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Il management della Piastrinopenia immune(ITP)
Nicola Vianelli
42° Congresso Nazionale SIE
Milano, 18-21 ottobre 2009
Werlhof descrisse per laprima volta nel 1735, unagiovane donna che avevasviluppatospontaneamente unasindrome emorragicamucocutanea, consuccessiva remissionecompleta spontanea.Ciò era in contrasto conla più comune porporafatale associata, a queitempi, al tifo o alla peste.
Morbo di Werlhof……Porpora trombocitopenicaidiopatica…..Porpora trombocitopenica
immune…..Piastrinopenia immune
Eterogeneità nella definizione degli aspetti clinici edei criteri di valutazione dell’outcome
Blood 2009
• Immune ThrombocytoPenia (ITP)
• “Primary”; “Secondary”
• Acuta/ “di nuova diagnosi”
• Persistente, nei 3-12 mesi dopo la diagnosi
• Cronica, dopo 12 mesi dalla diagnosi
• Il termine “severo” da riservare in caso di sanguinamento clinicamente rilevante
Criteri di risposta alla terapia
• CR:plt ≥ 100x109/L
• R: plt ≥30<100x109/L e il raddoppio del valore basale
• NR: plt <30x109/L o inferiore al doppio del basale
CRITERI DIAGNOSTICI ITPANAMNESI
- FAMIGLIARE- FARMACOLOGICA- INFETTIVOLOGICA- FATTORI DI RISCHIO PER HIV e/o HCV- SINTOMI RIFERIBILI A PATOLOGIA AUTOIMMUNE
ESAME OBIETTIVO- VALUTAZIONE EPATO-SPLENO-LINFADENOMEGALIA- SEGNI RIFERIBILI A INFEZIONE O A PATOLOGIA AUTOIMMUNE
PIASTRINOPENIA ISOLATA < 100x109/L → STRISCIO SANGUE PERIFERICO
ESCLUSIONE DI:- PSEUDOPIASTRINOPENIA (ARTEFATTO DA EDTA)- CID- PIASTRINOPENIA DA FARMACI- HIV e HCV- COLLAGENOPATIA- MIELODISPLASIA- HELICOBACTER PYLORI- PIASTRINOPENIA CONGENITA o EREDITARIA
Cines DB, Blood 2009
Correlazione tra n° piastrinee sindrome emorragica
Lacey JV and Penner JA
Sem Thromb Hemost 1977
ITP: quando iniziare la terapia• Il numero delle piastrine non deve essere l’unico parametro guida; è necessarioconsiderare l’eventuale presenza ed entità della clinica emorragica, l’età delpaziente, il suo stile di vita, la presenza di co-morbidità
• Necessario ponderare attentamente gli effetti collaterali dovuti al trattamento, afronte di efficacia spesso poco prevedibile e transitoria
• piastrine < 20x109/L
• piastrine > 20x109/L e sindrome emorragica
Scopo della terapia: - proteggere dall’ emorragia maggiore - ottenere n° plt emostaticamente valido (>30x109/L)
- consentire di mantenere una buona qualità di vita
• <10% dei casi raggiunge entro breve la RC spontaneamente
Blood 2005
IV methilprednisone (1.0 g/d x 1-3d)IVIG (1.0 g/kg/d for 2-3 days)± IV anti-D (75 µg/kg)± Platelet transfusion± factor Vlla
Emergency
Platelet count: <20,000 x 109/LPrednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)
Platelet count: > 20-30,000 x 109/LNo treatment in the absence of special
circumstances
ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L
Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months fromdiagnosis
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize
Splenectomy
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Initial treatment
Quale steroide e con quale modalità d’uso?
Prednisone 1mg/kg per 3-4 sett. vs HD Desametasone……
???
Risposta nel 70-80% dei casi, più spesso transitoria
CHENG et al.; NEJM 2003Pazienti e metodi
• 125 pz. all’esordio; 85F e 40M
• Età mediana 44aa (17-84)
• PLT<20x109/L oppure 20-50x109/L con s. emorragica
• Desametasone 40mg per os/die x 4gg
•“Good response”: aumento PLT di almeno 30x109/L rispettoal basale, oppure PLT>50x109/L dal giorno +10 dall’inizio deltrattamento, oppure scomparsa della s. emorragica.
