i pielikums...pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša (nekonjugēta)...

1

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

2

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes


2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS


Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (pazopanibum) (hidrohlorīda veidā).


Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (pazopanibum) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.


Kapsulas formas sārta apvalkota tablete ar iespiedumu GS JT vienā pusē.


Kapsulas formas balta apvalkota tablete ar iespiedumu GS UHL vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Votrient ir indicēts progresējošas nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma; RCC) pirmās izvēles

terapijai pieaugušajiem un pacientiem, kas progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš saņēmuši

citokīnu terapiju.

Mīksto audu sarkoma (STS)

Votrient indicēts noteiktu progresējošas mīksto audu sarkomas (soft tissue sarcoma; STS) apakštipu

ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai vai

kuriem slimība progresējusi 12 mēnešu laikā pēc (neo)adjuvantas terapijas.

Efektivitāte un drošums pierādīts tikai noteiktu STS histoloģisko audzēja apakštipu gadījumā

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

3

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā pazopaniba deva RCC vai STS ārstēšanai ir 800 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana

Deva jāpielāgo (jāsamazina vai jāpalielina) pakāpeniski samazinot vai palielinot pa 200 mg, ņemot

vērā zāļu panesamību konkrētam pacientam, lai novērstu blakusparādības. Pazopaniba deva nedrīkst

pārsniegt 800 mg.

Pediatriskā populācija

Pazopanibu nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 2 gadiem drošuma apsvērumu, kas saistīti ar orgānu

augšanu un nobriešanu, dēļ (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pazopaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav

pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Informācija par pazopaniba lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota. Kopumā

RCC pētījumos klīniski nozīmīgas pazopaniba drošuma īpašību atšķirības vismaz 65 gadus veciem un

jaunākiem pacientiem nenovēroja. Klīniskā pieredze neliecina, ka būtu kādas atbildes reakcijas

atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, bet nevar izslēgt dažu gados vecāku cilvēku

lielāku jutību.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumiem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz pazopaniba

farmakokinētiku, jo pazopanibs un tā metabolīti caur nierēm izdalās nelielā daudzumā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav

jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, ieteicams ievērot

piesardzību, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Dozēšanas ieteikumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pamatojas uz pazopaniba

farmakokinētikas pētījumiem, kas veikti pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas un tās laikā visiem pacientiem

jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lai noteiktu, vai viņiem nav aknu darbības traucējumu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs

jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu

rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas

pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās (> 35% tiešais), līdz pat 1,5 x pārsniedzot

augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba

vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku

pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā

bilirubīna paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības).

Informāciju par aknu darbības kontroli un devas pielāgošanu pacientiem ar zāļu izraisītu

hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Pazopanibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. To nedrīkst lietot kopā ar uzturu, tas jālieto vismaz vienu

stundu pirms vai divas stundas pēc maltītes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkotās tabletes jālieto

veselas, uzdzerot ūdeni, tās nedrīkst salauzt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Lietojot pazopanibu, ziņots par aknu mazspējas gadījumiem (arī ar letālu iznākumu). Pacientiem ar

viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un veicot

stingru uzraudzību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (normāls bilirubīna līmenis

un AlAT jebkādas pakāpes paaugstināšanās, vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās līdz 1,5 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā. Pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 līdz 3 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības)

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem, lietojot 200 mg devu, iedarbība ir ievērojami

samazināta, kaut arī ļoti mainīga; iedarbības rādītāji nav pietiekami, lai panāktu klīniski būtisku

iedarbību.

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērota seruma transamināžu (AlAT, aspartāta aminotransferāzes

[AsAT]) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu ziņots par

izolētu AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanos, bez vienlaicīgas sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās. Pacientiem vecumā pēc 60 gadiem var būt lielāks vieglas (> 3 reizes

pārsniedz ANR) līdz smagas (> 8 reizes pārsniedz ANR) AlAT līmeņa paaugstināšanās risks.

Pacientiem ar HLA-B*57:01 alēli arī ir palielināts ar pazopanibu saistīts AlAT līmeņa paaugstināšanās

risks. Visiem pacientiem, kuri saņem pazopanibu, neatkarīgi no genotipa vai vecuma, jākontrolē aknu

funkcionālie rādītāji (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Seruma aknu funkcionālo radītāju analīzes jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu, 3., 5., 7. un

9. nedēļā, pēc tam papildu analīzes 3. un 4. mēnesī atbilstoši klīniskām indikācijām. Pēc 4. mēneša

jāturpina periodiska analīžu veikšana.

