i tumori stromali del tubo digerente - azienda … · ricercatore confermato cattedra di anatomia...

MARIA BARBUSCIA Professore Associato di Chirurgia dell’Apparato Digerente

Università degli Studi di Messina

SALVATORE GORGONE Professore Associato di Chirurgia Generale


NICOLA DI PIETRO Ricercatore Confermato


I TUMORI STROMALI DEL TUBO DIGERENTE

CIC Edizioni Internazionali 2003

I tumori stromali del tubo digerente

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Con la Collaborazione di:

MARIA LENTINI Ricercatore Confermato Cattedra di Anatomia Patologica Odontostomatologica


ANTONIO GIACOMO RIZZO Ricercatore Confermato Cattedra di Chirurgia Generale III


GIUSEPPINELLA MELITA Ricercatore Cattedra di Metodologia e Semeiotica Chirurgica


MJRIAM SANÒ Specializzando Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale II


MANUELA DE LUCA Specializzando Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale II



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ai nostri Genitori


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Indice generale PRESENTAZIONE................................................................................................III

PREFAZIONE........................................................................................................IV

CAPITOLO 1............................................................................................................ 1

Introduzione........................................................................................................ 1 Considerazioni storiche...................................................................................... 1 Caratteristiche morfologiche.............................................................................. 6 Considerazioni cliniche .................................................................................... 10 Casistica ........................................................................................................... 15 Bibliografia ...................................................................................................... 18

CAPITOLO 2.......................................................................................................... 27

I GIST DELL’ESOFAGO .................................................................................... 27 Anatomia patologica ........................................................................................ 27 Sintomatologia.................................................................................................. 28 Diagnosi ........................................................................................................... 29 Terapia ............................................................................................................. 30 Bibliografia ...................................................................................................... 32

CAPITOLO 3.......................................................................................................... 34

I GIST DELLO STOMACO................................................................................. 34 Anatomia patologica ........................................................................................ 34 Sintomatologia.................................................................................................. 35 Diagnosi ........................................................................................................... 36 Terapia ............................................................................................................. 38 Bibliografia ...................................................................................................... 41

CAPITOLO 4.......................................................................................................... 44

I GIST DEL DUODENO...................................................................................... 44 Anatomia patologica ........................................................................................ 44 Sintomatologia.................................................................................................. 45 Diagnosi ........................................................................................................... 45 Terapia ............................................................................................................. 47 Bibliografia ...................................................................................................... 49

CAPITOLO 5.......................................................................................................... 51

I GIST DEL PICCOLO INTESTINO................................................................... 51 Anatomia patologica ........................................................................................ 51 Sintomatologia.................................................................................................. 52 Diagnosi ........................................................................................................... 52 Terapia ............................................................................................................. 53 Bibliografia ...................................................................................................... 55


II

CAPITOLO 6.......................................................................................................... 57

I GIST DEL COLON-RETTO.............................................................................. 57 Anatomia patologica ........................................................................................ 57 Sintomatologia.................................................................................................. 58 Diagnosi ........................................................................................................... 58 Terapia ............................................................................................................. 59 Bibliografia ...................................................................................................... 62

CAPITOLO 7.......................................................................................................... 64

I TUMORI STROMALI ADDOMINALI ............................................................ 64 Bibliografia ...................................................................................................... 67

CAPITOLO 8.......................................................................................................... 69

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE .................................................................. 69

INDICE ANALITICO.............................................................................................. 1


III

PRESENTAZIONE

Sono lieto di presentare la monografia “I tumori stromali del

tubo digerente” che i miei allievi hanno curato con il massimo zelo ed

impegno.

Essi hanno affrontato questo lavoro compiendo un’attenta

analisi della bibliografia nazionale ed internazionale nonché la

revisione critica di alcune pubblicazioni scientifiche sia personali che

di altri Docenti della Scuola e la rivisitazione della nostra casistica

degli ultimi ventidue anni.

Sono quindi passati alla trattazione di questa patologia che,

seppur di poco frequente osservazione, riveste oggi un peculiare

interesse, ponendosi come obiettivo la puntualizzazione delle

caratteristiche anatomopatologiche, cliniche e terapeutiche dapprima

di ordine generale e successivamente particolareggiate alle varie

localizzazioni dell’apparato gastroenterico.

Ogni capitolo è corredato da una buona illustrazione

iconografica e da bibliografia aggiornata. L’esposizione, semplice e

discorsiva, tende sempre a fornire concetti precisi e puntuali.

Così strutturata, questa monografia può essere considerata una

messa a punto sulle caratteristiche del GIST. Costituisce quindi un

contributo dottrinale e clinico che può consentire una sintetica quanto

attuale informazione su un importante capitolo di patologia digestiva.

Prof. Paolo Melita Direttore Cattedra di Chirurgia Generale III

Direttore Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale II Università degli Studi di Messina


IV

Prefazione

I tumori stromali dell’apparato digerente, ma anche di tutto

l’ambito addominale, rappresentano un gruppo eterogeneo di

neoplasie caratterizzati da aspetti macroscopici e da quadri istologici

del tutto particolari ma soprattutto da una peculiare risposta alle

reazioni immunoistochimiche.

Proprio l’avvento di queste ultime ha dato l’avvio ad un

susseguirsi di acquisizioni che hanno sovvertito la comune

differenziazione in forme benigne, borderline e maligne. Si è

pervenuti all’odierno riconoscimento di un notevole potenziale

evolutivo e quindi alla classificazione in tumori a basso e ad alto

rischio.

Partendo dalla Letteratura internazionale, particolarmente

ricca, abbiamo dapprima tentato di fare ordine nella vasta gamma di

classificazioni e successivamente abbiamo posto particolare cura nella

identificazione di tutte le caratteristiche anatomopatologiche ed

immunoistochimiche che possono consentire la diagnosi di GIST.

Dopo queste considerazioni d’ordine generale abbiamo fornito

qualche cenno sulla incidenza delle varie localizzazioni riferite da

alcuni autori italiani ed abbiamo portato i dati dell’esperienza maturata

negli ultimi ventidue anni dalla nostra Scuola.

Ci siamo quindi soffermati sulle varie sedi d’insorgenza,

tentando di fare il punto sulla percentuale d’incidenza, sulla

localizzazione, sulla sintomatologia, spesso aspecifica, nonché sulle

possibilità diagnostiche e terapeutiche.


V

A conclusione c’è sembrato importante, proprio in

considerazione del fatto che ad ogni GIST va riconosciuto un

significativo potenziale di evolutività, definirne i criteri prognostici.

Il nostro auspicio è che questa breve monografia possa servire

ad una più corretta disamina delle problematiche connesse al

rinvenimento di un GIST.

Gli Autori

Capitolo 1 Introduzione

Il capitolo della neoplasie stromali del tubo digerente, negli ultimi anni, ha destato notevole interesse per le molteplici problematiche connesse sia alle caratteristiche istopatologiche, che al comportamento biologico.

Questi tumori sono stati a lungo sorgente di confusione e controversie sia riguardo la classificazione, che la linea o le linee di differenziazione.

Anche gli aspetti clinici, diagnostici, terapeutici e prognostici si rivelano spesso particolarmente problematici creando non poche difficoltà interpretative e di strategia chirurgica.

Oggi, accantonata la vecchia definizione di “tumori intestinali di natura mesenchimale”, queste neoplasie sono, secondo la terminologia anglosassone, denominate GIST (GastroIntestinal Stromal Tumors), ovvero tumori che originano dal tessuto stromale della parete intestinale. Tale denominazione si deve a Mazur e Clark che con questo termine, nel 1983, vollero comprendere un gruppo eterogeneo di tumori non epiteliali a cellule epitelioidi o fusate, originati prevalentemente dalla tunica muscolare del tratto gastroenterico. La loro differenziazione, generalmente indirizzata verso la linea mioide o neurale, può rimanere indifferenziata o esprimersi con cellularità mista.

Sono tumori di rara incidenza; basti considerare che i tumori stromali dei tessuti molli si attestano intorno allo 0,7% di tutti i tumori maligni dell’adulto e che i GIST rappresentano il 5,4% dei tumori dell’apparato digerente.

I tumori stromali possono interessare oltre che la parete intestinale anche l’omento, i mesi, il peritoneo parietale ed il retroperitoneo; tali localizzazioni, che incidono in minime percentuali, vanno considerate tali solo quando non abbiano connessione alcuna con la sierosa viscerale.

Considerazioni storiche


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Storicamente i tumori mesenchimali venivano classificati come:

Tumori mesenchimali gastrointestinali

Benigni lipoma leiomioma leiomioblastoma fibroma angioma neurinoma schwannoma benigno

Maligni liposarcoma leiomiosarcoma rabdomiosarcoma fibrosarcoma angiosarcoma schwannoma maligno sarcoma indifferenziato

Golden e Stout nel 1941, ipotizzando che i tumori stromali

derivassero dal muscolo liscio, per convenzione definirono quelli composti da cellule fusate e quindi benigni come leiomiomi o leomiomi cellulari, quelli composti da cellule rotonde come leomiomi epitelioidi o leiomioblastomi o leiomiomi bizzarri ed infine i tumori maligni come leiomiosarcomi o leiomiosarcomi epitelioidi.

Successivamente i tumori stromali sono stati classificati in: ♦ GIST smooth muscle type, benigno ♦ GIST smooth muscle type, borderline ♦ GIST smooth muscle type, maligno ♦ GIST smooth muscle type, variante epitelioide, benigno ♦ GIST smooth muscle type, variante epitelioide,

borderline ♦ GIST smooth muscle type, variante epitelioide, maligno ♦ GIST neural type, maligno ♦ GIST combined smooth muscle-neural type, maligno o

potenzialmente maligno ♦ GIST uncommitted type, maligno o potenzialmente

maligno.


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Nel 1987 McGrath distinse, in base al grading ed all’indice mitotico, i tumori con differenziazione verso le cellule muscolari lisce in tre tipi:

Atipia Indice mitotico

Benigno (leiomioma) nessuna atipia < 2 (x10 HPF)

Maligno a basso grading (borderline)

nessuna atipia presenza di atipie

2-5 (x10 HPF) 6-10 (x10 HPF)

Maligno ad alto grading (leiomiosarcoma)

nessuna atipia presenza di atipie

6-10 (x10 HPF) >10 (x10 HPF)

In realtà differenti sono le argomentazioni a sfavore di

un’origine muscolare: non c’è associazione con alcun tipo di strato muscolare del tratto gastrointestinale e spesso non c’è somiglianza istologica con i classici tumori del muscolo liscio. Inoltre, in più del 40% dei casi, l’immunoistochimica non risulta positiva per markers muscolari e l’analisi ultrastrutturale non evidenzia strutture tipiche di differenziazione muscolare liscia.

Un notevole interesse è stato, di recente, rivolto alle forme caratterizzate da aspetti differenziativi verso le cellule interstiziali di Cajal (ICCs), che sono diffuse tra le strutture del sistema nervoso autonomo (plesso di Auerbach) ed i fasci nervosi e muscolari della parete viscerale.

Le cellule di Cajal, note da oltre cento anni, sono cellule muscolari ad elevata specializzazione (assimilabili alle cellule cardiache del nodo seno-atriale), deputate al controllo della motilità intestinale; queste esprimono il protooncogene c-kit, responsabile della codificazione di un recettore con funzione di tirosinkinasi (CD117) che ha, come suo ligando, un fattore di crescita delle cellule progenitrici (Stem Cell Factor - SCF). L’espressione di questo protooncogene è essenziale durante l’embriogenesi per la proliferazione e migrazione delle cellule primordiali e dei melanoblasti e quindi per lo sviluppo della normale ematopoiesi, per lo sviluppo delle ICC e della loro attività di pacemaker gastrointestinale.

L’attivazione del recettore CD117 comporta la fisiologica maturazione cellulare; la sua mutazione invece favorisce non solo


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l’insorgenza di disordini nella motilità intestinale ma anche l’evoluzione verso forme neoplastiche.

Nei tumori stromali sono stati identificati, come già detto, marcatori cellulari tipici delle ICC come il CD117; queste cellule però sono negative all’antigene CD34 che è invece positivo nei fibroblasti del plesso mioenterico di Auerbach. Nei GIST inoltre sono sempre presenti mutazioni dell’esone 11 del gene c-kit.