• “Sustained response”: PLT>50x109/L a distanza di 6 mesi daltrattamento
CHENG et al.; NEJM 2003Risultati
• N° medio basale PLT 12±11x109/L• “Good initial response” 106/125 (85%)• “Sustained response” 53/106 (50%)• Ricaduti entro 6 mesi 53/106 (50%); la maggior parte entro iprimi 3 mesi• N° PLT<90x109/L al giorno +10 dall’inizio della terapia,fattore predittivo di ricaduta• Follow-up mediano 30.5 mesi• Nessuna necessità di terapia nei successivi 2-5 aa di f-up, per ipazienti con risposta duratura
Mazzucconi et al. BLOOD 2007
Protocollo terapeutico16 centri GIMEMA
• 90 ITP all’esordio con PLT< 30x109/L o > 30x109/L con sindromeemorragica
• Età 2-70 aa
• Desametasone 40 mg per os o e.v./die x 4gg/14gg x 4 cicli
• Valutazione conta piastrinica ai giorni 0-4, 14-18, 28-32, 42-46 e 60
• RC >150; RP 50-150; MR 30-50; NR< 30x109/L
HD Dex: risultati (90 pz valutabili al giorno +60)• RC (64.5%) + RP + MR: 85.6% (stesso tipo di risposta nei ≥ o < 18aa)
• NR: 14.4%
• Follow-up mediano 10 mesi (3-24)
• La % di risposta dopo ognuno dei 4 cicli è stata rispettivamente del 69.5, 75.8,89 e 85.6%, con incremento significativo di risposta tra il I e il II e il II e il IIIciclo (……..il IV ciclo non ha dato molto di più……..evitabile)
• Overall RFS 81% a 15 mesi
• Risposta mantenuta per una mediana di 8 (4-24) mesi, nell’87% dei responsivi(74.4% di tutti i 90 pz. valutabili)
• Ricaduta nel 13% dei pazienti responsivi, dopo un tempo mediano di 6.5(3-10) mesi dall’ottenimento della risposta
• In multivariata, l’età (cut-off 18aa) sembra essere il fattore che influenza ilrischio di ricaduta (e non il tipo di risposta iniziale)
• 2 AE tra i 95pz arruolati, entrambi adulti
87***50“sustained response” (% dei responsivi)
85.685GOOD RESPONSE % (> 50 x 109L)64.5?RC %13**50*Ricaduti %
30.5 (13-59)125
CHENG
10 (3-24)F-up mediano90n° pz.
MAZZUCCONI
* entro 6 mesi dalla risposta (la maggior parte entro 3 mesi) ** dopo un tempo mediano di 6.5 (3-10) mesi dalla risposta*** risposta mantenuta per una mediana di 8 mesi (4-24)
HD Dex: confronto
Blood 2005
IV methilprednisone (1.0 g/d x 1-3d)IVIG (1.0 g/kg/d for 2-3 days)± IV anti-D (75 µg/kg)± Platelet transfusion± factor Vlla
Emergency
Platelet count: <20,000 x 109/LPrednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)
Platelet count: > 20-30,000 x 109/LNo treatment in the absence of special
circumstances
ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L
Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months fromdiagnosis
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize
Splenectomy
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Initial treatment
• Steroide + Danazolo…….