Informāciju par devas pielāgošanu pacientiem, kuriem sākotnējās kopējā bilirubīna vērtības

1,5 reizes pārsniedza ANR un AsAT un AlAT vērtības 2 reizes pārsniedza ANR, skatīt 1. tabulā.

5

1. tabula. Devas pielāgošana zāļu izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā

Aknu funkcionālo rādītāju

vērtības

Devas pielāgošana

Transamināžu līmenis 3–

8 reizes pārsniedz ANR

Turpiniet pazopaniba lietošanu, vienu reizi nedēļā nosakot aknu

darbības rādītājus, līdz transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai

atjaunojas sākotnējā līmenī.

Transamināžu līmenis > 8 reizes

pārsniedz ANR

Pārtrauciet pazopaniba lietošanu līdz brīdim, kad transamināžu

vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī.

Ja uzskata, ka potenciālais ieguvums no pazopaniba terapijas

atsākšanas pārsniedz hepatotoksicitātes risku, pazopaniba lietošana

jāatsāk ar samazinātu - 400 mg- dienas devu un 8 nedēļas vienu

reizi nedēļā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji serumā. Ja pēc tam,

kad atsākta pazopaniba lietošana, transamināžu līmenis atkal

paaugstinās līdz vērtībai, kas > 3 reizes pārsniedz ANR, pazopaniba

lietošana jāizbeidz pilnīgi.

Transamināžu līmenis > 3 reizes

pārsniedz ANR un vienlaikus

bilirubīna līmenis > 2 reizes

pārsniedz ANR

Pilnīgi izbeidziet pazopaniba lietošanu.

Pacienti jānovēro, līdz tiek sasniegts 1. pakāpei atbilstošs stāvoklis

vai sākotnējie rādītāji. Pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors.

Pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša

(nekonjugēta) hiperbilirubinēmija. Pacienti, kuriem ir tikai viegla

netieša hiperbilirubinēmija un kuriem ir apstiprināta Žilbēra

sindroma diagnoze vai ir aizdomas par to, un kuriem AlAT vērtība

> 3 reizes pārsniedz ANR, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem, kas

sniegti par AlAT vērtības izolētu paaugstināšanos.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt

4.5. apakšpunktu), un tās gadījumā jāievēro piesardzība un jānodrošina rūpīga uzraudzība.

Hipertensija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ir novēroti hipertensijas gadījumi, ieskaitot pirmreizēji

diagnosticētas paaugstināta asinsspiediena simptomātiskas epizodes (hipertensīvu krīzi). Pirms

ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu asinsspiedienam ir jābūt labi kontrolētam. Lai nodrošinātu

asinsspiediena kontroli, uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas (ne vēlāk kā vienu nedēļu pēc pazopaniba

lietošanas sākšanas) un arī pēc tam bieži jāpārbauda, vai pacientam nav hipertensijas. Asinsspiediena

paaugstināšanās (sistoliskais asinsspiediens ≥ 150 mm Hg vai diastoliskais

asinsspiediens ≥ 100 mm Hg) radās agrīni terapijas gaitā (aptuveni 40% gadījumu radās līdz devītajai

ārstēšanas dienai un aptuveni 90% gadījumu radās pirmo 18 nedēļu laikā). Asinsspiediens jākontrolē

un nekavējoties jāpazemina, izmantojot antihipertensīvos līdzekļus apvienojumā ar pazopaniba devas

korekciju (lietošanas pārtraukšana un atsākšana mazākā devā, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu)

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Terapija ar pazopanibu ir jāpārtrauc, ja ir pierādījumi par

hipertensīvo krīzi vai ja hipertensija ir smaga un saglabājas, neraugoties uz antihipertensīvo terapiju un

pazopaniba devas samazināšanu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms/atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas

sindroms

Saistībā ar pazopaniba lietošanu ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu

(posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES)/atgriezenisku mugurējas leikoencefalopātijas

sindromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS). PRES/RPLS var izpausties ar

galvassāpēm, hipertensiju, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un

neiroloģiskiem traucējumiem, kā arī izraisīt nāvi. Pacientiem, kuriem rodas PRES/RPLS, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu.