Da ciò la proposta di definire i GIST come GIPACT (GastroIntestinal PAce-maker Cell Tumors), proposta che non ha trovato uniformità di consensi in quanto le ICCs non avrebbero solo funzione di pace-maker ma anche di mediatori della trasmissione nervosa enterica: non tutti i GIST infatti hanno caratteristiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali assimilabili alle ICCs.

Suster, nel 1995, propose una classificazione dei tumori stromali in quattro sottogruppi:

• Tumori con buon grado di differenziazione • Tumori stromali gastrointestinali (GIST) • Sarcomi stromali gastrointestinali (GISS) • Tumori indifferenziati

Secondo Kindblom (1998) i GIST originerebbero da una

cellula staminale capace di differenziarsi in un fenotipo ICCs: l’espressione del gene c-kit consentirebbe lo sviluppo delle ICCs e favorirebbe l’attività di pace-maker gastrointestinale da parte di queste cellule, nonché la proliferazione e la migrazione delle cellule germinali primitive e dei melanoblasti.

Al contrario, Sircar (1999) afferma che il termine GIPACT considererebbe come implicita l’attività di pace-maker delle ICCs.

Questo Autore ha quindi proposto la definizione di tumori mesenchimali gastrointestinali (GIMT), basandosi sul fatto che le ICCs sono le uniche cellule dell’intestino c−kit, CD34 e vimentina positive, e classificando i GIMT in:

• Tumori mioidi puri • Tumori a differenziazione schwanniana o neurale • Tumori ad origine dalle ICC


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Rosai ha proposto una classificazione istopatologica, basata su criteri immunoistochimici ed ultrastrutturali, che riconosce quattro gruppi:

• Tumori con differenziazione verso cellule muscolari lisce • Tumori con differenziazione verso cellule nervose • Tumori con differenziazione mista sia in senso muscolare sia in

senso nervoso • Tumori senza differenziazione

I Tumori con differenziazione verso cellule muscolari lisce

presentano immunoistochimica positiva per actina del muscolo liscio (SMA), actina muscolo specifica (HHF35), CD34, vimentina e desmina (DES). All’esame ultrastrutturale sono presenti vescicole pinocitotiche, placche dense subplasmalemmali, microfilamenti citoplasmatici, actina e granuli di glicogeno.

Originanti da cellule muscolari della muscolaris mucosæ, della tunica muscolare della parete intestinale o della parete vasale, essi vanno distinti in forme benigne (un tempo definiti leiomiomi), border-line (un tempo definiti leiomioblastomi) e maligne (un tempo definiti leiomiosarcomi). Queste ultime vanno a loro volta distinte in forme a cellule epitelioidi e forme a cellule fusate (spindle cell).

Questo è l’istotipo di più frequente osservazione (43%). I Tumori con differenziazione verso cellule nervose

presentano, invece, immunoistochimica positiva per NSE (neuron specific enolase), CD34, vimentina, sinaptofisina e per la proteina S-100. L’ultrastruttura è costituita prevalentemente da granuli neurosecretori, da lunghi processi citoplasmatici, somiglianti ad assoni uniti da rudimentali apparati giunzionali, da microtubuli paragonabili ai neurotubuli delle cellule nervose.

Generalmente maligni, questi originano dalle cellule del sistema nervoso autonomo (GANT Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumors), differenziandosi dagli schwannomi gastroenterici (a partenza dalle cellule di Schwann). Sebbene la positività per i markers nervosi suggerisca un tumore di derivazione dal sistema nervoso autonomo, una diagnosi di GANT è possibile solo con l’uso della microscopia elettronica, che evidenzi la presenza di processi cellulari interdigitati e granuli neurosecretori. Peraltro questo gruppo non differisce dagli altri tumori né dal punto di vista macroscopico né istologico né clinico.

Essi rappresentano il 38% dei casi.


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I Tumori con differenziazione sia in senso muscolare sia in senso nervoso sono molto rari e quasi sempre maligni; essi presentano caratteristiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali tipiche di entrambi i gruppi precedentemente descritti.

La loro percentuale di incidenza è del 9%. I Tumori senza differenziazione immunoistochimica ed

ultrastrutturale in senso muscolare o nervoso vengono definiti “uncommitted GIST”.

Essi sono caratterizzati da reazione immunoistochimica positiva per il CD34. Non presentano alcun elemento tale da consentirne la tipizzazione; sono, quasi sempre, maligni.

La loro frequenza è dell’11%.

Caratteristiche morfologiche La morfologia dei GIST è rappresentata da due citotipi

fondamentali: quello a cellule epitelioidi e quello a cellule fusate. Generalmente uno dei due citotipi prevale anche se possono essere presenti nello stesso tumore in eguali proporzioni.

Il citotipo epitelioide caratterizza quei tumori composti da cellule rotonde che possono variare da un quadro monomorfo di piccole cellule (Foto 1-1) ad un quadro di grosse cellule pleomorfe con citoplasma eosinofilo (Foto 1-2).

Inserire foto Capitolo1-foto1 Foto 1-1: GIST della parete gastrica di 10 cm di diametro. Il tumore, al di sotto della muscolaris mucosæ, è costituito da una proliferazione compatta, monomorfa di cellule rotonde ad aspetto epitelioide con scarso stroma interposto. Tali cellule hanno presentato una marcata positività citoplasmatica per c-kit ed una positività plurifocale per CD34 (4X).

Inserire foto Capitolo1-foto2 Foto 1-2: GIST della parete gastrica con noduli peritoneali multipli. Il tumore è formato da grandi cellule rotondeggianti con citoplasma granuloso, eosinofilo ed uno o più nuclei ovalari con evidenti nucleoli, talora disposti eccentricamente, dando così alla cellula un aspetto “mioblastoide”. Le cellule sono risultate diffusamente e marcatamente positive per c-kit (20X).

Alcuni casi hanno una discreta quantità di cellule plurinucleate con nuclei disposti alla periferia, il che conferisce alla cellula un


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aspetto rabdoide. Frequentemente le cellule epitelioidi possono presentare vacuolizzazioni citoplasmatiche (Foto 1-3) che, in condizioni estreme, danno alla cellula un aspetto tipo “signet ring”. L’architettura di questo tipo è data dall’aggregazione cellulare in piccoli gruppi o nidi, separati da uno stroma di collagene fibrillare o denso (Foto 1-4), da raccolte di mucina (Foto 1-5), che talora possono dar luogo alla formazione di microcisti, o da entrambi (collagene e mucina).

Inserire foto Capitolo1-foto3 Foto 1-3: GIST della parete gastrica. Le cellule tumorali, di aspetto epitelioide, presentano frequenti vacuolizzazioni citoplasmatiche che in qualche punto raggiungono dimensioni tali da dislocare il nucleo perifericamente con aspetti che ricordano l’adipoblasto (20X).

Inserire foto Capitolo1-foto4 Foto 1-4: GIST della parete gastrica del diametro di cm 5. Il tumore consiste in una proliferazione monomorfa di cellule fusate disposte in grossi e corti fascicoli. Le cellule sono di medie dimensioni ed hanno un citoplasma granuloso, fortemente eosinofilo e nuclei tozzi, rigonfi, con nucleoli ben evidenti. Presente una mitosi atipica. Le cellule sono risultate marcatamente positive per c-kit e CD34, negative per desmina e actina muscolo specifica (10X).

Inserire foto Capitolo1-foto5 Foto 1-5: GIST della parete gastrica. Le cellule tumorali, di piccole dimensioni e di aspetto epitelioide, sono disposte in cordoni separati da uno stroma che presenta un’abbondante quantità di mucina (10X).

Le cellule fusate hanno un corto citoplasma (a differenza delle cellule fusate dei tumori muscolari che sono molto allungate), scarsamente colorato, con nucleo disposto centralmente. Queste cellule si organizzano in corti fascicoli, che possono assumere un’architettura storiforme (Foto 1-6). Talora si può osservare un’organizzazione a palizzata dei nuclei tale da far pensare ad uno schwannoma. Lo stroma di questo fenotipo è generalmente costituito da collagene fibrillare discretamente vascolarizzato.


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Inserire foto Capitolo1-foto6 Foto 1-6: GIST plurinodulare del duodeno. Le cellule, prevalentemente fusate, presentano un’architettura storiforme. Nell’interstizio extracellulare si evidenziano piccoli aggregati marcatamente eosinofili costituiti da materiale collagene definiti “fibre skeinoidi”. Si ritiene che queste fibre riflettano una differenziazione neurale; in realtà non vi è corrispondenza con la diagnosi ultrastrutturale di GANT (10X).

Un ruolo determinante nella classificazione dei tumori

mesenchimali del tratto gastroenterico riveste l’immunoistochimica. L’algoritmo diagnostico si avvale di un pannello di anticorpi verso antigeni di specificità tissutale quali l’actina muscolo specifica, la desmina, la proteina S-100, verso il CD34 e il CD117.

La diagnosi di tumore muscolare, leiomioma o leiomiosarcoma, è riservata a quei casi marcatamente positivi per l’actina muscolo specifica e/o la desmina e sempre negativi per il CD117. Un limitato numero di casi può presentare focale positività per il CD34 e/o per la proteina S-100.

La diagnosi di tumore nervoso, neurofibroma o schwannoma e forme maligne, è invece riservata a quei casi positivi per la proteina S-100 e negativi per il CD117 e l’actina muscolo specifica. Alcuni casi possono tuttavia presentare focale positività per il CD34.

La diagnosi di GIST va riservata esclusivamente, per la maggior parte dei patologi, a quei casi diffusamente positivi per il CD117 (Foto 1-7, 1-8 e 1-9) e positivi, anche se non diffusamente, per il CD34 (Foto 1-10 e 1-11). In un limitato numero di casi può aggiungersi una focale positività per la proteina S-100 o per l’actina muscolo specifica.

Inserire foto Capitolo1-foto7 Foto 1-7: GIST plurinodulare dell’intestino. Il tumore è prevalentemente formato da cellule epitelioidi che presentano una diffusa positività citoplasmatica per c-kit (20X).

Inserire foto Capitolo1-foto8 Foto 1-8: GIST della parete gastrica. Il tumore risulta formato da cellule fusate marcatamente positive per c-kit (20X).


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Inserire foto Capitolo1-foto9 Foto 1-9: GIST plurinodulare dell’intestino. Il tumore è costituito prevalentemente da cellule epitelioidi disposte in vortici il cui citoplasma è diffusamente positivo per c-kit (10X).

Inserire foto Capitolo1-foto10 Foto 1-10: GIST plurinodulare dell’intestino. Le cellule tumorali disposte in fasci presentano positività citoplasmatica per CD34. (20X).

Inserire foto Capitolo1-foto11 Foto 1-11: GIST della parete intestinale. Le cellule tumorali si aggregano a formare strutture, che mimano i corpuscoli nervosi, separate da abbondante stroma mucoide. Le cellule sono fortemente positive al CD34 (negativi i markers di differenziazione neurale) (10X).

I casi risultati negativi ad ognuno di questi markers (ad

esclusione di qualche caso con focale positività per il CD34) vengono definiti tumori indifferenziati o sarcomi, nel caso in cui la potenzialità maligna sia istologicamente evidente.

L’individuazione del potenziale di malignità di queste neoplasie è sicuramente molto difficile.

La revisione delle casistiche, anche alla luce di queste nuove acquisizioni, ha portato, in occasione del Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop tenutosi a Bethesda il 2 - 3 aprile 2001 a cura del National Institute of Health, alla formulazione di linee guida per la valutazione del potenziale biologico dei GIST.

Essi sono rappresentati dalle dimensioni del tumore e dall’indice mitotico, espresso per 50 campi ad elevato ingrandimento. Non vi è accordo sui punti cutoff.

Di nessun valore prognostico, considerati singolarmente, sono l’elevata cellularità, la necrosi, le modificazioni cistiche, l’atipia nucleare ed il pattern di crescita infiltrativo (Foto 1-12 e 1-13).

Inserire foto Capitolo1-foto12 Foto 1-12: GIST plurinodulare del duodeno. Le cellule tumorali, prevalentemente fusate, infiltrano la parete muscolare (10X).