• Rischio di sottoporre a splenectomia unpaziente particolarmente immunodepresso
Blood 2004
Blood 2004
ITP refrattaria
• Refrattaria o ricaduta post splenectomia
• Necessità di trattamento per piastrinopenia severa sintomatica o comunqueelevato rischio di sanguinamento(Rodeghiero et al. Blood 2009; George et al J Thromb Haemost 2006
• Fallimento di qualsiasi terapia nel garantire un numero di PLT > 20x109/L(Cines and Bussel, Blood 2005)
ITP refrattaria
Cortelazzo et al, Blood 1991
Portielje et al, Blood 2001
Vianelli et al, Haematologica 2001
Neylon et al, BJH 2003
Bourgeois et al, BJH 2003
McMillan et al, Blood 2004
George et al J Thromb Haemost 2006
• Il 30% dei pazienti con ITP viene sottoposto a splenectomia
• Il 20% dei pazienti splenectomizzati necessita di ulteriore terapia
• ≅ 9-10% dei pazienti con ITP è da considerarsi refrattario
ITP CRONICA REFRATTARIA• 152 pz. con f-up mediano 10.5aa: refrattari 9% oltre i 2aa di f-up, con rischio dimortalità 4 vv superiore rispetto alla popolazione generale (50% dei casi peremorragia e 50% per infezione) trattare solo i sintomatici? (Portielje, Blood 2001)
• 17 coorti per 1817 pz; 49 (2.7%) pz. emorragia fataleMortalità per emorragia a 5 aa di f-up: 2% se<40aa, 48% se>60aa;
L’età e la durata di esposizione alla marcata piastrinopenia e alla terapia sono fattori dirischio emorragico-infettivo (Cohen et al. Arch Intern Med, 2000)
Cortelazzo, Blood 1991 Portielje, Blood 2001 Vianelli, Haematologica, 2001 Neylon, BJH 2003 Bourgeois, BJH 2003
In assenza di dati conclusivi, considerare sempre nei refrattariil rapporto rischio/beneficio della terapia
1079 pz.: mortalità per emorragia 0.8% (0.3-1.3%)(pazienti consecutivi non selezionati)
George et al J Thromb Haemost 2006
McMillan and Durette, Blood 2004: mortalità 11/105pz (10%), in casistica selezionata,perché tutti refrattari
Blood 2005
2007
Arnold DM, Ann Intern Med 2007
61% 72%
Rituximab in 26 pz. Ricaduti/refrattari: Medeot M et al. Eur J Hematol 2008
NB: 26 pz. relativamente poco trattati(4pz. splenectomizzati)
18pz18pz
Medeot M et al. Eur J Hematol 2008Conclusioni
• Rituximab in grado di garantire una risposta duratura in circa il35% (9/26) dei pz. con ITP ricaduta o refrattaria(F-up mediano 56 mesi), con buona tolleranza e scarsa tossicità
• Breve intervallo diagnosi-terapia e giovane età, fattori predittivi dibuona risposta
• Chi ottiene la RC ha più probabilità di mantenerla
Objective:• To evaluate Rituximab efficacy and safety in a prospective randomized study
Selection of the patients:• ITP (ASH guidelines)• Adults (very high probability of chronicdisease)• ≤ 20 x 109/L platelet count (high risk disease)• Front line (homogeneous population)
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Rituximab in primary ITP:rationale for study design
daysD D
D RTX
D: Dexamethasone 40 mg po, on days 1, 2, 3, 4
D D
D D D RTX RTXRTX
1 2 3 4 7 14 21 28
1 2 3 4 7 14 21 28days
ARM A: Dexamethasone (DEXA)
ARM B: Dexamethasone + Rituximab (RTX)
RTX: Rituximab 375 mg/m2 IV, on days 7, 14, 21, 28
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Dexamethasone plus rituximab vs dexamethasonein previously untreated adult patients with ITP
Primary• Sustained response: PLT ≥ 50 x 109/L at 6 months with
no additional therapy after day 30
Secondary• Safety profile: incidence of serious adverse events• Activity of dexamethasone + rituximab salvage therapy• Identification of factors predictive of sustained response• Immunologic assessment• Pharmacokinetics
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Objectives of the study
27 (55%)28 (54%)PLT 11-20 x 109/L
4949Median age, years
22 (45%)24 (46%)PLT ≤ 10 x 109/L
45% vs 55%37% vs 63%Male vs Female
Dexa + RTX (N = 49)Dexa (N = 52)
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Patients characteristics
0.02943%25%0.01953%33%0.00463%36%Intentionto treat
P
Dexa +
RTXDexa
P
Dexa
+
RTX
DexaP
Dexa +
RTXDexa
PLT ≥ 150 x 109/LPLT ≥ 100 x 109/LPLT ≥ 50 x 109/L
(Sustained Response)Sustainedresponse,(month +6)
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Efficacy: sustained response
37 %44 %56 %Patients: 27
PLT ≥ 150 x 109/LPLT ≥ 100 x 109/LPLT ≥ 50 x 109/L
(sustained response)
Sustainedresponse
(month +6)
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Patients of Arm A “rescued” withdexamethasone + rituximab
3 (11%)3 (6%)1 (2%)
Patients withserious adverseevents
1. Platelet decrease, in-pt
hospitalization 18 days
after the 4th RTX
2. SV tachycardia during the
1st RTX (stop RTX)
3. Interstitial pneumonia one
month after the 4th RTX
37 (76%)
Dexa + RTX N = 49
1. Platelet decrease, in-pt
hospitalization 11 days
after the 4th RTX
2. Convulsion during
the 1st RTX (stop RTX)
3. TIA
1. Rib fracture 5
months after Dexa
18 (67%)26 (50%)Patients with anyadverse events
Dexa + RTXsalvage treatment
N = 27Dexa N = 52
No toxic or haemorrhagic deaths observed
P= NS
P= 0.006
Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.
