.H., Behav Ther, 1989

……

Wong JCM., Annals Academy of Medicine, 1997

TRAUMA ETRAUMA E SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA SINDROME DA BASSA TRIIODOTIRONINA

(T3)(T3)

TRAUMATRAUMA

RIDUZIONE RIDUZIONE TASSI EMATICI TASSI EMATICI DI SELENIODI SELENIO

DECREMENTODECREMENTO IODOTIRONINA –IODOTIRONINA –DEIODINASI EPATICA TIPO DEIODINASI EPATICA TIPO II

SINDROME DA SINDROME DA BASSA BASSA TRIIODOTIRONINATRIIODOTIRONINA

TT44

TT33

deio

din

azio

deio

din

azio

ne

ne

Berger M.M., Berger M.M., ‘96‘96

TRAUMA ETRAUMA E

““REVERSE” TRIIODOTIRONINA REVERSE” TRIIODOTIRONINA (rT3)(rT3)

Nel TRAUMATIZZATO:

• T3 <

• T4 E TSH nella norma

• r T3 >

L’rT3 è prodotta soltanto in piccola

parte dalla tiroide, originando

soprattutto dalla deiodinazione

periferica di T4MOCCHEGIANI E., Intensive Care Med,’95

TRAUMA E FUNZIONE TIMICATRAUMA E FUNZIONE TIMICA

TRAUMATRAUMA

INIBIZIONE INIBIZIONE FUNZIONE TIMICAFUNZIONE TIMICA

RIDUZIONE RIDUZIONE TIMULINATIMULINA

POLITRAUMA E FATTORI POLITRAUMA E FATTORI PROGNOSTICIPROGNOSTICI

In POLITRAUMATIZZATI con:In POLITRAUMATIZZATI con:

- trauma cranicotrauma cranico

- Glasgow Coma Scale: score Glasgow Coma Scale: score 5 5

sono stati riscontrati:sono stati riscontrati:- TIMULINATIMULINA <<- TT33 <<- rTrT33 >>

L’L’analisianalisi deidei fattori prognostici predittivi fattori prognostici predittivi dell’esito finaledell’esito finale indica il dosaggio dellaindica il dosaggio della timulinatimulina più efficacepiù efficace dei singoli dosaggi dei singoli dosaggi deglidegli ormoni tiroideiormoni tiroidei

Mocchegiani E., Intensive Care Med,’95

Procalcitonina (PCT)Procalcitonina (PCT)

La PCT aumenta solo moderatamente dopo La PCT aumenta solo moderatamente dopo trauma di media entità; raggiunge il picco entro trauma di media entità; raggiunge il picco entro 1-2 giorni; successivamente decrementa 1-2 giorni; successivamente decrementa rapidamenterapidamente

Livelli sierici di PCT fin dall’inizio elevati (> 1 Livelli sierici di PCT fin dall’inizio elevati (> 1 ng/ml) si correlano abitualmente con traumi più ng/ml) si correlano abitualmente con traumi più severi e con una più alta frequenza e varietà di severi e con una più alta frequenza e varietà di complicanze quali:complicanze quali:◦ infezione e sepsiinfezione e sepsi◦ maggior bisogno di emotrasfusioni maggior bisogno di emotrasfusioni ◦ permanenza prolungata in unità di terapia permanenza prolungata in unità di terapia

intensivaintensiva◦ riscontro di risultati insoddisfacentiriscontro di risultati insoddisfacenti

II

Meisner M., Meisner M., Crit CareCrit Care, 2006, 2006

Meisner M., Meisner M., Crit CareCrit Care, 2006, 2006

Procalcitonina (PCT)Procalcitonina (PCT)

Pertanto, il monitoraggio dei livelli Pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici della PCT è indicatore sierici della PCT è indicatore sensibile e predittivo della sepsi e sensibile e predittivo della sepsi e della MODS severa nei della MODS severa nei traumatizzatitraumatizzati

IIII

Meisner M., Meisner M., Crit CareCrit Care, 2006, 2006Wanner G.A., Wanner G.A., Crit CareCrit Care, 2000, 2000

Il trauma: Il trauma: una tempesta ormonaleuna tempesta ormonale

È evidente, pertanto, che numerosi È evidente, pertanto, che numerosi ormoni risultano essere indicatori di:ormoni risultano essere indicatori di:◦severità del traumaseverità del trauma (< (< GHGH; < ; < T3T3; > ; >

rT3rT3))◦gravità delle complicanze settichegravità delle complicanze settiche

(< (< DHEASDHEAS; > ; > PCTPCT))◦esito finaleesito finale (trauma cranico con GCS ≤ (trauma cranico con GCS ≤