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Inserire foto Capitolo1-foto13 Foto 1-13: GIST plurinodulare del duodeno. Le cellule tumorali infiltrano la lamina propria (20X).

Nessun GIST può essere etichettato benigno se è presente

come massa clinica. Pertanto è consigliato sostituire il termine benigno con quello

di “tumore a bassissimo rischio” ed il termine maligno con quello di “tumore ad elevato rischio”.

Tenendo conto dei due parametri combinati, dimensioni e mitosi, è stata formulata una suddivisione dei GIST in lesioni a rischio molto basso e lesioni a rischio elevato di malignità.

I tumori con dimensioni inferiori a 2 cm sono considerati a rischio molto basso e difficilmente danno metastasi.

I tumori che misurano più di 5 cm con 50 mitosi x 50 campi ad elevato ingrandimento sono considerati ad alto rischio. Anche i tumori con più di 2 mitosi per 50 campi ad elevato ingrandimento ma a localizzazione nel grosso intestino sono da considerare ad alto rischio. Considerazioni cliniche

Non solo dopo un’accurata valutazione dell’iter diagnostico e del pezzo operatorio ma anche dopo un attento esame istopatologico è difficile definire le caratteristiche biologiche della neoplasia e quindi formulare una prognosi.

Spesso, infatti, piccoli tumori ritenuti benigni per le loro caratteristiche morfologiche e cliniche hanno dato, anche a distanza di molti anni dall’intervento chirurgico, segni di invasione locale, recidive o metastasi.

Statisticamente il potenziale di malignità di questi tumori è particolarmente elevato per le localizzazioni nei tratti distali mentre è solo del 30% per quelle esofago-gastriche.

La difficoltà di una precisa catalogazione isto-patologica

spiega anche la grande variabilità nelle percentuali di incidenza di queste neoplasie nelle varie casistiche.

Per quanto riguarda la sede la loro incidenza è maggiore nello stomaco (60-70%) e nel tenue (20-30%), meno frequente (10%) a livello del colon-retto, del duodeno e dell’esofago.


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A tal proposito, riportiamo le recenti casistiche di alcuni chirurghi italiani:

- Serio (1989) riferisce un’incidenza del 47% nello stomaco, del 35% nel digiuno-ileo, del 12 % nel colon-retto e del 6% nell’esofago.

- Zucchetti (1997) riferisce che in Letteratura i GIST interessano lo stomaco nel 58,2% dei casi, l’intestino tenue nel 20,4%, l’esofago nel 12,2%, il colon nel 7,2% e il retto nel 2%.

- Marrano (1999), in uno studio eseguito su 102 pazienti operati per tumori mesenchimali gastrointestinali, ne ha riscontrati 48 (47%) con localizzazione allo stomaco, 45 (44%) al tenue e 9 (9%) al grosso intestino.

- D’Amato (1999), in un’analisi fatta in Letteratura su 375 casi di GIST, ha fornito il seguente valore percentuale: stomaco 75%, tratto digiuno-ileo 12%, esofago 6%, colon-retto 5%, duodeno 2%. La casistica personale (2001), relativa a 23 casi, riporta le seguenti localizzazioni: stomaco 74%, parete duodenale 17%, prima ansa digiunale 9%.

- Latteri (2001) riferisce in 25 anni una casistica di 30 GIST localizzati per il 70% allo stomaco, per il 16,6% all’ileo, 10% al digiuno e 3,3% al duodeno.

- Ziparo (2002) dalla Letteratura riporta le seguenti percentuali di incidenza: stomaco 47,3%, intestino tenue 35,4%, colon-retto 12%

Inserire foto Capitolo1-Dia1 La sintomatologia e l’esame clinico difficilmente sono

determinanti nella formulazione di una diagnosi corretta (meno del 10% dei casi).

Inserire foto Capitolo1-Dia2

Infatti, nessun sintomo tra quelli riscontrabili (dolore addominale, sanguinamento, massa palpabile, dispepsia,


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dimagrimento, astenia, alterazioni dell’alvo, segni di occlusione e perforazione) può essere considerato patognomonico.

Il sanguinamento è senz’altro il segno più rilevante: presente nel 43% dei casi, può manifestarsi sia in forma di stillicidio con successiva anemizzazione (32%), che in forma acuta con varia estrinsecazione a seconda della sede.

Ma il segno clinico di più frequente riscontro è il dolore addominale (47%), spesso vago e talora di tipo trafittivo.

Possono essere presenti: dimagrimento (40%), astenia (32%), massa palpabile (18%).

Strettamente dipendente dalla sede e dalle dimensioni della neoplasia è la comparsa dei sintomi di occlusione (15%); solo nel 2% dei casi è decritta la perforazione.

In linea di massima, GIST di dimensioni superiori a 5 cm, ad

alto rischio di malignità, sono sintomatici; mentre quelli con diametro medio tra 1,5 +/- 1,1 cm, a basso rischio, sono asintomatici e la loro diagnosi è quasi sempre accidentale.

Il riscontro casuale di GIST avviene con una frequenza che oscilla tra il 22% ed il 41% dei casi: si parla, allora, di “incidentaloma”, o di una vera e propria “serendipity”, riscontrabile prevalentemente in questo tipo di tumori e difficilmente in altre patologie (neoplastiche e non).

L’alta percentuale di reperti occasionali è spesso conseguente all’esecuzione di indagini strumentali.

L’esame radiologico tradizionale e/o l’esame endoscopico, spesso eseguiti in modo del tutto fortuito, rappresentano infatti il momento determinante per la individuazione di queste neoplasie.

La percentuale di diagnosi ottenuta con le suddette indagini è riportata nelle varie casistiche rispettivamente nel 60-70% per lo studio radiologico del tratto digestivo e nell’80-85% per l’esame endoscopico, specie se associato ad una biopsia profonda che consenta la diagnosi istologica preoperatoria.

L’associazione dell’endoscopia allo studio ecografico (ecoendoscopia), nelle forme a localizzazione alta ed in quelle rettali, consente di meglio individuare sede e dimensioni del tumore nonchè la sua estensione nel contesto della parete intestinale ed i suoi rapporti con i visceri contigui.

Anche l’ecografia addominale può fornire elementi di diagnosi e consentire talora la biopsia con ago sottile (FNAB), metodica


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affidabile ed accurata nella valutazione delle lesioni neoplastiche o di eventuali lesioni metastatiche.

La tomografia computerizzata (specialmente la TC spirale) può a sua volta dimostrarsi utile per una corretta diagnosi, sia per quanto riguarda la sede (75-90% di attendibilità) che la natura della lesione (35-55% di attendibilità).

Risultati sovrapponibili si ottengono con la risonanza magnetica, con il vantaggio di una minore invasività.

Del tutto occasionalmente, oggi, si impiega l’arteriografia; la scintigrafia con emazie marcate è utile in caso di emorragie acute di natura incerta.

Essendo i GIST neoplasie radioresistenti e non

chemiosensibili, l’asportazione chirurgica si configura come il trattamento d’elezione nel 68-90% dei casi.

Una resezione endoscopica, tra l’altro inattuabile nella maggior parte dei casi, non è consigliabile, vista la localizzazione sottomucosa di questi tumori, sia per ragioni oncologiche che per l’elevato rischio di perforazione.

Pertanto, le tecniche chirurgiche più impiegate sono: ♦ Resezione a losanga della parete per i tumori piccoli: da

praticare, comunque, a distanza di sicurezza dal margine tumorale, onde evitare che un’escissione chirurgica incompleta sia causa di recidive locali.

♦ Asportazione parziale o totale dell’organo sede di neoplasie più voluminose. Questi interventi, per estrema prudenza estesi ai linfonodi di I livello, non prevedono linfoadenectomie allargate, anche perché la diffusione di queste neoplasie avviene squisitamente per via ematogena. Le lesioni ripetitive vengono comunemente riscontrate al fegato, all’omento ed al sistema scheletrico.

Le terapie complementari, talora proposte per il trattamento dei GIST ad alto rischio di malignità e delle loro metastasi, non hanno fornito i risultati sperati.

Tanto la radioterapia esterna ad alte dosi (50-60 Gy) e la brachiterapia con Iridio, che la polichemioterapia con Adriamicina e Ifosfamide e la chemioterapia con Doxorubicina, non hanno infatti migliorato la sopravvivenza a distanza. Questa a cinque anni si attesta sul 35-47% dei casi trattati con queste terapie.


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La sopravvivenza specifica per i GIST ad elevato rischio di malignità, riportata in Letteratura, è del 69% ad un anno, del 38-44% a tre anni e del 29-35% a cinque anni; la sopravvivenza media è di 60 mesi nei pazienti con malattia primitiva, di 19 mesi in presenza di metastasi e di 12 mesi dopo recidiva locale.

Di recente è stato proposto il trattamento delle lesioni metastatiche e dei GIST non trattabili chirurgicamente con un inibitore della tirosinkinasi l’Imatinib mesilato, alla dose di 400-600 mg al dì per os, in grado di bloccare sul recettore della tirosinkinasi il sito per l’ATP, agendo quindi sull’alterazione biomolecolare che sta all’origine della neoplasia.

I primi risultati riferiti da George (2002) e Dagher (2002), che riportano una risposta media positiva superiore al 60%, anche se con qualche effetto collaterale (ritenzione idrica, edema periorbitale, nausea, diarrea, alterazione della funzionalità epatica, rash cutaneo), sembrano rivoluzionare il trattamento di una lesione a rapida evoluzione ed esito infausto. Un ulteriore studio clinico condotto da Demetri (2002) riporta una percentuale di risposte positive (regressione della massa tumorale e delle lesioni ripetitive o quanto meno stabilizzazione della malattia) nell’81,6% dei casi trattati, ottenuta già dopo un tempo mediano di trattamento di dodici settimane.


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Casistica

Abbiamo voluto rivedere la nostra casistica degli ultimi ventidue anni (1980 – 2002) durante i quali sono stati osservati 26 pazienti portatori di neoplasie dell’apparato digerente, diagnosticate come tumori stromali e che, alla luce delle moderne acquisizioni, sono state riclassificate come GIST: 1 era localizzato all’esofago (3,84%), 12 allo stomaco (46,15%), 4 al duodeno (15,38%), 6 al tratto digiuno-ileale (23,10) e 3 al retto (11,53%).

I pazienti erano 16 di sesso maschile (61,5%) e 10 (38,5%) di sesso femminile; la loro età era compresa tra i 41 e gli 82 anni (età media: 55,4 anni).

Generalmente la diagnosi è stata posta dopo esame endoscopico o, specie per i tumori del tratto digiuno-ileale, radiologico, eseguiti in conseguenza di un episodio doloroso (61,5%) o emorragico (53,8%) o in seguito ad una anemizzazione di dubbia origine (42%). Frequente è stata anche l’astenia (42%); con minore incidenza si sono riscontrate: una massa palpabile (23% dei casi) e le complicanze occlusiva (11,5%) e perforativa (3,8%).

L’atteggiamento terapeutico è stato determinato, oltre che dall’esito delle indagini strumentali, dalle condizioni generali dei pazienti, dall’entità del quadro clinico, che li aveva portati alla nostra osservazione, e, infine, dalla aspettativa di vita degli stessi.

L’unico caso di tumore esofageo, con doppia localizzazione al terzo medio ed al terzo inferiore entrambe di piccole dimensioni, interessava un paziente di età avanzata e portatore di gravi patologie associate. I caratteri di benignità, formulati in base ai dati forniti dalle indagini strumentali e dall’esame bioptico, ci hanno indotto ad un atteggiamento di vigile attesa con monitoraggio periodico della neoplasia.

Nei dodici pazienti portatori di GIST dello stomaco, tutti localizzati in sede antrale, abbiamo in genere praticato una ampia gastrectomia subtotale; solo in tre casi, con neoplasia peduncolata endocavitaria, abbiamo preferito l’escissione a losanga della sede d’impianto, allargata a tessuto sicuramente indenne.

Dei quattro pazienti portatori di lesioni del duodeno, in un caso, vista la vicinanza alla papilla di Vater e l’età piuttosto avanzata del paziente, ci siamo limitati alla escissione a losanga della parete del viscere interessata dalla neoplasia, pur nel rispetto di ampiezza dei margini di sezione. Negli altri tre pazienti, tutti con localizzazione alla terza porzione duodenale, abbiamo fatto ricorso a resezione del tratto


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interessato; la mobilità dei monconi ci ha consentito la ricostruzione della continuità intestinale mediante anastomosi termino-terminale.

