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Il paziente con trapianto di rene : “gestione clinica”

Silvio SandriniA.O. Spedali Civili

U.O Nefrologia

ASLBRESCIA

ASLBRESCIA

Corso di formazione per medici di medicina generale

Donazione e trapianto d’organi

2

Rene da donatore a Rene da donatore a riceventericevente

3

Anastomosi arteriosa Latero-su iliaca esternaLatero su iliaca comuneTermino su ipogastrica

Anastomosi venosa Latero-su iliaca esternaLatero sul iliaca comune

Ureteroneocitostomiasec Gregoir -Leech

Cistotomia sec Politano-lebetter

4

Rischio di morte tra 23.275 riceventi un primo trapianto da donatore deceduto

RA Wolfe et al. N Engl J Med 1999; 341:1725

PERCHE’ PROPORRE IL TRAPIANTO DI RENE

QUANDO FARE UN TRAPIANTO DI RENE ?

IL PRIMA POSSIBILE!

Transplantation 2002; 74:13775

6

Tipologie di trapianto

TRAPIANTO DA DONATORE VIVENTE

TRAPIANTO DA DONATORE DECEDUTO

7

Il trapianto da donatore vivente

• Vantaggi rispetto al donatore cadavere– programmabile– spesso effettuato prima della dialisi (pre-emptive)

– risultati migliori

• Chi può essere il donatore– consanguineo– non-consanguineo (coniuge)

TEMPO MEDIO PER LA PROCEDURA :

6 MESI

8

9

Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di

ISCHEMIA FREDDA

Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di

ISCHEMIA FREDDA

Trapianto da donatore deceduto -singola sala operatoria- prelievo dell’organo- riperfusione dell’organo - conservazione in ghiaccio - rivalutazione su banco pre intervento - trapianto.

Trapianto da donatore vivente - due sale operatorie in attività

- prelievo dell’organo- contemporanea preparazione del ricevente- valutazione dell’organo - trapianto.

intervallo prelievo e trapianto:15-20 oreintervallo prelievo e trapianto:15-20 ore

intervallo prelievo e trapianto:30 minutiintervallo prelievo e trapianto:30 minuti

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Danno da Ischemia e RiperfusioneDanno da Ischemia e Riperfusione

Mancata ripresa funzionale

Ritardata ripresa funzionale

Comparsa di rigetto acuto

Maggiore fallimento del trapianto

11

Il trapianto da donatore deceduto

• Procedure– Inizio dialisi– Inserimento in lista trapianto– Attesa di trapianto

• In presenza di donatore anziano (>70 anni)– Valutazione bioptica della qualità di entrambi i reni– Elaborazione di uno “score” di lesione– Idoneità del rene per tx singolo, doppio o nessuno

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Centro Trapianti di Brescia

Probabilità di trapianto per i pazienti in lista di attesa presso il nostro Centro

(2000-2009)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

anni di attesa

%

50%

13

Controindicazioni attuali al trapianto renale

• AssoluteNeoplasie in atto o non adeguatamente risolte

Insufficienza cardiaca ed epatica (cirrosi)

Gravi vasculopatie generalizzate

Psicopatie non compatibili con un’adeguata compliance

Infezione attiva

Tossicodipendenza

Età anagrafica?

HIV positività: non più tra le controindicazioni

14anni

n° trapianti per anno

Centro Trapianti di Brescia

Trapianti di rene da donatore deceduto, eseguiti in 32 anni di attività

1979-2011 (n= 1294)

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Centro Trapianti di Brescia

ETÀ media e massima dei donatori durante i 32 anni di attività

0

20

40

60

80

79 82 85 88 91 94 97 00 03 06

53

23

età media

28

80età massima

anni di attività

età donatori

09 12

16

Centro Trapianti di Brescia

ETÀ DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI RENE (1979-2011)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

79 81 83 84 87 89 91 93 95 97 99 1 3 5 7 11

media

età ricevente

anni attività

50

massima

73

9

17

Centro Trapianti di Brescia

Sopravvivenza globalein 6 successivi quinquenni (1979-2009)

0 5 10 15 20 25 30

0

20

40

60

80

100

1979-83: 11.1%

‘84-’88: 29,3%‘89-’93: 36,0%

‘94-’98: 55,0%

‘99-’03: 70,0%

‘04-’09: 92,5%

%

anni di attività

18

J Dantal et al NDT 2007; 22 (suppl1): i4-i10

From CTS study

infection

cardiac

cancer

Centro Trapianti di rene di BresciaCentro Trapianti di rene di Brescia

Cause di 540 fallimenti dopo trapianto di reneCause di 540 fallimenti dopo trapianto di reneosservati in 1296 pazienti osservati in 1296 pazienti

19

(FU: 109±86 mesi)

%

20

35%

31%

13%

Centro Trapianti di rene di BresciaCentro Trapianti di rene di Brescia

Cause decesso dopo trapianto di reneCause decesso dopo trapianto di rene(n° decessi= 160)