5): 5): TIMULINATIMULINA

Il trauma: Il trauma: una tempesta ormonaleuna tempesta ormonale

Tanto a riprova del rilevante ruolo Tanto a riprova del rilevante ruolo svolto dalla svolto dalla disregolazione ormonaledisregolazione ormonale nell’ambito della malattia trauma e nell’ambito della malattia trauma e della sua capacità di:della sua capacità di:◦condizionarne l’esitocondizionarne l’esito◦ fornire marcatori di severità del trauma fornire marcatori di severità del trauma

e di predittività delle complicanze e di predittività delle complicanze settiche e dell’esito finale settiche e dell’esito finale

Il ruolo del DHEAS e Il ruolo del DHEAS e della ICM nel della ICM nel monitoraggio delle monitoraggio delle complicanze settiche complicanze settiche del traumatizzato: del traumatizzato: contributo contributo sperimentalesperimentale

Obiettivi della ricercaObiettivi della ricerca

1. Valutare la risposta al trauma dei livelli sierici di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFα

2. Studiarne le correlazioni con:◦la severità del trauma◦gli indicatori della Immunità Cellulo-

Mediata (ICM): Skin Tests (ST)

Materiali e metodiMateriali e metodi

Studiati:Studiati: 24 traumatizzati24 traumatizzati

◦14 maschi14 maschi◦10 femmine10 femmine

Età tra 18 e 65 anniEtà tra 18 e 65 anni ISS tra 15 e 24 ISS tra 15 e 24 ((TRAUMA GRAVETRAUMA GRAVE))

II

Materiali e metodiMateriali e metodiDosaggio di ACTH, cortisolo, DHEAS, Dosaggio di ACTH, cortisolo, DHEAS, IL-6 e TNFIL-6 e TNFαα nei giorni: 1°, 3°, 5°, 7°, nei giorni: 1°, 3°, 5°, 7°, 10°, 15° e 20° dall’evento traumatico;10°, 15° e 20° dall’evento traumatico;

ST a partire dal 2°-3° giorno dal ST a partire dal 2°-3° giorno dal trauma e, successivamente, ogni 3-4 trauma e, successivamente, ogni 3-4 giorni;giorni;

attento monitoraggio clinico, attento monitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale laboratoristico e strumentale dell’eventuale insorgenza di dell’eventuale insorgenza di complicanze settiche.complicanze settiche.

IIII

RisultatiRisultatiComplicanze settiche Complicanze settiche in 7/24 pz., in 7/24 pz., insorteinsorte tra il 6° e l’11° giorno tra il 6° e l’11° giorno dall’evento traumatico, dall’evento traumatico, risolterisolte tutte tutte non oltre il 9° giorno dall’insorgenza non oltre il 9° giorno dall’insorgenza della complicanza. della complicanza.

Nessun decessoNessun decesso..

II

RisultatiRisultati

Nei pz. Nei pz. senzasenza complicanze settiche complicanze settiche (17/24):(17/24):

fin dal 1° giorno > ACTH, cortisolo, fin dal 1° giorno > ACTH, cortisolo, IL-6 e TNFIL-6 e TNFαα

fin dal 1° giorno < DHEASfin dal 1° giorno < DHEASdal 4°-5° giorno < ACTHdal 4°-5° giorno < ACTHtra il 12° e il 15° giorno tra il 12° e il 15° giorno normalizzazione di DHEAS, cortisolo, normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFIL-6 e TNFαα

IIII

RisultatiRisultatiNei pz. Nei pz. concon complicanze settiche complicanze settiche (7/24):(7/24):

persistente e significativo > cortisolo, IL-6 e persistente e significativo > cortisolo, IL-6 e TNFTNFαα

ACTH <ACTH <dopo iniziale riduzione, ulteriore sensibile dopo iniziale riduzione, ulteriore sensibile decremento DHEAS all’insorgenza delle decremento DHEAS all’insorgenza delle complicanze settiche.complicanze settiche.In 3 casi (42.9%) < DHEAS 48 ore prima In 3 casi (42.9%) < DHEAS 48 ore prima dell’evidenza clinica dello stato setticodell’evidenza clinica dello stato settico

normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e normalizzazione di DHEAS, cortisolo, IL-6 e TNFTNFαα alla risoluzione della complicanza alla risoluzione della complicanza setticasettica

IIIIII

RisultatiRisultati

in tutti i pazienti, fin dal primo ST (2in tutti i pazienti, fin dal primo ST (2aa o 3o 3aa giornata), condizione di giornata), condizione di ipoergiaipoergia

nei nei pazienti senza complicanze pazienti senza complicanze settiche settiche la condizione normoergica si la condizione normoergica si è ripristinata tra la 15è ripristinata tra la 15aa e la 18 e la 18aa giornatagiornata