Anche nei sei casi di neoplasia digiuno-ileale, di cui due originantesi a breve distanza dal Treitz, abbiamo fatto ricorso a resezioni parziali di intestino, estese sia a monte che a valle della neoplasia per un tratto non inferiore a 5 cm.

Infine, dei tre pazienti portatori di neoformazione del retto, preventivamente studiati anche con eco-endoscopia per valutare l’estensione intraparietale e per escludere un qualche interessamento extra-luminale, due sono stati sottoposti ad escissione locale della neoplasia per via transanale; il terzo, portatore di neoplasia con caratteristiche di lesioni ad alto rischio di malignità, è stato sottoposto ad amputazione secondo Miles.

In nessuno dei nostri operati ci siamo prefissi estese dissezioni linfonodali, in considerazione della tendenza di queste neoplasie alla diffusione per via ematica.

Preoperatoriamente e nell’immediato periodo postoperatorio i pazienti sono stati accuratamente monitorati e sottosti a profilassi antibiotica con cefalosporine (ceftriaxone) o con chinolonici (levofloxacina). Nei casi a localizzazione duodenale o digiunale prossimi al Treitz, in previsione del trauma che il pancreas avrebbe potuto subire in corso di intervento, abbiamo ritenuto opportuno impiegare inibitori delle proteasi o gabesato mesilato, iniziati 24 ore prima dell’intervento e protratti per almeno 72 ore.

Tutti i pazienti sono chirurgicamente guariti e sono stati dimessi in tempi e con modalità del tutto normali. Essi sono stati indirizzati ad un protocollo di follow-up, ogni sei mesi per i primi due anni e, successivamente, ogni anno per almeno altri tre.

Due pazienti, operati con escissione a losanga rispettivamente per GIST dello stomaco e del duodeno, hanno sviluppato a distanza di trentasei e quarantadue mesi dall’intervento chirurgico una recidiva (7,6%). In entrambi abbiamo ritenuto opportuno procedere ad un second look rispettivamente mediante gastrectomia totale e duodenocefalopancreasectomia. Nei pazienti, che non si sono sottratti al follow-up, non si è avuta, finora, ripresa di malattia.

Nei due pazienti deceduti, rispettivamente dopo quattordici e ventidue mesi dall’intervento chirurgico, la causa di morte era da attribuire non alla malattia neoplastica ma alla cardiopatia di cui erano portatori.


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GIST Paziente Sex Età Trattamento Follow-up Esito Esofago P.R. ♂ 82 Controllo periodico 14 mesi Dec. Stomaco C.L. ♀ 43 Gastrectomia subtotale 60 mesi Stomaco A.F. ♂ 48 Gastrectomia subtotale 48 mesi Stomaco C.G. ♂ 67 Escissione a losanga 22 mesi Dec. Stomaco P.B. ♀ 54 Gastrectomia subtotale 60 mesi Stomaco C.D. ♂ 49 Gastrectomia subtotale 36 mesi Stomaco S.O. ♂ 62 Gastrectomia subtotale 84 mesi Stomaco T.R. ♂ 55 Gastrectomia subtotale 24 mesi Stomaco G.B. ♂ 59 Escissione a losanga 12 mesi Sosp. Stomaco P.I. ♀ 46 Escissione a losanga 36 mesi Rec. Stomaco L.R. ♂ 51 Gastrectomia subtotale 6 mesi Stomaco C.S. ♀ 45 Gastrectomia subtotale 58 mesi Stomaco B.M. ♂ 53 Gastrectomia subtotale 30 mesi Sosp. Duodeno A.C. ♂ 54 Resezione duodenale 24 mesi Duodeno P.A. ♀ 59 Resezione duodenale 9 mesi Sosp. Duodeno A.A. ♂ 75 Escissione a losanga 42 mesi Rec. Duodeno B.D. ♂ 60 Resezione duodenale 36 mesi Digiuno L.N. ♂ 55 Resezione digiunale 72 mesi Digiuno F.P. ♂ 58 Resezione digiunale 24 mesi Ileo E.M. ♀ 51 Resezione ileale 10 mesi Sosp. Ileo P.E. ♀ 53 Resezione ileale 84 mesi Ileo L.A. ♀ 59 Resezione ileale 60 mesi Ileo T.D. ♂ 50 Resezione ileale 72 mesi Retto C.D. ♀ 41 Escissione transanale 24 mesi Sosp. Retto U.A. ♂ 51 Escissione transanale 48 mesi Retto S.E. ♀ 61 Amputazione addominoperineale 72 mesi

Casistica

Inoltre abbiamo avuto modo di osservare un caso di tumore stromale diffuso ad un ampio tratto digiunale ed al meso e due casi a localizzazione retroperitoneale. Il primo paziente è stato trattato con resezione del tratto intestinale interessato, ponendo particolare cura alla escissione del ventaglio mesenterico sino alla sua radice. Negli altri due pazienti abbiamo eseguito un meticoloso isolamento della massa e quindi la sua asportazione.


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Capitolo 2 I GIST DELL’ESOFAGO

Descritti da Johnston (1953), i tumori stromali esofagei sono

stati oggetto della prima rilevazione statistica ad opera di Placta (1962) che, su una serie di autopsie eseguite in cinquanta anni, ne ha riferito una incidenza pari allo 0,25%.

Nelle varie casistiche essi rappresentano lo 0,5-2% di tutte le neoplasie esofagee nonchè il più frequente tumore benigno di questo organo.

Inserire foto Capitolo2-Dia1 Incidenza percentuale dei GIST dell’esofago.

Con maggiore frequenza (62% dei casi) sono riscontrabili nel

terzo inferiore, nel 25% nel terzo medio e nel restante 13% nel terzo superiore.

Non interessano con particolare frequenza alcuna fascia di età, anche se è stata descritta una certa prevalenza nella IV decade di vita; insorgono più precocemente nel sesso maschile (tra i 20 e i 50 anni) che in quello femminile (oltre i 60 anni), con un rapporto M:F=3:1.

Anatomia patologica

In sede esofagea le neoplasie muscolari, leiomiomi e leiomiosarcomi, hanno un’incidenza tre volte maggiore rispetto ai GIST, che presentano una prognosi nettamente più sfavorevole.

Questo tipo di neoplasia si presenta generalmente come una formazione singola intramurale (95% dei casi), ovale o rotondeggiante, ben circoscritta, con diametro maggiore compreso tra i 3 e i 10 cm. Sono state tuttavia descritte anche neoformazioni giganti con diametro superiore a 10 cm.

Accrescendosi, possono guadagnare gli strati extramurali dell’organo con conseguente formazione di uno pseudo-diverticolo.


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Solo nell’1-2,6% dei casi possono essere osservate formazioni intraluminali di aspetto polipoide. Nel 2% infine i GIST possono avere sviluppo mediastinico.

Si osservano con una frequenza percentuale del 1,9% lesioni multiple ovvero tumefazioni leiomiomatose ben definite, comprese in una pseudocapsula e facilmente enucleabili.

Forma meno frequente (0,5%) è rappresentata dalla leiomiomatosi, costituita da un ispessimento della muscolatura esofagea nel cui contesto è possibile rinvenire 2 - 3 neoplasie isolate o, più spesso, formazioni irregolari e confluenti che sovente hanno forma a ferro di cavallo. Ancora più raramente sono stati descritti casi di lesioni diffuse a tutta la muscolatura liscia dell’esofago.

La neoformazione, sempre ricoperta da mucosa normale o con qualche erosione, presenta superficie liscia o finemente nodulare, con margini regolari ed è di consistenza duro-elastica. Al taglio presenta colorito grigio-biancastro o giallastro con aree di calcificazione (1,8% dei casi).

Sintomatologia

Nonostante la metà dei pazienti sia asintomatica, tale patologia può manifestarsi con disfagia (47%), a carattere intermittente ed ingravescente; dolore (45%) descritto come un vago fastidio o, talvolta, come una sensazione di pressione dolorosa in sede retrosternale ed epigastrica; pirosi (40%). Più rare sono la perdita di peso (24%) ed il sanguinamento (18%), dovuto generalmente all’ulcerazione della mucosa, la calcificazione (1,8-4%) e, per le forme benigne, la trasformazione maligna (0,24%).

Nel caso di voluminose lesioni a sviluppo mediastinico è possibile la comparsa di sintomi respiratori: tosse e dispnea, legati alla compressione sull’albero tracheobronchiale.

La durata di queste manifestazioni è varia: più di 5 anni nel 30% dei pazienti, tra i 2 e i 5 anni in un altro 30%, meno di 2 anni (in media 11 mesi) nel restante 40%.



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In presenza di lesioni multiple è da ricercare l’eventuale associazione con la nefropatia, la cataratta e la sordità neurogenica (sindrome di Alport) che riconosce una eredità autosomica dominante con penetranza variabile secondo il sesso.

Diagnosi

La radiografia del torace può evidenziare l’eventuale allargamento dell’ombra mediastinica (per la presenza di una opacità rotondeggiante, a margini netti, talora caratterizzata da fini calcificazioni).

L’ esofagografia e/o l’esofagoscopia, per la loro elevata sensibilità diagnostica, rappresentano le indagini di prima istanza.

Lo studio radiologico, infatti, dà della neoplasia un’immagine laterale, come di una mezza luna a margini ben delineati. La porzione di esofago posta immediatamente al di sopra della neoplasia può presentarsi più o meno dilatata, in rapporto alle dimensioni della massa; la motilità di tutta la parete è generalmente conservata (Foto 2-1). Caratteristica è considerata l’immagine “a binario” per sdoppiamento della colonna di bario (Foto 2-2).

Si possono, inoltre, evidenziare alcune condizioni associate, come l’ernia jatale, l’acalasia, il diverticolo esofageo ed il cancro esofageo.

Inserire foto Capitolo2-foto1 Foto 2-1 Esofagografia: presenza di neoformazione con immagine a mezzaluna e lieve dilatazione a monte.

Inserire foto Capitolo2-foto2 Foto 2-2 Esofagografia: Immagine “a binario”.

Lo studio endoscopico permette la visione diretta della

neoplasia e specialmente della mucosa che la ricopre (Foto 2-3), consentendone anche l’eventuale biopsia con ago sottile. Tuttavia tale procedura non sarebbe sempre consigliabile in quanto possibile causa


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di una reazione flogistica che potrebbe rendere difficoltosa la successiva enucleazione della neoplasia.

Inserire foto Capitolo2-foto3 Foto 2-3 Esofagoscopia: presenza di lesione aggettante nel lume e ricoperta da mucosa normale.

Proprio le immagini endoscopiche hanno consentito a Lewis e

Maxfield di descrivere quelle che vengono unanimemente riconosciute come caratteristiche tipiche:

♦ integrità della mucosa sovrastante, ♦ protrusione di vario grado del tumore o dei tumori nel lume, ♦ frequente restringimento del lume, ♦ mobilità della neoplasia.

L’ ecoesofagoscopia (Foto 2-4 e 2-5) ed eventualmente la TC e la RM completano la definizione diagnostica.

Inserire foto Capitolo2-foto4 Foto 2-4 Ecoesofagoscopia: GIST dell’esofago localizzato al terzo medio.

Inserire foto Capitolo2-foto5 Foto 2-5 Ecoesofagoscopia: GIST del terzo distale dell’esofago parzialmente occupante il lume, la mucosa soprastante appare normale.

Terapia

L’orientamento terapeutico è sempre strettamente correlato alla sede, alla estrinsecazione e soprattutto alle dimensioni della neoplasia nonchè alle condizioni generali dei pazienti.

Nel caso di lesioni peduncolate, specie se piccole (fino a 2 cm) ed in pazienti ad alto rischio, se ne può tentare la rimozione endoscopica.

L’enucleazione del tumore per via toracoscopica o, se necessario, per via transtoracica (intervento eseguito per la prima volta da Oshawa nel 1933) mantiene la sua validità per le neoformazioni di


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piccole dimensioni, sicuramente etichettate a basso rischio, dopo circostanziata diagnosi istopatologica su agobiopsia.