Centro Trapianti di Brescia

Incremento negli anni del numero di pazienti trapiantati seguiti dal Nostro Centro

n= 756 (59%)

n= 380(29%)

n= 160(12%)

n=229

n=508

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Esigenze del paziente dopo trapianto

Primo periodo (0 - 6 mesi)Avere un trapianto che funzioni “bene” e il più a lungo possibile

Secondo periodo (6-12 mesi)

+Raggiungere una buona riabilitazione

Terzo periodo (>12 mesi)

+Possibilità di controlli ambulatoriali non disagevoli

TORNARE ALLA NORMALITA’

Effetti collaterali dei farmaci

Effetti collaterali dei farmaci

22

23

A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato?A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato?

Qual è il ruolo del medico di MG?rimanere il punto di riferimento del paziente per tutte le problematiche cliniche quotidiane

Qual è il ruolo del medico di MG?rimanere il punto di riferimento del paziente per tutte le problematiche cliniche quotidiane

Centro TrapiantiCentro Trapianti Centri Dialisi Afferentidopo 6-12 mesi

• monitoraggio clinico di routine

• monitoraggio della terapia immunosop.

• problematiche cliniche urgenti

• controlli urgenti della funzione renale

• ricoveri per patologia non complessa

• controllo dell’aderenza alla terapia

•scelta dei protocolli terapeutici

• gestione della disfunzione renale

(biopsia renale, ecc.)

• modifica della terapia immunosoppressiva

• gestione delle complicanze maggiori

Problematiche più frequenti dopo trapianto:-disfunzione acuta/cronica del trapianto -monitoraggio dei farmaci immunosoppressori-aderenza del paziente alla terapia-complicanze chirurgiche

infettive (febbre,…)cardiovascolari (ipertensione art., aritmie, angina etc)neoplastiche (screening …..)ossee (osteoporosi)metaboliche (dislipidemia, diabete)epatichegastrointestinali (diarrea, …)neurologiche/psichiatrichecosmetiche

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Monitoraggio clinico nel paziente stabilizzatoMonitoraggio clinico nel paziente stabilizzato

mesi di intervalllo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Funzione renale x x x x x x x x x x x x

Livelli ematici x x x x x x x x x x x x

Esami generali x x x x

Visita ambulatoriale x x x x

Ecografia renale x

Ecografia addome x

…………………

mesi di intervalllo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Funzione renale x x x x x x x x x x x x

Livelli ematici x x x x x x x x x x x x

Esami generali x x x x

Visita ambulatoriale x x x x

Ecografia renale x

Ecografia addome x

…………………

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Farmaci immunosoppressivi

• Steroidi

• Azatioprina• Micofenolato mofetile

• Ciclosporina• Tacrolimus

• Sirolimus/Everolimus

Antimetaboliti

Inibitori calcineurine

Inibitori mTOR

27

Tossicità- Differenze fra ciclosporina e tacrolimus

ciclosporina tacrolimus

Diabete

Neurotossicità

Dislipidemia

Ipertensione

Gastointestinale

Cosmetica

Polioma

28

Micofenolato Mofetile vs Ciclosporina: effetti collaterali

Cell Cept/Myfortic CsA

Diarrea 45% 6%

Dolori addominali 23% 11%

Anemia 22% 9%

Perdita di peso 15% 0%

Vomito e nausea 16% 9%

Anoressia 10% 6%

C Dudley et al. Transplantation 2005; 79:466-475

29

Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci

Grape Fruit Juice

Cimetidine

Chloramphenicol

DanazolVari

Fluconazole

Itraconazole

VoriconazoleAntifungini azolici

Verapamil

DiltiazemCalcio antagonisti

Azithromycin

Clarithromycin

ErythromycinMacrolidi

Effetto sulla concentrazione

Farmaco Classe

30

•

Ticlopidine

Octreotide

St. John’s Wort

Dexamethasone

RifampinVari

Carbamazepine

Phenobarbital

PhenytoinAnticonvulsanti

Effetto sulla concentrazione

FarmaciClasse

Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci

Interferenza farmacologica tra Rapamune e Variconazolo

0

5

10

15

20

25

31/0

1/20

05

06/0

2/20

05

10/0

2/20

05

16/0

2/20

05

21/0

2/20

05

28/0

2/20

05

08/0

3/20

05

15/0

3/20

05

Dose Rapa 2 4 4 5 3 1 0.5 1 (mg/die)

V-Fend

ng/ml

31

La febbre

-Infezione urinarie/pielonefriti

-Polmoniti

-Virali (CMV; HVS; HVZ; influenza...)

32

Paziente con febbre, alcuni nostri consigli

Esame obiettivo negativo-terapia sintomatica oppure antibiotici a largo spettro

-rivedere il paziente dopo 1-2 giorni

-se persistenza di iperpiressia severa

-Protocollo “febbre” presso il P.S. della nostra A.O.

