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Il condizionamento delle mucosal DC Le DC mucosali possiedono caratteristiche specifiche
Esiste un “commitment” delle DC e conseguentemente esistono subsets spcifici di DC
Condizionamento in seguito all’interazione con le IEC e/o con fattori rilasciati dalle IEC
Saggi di co-culture IEC-DC: induzione di risposte non infiammatorie di tipo Th2
1. TSLP: inibisce la sintesi dell’IL-12p70 da parte delle DC e guida lo sviluppo di una risposta linfocitaria di tipo Th2. Promuove inoltre il rilascio di fattori (BAFF e APRIL) che inducono nelle LP DC lo switching isotipico a IgA
2. TGF-b
3. RA
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Il condizionamento delle mucosal DCs
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Il TSLP: il commitment delle DCs
Rimoldi et al., 2005 Nat. Immunol
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Il TSLP: il commitment delle DCs
Rimoldi et al., 2005 Nat. Immunol
Esiste un “commitment” delle DC?
Condizionamento in seguito all’interazione con le IEC?
Positive CTRL
DC immature
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Il TSLP: il commitment delle DCs
Rimoldi et al., 2005 Nat. Immunol
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Le DCs e i patogeni
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Salmonella e le DCs
Salmonella enterica è un patogeno Gram-negativo , intracellulare facoltativo, invasivo
S. enterica serovar Typhi e Paratyphi sono responsabili di infezioni sistemiche (febbre tifoide nell’uomo) con un elevato di mortalità/morbidità nelle Popolazioni in via di sviluppo e in persone immunocompromesse
S. enterica serovar Typhimurium e Enteriditis sono responsabili di patologie gastrointestinali
Diversa specificità d’ospite dei differenti sierotipi:- S. enterica serovar Typhi (Uomo, Primati)- S. enterica serovar Typhimurium (Uomo, bestiame, animali selvatici)
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Salmonella enterica: la patogenesi
Sansonetti Nature Reviews Immunology 2004
CX3CR1+ LP DCs
PYROPTOSIS
“Salmonella containing vacuole”SCV
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Salmonella e le DCs
Salmonella enterica è in grado di persistere a livello intracellulare per diversi giorni (all’interno dell’SCV)
Nei macrofagi Salmonella è in grado di replicarsi attivamente
Nelle DCs forma piuttosto una popolazione statica, non soggetta a divisione
L’SCV possiede caratteristiche fenotipiche associabili agli endosomi tardivi (Rab7, LAMP1/3)
Salmonella interagisce, seppur in maniera transiente con le componenti del pathway endocitico
Essenziale per la sopravvivenza nell’SCV è l’espressione del fenotipo di virulenza codificato nell’isola di patogenicità 2 (SPI2)
Analisi di microarray hanno messo in evidenza che circa 1000 geni vengono differenzialmente regolati (up- o down-regolati ) da Salmonella durante il passaggio all’ambiente fagosomale
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Salmonella e le DCs
Quali sono le caratteristiche chimico/fisiche del vacuolo?1. Elevata acidità2. Concentrazioni limitanti di ioni Ca2+ e Mg2+
3. Basse concentrazioni di fosfato inorganico
In che modo si difende Salmonella?1. Attivazione di sistemi di regolazione globale (PhoP/PhoQ, PmrA/PmrB,
EnvZ/OmpR)2. Modificazione delle strutture di superficie (proteine della membrana, LipideA,
PGN)3. Spegnimento dei geni SPI1 e accensione di quelli SPI24. Inibizione della fusione fagosoma-lisosoma
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Salmonella e le DCs: il sencondo meccanismo di escape
Importanza della flagellina FliC
Il riconoscimento della flagellina promuove il rilascio di IL-6, TNF-a e IL-1 , b IL-10
Epitopi derivanti dal processamento della flagellina vengono presentati ai linfociti T CD4+ nel contesto delle molecole dell’MHCII
Differenziamento e espansione clonale di linfocitiT CD4+ Ag-specifici
Attivazione di linfociti T CD4+ Ag-specifici: up-regolazione del CD69
I linfociti T CD4+ Ag-specifici non riescono a proteggere l’ospite
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Bedoui et al., The Journal of Immunology, 2010
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Salmonella e le DCs: il secondo meccanismo di escape
I meccanismi con cui Salmonella evade le difese dell’ospite nel contesto delle DCs non si limitano alla modulazione degli epitopi
Salmonella è infatti in grado di inibire la presentazione antigenica, al pari di altri microrganismi (Mycobacterium tubercolosis, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitis)
I meccanismi attraverso i quali Salmonella impedisce la presentazione antigenica non sono ancora del tutto chiari ma potrebbero realizzarsi secondo diverse modalità:
1. alterazione nell’espressione delle molecole MHCII (M. tubercolosis)
2. modulazione del trafficking vescicolare
3. aumento del processo di ubiquitinazione
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Salmonella e le DCs: inibizione della presentazione antigenica
Cheminay et al., The Journal of Immunology, 2005
T-cell proliferation assay
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Salmonella e le DCs: inibizione della presentazione antigenica
Cheminay et al., The Journal of Immunology, 2005
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In che modo Salmonella inibisce la presentazione antigenica?
Cheminay et al., The Journal of Immunology, 2005
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In vivo cosa accade?
Cheminay et al., The Journal of Immunology, 2005
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H. pylori e le DCs: modulazione della differenziazione dei CD4+
Responsabile in alcuni casi di infezioni croniche che possono evolvere verso gastriti, ulcere e neoplasie
Stretta relazione tra DCs e H. pylori
Reclutamento di DCs a livello della mucosa gastrica nelle fasi precoci dell’infezione (MLNs e PPs)
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H. pylori e le DCs: inibizione della maturazione
Oertli et al., The Journal of Clinical Investigation 2012
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H. pylori e le DCs: inibizione della maturazioneChe cosa comporta?
Oertli et al., The Journal of Clinical Investigation 2012
BMDCs
MLN DCs
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H. pylori e le DCs: induzione della tolerogenicitàH. pylori infected BMDCs co-cultured with splenic CD4 + CD25- T cells
H. pylori infected MLN DCs co-cultured with splenic CD4 + CD25- T cells
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H. pylori e le DCs: che cosa accade in vivo?
Oertli et al., The Journal of Clinical Investigation 2012
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H. pylori e le DCs: l’induzione del fenotipo tolerogenico è dipendente dall’IL-18
Oertli et al., The Journal of Clinical Investigation 2012
H. pylori infected BMDCs co-cultured with splenic CD4 + CD25- T cells
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H. pylori e le DCs: l’induzione del fenotipo tolerogenico è dipendente dall’IL-18
Oertli et al., The Journal of Clinical Investigation 2012
H. pylori infected MLN DCs co-cultured with splenic CD4 + CD25- T cells