6

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Saistībā ar pazopanibu ir ziņots par IPS, kas var būt letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai

pacientiem nerodas pulmonoloģiski simptomi, kas varētu liecināt par IPS/pneimonītu, un jāpārtrauc

pazopaniba lietošana pacientiem, kuriem attīstās IPS vai pneimonīts.

Sirdsdarbības traucējumi/sirds mazspēja

Pacientiem, kuriem jau ir sirdsdarbības traucējumi, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē pazopaniba

lietošanas risks un guvumi. Pazopaniba drošums un farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagu vai

smagu sirds mazspēju, kā arī tiem, kuriem kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) ir zem normas,

nav pētīta.

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši tādi sirdsdarbības traucējumu gadījumi kā sastrēguma sirds

mazspēja un samazināta KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja

pazopanibu un sunitinibu, ārstējot RCC (VEG108844), pētāmajām personām noteica KKIF pētījuma

sākumā un novērošanas laikā. Miokarda disfunkcija radās 13 % pētāmo personu pazopaniba grupā

(47/362), salīdzinot ar 11 % pētāmo personu sunitiniba grupā (42/369). III fāzes STS pētījumā

VEG110727 par sastrēguma sirds mazspēju ziņoja 3 no 240 pētāmajām personām (1 %). KKIF

samazināšanos pētāmajām personām, kurām KKIF tika noteikta pēc pētījuma sākuma un novērošanas

laikā, atklāja 11 % (15/140) pazopaniba grupā, salīdzinot ar 3 % (1/39) placebo grupā.

Riska faktori

Trīspadsmit no 15 pētāmajām personām III fāzes STS pētījuma pazopaniba grupā vienlaikus bija

hipertensija, kas varēja pastiprināt sirdsdarbības traucējumus riskam pakļautiem pacientiem, palielinot

sirds pēcslodzi. 99 % pacientu (243/246), kas tika iekļauti III fāzes STS pētījumā, to vidū 15 pētāmās

personas, saņēma antraciklīnu. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīnu var būt sirdsdarbības traucējumu

riska faktors.

Iznākums

Četras no 15 pētāmajām personām pilnībā izveseļojās (5 % apmērā no sākotnējā stāvokļa) un piecas

personas izveseļojās daļēji (normas robežās, bet > 5 % zem sākotnējā līmeņa). Viena pētāmā persona

neizveseļojās, un par pārējām piecām pētāmajām personām novērošanas dati nebija pieejami.

Ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgi samazinātu KKIF pazopaniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas

samazināšana jāapvieno ar hipertensijas ārstēšanu (ja tāda ir, skatīt brīdinājumu par hipertensiju

iepriekšējā sadaļā) atbilstoši klīniskām indikācijām.

Uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas sastrēguma sirds mazspējas klīniskie simptomi.

Pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumu risks, ieteicams sākotnēji un vēlāk periodiski noteikt

KKIF.

QT pagarināšanās un Torsade de Pointes

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti QT pagarināšanās un Torsade de Pointes gadījumi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla

pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QT

intervālu, un tiem, kuriem ir attiecīga sirds slimība. Lietojot pazopanibu, ieteicams pierakstīt

elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram,

kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.

7

Arteriālas trombozes gadījumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērots miokarda infarkts, miokarda išēmija, išēmisks insults un

pārejošas išēmijas lēkmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novēroti gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs

piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir paaugstināts trombozes risks vai kuriem anamnēzē ir

trombozes gadījumi. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem bijis šāds gadījums iepriekšējo

6 mēnešu laikā. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu

konkrētam pacientam.

Venozas trombembolijas gadījumi

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši venozas trombembolijas gadījumi, arī vēnu tromboze un

plaušu embolija ar letālu iznākumu. Traucējumi atklāti gan RCC, gan STS pētījumos, taču

sastopamība STS populācijā (5 %) bija lielāka nekā RCC populācijā (2 %).

Trombotiska mikroangiopātija (TMA)

Klīniskos pazopaniba monoterapijas, kombinācijas ar bevacizumabu un kombinācijas ar topotekānu

pētījumos ziņots par TMA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas TMA, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas novērota TMA izzušana. Pazopanibs

nav indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.

Hemorāģiski traucējumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hemorāģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies

hemorāģiski traucējumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē

pēdējo 6 mēnešu laikā ir asins spļaušana, asinsizplūdums galvas smadzenēs vai klīniski nozīmīga

kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar nozīmīgu asiņošanas risku.