Invio al P.S.

positivo

33

Infezioni di interesse clinico nella gestione ambulatoriale del paziente trapiantato

Influenza A e B

Incidenza: Poco nota, probabilmente simile a quella della popolazione generale

Conseguenze Potenzialmente più severa rispetto alla popolazione generale

Razionale Il 50-100% dei pazienti risponde alla vaccinazione, ma il titolo anticorpale risulta spesso inferiore a quello atteso. La vaccinazione non sembra causare rigetto o altre complicanze.L’iniezione sottocute è più immunogena della intramuscolare

RaccomandazioniVaccinazione annuale a tutti i pazienti txVaccinazione annuale a tutti gli operatori sanitari a contatto con i pazienti tx.

(Kasiske et al J Am Soc Neph 2000; 1:S1-S86)

34

Centro Trapianti di Brescia

Incidenza di ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene

0

20

40

60

80

100

tx 6 12 60 120 180

mesi tx

%

35

Terapia dell’ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene

A Djamali et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:62336

Prevalenza della iperlipidemia dopo trapianto di rene

0

20

40

60

80

100

colesterolo >240 mg/dl

LDL >130mg/dl

HDL <35 mg/dl Trigliceridi >200 mg/dl

Kasisle BL, Kidney Int. 2002;61:356

%

37

Chimica e metabolismo delle Statine

Statina Via Metabolica

LipofilicaAtorvastatina (Torvast) CYP3A4

Cerivastatina (Baycol) CYP3A4

Lovastatina (Mevacor) CYP3A4

Simvastatina (Zocor) CYP3A4

IdrofilicaPravastatina (Pravaselect) not CYP

Fluvastatina (Leascol) CYP2C9

CPY=Citocromo P450

38

Fattori che condizionano la concentrazione ematica dei principali farmaci immunosoppressori

39

Schema di uno studio cross-over per testare la bioequivalenza

18-24 volontari sani, anni 18-55; normale peso corporeo; singola dose di farmaco brand e test; misura Cmax, Tmax, AUC

40

41

Procedure

• Studio restrospettivo condotto presso l’università di Pittsburg Medical Center

• Pazienti con trapianto di rene o fegato

• Passati dalla formulazione originaria di Tacrolimus ad una generica dopo 3-6 mesi dal trapianto

• Tutti con una dose stabile da almeno 15 giorni prima del cambiamento.

• Dopo la conversione, i pazienti erano seguiti per un massimo di 90 giorni

• La conversione a generico veniva fatta con una dose 1:1 ed i livelli ematici del farmaco venivano monitorati per mantenere il range terapeutico.

42

Resultati

• 103 pazienti– 48 trapianti di fegato– 55 trapianti di rene

• 746 livelli di tacrolimus furono analizzati

43

Necessità di modificare la dose di Tacrolimus dopo la conversione

• Percentuale di pazienti con variazione della dose:

42%

• Aumento della dose : 51,2%• Riduzione della dose: 48,8%

44

Percent of change in the mean of BTLs following generic substitution in patients with

a constant dose regimen

Kidney recipients (BTLs: 5-7 ng/mL)

- 0,87 ng/mL (11,9%)

45

Commenti degli autori

• E’ possibile passare da un immunosoppressore originario ad un generico

con sufficiente sicurezza. Tuttavia, i livelli ematici del farmaco devono

essere strettamente monitorati nel periodo successivo al cambiamento.

• L’uso di un immunosoppressore generico può aumentare la compliance del

paziente e quindi migliorare i risultati.

• Il costo di un monitoraggio più intensivo può mascherare il risparmio

derivante dal costo del farmaco, almeno nella prima fase.

• Il rischio maggiore per il paziente può derivare dal passaggio

frequente da un immunosoppressore generico ad un altro senza gli

opportuni accorgimenti. 46

La posizione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

Nota giugno 2011

• Evitare interscambi tra farmaco originario ed equivalente

• I medici prescrittori (MMG) devono attenersi al nome

commerciale riportato nella scheda del paziente compilata

dal medico specialista

• I farmacisti devono dispensare sempre e solo il farmaco

prescritto dal MMG

• Si invitano le autorità sanitarie territorial a non far pagare al

paziente l’eventuale differenza tra il prezzo di riferimento e

quello della formulazione prescritta.

47

Considerazioni conclusive

48

• Il paziente trapiantato è un paziente “fragile” e necessita di un

monitoraggio clinico complesso.

• In questo ambito, il ruolo principale spetta al Centro Trapianti, che

tuttavia, da solo, non può soddisfare tutte le esigenze cliniche dei

pazienti

• La collaborazione con i medici nefrologi dei centri dialisi afferenti

ha migliorato, ma solo in parte, questa problematica assistenziale.

• Il compito dei medici specialisti (nefrologi), non deve ridurre il ruolo

del medico di MG, che deve rimanere sempre il primo punto di

riferimento del paziente per tutte le sue problematiche cliniche.