Toxicity
Dexa + RTXsalvage therapy
N = 14
Dexa + RTX N = 26Dexa N = 13Efficacy (53/80, 66%
patients were in SR)
2 (14%)6 (23%)3 (23%)Relapse rate (PLT < 50x109/L)
20 (12-34)24 (8-40)20 (12-28)Median FU, months (range)
Dexa + RTXsalvage therapy
N = 24
Dexa + RTX N = 41Dexa N = 15Safety (80 patients)
1 Herpes Zoster00Late complications
20 (4-40)Median FU, months (range)
Follow up after month 6 (80pts)
• 1 pz con ITP
• 1 pz con pancitopenia idiopatica autoimmune
• 1 pz con artrite reumatoide
• 2 pz con LES
• 52 pz con sindrome linfoproliferativa
Agonisti recettori della TPO• Nel 40% delle ITP turnover piastrinico ridotto (Louwes H et al. Am J Med 1999)
• Autoab anti GPs piastriniche presenti anche sui MKC, interferiscono con la loromaturazione (Hoffman R et al. NEJM 1985; Chang M et al. Blood 2003)
• Numerosi MKC di ITP mostrano aspetti ultrastrutturali riferibili ad apoptosi(Houwerzijl EJ et al. Blood 2004)
• Studi in vitro hanno evidenziato che Autoab anti complesso GP Ib-IX-V inibiscono laMKpoiesi e la formazione di proplatelet(Chang M et al. Blood 2003; McMillan R et al. Blood 1999)
Nella maggior parte dei casi studi condotti su pazienti con ITP,con PLT <30x109/L e fallimento di almeno una linea terapeutica
Romiplostim
Kuter DJ et al. Lancet 2008: efficacy study randomizzato vs placebo:
• 125pz.: 63 spl + 62 non spl, con ≤ 30x109/L; 1-15µg/Kg/sett. x 24 sett. (targetPLT 50-200x109/L)
• risposta globalmente nel 78% dei trattati vs 14% dei placebo
• nell’87% dei pz. Trattati con Romiplostim, ridotta o sospesa la terapiaconcomitante
Bussel JB et al. Blood 2009: efficacy e safety study braccio unico:
• 142pz trattati mediamente 69 settimane, fino ad un massimo di 156 sett.
• 87% dei pz. PLT ≥ 50x109/L (o doppio del baseline), per il 67% del periodo ditrattamento
• SAE 9% dei pz.
• emorragia severa 9% dei pz.
• Trombosi 5% dei pz.
Le piastrine tornano ai valori basali,entro circa 14gg dalla sospensione del
farmaco
Eltrombopag
Bussel JB et al. Lancet 2009: efficacy and safety, randomizzato 2:1 vs placebo:
• 114pz. PLT<30x109/L; Eltrombopag 50mg (aumentabili) per os/die vs placebo per6 settimane
• PLT ≥ 50x109/L nel 59% Eltrombopag vs 16% placebo; nessuna differenza dirisposta tra splenectomizzati e non splenectomizzati
• sanguinamento WHO 2-4 nel 16% Eltrombopag vs 36% placebo
• studio RAISE (randomizzato doppio cieco fase III) su 189pz. trattati per 6 mesi
• studio EXTEND ancora aperto
Le piastrine tornano ai valori basali,entro circa 14gg dalla sospensione del
farmaco
Platelet count: <20,000 x 109/L
Prednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)
ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L
Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months from diagnosis
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize
Splenectomy
Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe
Initial treatment
Rituximab
Agonisti recettore TPO
Quando??