Aneirismas un artēriju disekcijas

VEGF inhibitoru lietošana pacientiem ar hipertensiju vai bez tās var veicināt aneirismu un/vai artēriju

disekciju veidošanos. Pirms uzsākt pazopaniba lietošanu, šis risks ir rūpīgi jāapsver pacientiem ar

riska faktoriem, piemēram, hipertensiju vai aneirismu anamnēzē.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumi un fistulas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ir radušies perforācijas gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto

pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.

Brūču dzīšana

Oficiāli pētījumi par pazopaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Asinsvadu endotēlija augšanas

faktora (Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF) inhibitori var kavēt brūču dzīšanu, tādēļ

ārstēšana ar pazopanibu jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānveida operācijas. Lēmums atsākt

pazopaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi

sadzijusi. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar pēcoperācijas brūces atvēršanos.

Hipotireoze

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hipotireozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms

pazopaniba terapijas uzsākšanas ieteicams veikt vairogdziedzera darbības analīzes, un pacienti ar

hipotireozi jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, vai

ārstēšanas laikā ar pazopanibu nerodas vairogdziedzera darbības traucējumu pazīmes un simptomi.

Periodiski jāveic vairogdziedzera darbības laboratoriskas pārbaudes un jārīkojas atbilstoši standarta

medicīniskai praksei.

8

Proteinūrija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ziņots par proteinūrijas gadījumiem. Ieteicams veikt urīna analīzi

pirms terapijas sākšanas un periodiski ārstēšanas laikā. Pacienti jānovēro, lai konstatētu iespējamu

proteinūrijas pastiprināšanos. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas nefrotiskais

sindroms.

Audzēja sabrukšanas sindroms (TLS – tumour lysis syndrome)

TLS, ieskaitot letālu TLS, rašanās ir saistīta ar pazopaniba lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti

ar paaugstinātu TLS risku ir pacienti ar strauji augošiem audzējiem, augstu audzēja slodzi, nieru

disfunkciju vai dehidratāciju. Pirms Votrient lietošanas jāapsver profilaktiski pasākumi, piemēram,

augsta urīnskābes līmeņa ārstēšana un intravenoza hidratācija. Riska grupas pacienti ir rūpīgi jānovēro

un jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pneimotorakss

Pazopaniba klīniskajos pētījumos progresējošas mīksto audu sarkomas gadījumā bijuši pneimotoraksa

gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuri tiek ārstēti ar pazopanibu, rūpīgi jākontrolē, lai

konstatētu, vai nerodas pneimotoraksa pazīmes un simptomi.


Pazopaniba darbības mehānisma dēļ grauzējiem var būt stipri traucēta orgānu augšana un nobriešana

agrīnā postnatālās attīstības stadijā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc pazopanibu nevajadzētu lietot

pediatriskiem pacientiem jaunākiem par 2 gadiem.

Infekcijas

Ir ziņots par smagu infekciju gadījumiem (ar vai bez neitropēnijas), dažos gadījumos ar letālu

iznākumu.

Kombinācija ar citiem sistēmiskajiem pretvēža līdzekļiem

Klīniskie pētījumi, kuros pazopanibu lietoja kombinācijā ar pemetreksedu (nesīkšūnu plaušu vēža

(NSCLC) gadījumā) vai lapatinibu (dzemdes kakla vēža gadījumā), tika priekšlaikus pārtraukti, jo bija

bažas par palielinātu toksicitāti un/vai mirstību; šīm shēmām nav noteiktas drošas un efektīvas

kombinētās devas.

Grūtniecība

Preklīniskos pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja

pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu,

viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka

izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4, P-glikoproteīna (P-gp) vai krūts vēža

rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) inhibitoriem, jo pastāv pastiprinātas

pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi vienlaikus lietojamie

līdzekļi, kas nenomāc vai minimāli nomāc CYP3A4, P-gp vai BCRP.

9

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar CYP3A4 induktoriem, jo pastāv samazinātas pazopaniba

iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ārstējot ar ketokonazolu, novēroti hiperglikēmijas gadījumi.

Pazopanibs vienlaikus ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) substrātiem

(piemēram, irinotekānu) jālieto piesardzīgi, jo pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar pazopanibu jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz pazopanibu

In vitro pētījumi liecināja, ka pazopaniba oksidatīvo metabolismu cilvēka aknu mikrosomās īsteno

galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Tādēļ CYP3A4 inhibitori un

induktori var izmainīt pazopaniba metabolismu.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitori

Pazopanibs ir CYP3A4, P-gp un BCRP substrāts.