Negli altri casi si deve necessariamente fare ricorso alla resezione del tratto di esofago sede della neoplasia sempre per via toracotomica. In quest’ultima evenienza la toracotomia destra va riservata alle localizzazioni del terzo superiore e medio del corpo esofageo, mentre la toracotomia sinistra alle localizzazioni del terzo inferiore.

In caso di lesioni prossime al giunto esofago-gastrico, per neoplasie con diametro non superiore a 8 cm o a crescita ad anello, ma soprattutto in caso di esofago che facilmente possa essere attratto in addome, l’intervento ideale è rappresentato dalla resezione esofagea per via laparotomica con anastomosi esofago-gastrica.

Se il GIST è associato ad altre affezioni, queste vanno trattate in unico tempo.


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Capitolo 3 I GIST DELLO STOMACO

Il primo caso di tumore stromale dello stomaco riportato in Letteratura è quello descritto nel 1898 da Steiner. Successivamente si occuparono della caratterizzazione di questo tipo di neoplasia molti Autori: Basile (1941), Meissner (1944), Palmer (1951), Borow (1955), Kay (1964), Stout (1962), Sustelle (1965), Hart (1967).

I GIST dello stomaco, rappresentano lo 0,5-6% di tutti i tumori gastrici.

La sede più frequente del tumore è quella antro-pilorica (70%), cui fanno seguito le localizzazioni al corpo (15%), al cardias (10%) ed al fondo (5%).

Inserire foto Capitolo3-Dia1 Incidenza percentuale dei GIST dello stomaco.

Si manifestano prevalentemente nei soggetti in età compresa

tra la quarta e la sesta decade di vita e, soprattutto, nel sesso maschile (M:F=4:1).

Anatomia patologica

Essi si presentano, nel 90% dei casi, come neoformazioni uniche, sessili, di forma rotondeggiante, piriforme o ovalare, con uno sviluppo, rispetto alla tunica da cui originano, sottomucoso (72%), sottosieroso (4,3%), intraparietale (23%). Raramente possono accrescersi sia all’interno che all’esterno del lume (0,7%) (“tumori a clessidra”), talora si presentano come tumori peduncolati (allungati a pera, a fungo o a clava).

I tumori sessili, rappresentati spesso da noduli ben circoscritti con volume variabile da quello di una lenticchia a quello di una testa di feto (fino a 12x10 cm di diametro e 700 gr di peso), presentano una base di impianto ampia e possono, talora, occupare tutto l’antro


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escluso il piloro. In quest’ultima sede generalmente assumono forma anulare.

Caratterizzati da una superficie lobulata o, talvolta, bernoccoluta sono ricoperte da mucosa normale o, più spesso, ulcerata.

Le forme peduncolate sono prevalentemente uniche e le ulcerazioni della mucosa che le ricopre sono poco frequenti. Dotate generalmente di un peduncolo molto lungo (3,5-10 cm), se a sviluppo endoluminale possono dare invaginazione intermittente per incarceramento del tumore nel piloro. Le lesioni a sviluppo esofitico, possono sembrare del tutto indipendenti dallo stomaco e come appartenenti ad organi contigui, con i quali spesso contraggono tenaci aderenze.

Generalmente di consistenza duro-fibrosa possono andare incontro a degenerazione cistica per l’instaurarsi di focolai emorragici o di necrosi colliquativa e divenire di consistenza molle-elastica.

Di rara osservazione è la triade di Carney, caratterizzata dalla presenza di un cosiddetto leiomioblastoma (denominato da Stout già nel 1962 “leiomioma bizzarro”) associato in modo sincrono o metacrono all’amartocondroma polmonare ed al paraganglioma extrasurrenalico.

Sintomatologia

La sede d’insorgenza e l’iniziale accrescimento intramurale dei GIST non determinano alcuna sintomatologia e pertanto la diagnosi precoce risulta pressochè impossibile.

Inserire foto Capitolo3-Dia2 Con il progressivo aumento di volume può insorgere una

sintomatologia dispeptica del tutto aspecifica: senso di tensione epigastrica post-prandiale (51%), nausea ed inappetenza (46%), pirosi ed eruttazioni (38%), digestione lunga e laboriosa (35%). Successivamente può intervenire dolore epigastrico (27%), più o meno intenso, indipendente dai pasti, aperiodico, spesso farmaco-resistente, irradiantesi a volte agli ipocondri e al dorso.


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Il vomito (21%), generalmente solo di tipo alimentare, è frequente nelle forme a sviluppo endogastrico prossime al piloro. Anche in quelle a sviluppo esogastrico, di dimensioni molto ragguardevoli, tale sintomo può essere presente.

Le forme a sviluppo endoluminale, inoltre, a causa delle erosioni della mucosa, danno spesso come primo segno una emorragia (20%) più o meno grave o un ripetuto sanguinamento. Anche le lesioni necrotiche, determinate da trombosi parziale o, nelle forme peduncolate, da torsione del peduncolo possono essere causa di emorragie o sanguinamenti. Lo stato anemico che ne consegue è responsabile della frequente astenia.

Le forme a sviluppo esogastrico, spesso misconosciute per lungo tempo, possono raggiungere ragguardevoli dimensioni, tali da renderli palpabili attraverso la parete addominale; essi spesso sono responsabili di fenomeni compressivi.

Tumori a lenta progressione, i GIST gastrici possono andare incontro a calcificazione (7%), a degenerazione sarcomatosa (12%).

Diagnosi

A causa della sintomatologia aspecifica è facile desumere come in oltre il 4% dei casi i GIST dello stomaco rappresentano un riscontro occasionale in corso di indagini radiologiche o endoscopiche.

Specie per le forme endoluminali l’esame radiologico è spesso dirimente in quanto fornisce immagini caratteristiche: difetti di riempimento di forma rotondeggiante, dai limiti netti e regolari (Foto 3-1, 3-2 e 3-3). In corrispondenza del tumore la peristalsi è ridotta ma lo svuotamento gastrico resta normale ed il profilo delle curve gastriche non è alterato. La gastrectasia è di raro riscontro.

Inserire foto Capitolo3-foto1 Foto 3-1 Radiografia dello stomaco: in sede prepilorica presenza di grosso difetto di riempimento di forma alquanto irregolare. In scopia la peristalsi risulta ridotta.

Inserire foto Capitolo3-foto2 Foto 3-2 Radiografia dello stomaco: in sede antrale presenza di neoformazione a sviluppo sottomucoso. La mucosa soprastante appare ulcerata.


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Inserire foto Capitolo3-foto3

Foto 3-3 Radiografia dello stomaco: in sede antrale voluminoso difetto di riempimento a contorni lisci e regolari, scomparsa del disegno plicale.

Le neoplasie a sviluppo esogastrico possono invece essere

denunciate da generici segni di compressione ab estrinseco. Come per l’esofago, l’esame gastroscopico consente di

definire, oltre alla sede ed alle dimensioni delle neoformazioni, segni specifici della presenza di un tumore stromale: integrità della mucosa, protrusione nel lume, mobilità della neoformazione sui piani sottostanti (Foto 3-4, 3-5 e 3-6).

Inserire foto Capitolo3-foto4 Foto 3-4 Gastroscopia: Presenza di neoformazione ricoperta da mucosa integra. Con opportune manovre la neoplasia appare mobile sui piani sottostanti.

Inserire foto Capitolo3-foto5 Foto 3-5 Gastroscopia: Presenza di neoformazione ricoperta da mucosa con microulcerazioni. Le pliche perilesionali appaiono ipertrofiche.

Inserire foto Capitolo3-foto6 Foto 3-6 Gastroscopia: Presenza di grossa neoformazione ricoperta da mucosa ampiamente ulcerata e facilmente sanguinante.

L’ ecoendoscopia si rivela particolarmente utile nel definire la

presenza e soprattutto l’estensione della neoplasia nell’ambito degli strati della parete fornendone un mappaggio particolarmente accurato (Foto 3-7, 3-8, 3-9 e 3-10).

Inserire foto Capitolo3-foto7 Foto 3-7 Esame ecoendoscopico dello stomaco: mappaggio della neoplasia nell’ambito degli strati della parete gastrica.


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Foto 3-8 Esame ecoendoscopico dello stomaco: GIST dell’antro gastrico, presenza di grossa ulcerazione della mucosa.


Foto 3-9 Esame ecoendoscopico dello stomaco: GIST localizzato nella sottomucosa.


Foto 3-10 Esame ecoendoscopico dello stomaco: GIST della parete gastrica posteriore a sviluppo esofitico.

L’ecografia e la TC spirale rappresentano oggi il

completamento dello studio dei GIST più voluminosi perché permettono di definirne le caratteristiche strutturali ed i loro rapporti con i visceri contigui.

Terapia

La terapia chirurgica è l’unica che dà garanzie di successo e varia a seconda della sede e del tipo di tumore.

Per le forme peduncolate a sviluppo endogastrico, di dimensioni limitate, può essere senz’altro proposta la resezione per via endoscopica.

La semplice escissione per via gastrotomica (Foto 3-11, 3-12 e 3-13) è consigliabile per le lesioni di piccolo calibro o in pazienti molto anziani ed a rischio.

Questo tipo di intervento è oggi eseguibile anche per via videolaparoscopica, assicurando al paziente tutti i vantaggi di una mancata laparatomia (assenza di dolore postoperatorio, minima percentuale di complicanze, precoce ripresa dell’alimentazione e della deambulazione, tempi di degenza estremamente limitati, ripresa dell’attività fisica in tempi brevi, eccellenti risultati estetici).



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Foto 3-11 Gastrotomia attraverso la quale viene estratta una neoformazione ricoperta da mucosa finemente ulcerata.

Inserire foto Capitolo3-foto12 Foto 3-12 Pezzo operatorio.

Inserire foto Capitolo3-foto13 Foto 3-13 Pezzo operatorio aperto.

In tutti gli altri casi è necessario fare ricorso ad interventi

ampiamente demolitivi (Foto 3-14, 3-15, 3-16, 3-17 e 3-18): resezioni gastriche più o meno ampie riservando la gastrectomia totale alle forme di maggiori dimensioni, multiple o nel sospetto di un alto rischio di malignità.

Inserire foto Capitolo3-foto14 Foto 3-14: Ampia resezione gastrica: la regione antrale appare occupata da una neoformazione di forma grossolanamente sferica.

Inserire foto Capitolo3-foto15 Foto 3-15: Al taglio del pezzo appare il tipico aspetto lobulato di colorito grigio roseo; la mucosa soprastante è di aspetto normale.

Inserire foto Capitolo3-foto16 Foto 3-16: Particolare del pezzo operatorio.

Inserire foto Capitolo3-foto17 Foto 3-17: Ampia resezione gastrica: l’antro gastrico appare deformato per la presenza di una neoformazione di forma ovalare.



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Foto 3-18: Pezzo operatorio aperto: la mucosa circostante presenta pliche convergenti ed ipertrofiche.


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Capitolo 4

I GIST DEL DUODENO

Nel 1935 Hoffmeister per primo osservò questo particolare tipo di neoplasia. Dopo di lui altri Autori si sono interessati dell’argomento: Elliot (1951), Baumel (1955), River (1956), Albot (1956), Dahl (1957).

La localizzazione dei GIST a carico del duodeno è un evento poco frequente (0,3% di tutti i tumori del tratto digestivo; 0,015% dei tumori maligni autopticamente riscontrati). Tuttavia in tale sede essi rappresentano il 17% delle neoplasie maligne.

La seconda porzione del duodeno rappresenta il sito di insorgenza più frequente (45,6%), a questo fanno seguito la terza porzione (38%), la quarta (14,2%) ed infine il bulbo (2,2%).

Essi vanno distinti in tumori sopravateriani (31%), tumori perivateriani (50%) e tumori sottovateriani (19%).

Inserire foto Capitolo4-Dia1 Incidenza percentuale dei GIST del duodeno.

Il 69% dei pazienti affetti da questa patologia ha età compresa

tra i 50 e i 70 anni. Non sembra a tutt’oggi che esista alcuna prevalenza in un sesso piuttosto che nell’altro (M:F=1:1).