Blood 2005
MODALITA’ DI PARTO NELLA GRAVIDACON ITP 1 caso/1000-10000 gravidanze
Guidelines BJH 2003/Cines, Blood 2005:priorità ostetrica sul tipo di parto
PLT>50 x 109/L per parto vaginale
PLT>80 x 109/L per parto cesareo o anestesia locale spinale/epidurale
• Unico dato predittivo affidabile per la conta plt fetale, è l’anamnesi ostetrica+
• Steroide
• HDIg
• ≅ 4% neonati con PLT< 20x109/L, nadir entro i primi 5gg dopo il parto
• Rischio di ICH ≤ 1%
Back-up
Correlazione fra n° piastrine e rischio emorragico
Osservatacorrelazione fra n°PLT e rischio diemorragia minore,su una casisticapiuttosto eterogeneadi 64 pz. conPLT<150x109/L e1809 giorni-paziente(Lawrence et al. Am JHematol 1995)
HD Dex GIMEMA
Mazzucconi et al. BLOOD 2007
Mazzucconi et al. BLOOD 2007
Figure 3. GIMEMA multicenter pilot study.(A) Relapse-free survival by age.(B) Relapse-free survival according to quality of initial response.
Low dose Rituximab
375 mg/m2 x 4100 mg x 4Rituximab dose
9/27 (33%)5/20 CR4/7 PR
7/21 (33%)3/12 CR4/9 PR
Relapse rate
7 days31 daysTime to response
14 days44 daysTime to CR
18/37 (49%)14/28 (50%)Sustained response
Median period ofobservation (range)
ORCR
Patients
27 (73%)20 (54%)
21 (73%)12 (43%)
22 months (1-48)11 months (3-18)
3728Standard dose RituximabLow dose Rituximab
Zaja F, et al. Haematologica 2008; 93:930–933.
Low dose rituximab in primary ITP
Rituximab sparing-splenectomy
Blood 2008
• Good response: plt >50x109/L o doppio rispetto al basale
• Intermediate: plt 30-50x109/L o doppio rispetto al basale
• No response: plt <30x109/L o al doppio rispetto al basale o necessità di ulteriore terapia
• Miglior outcome dei giovani e, anche se non in modo significativo, se trattati precocemente e femmine
• Ottimo profilo di tossicità
antiD/ITP
Anti D• Efficace nel 79-90% dei casi (Scaradavou et al. Blood, ’97), con duratamedia risposta 2-4 settimane
• Più efficace nei bambini e nei NON splenectomizzati
• 20 -75 µg/kg in unica somm. e.v. eventualmente ripetibile adintervalli di 3-4gg, fino ad un massimo di 4 somministrazioni
• Possibilità di somministrazioni di mantenimento, per ottenere deirisultati duraturi e cercare di evitare la splenectomia, in circa il40% dei casi (Scaradavou et al. Sem in Hematol 2000, Cooper et al. Blood2002)
• Circa il 15% della popolazione è Rh negativa
• In circa il 16% dei casi emolisi con calo Hb>2g/dl (dose correlata)
• 70pz randomizzati entro 30gg dalla diagnosi:prednisone 1mg/kg x14gg poi tapering vs predni + antiD (3 dosi in 10gg)
• RC: 46% braccio predni e 49% braccio predni + antiD
• Splenectomia se: emorragia maggiore durante la terapia medica, entro 30gg dopofallimento 14gg di steroide; oppure dopo fallimento antiD, ricaduta e fallimento IIciclo antiD, impossibilità proseguire antiD per anemia emolitica <8g/dl
Prednisone + antiD 42% splmediana 112gg
Prednisone 38% splmediana 36gg
Follow-up mediano 450gg
HP/ITP
Impatto della terapia eradicante sulla conta piastrinica a seconda dello status HP
Secondary ITP outcomeCines, Blood 2009