Lietojot pazopanibu (400 mg vienu reizi dienā) vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 un P gp inhibitoru –

ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) – 5 dienas pēc kārtas, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax

palielinājās par attiecīgi 66 % un 45 %, salīdzinot ar tikai pazopaniba lietošanu (400 mg vienu reizi

dienā 7 dienas). Pazopaniba Cmax (vidēji robežās no 27,5 līdz 58,1 µg/ml) un AUC(0-24) (vidēji robežās

no 48,7 līdz 1040 µg*h/ml) farmakokinētikas parametru salīdzinājums pēc tikai pazopaniba 800 mg

lietošanas un pēc pazopaniba 400 mg plus ketokonazola 400 mg lietošanas (vidējais Cmax 59,2 µg/ml,

vidējais AUC(0-24)1300 µg*h/ml) parādīja, ka spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora klātbūtnē devas

samazināšana līdz 400 mg pazopaniba vienu reizi dienā vairumam pacientu nodrošinās tādu pašu

sistēmisko iedarbību kā pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā. Tomēr dažiem

pacientiem varētu būt lielāka pazopaniba sistēmiskā iedarbība nekā tā, kas novērota pēc tikai 800 mg

pazopaniba lietošanas.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 grupas inhibitoriem (piemēram,

itrakonazolu, klaritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru,

telitromicīnu, vorikonazolu), var paaugstināties pazopaniba koncentrācija. Greipfrūtu sula satur

CYP3A4 inhibitoru un arī var paaugstināt pazopaniba koncentrāciju plazmā.

Lietojot 1500 mg lapatiniba (CYP3A4 un P-gp substrāts un vājš inhibitors, kā arī spēcīgs BCRP

inhibitors) vienlaicīgi ar 800 mg pazopaniba, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax palielinājās

aptuveni par 50 % – 60 %, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietoti tikai 800 mg pazopaniba. Iespējams,

lapatiniba izraisītais P-gp un/vai BCRP nomākums veicināja pazopaniba iedarbības pastiprināšanos.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar CYP3A4, P-gp un BCRP inhibitoru, piemēram, lapatinibu,

paaugstināsies pazopaniba koncentrācija plazmā. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai

BCRP inhibitoriem, iespējamas pazopaniba iedarbības un izkliedes izmaiņas, tai skaitā izkliedes

izmaiņas centrālajā nervu sistēmā (CNS).

10

Jāizvairās no pazopaniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejama medicīniski atbilstoša spēcīga CYP3A4 inhibitora alternatīva,

vienlaicīgas lietošanas laikā pazopaniba deva jāsamazina līdz 400 mg dienā. Šādos gadījumos

jāpievērš īpaša uzmanība blakusparādībām, un, ja novērotas iespējamas zāļu blakusparādības, var

apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

Jāizvairās no lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem vai ieteicams izvēlēties

alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinhibē vai minimāli inhibē P-gp vai BCRP.

CYP3A4, P-gp, BCRP induktori

CYP3A4 induktori, piemēram, rifampīns, var pazemināt pazopaniba koncentrāciju plazmā. Lietojot

pazopanibu vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai BCRP induktoriem, var mainīties pazopaniba iedarbība

un izkliede, tai skaitā izkliede CNS. Ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaicīgi lietojamo līdzekli, kas

neinducē vai minimāli inducē enzīmu vai transportvielu.

Pazopaniba ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēts, ka pazopanibs nomāc CYP enzīmus 1A2,

3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2E1. In vitro cilvēka PXR testā pierādīta spēja inducēt cilvēka

CYP3A4. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, pierādīts,

ka pazopanibam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz kofeīna (CYP1A2 testsubstrāta), varfarīna

(CYP2C9 testsubstrāta) vai omeprazola (CYP2C19 testsubstrāta) farmakokinētiku vēža slimniekiem.