Anatomia patologica Generalmente si tratta di una neoformazione unica, spesso di

dimensioni ragguardevoli (fino a 10 cm), di forma ovalare o rotondeggiante, a margini netti e facilmente distinguibile dalle tuniche della parete dell’organo. Ha consistenza da molle a duro-lignea, generalmente duro-elastica; il colorito è roseo-grigiastro.

Raramente sono riscontrabili le varietà telangectasica e calcifica.

A seconda, poi, dei rapporti che contrae con le varie tuniche della parete dell’organo la neoplasia può essere:


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- a sviluppo sottomucoso (57%): sono le neoplasie che raggiungono le dimensioni più significative. Si presentano ricoperte da mucosa normale o più o meno gravemente ulcerata e possono gradualmente guadagnare il lume duodenale obliterandolo;

- a sviluppo intramurale (28%): generalmente sono di piccole dimensioni e pertanto rappresentano un riscontro accidentale;

- a sviluppo sottosieroso (15%): sono le neoformazioni a prognosi peggiore tanto per lo sconfinamento extraluminale del tumore quanto per l’erosione che esse determinano sulla stessa sierosa con conseguente emoperitoneo o perforazione. Sintomatologia

Anche per i tumori localizzati in sede duodenale la sintomatologia è del tutto aspecifica e caratterizzata da dolore (30%) e dispepsia (10%) dovuti generalmente a fenomeni irritativi, simili a quelli dell’ulcera peptica.

L’emorragia è il sintomo più frequente ed è spesso l’unica manifestazione di una neoplasia già ben sviluppata; essa è dovuta a fenomeni di necrosi centrale del tumore, seguiti dall’erosione e dall’ulcerazione della mucosa. Può causare episodi, isolati o ripetuti, di melena (56,6%) o, meno frequentemente, di ematemesi (15%).

Le altre manifestazioni cliniche sono conseguenti a complicanze: vomito (10%) nelle forme a sviluppo endoluminale, disturbi della canalizzazione (1%) dovuti, in particolare nelle forme peduncolate, ad invaginazione della stessa neoplasia.

L’ittero (2%) può insorgere nelle localizzazioni peri-vateriane, l’emoperitoneo (2%) nelle forme a sviluppo extraluminale.

Anche in questa sede per le forme a basso rischio è possibile la trasformazione sarcomatosa (15%).

Talora i GIST del duodeno possono essere associate a sindromi geneticamente determinate interessanti diffusamente l’apparato digerente (poliposi familiare, sindrome di Gardner, sindrome di Lynch, sindrome di Turcot o altre sindromi multiendocrine).


Diagnosi


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L’esame radiologico e quello endoscopico sono, anche in questa sede, fondamentali per una diagnosi corretta.

Nel caso di neoplasie endoluminali l’esame contrastografico infatti consente di evidenziare, così come per le lesioni gastriche, difetti di riempimento di forma rotondeggiante, dai limiti netti e regolari, lesioni della mucosa sovrastante e una dilatazione, più o meno modesta, del tratto a monte della stenosi (Foto 4-1, 4-2).

Nelle neoplasie a sviluppo extraluminale possono invece essere apprezzati i segni da compressione ab estrinseco o alterazioni del profilo duodenale.

Inserire foto Capitolo4-foto1 Foto 4-1 Radiografia dell’apparato digerente: la terza porzione duodenale appare occupata da neoformazione aggettante nel lume.

Inserire foto Capitolo4-foto2 Foto 4-2 Radiografia dell’apparato digerente: a forte riempimento si nota l’atteggiamento stenotico della sede della neoplasia e la dilatazione a monte.

L’ esame endoscopico consente di definire l’esatta sede e le

dimensioni delle neoformazioni, le loro caratteristiche macroscopiche (protrusione della neoplasia, integrità della mucosa e, con delicate manovre, la sua mobilità sui piani sottostanti), nonché gli eventuali rapporti di contiguità con la papilla di Vater, notizie indispensabili per impostare una ottimale condotta terapeutica (Foto 4-3, e 4-4).

Inserire foto Capitolo4-foto3 Foto 4-3 Duodenoscopia: presenza di neoformazione aggettante nel lume duodenale.


Foto 4-4 Duodenoscopia: neoformazione duodenale ricoperta da mucosa ulcerata.


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Anche in questa localizzazione l’ecoendoscopia, condotta con particolare accuratezza, può definire nei dettagli il profilo della neoplasia e i suoi rapporti con i vari strati della parete (Foto 4-5).

Questa indagine completa le informazioni ottenute mediante ecografia: massa ipo o iperecogena con aree anecogene riferibili a zone di disfacimento necrotico del tumore.

Inserire foto Capitolo4-foto5 Foto 4-5 Ecoendoscopia: neoformazione ipoecogena, omogenea, occupante gli strati superficiali della parete duodenale.

Utile si può rivelare un’ulteriore precisazione diagnostica

mediante TC spirale, soprattutto per le forme maligne a sviluppo extraluminale, in cui si possono definire nei dettagli l’eventuale infiltrazione delle strutture contigue e le lesioni ripetitive. Terapia

La terapia chirurgica più opportuna è strettamente dipendente

dalle dimensioni e dal sito di insorgenza della neoplasia. Solo per lesioni di modeste dimensioni, non prossime alla

papilla ed a bassisimo rischio di malignità può essere proponibile la semplice escissione del tumore (Foto 4-6 e 4-7), mediante incisione a losanga longitudinale, insieme ad una porzione di tessuto sano circostante e successiva sutura trasversale secondo Mikulitz.

Inserire foto Capitolo4-foto6 Foto 4-6: Terza porzione duodenale: presenza di neoformazione peduncolata di forma rotondeggiante.

Inserire foto Capitolo4-foto7 Foto 4-7: Pezzo operatorio.

In tutti gli altri casi è necessario eseguire, a seconda della sede,

la resezione di un tratto di duodeno (Foto 4-8 e 4-9); mentre la


48

resezione duodeno-gastrica è da riservare alle neoplasie interessanti il bulbo duodenale. Nelle lesioni ad alto rischio di malignità, specie se prossime o coinvolgenti la papilla, può trovare indicazione la duodenocefalopancreasectomia.

Solo la contemporanea presenza di lesioni metastatiche può costituire controindicazione assoluta ad interventi così altamente demolitivi e porre l’indicazione alla derivazione gastro-digiunale.

Inserire foto Capitolo4-foto8 Foto 4-8: Neoformazione duodenale a sviluppo endo ed extraluminale.

Inserire foto Capitolo4-foto9 Foto 4-9: Visione della porzione endoluminale della neoplasia.


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Capitolo 5 I GIST DEL PICCOLO INTESTINO

I tumori stromali del piccolo intestino, studiati da Star (1955), River (1956), Vuori (1961) ed Ebert (1965), sono rari e hanno un incidenza del 20% rispetto a tutte le neoplasie maligne dell’intestino tenue e del 5% rispetto a tutte le neoplasie del tubo digerente, nonostante la superficie interna del tenue ne rappresenti circa l’80-90%. La causa di tale scarsa incidenza, ipotizzata da Lowenfels e Renshaw nel 1973, sarebbe da riferire alla presenza di fattori intrinseci di protezione: alcalinità di questo tratto dell’intestino, rapido transito del chimo, basso contenuto batterico ed elevato turnover della proliferazione cellulare.

Il sito più comune di localizzazione neoplastica nel tenue è l’ileo (62,3%), seguito dal digiuno (37,2%) e dal diverticolo di Meckel (0,5%).

Inserire foto Capitolo5-Dia1 Incidenza percentuale dei GIST del piccolo intestino.

Essi non presentano una particolare preferenza per sesso

(M:F=1:1) ed età; sono tuttavia più frequenti nella quinta decade di vita.

Anatomia patologica

Formazioni solitarie a nodularità multiple, i GIST sono solitamente ben circoscritti, ad accrescimento sottomucoso (23%) e sottosieroso (12%). Il pattern di crescita più frequente è quello extraluminale (65%).

Quelli a sviluppo endoluminale, sede di continui traumatismi, possono presentare un’ulcera centrale.

Quelli a sviluppo extraluminale possono accrescersi sia tra i foglietti mesenteriali che in cavità addominale, raggiungendo dimensioni più che ragguardevoli.


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Sintomatologia

I sintomi sono strettamente dipendenti dallo stato evolutivo della neoplasia.

Le prime manifestazioni sono in genere rappresentate da sanguinamento più o meno occulto (26%). Il sanguinamento da GIST incide nel 5-10% dei casi di emorragia massiva del piccolo intestino. Altri sintomi sono il dolore (21%), l’invaginazione (18%), l’ostruzione (13%), la torsione e la perforazione (4,7%).

Solo eccezionalmente si può apprezzare una massa addominale che, se a sede pelvica, può mimare una neoplasia ovarica.

Da Pfeffel (1999) è stata descritta una rara associazione con la classica localizzazione all’ileo terminale della malattia di Crohn.


Diagnosi

Anche in questa sede l’imaging radiologico è in grado di identificare, mediante lo studio del transito intestinale (Foto 5-1, 5-2 e 5-3) o il clisma del tenue a doppio contrasto (Foto 5-4), la lesione come un difetto di riempimento ricoperto da mucosa integra o ulcerata e l’eventuale dilatazione a monte.

Inserire foto Capitolo5-foto1 Foto 5-1: Studio del transito intestinale: la prima ansa digiunale è occupata da grossa neoformazione aggettante nel lume.

Inserire foto Capitolo5-foto2 Foto 5-2: Studio del transito intestinale: neoformazione in ansa digiunale. La mucosa appare uniforme.



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Foto 5-3: Studio del transito intestinale:grossa neoformazione a valle del Treiz.

Inserire foto Capitolo5-foto4 Foto 5-4: Clisma del tenue: piccola formazione aggettante nel lume ileale.

L’endoscopia digestiva può rivelarsi utile solo in qualche caso

mediante l’enteroscopia a spinta (“push”), che, con l’impiego di un endoscopio di lunghezza adeguata, può consentire l’esplorazione di parte del piccolo intestino.

Nel prossimo futuro un notevole contributo diagnostico verrà dalla endoscopia virtuale, che proprio ora muove i suoi primi passi.

In presenza di emorragie in atto può trovare indicazione la scintigrafia con emazie marcate con Tc99 e/o l’arteriografia selettiva.

L’iter diagnostico può essere completato dalla TC spirale.

Terapia

L’asportazione del tratto di intestino occupato dalla neoplasia (Foto 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9 e 5-10) è l’unica opzione terapeutica proponibile.

Spesso tuttavia, specie per le neoformazioni delle prime anse digiunali, il coinvolgimento di strutture vitali può rappresentare un serio ostacolo alla terapia resettiva e porre quindi l’indicazione ad un semplice intervento di derivazione interna.

La resezione intestinale, che nei limiti del possibile, deve essere estesa per almeno 5 cm dal margine dalla neoplasia, va associata all’asportazione del ventaglio mesenterico (Foto 5-11 e 5-12) di cui l’ansa è tributaria. Nelle forme sicuramente maligne è preferibile ma non indispensabile, in quanto neoplasie a diffusione ematogena, una accurata linfadenectomia.

Inserire foto Capitolo5-foto5 Foto 5-5: A circa 8 cm dal Treiz presenza di neoformazione a sviluppo intra ed extraluminale.


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Inserire foto Capitolo5-foto7 Foto 5-7: Prima ansa digiunale occupata da neoformazione lobulata a sviluppo intra ed extraluminale.

Inserire foto Capitolo5-foto8 Foto 5-8: Pezzo operatorio

Inserire foto Capitolo5-foto9 Foto 5-9: Prima ansa digiunale occupata da neoplasia con tendenza all’invaginazione e retratta sul meso.


Inserire foto Capitolo5-foto11 Foto 5-11: Ultima ansa ileale con presenza di neoformazione extraluminale.



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Capitolo 6 I GIST DEL COLON-RETTO

I GIST del colon-retto, la cui prima identificazione clinica si

deve a Exner (1908) sono tumori di scarsa frequenza; infatti rappresentano lo 0,1-0,3% di tutte le neoplasie localizzate in questo distretto ed il 7% di quelle a cellule muscolari lisce di tutto il tubo digerente.

Si riscontrano nel cieco (13%), nel colon destro (17%), nel trasverso (5%), nel colon sinistro (14%), nel sigma (12%) ma prevalentemente nella regione rettale (39%).