IVIV

Valutazione dell’immunità cellulo-Valutazione dell’immunità cellulo-mediata con STmediata con ST

RisultatiRisultati

Nei Nei pazienti con complicanze pazienti con complicanze settiche:settiche:◦viraggio dallo stato ipoergico a quello viraggio dallo stato ipoergico a quello

anergico anergico ◦ in 3 casi (42.9%) l’anergia è stata in 3 casi (42.9%) l’anergia è stata

rilevata 48 ore prima dell’evidenza rilevata 48 ore prima dell’evidenza clinica della condizione settica clinica della condizione settica

◦ la condizione normoergica si è la condizione normoergica si è ripristinata dopo 5-7 giorni dalla ripristinata dopo 5-7 giorni dalla risoluzione della complicanzarisoluzione della complicanza

VV

Valutazione dell’immunità cellulo-Valutazione dell’immunità cellulo-mediata con STmediata con ST

ConclusioniConclusioni

I livelli sierici di I livelli sierici di IL-6IL-6 e e TNFTNFαα sono risultati persistentemente sono risultati persistentemente elevati in tutti i pazienti, a riprova elevati in tutti i pazienti, a riprova del riverbero che il trauma del riverbero che il trauma produce su:produce su:◦popolazioni linfocitarie Th, con popolazioni linfocitarie Th, con

prevalenza dei Th2 sui Th1prevalenza dei Th2 sui Th1◦citochine a esse correlatecitochine a esse correlate

II

ConclusioniConclusionila riduzione dei livelli sierici del DHEAS la riduzione dei livelli sierici del DHEAS

è stata riscontrata in tutti i pazienti fin è stata riscontrata in tutti i pazienti fin dal primo giorno ed è risultata dal primo giorno ed è risultata correlata alla severità del trauma (ISS)correlata alla severità del trauma (ISS)

i valori più bassi di DHEAS sono stati i valori più bassi di DHEAS sono stati rilevati nei pazienti con complicanze rilevati nei pazienti con complicanze settiche e, in 3 di essi (42.9%), con 48 settiche e, in 3 di essi (42.9%), con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinicaore di anticipo sull’evidenza clinica

l’assenza di mortalità non ci consente l’assenza di mortalità non ci consente di correlare la riduzione dei livelli di correlare la riduzione dei livelli sierici del DHEAS con l’esito finale di sierici del DHEAS con l’esito finale di pazienti affetti da shock settico, pazienti affetti da shock settico, peraltro da noi riscontrato soltanto in 2 peraltro da noi riscontrato soltanto in 2 casicasi

IIII

ConclusioniConclusioni

in tutti i pazienti gli ST hanno in tutti i pazienti gli ST hanno evidenziato condizione ipoergicaevidenziato condizione ipoergica

viraggio dallo stato ipoergico a viraggio dallo stato ipoergico a quello anergico in tutti i pazienti quello anergico in tutti i pazienti settici; in 3 di essi (42.9%) la settici; in 3 di essi (42.9%) la condizione anergica è stata condizione anergica è stata rilevata con 48 ore di anticipo rilevata con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinicasull’evidenza clinica

IIIIII

ConclusioniConclusionil’immunodeficienza da bassi livelli sierici di l’immunodeficienza da bassi livelli sierici di

DHEAS correla strettamente con la DHEAS correla strettamente con la condizione di ipo-anergia riscontrata con ST, condizione di ipo-anergia riscontrata con ST, ancor più in presenza di complicanze setticheancor più in presenza di complicanze settiche

dei 7 pazienti con complicanze settiche, in 3 dei 7 pazienti con complicanze settiche, in 3 (42.9%) l’anergia agli ST e l’ulteriore (42.9%) l’anergia agli ST e l’ulteriore riduzione dei tassi ematici di DHEAS sono riduzione dei tassi ematici di DHEAS sono state rilevate con 48 ore di anticipo state rilevate con 48 ore di anticipo sull’evidenza clinicasull’evidenza clinica

l’impiego sinergico degli ST e dei dosaggi l’impiego sinergico degli ST e dei dosaggi seriati di DHEAS costituiscono un utile seriati di DHEAS costituiscono un utile strumento di monitoraggio delle complicanze strumento di monitoraggio delle complicanze settiche nelle vittime del trauma maggiore, settiche nelle vittime del trauma maggiore, consentendo inoltre di coglierne anzitempo consentendo inoltre di coglierne anzitempo l’insorgenza in una percentuale significativa l’insorgenza in una percentuale significativa di casidi casi..

IVIV