Pazopanibs izraisīja midazolāma (CYP3A4 testsubstrāta) vidējā AUC un Cmax palielināšanos par

aptuveni 30 % un dekstrometorfāna un dekstrofāna attiecības urīnā palielināšanos par 33 % – 64 %

pēc dekstrometorfāna (CYP2D6 testsubstrāta) perorālas lietošanas. Lietojot vienlaicīgi 800 mg

pazopaniba vienu reizi dienā un 80 mg/m2 paklitaksela (CYP3A4 un CYP2C8 substrāts) vienu reizi

nedēļā, paklitaksela AUC un Cmax palielinājās vidēji par attiecīgi 26 % un 31 %.

Ņemot vērā in vitro noteiktās IC50 un in vivo noteiktās plazmas Cmax vērtības, pazopaniba metabolīti

GSK1268992 un GSK1268997 var veicināt kopējo pazopaniba nomācošo iedarbību pret BCRP.

Turklāt nevar izslēgt iespēju, ka pazopanibs kuņģa-zarnu traktā inhibē BCRP un P-gp. Pazopanibs

vienlaikus ar citiem perorāli lietojamiem BCRP un P-gp substrātiem jālieto piesardzīgi.

In vitro pazopanibs nomāca cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (organic anion

transporting polypeptide; OATP1B1). Iespējams, ka pazopanibs ietekmēs OATP1B1 substrātu,

piemēram, statīnu, farmakokinētiku (skatīt „Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā

ietekme” zemāk).

Pazopanibs in vitro ir enzīma uridīna difosfoglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibitors.

Irinotekāna aktīvais metabolīts SN-38 ir OATP1B1 un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīga 400 mg

pazopaniba lietošana vienu reizi dienā kopā ar 250 mg/m2 cetuksimaba un 150 mg/m2 irinotekāna

izraisīja SN-38 kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 20 %. Pazopanibam var būt

lielāka ietekme uz SN-38 sadalījumu indivīdiem, kuriem ir UGT1A1*28 polimorfisms, nekā

indivīdiem ar savvaļas tipa alēli. Tomēr UGT1A1 genotips ne vienmēr noteica pazopaniba ietekmi uz

SN-38 sadalījumu. Lietojot pazopanibu kopā ar UGT1A1 substrātiem, jāievēro piesardzība.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina paaugstināta AlAT līmeņa sastopamību.

Pazopaniba klīnisko pētījumu metaanalīzes apvienotie dati liecina, ka AlAT vērtību > 3x ANR

(augšējā normas robeža) novēroja 126 no 895 pacientiem (14 %), kuri nelietoja statīnus, un 11 no

41 pacienta (27 %), kuri vienlaikus lietoja simvastatīnu (p = 0,038). Ja pacientam, kurš vienlaicīgi

saņem simvastatīnu, paaugstinās AlAT līmenis, sekojiet vadlīnijām par pazopaniba devām un

pārtrauciet simvastatīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt pazopanibs un citi statīni

vienlaicīgi jālieto ievērojot piesardzību, jo nav pieejams pietiekami daudz datu, lai novērtētu to

ietekmi uz AlAT līmeni. Nevar izslēgt, ka pazopanibs ietekmēs citu statīnu (piem., atorvastatīna,

fluvastatīna, pravastatīna, rosuvastatīna) farmakokinētiku.

11

Uztura ietekme uz pazopanibu

Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax

palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc maltītes.

Zāles, kas paaugstina kuņģa pH

Pazopaniba un esomeprazola vienlaicīga lietošana aptuveni par 40 % samazina pazopaniba

biopieejamību (AUC un Cmax); jāizvairās no pazopaniba lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kas paaugstina

kuņģa pH. Ja medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaicīgi jālieto protonu sūkņa inhibitors (PSI), pazopaniba

devu ieteicams lietot atsevišķi no ēdiena uzņemšanas vienu reizi dienā vakarā, kopā ar PSI. Ja

medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaicīgi ir jālieto H2 receptoru antagonists, pazopanibs jālieto atsevišķi

no ēdiena uzņemšanas vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc H2 receptoru antagonista devas

lietošanas. Pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc īsas darbības antacīdu

lietošanas. Ieteikumi par gadījumiem, kad vienlaicīgi tiek lietoti PSI vai H2 receptoru antagonisti,

pamatojas uz fizioloģiskiem apsvērumiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Nav atbilstošu datu par pazopaniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos dzīvniekiem konstatēta

reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Pazopanibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietei klīniskā stāvokļa dēļ

nepieciešama ārstēšana ar pazopanibu. Ja pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas

grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis.