In questa localizzazione la gran parte interessa i 2/3 inferiori del retto e, soprattutto, la parete latero-posteriore.

Inserire foto Capitolo6-Dia1 Incidenza percentuale dei GIST del colon-retto.

Essi sembrano originare più frequentemente dallo strato muscolare longitudinale, dal rivestimento muscolare esterno, ma anche dalla muscularis mucosæ o dalle cellule muscolari lisce dei vasi.

Per quanto riguarda l’età in cui essi si manifestano, il picco di incidenza è quello compreso tra i 40 ed i 59 anni. Il sesso femminile sembra essere più colpito (M:F=1:2).

Anatomia patologica

Di grandezza variabile tra 0,5 e 10 cm, queste neoplasie possono essere distinte a seconda delle modalità di accrescimento in: tumori intracolici (78%), tumori extracolici (16%) e tumori a clessidra (6%).

Nel loro sviluppo, dapprima intramurale, tali neoplasie possono invadere tutti gli strati della parete guadagnando o il lume intestinale o il mesoretto e gli organi contigui.


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Di forma sferica o lobulata, ben circoscritti, i GIST sono generalmente ricoperti da mucosa normale o, più frequentemente, ulcerata. Al loro interno possono essere presenti aree necrotiche, emorragiche o cistiche.

È proprio in sede colo-rettale che l’incidenza delle forme maligne è particolarmente significativa.

Sintomatologia

Come per le altre localizzazioni, i GIST del colon non danno manifestazioni specifiche.

Per quelli, invece, localizzati al retto i sintomi più frequenti sono rappresentati da: dolore in sede perianale (anche non correlato con l’evacuazione) (45%), sanguinamento (22%), tenesmo rettale (10%) e, raramente, alterazioni dell’alvo (3%).


L’esplorazione rettale consente di apprezzare una tumefazione

di consistenza teso-elastica, con limiti netti.

Diagnosi

Il clisma opaco a doppio contrasto, (Foto 6-1 e 6-2) utile per le localizzazioni coliche, non offre alcuna certezza per quelle a sede rettale.

Inserire foto Capitolo6-foto1 Foto 6-1: Clisma opaco a doppio contrasto: nel terzo inferiore del retto presenza di piccola neoformazione aggettante nel lume.

Inserire foto Capitolo6-foto2 Foto 6-2: Clisma opaco a doppio contrasto: sulla parete laterale del retto presenza di neoformazione ricoperta da mucosa ulcerata.


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In tutte le sedi la diagnosi di certezza può venire dall’esame

colonscopico. Anche l’ultrasonografia endorettale si rivela di particolare interesse nello studio dell’estensione della neoplasia nei diversi strati della parete (Foto 6-3 e 6-4).

Inserire foto Capitolo6-foto3 Foto 6-3: Ecoendoscopia transrettale: presenza di neoformazione ad origine dalla muscolare propria.

Inserire foto Capitolo6-foto4 Foto 6-4: Ecoendoscopia transrettale: particolare della precedente.

La TC, la RM ed, eventualmente, l’urografia completano

l’iter diagnostico specie per i tumori a crescita endopelvica.

Terapia

La terapia dei GIST del colon è senz’altro chirurgica e, come per le neoplasie del piccolo intestino, deve tenere conto della grandezza della neoplasia, della localizzazione e delle sue caratteristiche macroscopiche.

La resezione di un tratto di colon o, per le forme ad alto rischio di malignità, l’emicolectomia rappresentano il gold standard.

Invece per le neoplasie localizzate nel retto basso e di diametro inferiore ai 3 cm e a basso rischio di malignità, può essere utile il ricorso all’escissione transanale (Fedorov e Pershtein) (Foto 6-5, 6-6, 6-7, e 6-8) o, meglio, alla microchirurgia endoscopica transanale (MET): escissione della neoplasia, previa delimitazione circonferenziale della lesione, con una porzione di mucosa sana aderente al tumore (5-10 mm), comprensiva di tutti gli strati della parete del retto.

Questi pazienti devono però sottostare ad uno stretto follow-up capace di identificare precocemente la possibile insorgenza di recidiva locale, che secondo DeMatteo (2000), può arrivare, a 24 mesi dal


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trattamento, al 40%; la precoce identificazione di un tale evento consente, in genere, un second look ad intento radicale.

Inserire foto Capitolo6-foto5 Foto 6-5: In prossimità della rima anale presenza di neoformazione peduncolata.

Inserire foto Capitolo6-foto6 Foto 6-6: Pezzo operatorio: la mucosa appare finemente ulcerata.

Inserire foto Capitolo6-foto7 Foto 6-7: In prossimità della rima anale presenza di neoformazione sessile ricoperta da mucosa normale.


Per le neoplasie di grandi dimensioni o situate nel retto

intraperitoneale, l’intervento deve essere ampiamente demolitivo, specie se la neoplasia è ad elevato rischio di malignità. Essa consiste nella resezione anteriore o nella proctectomia con conservazione degli sfinteri e confezionamento di un’anastomosi colo-anale.

In casi del tutto eccezionali con GIST ad alto grado di malignità, originantesi in prossimità della rima anale, può essere giustificato il ricorso alla amputazione addominoperineale sec. Miles (Foto 6-9 e 6-10).

Inserire foto Capitolo6-foto9 Foto 6-9: A due cm dall’ano neoformazione ricoperta da mucosa ulcerata ed ispessimento a clessidra degli strati muscolari.

Inserire foto Capitolo6-foto10 Foto 6-10: Particolare della figura precedente.


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64

Capitolo 7 I TUMORI STROMALI ADDOMINALI

Con questo termine intendiamo quei tumori stromali che, pur

non originando dalle strutture neuromuscolari della matassa intestinale, si sviluppano nel cavo addominale: essi possono trarre origine dall’omento, dai mesi, e dal retroperitoneo.

Incidono prevalentemente nella sesta-settima decade di vita, con predilezione per il sesso femminile (M:F=1:2).

Sono tumori ad origine mesodermica (70%), neuroectodermica (20%) o teratomi (10%).

Il 67% dei tumori insorgono dall’omento e dai mesi. Essi hanno sviluppo da strutture muscolari e sono caratterizzati dalla presenza di cellule epitelioidi con ampia lamina basale e vescicole pinocitotiche. Tali caratteristiche le assimilano ai GIST dello stomaco più che a quelli degli altri segmenti intestinali. Raggiungono dimensioni considerevoli e possono essere in parte cavernosi.

Altra rara espressione clinica è la “leiomiomatosi addominale disseminata”, che si riscontra prevalentemente in donne in età fertile, spesso associata ad un tumore ovarico secernente o ad una gravidanza. Tale patologia sembra prendere origine dalle cellule muscolari lisce dei vasi peritoneali o, secondo Parmley (1975), da una reazione deciduale peritoneale con fibrosi secondaria. Lo stimolo estroprogestinico sulle cellule del mesenchima sottocelomatico (Fujii - 1980) ne stimolerebbe la trasformazione in fibroblasti, miofibroblasti e quindi miociti.

Anche i tumori del retroperitoneo, che rappresentano il 2% dei tumori maligni di questa sede, traggono origine sia da strutture muscolari che da quelle nervose o da residui embrionari.

Tutti i tumori stromali addominali possono essere a basso

rischio ma in genere hanno elevato atteggiamento borderline o di franca malignità.

Il loro sviluppo, pur notevole, non si accompagna ad una sintomatologia eclatante, almeno fino a quando le dimensioni non determinano fenomeni di dislocazione o compressione.

Altri sintomi, in genere presenti, sono il dolore addominale diffuso e mal localizzabile, la dispepsia e le alterazioni dell’alvo, la


65

febbre e l’astenia. Masse di notevoli dimensioni possono indurre anche dispnea.

La diagnostica, oltre che sull’esame standard, capace di mettere in evidenza eventuali calcificazioni, si basa sullo studio radiologico con mezzo di contrasto, che consente di evidenziare eventuali dislocazioni o compressioni (Foto 7-1) e sulla ecografia, capace di definire la presenza, i limiti della massa e la sua struttura.

Inserire foto Capitolo7-foto1 Foto 7-1: Clisma a doppio contrasto: impronta sul ceco che appare dislocato anteriormente e medialmente.

Altre indagini sono la TC (Foto 7-2) e la RM che consentono

di definire meglio la sede, le dimensioni e l’origine della neoplasia, permettendo di distinguere tra fenomeni compressivi e infiltrativi.

Queste indagini si rivelano indispensabili per orientare il chirurgo sulla via di accesso più opportuna al fine di realizzare l’escissione della neoformazione.

Inserire foto Capitolo7-foto2 Foto 7-2: TC: in fossa ilaca destra presenza di grossa neoformazione ad insorgenza retroperitoneale.

L’exeresi chirurgica (Foto 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7 e 7-8)

rappresenta l’unica opzione terapeutica in grado di garantire una buona percentuale di sopravvivenza.

Inserire foto Capitolo7-foto3 Foto 7-3: GIST disseminati lungo un vasto tratto digiunale originanti in parte dalla parete intestinale ed in parte dal meso.

Inserire foto Capitolo7-foto4 Foto 7-4: Stesso caso della figura precedente.


66

Inserire foto Capitolo7-foto5 Foto 7-5: Presenza nel retroperitoneo di massa bernoccoluta.


Inserire foto Capitolo7-foto7 Foto 7-7: Grossa neoformazione retroperitoneale dislocante tutto il colon destro.


Ove non possa essere assicurata una valida radicalità

oncologica trovano giustificazione interventi palliativi in grado di controllare la sintomatologia e permettere l’avvio di trattamenti complementari radio-chemioterapici.


67

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69

Capitolo 8 CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

I GIST negli ultimi anni hanno suscitato grande interesse sia nei chirurghi che, soprattutto, negli anatomopatologi per i molteplici problemi epidemiologici, nosografici, diagnostici, terapeutici e prognostici che essi comportano.

I GIST spesso rappresentano un reperto occasionale. La sintomatologia e l’esame clinico con difficoltà portano a formulare una diagnosi corretta. Infatti il quadro clinico, in una elevata percentuale di casi, soprattutto nelle forme a richio molto basso e di limitate dimensioni, è pressocchè muto. In genere solo neoformazioni di dimensioni superiori a 5 cm possono essere sintomatiche.

La diagnosi di certezza scaturisce dall’insieme delle indagini radiologiche ed endoscopiche, sia di tipo tradizionale che di ultima generazione; queste, spesso eseguite in modo del tutto fortuito, rappresentano il momento determinante per l’identificazione dei GIST.


In considerazione del fatto che il loro comportamento biologico è particolarmente complesso e di difficile interpretazione, essi meritano una più accurata sorveglianza e soprattutto una più attenta valutazione isto-patologica.

È proprio da ciò che possono venire validi criteri per formulare la prognosi per ogni singolo paziente.

I criteri prognostici oggi sono rappresentati da: � Sede della neoplasia. La localizzazione nei tratti distali

dell’apparato gastroenterico sembra avere una più alta percentuale di malignità.

� Dimensione del tumore. Il diametro inferiore a 5 cm è quasi sempre predittivo di basso rischio. Il rapporto tra dimensioni e presenza di metastasi è pressochè inesistente per i tumori inferiori a 6 cm; ma tende ad accrescersi fino ad arrivare al 30% per i tumori tra 6 e 10 cm e al 60% per i tumori maggiori di 10 cm.


70

� Struttura della neoplasia. L’omogeneità strutturale rappresenta un indice prognostico favorevole; al contrario la presenza di aree necrotico-emorragiche, diagnosticate con le indagini strumentali e confermate dall’osservazione macro e microscopica della neoplasia, sono da ritenere indice prognostico sfavorevole, soprattutto se associate ad altri indicatori prognostici quali la dimensione del tumore ed il numero di mitosi.

� Atipie citologiche. Anche se gli aspetti morfologici possono talora non trovare riscontro nell’evoluzione della malattia, tumori istologicamente a basso rischio hanno presentato evoluzione clinica sfavorevole. In altri casi la presenza di un marcato pleomorfismo con irregolarità nucleari ed ipercromasia, segni inequivocabili di malignità, non sempre hanno comportato una prognosi infausta. Le atipie citologiche di per sé non costituiscono un fattore prognostico rilevante.