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka lietot piemērotu kontracepcijas līdzekli ārstēšanās laikā un

vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās pazopaniba devas lietošanas un izvairīties no grūtniecības ārstēšanas

laikā ar pazopanibu.

Vīriešu dzimuma pacientiem (arī pēc vazektomijas) pazopaniba lietošanas laikā un vismaz 2 nedēļas

pēc pēdējās pazopaniba devas lietošanas dzimumattiecību laikā jāizmanto prezervatīvi, lai izvairītos

no iespējamās zāļu ietekmes dzimumpartnerēm, kuras ir grūtnieces un dzimumpartnerēm, kuras ir

sievietes reproduktīvā vecumā.

Barošana ar krūti

Pazopaniba lietošanas drošums barošanas ar krūti laikā nav noteikts. Nav zināms, vai pazopanibs vai

tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Datu par pazopaniba izdalīšanos dzīvnieku pienā nav. Nevar izslēgt

risku zīdainim. Ārstēšanas laikā ar pazopanibu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ārstēšana ar pazopanibu var ietekmēt vīrieša un sievietes auglību

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Votrient neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Vērtējot pazopaniba farmakoloģiju, nelabvēlīga ietekme uz šīm darbībām nav paredzama. Vērtējot

pacienta spēju veikt uzdevumus, kuriem nepieciešamas spriešanas spējas, motoriskas vai kognitīvas

iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un pazopaniba blakusparādību spektrs. Pacientiem

jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja viņi jūt reiboni, vājumu vai

ir noguruši.

12

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apvienotie RCC pivotālā pētījuma (VEG105192, n = 290), pētījuma pagarinājuma (VEG107769,

n = 71), atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG102616, n = 225) un randomizēta, atklāta, paralēlu grupu III

fāzes līdzvērtīguma pētījuma (VEG108844, n = 557) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba

drošuma un panesamības novērtējumu (kopā n = 1149) pacientiem ar RCC (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Apvienotie STS pivotālā pētījuma (VEG110727, n = 369) un atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG20002,

n=142) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba drošuma un panesamības novērtējumu (kopējā

drošuma populācija n = 382) pētāmajām personām ar STS (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nozīmīgākās nopietnās RCC vai STS pētījumos atklātās blakusparādības bija pārejoša išēmijas lēkme,

išēmisks insults, miokarda išēmija, miokarda un galvas smadzeņu infarkts, sirds funkcijas traucējumi,

kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula, QT pagarināšanās, Torsade de Pointes un plaušu, kuņģa-

zarnu trakta un galvas smadzeņu asiņošana; par visām šīm blakusparādībām ziņots < 1 % ārstēto

pacientu. Citas nozīmīgas smagas blakusparādības, kas atklātas STS pētījumos, bija venoza

trombembolija, kreisā kambara funkcijas traucējumi un pneimotorakss.

Letāli gadījumi, kurus uzskatīja par iespējami saistītiem ar pazopaniba lietošanu, ietvēra kuņģa-zarnu

trakta asiņošanu, plaušu asiņošanu/asins spļaušanu, aknu funkciju traucējumus, zarnu perforāciju un

išēmisku insultu.

Biežākās jebkādas smaguma pakāpes blakusparādības (radušās vismaz 10 % pacientu) RCC un STS

pētījumos: caureja, matu krāsas pārmaiņas, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvi izsitumi, hipertensija,

slikta dūša, galvassāpes, nespēks, anoreksija, vemšana, garšas sajūtas pārmaiņas, stomatīts, ķermeņa

masas samazināšanās, sāpes, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis un paaugstināts

aspartātaminotransferāzes līmenis.

Tālāk atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei

norādītas visas jebkādas pakāpes blakusparādības, par kurām ziņots RCC un STS pētāmajām

personām vai pēcreģistrācijas periodā. Biežuma klasifikācijai izmantota šāda pieeja: ļoti bieži ( 1/10),

bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Iedalīšana grupās veikta atbilstoši absolūtai sastopamībai, kas novērota klīniskos pētījumos. Tika

novērtēti arī drošuma un panesamības pēcreģistrācijas dati no visiem pazopaniba klīniskajiem

pētījumiem un spontānajiem ziņojumiem. Katrā orgānu sistēmu grupā blakusparādības ar vienādu

sastopamības biežumu norādītas nopietnības samazinājuma secībā.