� Indice mitotico. La conta mitotica rappresenta uno dei parametri più importanti quando è associato alla dimensione del tumore superiore a 5 cm o alla sede.

� DNA ploidia. Anche la marcata aneuploidia e una quantità di DNA per nucleo tre volte superiore alla media rappresentano un indice prognostico sfavorevole.

� Adeguatezza della resezione chirurgica. La completa escissione della neoplasia confortata dallo studio accurato dei margini di sezione infatti riveste, come per tutte le neoplasie, un ruolo fondamentale nella valutazione della radicalità oncologica. Solo le metastasi a distanza possono rappresentare una controindicazione all’intervento resettivo.

Inserire foto Capitolo8-Dia2 Ogni chirurgo deve avere ben presente la possibilità che un

tumore, anche di notevoli dimensioni o apparentemente inoperabile, possa appartenere a questa famiglia di neoplasie con tutti gli aspetti, talora controversi, che ne caratterizzano il comportamento biologico e la sua evoluzione clinica.

In tali evenienze al tavolo operatorio è indispensabile superare uno spontaneo impulso alla rinuncia e percorrere tutte le possibili vie di aggressione per realizzare l’escissione completa della massa


71

neoplastica, anche se questo può comportare demolizioni multiviscerali.

La chirurgia rappresenta, nel trattamento dei tumori stromali dell’apparato digerente, l’unico atteggiamento terapeutico oggi in grado di portare, in elevata percentuale, a guarigione i pazienti, anche se nuove terapie mediche aprono promettenti spiragli per il futuro.

Indice Analitico

A

acalasia .......................................... 40 actina del muscolo liscio ................. 5 actina muscolo specifica............ 5; 12 Adeguatezza della resezione

chirurgica................................. 128 Adriamicina................................... 24 Albot..............................................70 alterazioni dell’alvo ....... 21; 101; 116 amartocondroma polmonare.......... 51 amputazione addominoperineale . 111 angioma ........................................... 2 angiosarcoma................................... 2 architettura storiforme ................... 11 arteriografia ................................... 23 arteriografia selettiva ..................... 91 aspetto rabdoide............................... 8 astenia.............................. 21; 52; 116 Atipie citologiche ........................ 127 Auerbach ......................................... 4

B

Basile.............................................49 Baumel .......................................... 70 biopsia con ago sottile ............. 23; 42 Borow............................................ 49 brachiterapia con Iridio.................. 24

C

c−kit ................................................5 calcificazione........................... 39; 52 cancro esofageo ............................. 40 CD117 ....................................... 3; 12 CD34 ............................. 4; 5; 6; 7; 12 cefalosporine ................................. 26 ceftriaxone..................................... 26 cellule di Schwann........................... 6 cellule epitelioidi ............................. 7 cellule fusate.............................. 7; 11 Cellule interstiziali di Cajal ............. 3 chemioterapia ................................ 24

chinolonici ..................................... 26 citotipo epitelioide ........................... 7 c-kit ..............................................3; 4 Clark ................................................ 1 clisma del tenue a doppio contrasto87 clisma opaco a doppio contrasto .. 102 compressione ............................... 116 compressione sull’albero

tracheobronchiale....................... 39 criteri prognostici......................... 127

D

D’Amato ........................................ 19 Dagher ........................................... 24 Dahl ...............................................70 degenerazione sarcomatosa............ 52 DeMatteo ..................................... 107 Demetri .......................................... 24 derivazione gastro-digiunale.......... 80 desmina......................................5; 12 diagnosi di GIST............................ 13 diagnosi di tumore muscolare ........ 12 diagnosi di tumore nervoso............ 12 digestione lunga e laboriosa........... 51 dimagrimento................................. 21 Dimensione del tumore................ 127 dimensioni del tumore ................... 16 disfagia...........................................39 dislocazione ................................. 116 dispepsia ..........................21; 71; 116 dispnea ......................................... 116 disturbi della canalizzazione .......... 72 diverticolo esofageo....................... 40 DNA ploidia................................. 128 dolore.........................39; 71; 86; 116 dolore addominale ......................... 21 dolore epigastrico........................... 51 dolore perianale ........................... 101 Doxorubicina ................................. 24 duodenocefalopancreasectomia ..... 80


1

E

Ebert ..............................................85 ecoendoscopia ................... 23; 56; 77 ecoesofagoscopia........................... 43 ecografia .......................... 60; 77; 116 ecografia addominale .................... 23 Elliot .............................................. 70 ematemesi...................................... 72 emicolectomia ............................. 106 emoperitoneo................................. 72 emorragia................................. 52; 72 endoscopia virtuale........................ 91 enteroscopia a spinta ..................... 91 enucleazione del tumore ................ 45 ernia jatale ..................................... 40 erosioni della mucosa .................... 52 eruttazioni...................................... 51 esame colonscopico..................... 104 esame contrastografico .................. 73 esame endoscopico .................. 22; 75 esame gastroscopico ...................... 54 esame radiologico.......................... 52 esame standard ............................ 116 escissione................................. 61; 78 escissione transanale.................... 106 esofagografia ................................. 40 esofagoscopia ................................ 40 esone 11...........................................4 exeresi.......................................... 118 Exner ........................................... 100

F

febbre........................................... 116 Fedorov........................................ 106 fibroma ............................................2 fibrosarcoma.................................... 2 follow-up ............................... 26; 107 formazioni polipoidi intraluminali. 38 Fujii ............................................. 115

G

gabesato mesilato .......................... 26 GANT.............................................. 6 gastrectomia totale......................... 63 George ........................................... 24 GIMT...............................................5 GIPACT ...................................... 4; 5 GIST...................................... 1; 4; 23

GIST DEL COLON-RETTO....... 100 GIST DEL DUODENO................. 70 GIST DEL PICCOLO INTESTINO

...................................................85 GIST DELL’ESOFAGO................ 37 GIST DELLO STOMACO............ 49 glicogeno ......................................... 5 Golden .............................................2 granuli neurosecretori ...................... 6

H

Hart ................................................ 49 Hoffmeister .................................... 70

I

ICC................................................... 4 ICCs .............................................3; 4 Ifosfamide ...................................... 24 Imatinib mesilato ........................... 24 immagine “a binario”..................... 40 immunoistochimica........................ 12 inappetenza .................................... 51 incidentaloma................................. 22 indice mitotico ............................... 16 Indice mitotico ............................. 127 inibitore della tirosinkinasi ............ 24 inibitori delle proteasi .................... 26 invaginazione...........................72; 86 ittero............................................... 72

J

Johnston ......................................... 37

K

Kay................................................. 49 Kindblom......................................... 4

L

Latteri............................................. 20 leiomioblastoma.........................2; 50 leiomioblastomi ............................... 6 leiomioma ..................................2; 12 leiomioma bizzarro ........................ 50 leiomiomatosi ................................ 38 leiomiomatosi addominale

disseminata .............................. 115 leiomiomi......................................... 5 leiomiosarcoma..........................2; 12 leiomiosarcomi ................................ 6


2

levofloxacina ................................. 26 Lewis ............................................. 43 lipoma.............................................. 2 liposarcoma ..................................... 2 Lowenfels ...................................... 85

M

Marrano ......................................... 19 massa addominale.......................... 86 massa palpabile.............................. 21 Maxfield ........................................ 43 Mazur ..............................................1 McGrath .......................................... 3 Meissner ........................................ 49 melena ........................................... 72 mesi ............................................. 115 microchirurgia endoscopica

transanale................................. 107 microfilamenti citoplasmatici .......... 5 microscopia elettronica.................... 6

N

National Institute of Health ........... 16 nausea............................................ 51 neoplasie stromali............................ 1 neurinoma........................................ 2 neurofibroma ................................. 12 neuron specific enolase.................... 6

O

occlusione...................................... 21 omento......................................... 115 Oshawa .......................................... 45 ostruzione ...................................... 86

P

Palmer............................................ 49 paraganglioma extrasurrenalico..... 51 Parmley........................................ 115 perdita di peso ............................... 39 perforazione............................. 21; 86 Pershtein ...................................... 106 pirosi........................................ 39; 51 placche dense subplasmalemmali .... 5 Placta .............................................37 plesso di Auerbach .......................... 3 polichemioterapia .......................... 24 poliposi familiare........................... 72 potenziale biologico ...................... 16

processi cellulari interdigitati........... 6 proctectomia ................................ 111 prognosi ......................................... 19 proteina S-100............................6; 12 pseudo-diverticolo ......................... 38

R

rabdomiosarcoma............................. 2 radiografia del torace ..................... 40 radioterapia esterna........................ 24 recidiva ..................................26; 107 Renshaw......................................... 85 resezione ........................................ 80 resezione anteriore ....................... 111 resezione colica............................ 106 resezione duodeno-gastrica............ 80 resezione endoscopica.................... 60 resezione esofagea ......................... 46 resezione intestinale....................... 91 resezioni gastriche.......................... 63 rimozione endoscopica .................. 45 risonanza magnetica....................... 23 River ........................................70; 85 RM.................................43; 106; 117 Rosai ................................................ 5

S

sanguinamento .....21; 39; 52; 86; 101 sarcoma indifferenziato.................... 2 sarcomi........................................... 16 schwannoma ............................11; 12 schwannoma benigno....................... 2 schwannoma maligno ...................... 2 schwannomi ..................................... 6 scintigrafia con emazie marcate....23;

91 Sede della neoplasia..................... 127 serendipity...................................... 22 Serio............................................... 19 signet ring ........................................8 sinaptofisina..................................... 6 sindrome di Alport ......................... 40 sindrome di Gardner ...................... 72 sindrome di Lynch ......................... 72 sindrome di Turcot......................... 72 sindromi multiendocrine ................ 72 sintomatologia................................ 20 Sircar................................................ 5 sopravvivenza ................................ 24


3

spindle cell.......................................6 Star ................................................ 85 Steiner............................................49 Stem Cell Factor.............................. 3 Stout .................................... 2; 49; 50 Struttura della neoplasia .............. 127 studio del transito intestinale ......... 87 studio radiologico con mezzo di

contrasto .................................. 116 studio radiologico del tratto digestivo

...................................................22 Sustelle .......................................... 49 Suster............................................... 4 sviluppo endoluminale .................. 86 sviluppo extraluminale .................. 86 sviluppo intramurale...................... 71 sviluppo sottomucoso .................... 71 sviluppo sottosieroso ..................... 71

T

TC.................................. 43; 106; 117 TC spirale .................... 23; 60; 78; 91 tenesmo rettale............................. 101 tensione epigastrica post-prandiale 51 terapie complementari ................... 24 tirosinkinasi ..................................... 3 tomografia computerizzata ............ 23 torsione .......................................... 86 trasformazione maligna ................. 39 trasformazione sarcomatosa .......... 72 trattamenti complementari radio-

chemioterapici ......................... 123 triade di Carney ............................. 50 tumefazioni leiomiomatose ........... 38 tumore a bassissimo rischio........... 18 tumore ad elevato rischio............... 18 tumori a clessidra................... 50; 101

Tumori con differenziazione sia in senso muscolare, sia in senso nervoso......................................... 6

Tumori con differenziazione verso cellule muscolari lisce.................. 5

Tumori con differenziazione verso cellule nervose ............................. 6

tumori del retroperitoneo ............. 115 tumori extracolici......................... 101 tumori indifferenziati ..................... 16 tumori intracolici ......................... 101 tumori peduncolati ......................... 50 tumori perivateriani........................ 70 Tumori senza differenziazione

immunoistochimica ed ultrastrutturale in senso muscolare o nervoso...................................... 6

tumori sessili .................................. 50 tumori sopravateriani ..................... 70 tumori sottovateriani ...................... 70 TUMORI STROMALI

ADDOMINALI ....................... 115

U

ulcerazione della mucosa ............... 39 ultrasonografia endorettale........... 104 uncommitted GIST .......................... 7 urografia....................................... 106

V

vescicole pinocitotiche..................... 5 vimentina .....................................5; 6 vomito ......................................52; 72 Vuori ..............................................85

Z

Ziparo.............................................20 Zucchetti ........................................ 19

i tumori stromali del tubo digerente - azienda … · ricercatore confermato cattedra di anatomia...

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