13

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulu veidā

2. tabula. Ar ārstēšanu saistītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots RCC pētījumos

(n = 1149) vai pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēma

Biežums

(visas

pakāpes)

Nevēlamās

blakusparādības

Visas

pakāpes

n (%)

3. pakāpe

n (%)

4. pakāpe

n (%)

Infekcijas un

infestācijas

Bieži Infekcijas (ar

neitropēniju vai bez

tās)†

nav zināmi nav zināmi nav zināmi

Retāk Smaganu infekcija 1 (< 1 %) 0 0

Infekciozs peritonīts 1 (< 1 %) 0 0

Labdabīgi,

ļaundabīgi un

neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Retāk Audzēja izraisītas

sāpes

1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Asins un

limfātiskās sistēmas

traucējumi

Bieži Trombocitopēnija 80 (7 %) 10 (< 1 %) 5 (< 1 %)

Neitropēnija 79 (7 %) 20 (2 %) 4 (< 1 %)

Leikopēnija 63 (5 %) 5 (< 1 %) 0

Retāk Policitēmija 6 (0,03 %) 1 0

Reti Trombotiska

mikroangiopātija (tai

skaitā trombotiska

trombocitopēniska

purpura un hemolītiski

urēmiskais sindroms)†


Endokrīnās

sistēmas traucējumi

Bieži Hipotireoze 83 (7 %) 1 (< 1 %) 0

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Ļoti bieži Samazināta ēstgribae 317 (28 %) 14 (1 %) 0

Bieži Hipofosfatēmija 21 (2 %) 7 (< 1 %) 0

Dehidratācija 16 (1 %) 5 (< 1 %) 0

Retāk Hipomagnēmija 10 (< 1 %) 0 0

Nav zināmi Audzēja sabrukšanas

sindroms* nav zināmi nav zināmi nav zināmi

Psihiskie

traucējumi

Bieži Bezmiegs 30 (3 %) 0 0

14

Nervu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži Disgeizijac 254 (22 %) 1 (< 1 %) 0

Galvassāpes 122 (11 %) 11 (< 1 %) 0

Bieži Reibonis 55 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Letarģija 30 (3 %) 3 (< 1 %) 0

Parestēzijas 20 (2 %) 2 (< 1 %) 0

Perifērā sensorā

neiropātija

17 (1 %) 0 0

Retāk Hipoestēzija 8 (< 1 %) 0 0

Īslaicīga išēmijas

lēkme

7 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0

Miegainība 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Cerebrovaskulāri

traucējumi

2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Išēmisks insults 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Reti Mugurēja

atgriezeniska

encefalopātija /

atgriezenisks

mugurējas

leikoencefalopātijas

sindroms†


Acu bojājumi

Bieži Neskaidra redze 19 (2 %) 1 (< 1 %) 0

Retāk Tīklenes atslāņošanās† 1 (<1 %) 1 (<1 %) 0

Tīklenes plīsums† 1 (<1 %) 1 (<1 %) 0

Skropstu krāsas

pārmaiņas

4 (< 1 %) 0 0

Sirds funkcijas

traucējumi

Retāk Bradikardija 6 (< 1 %) 0 0

Miokarda infarkts 5 (< 1 %) 1 (< 1 %) 4 (< 1 %)

Sirds funkcijas

traucējumif

4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Miokarda išēmija 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži Hipertensija 473 (41 %) 115 (10 %) 1 (< 1 %)

Bieži Karstuma viļņi 16 (1 %) 0 0

Venoza

trombembolijag

13 (1 %) 6 (< 1 %) 7 (< 1 %)

Pietvīkums 12 (1 %) 0 0

Retāk Hipertensīvā krīze 6 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

Asiņošana 1 (< 1 %) 0 0

Nav zināmi Aneirismas un artēriju

disekcijas

Nav zināmi Nav zināmi Nav zināmi

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Bieži Deguna asiņošana 50 (4 %) 1 (< 1 %) 0

Disfonija 48 (4 %) 0 0

Aizdusa 42 (4 %) 8 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Hemoptīze 15 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Retāk Rinoreja 8 (< 1 %) 0 0

Plaušu asiņošana 2 (< 1 %) 0 0

Pneimotorakss 1 (< 1 %) 0 0

Reti Intersticiāla plaušu

slimība/pneimonīts†


15

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

Ļoti bieži Caureja 614 (53 %_) 65 (6 %) 2 (< 1 %)

Slikta dūša 386 (34 %) 14 (1%) 0

Vemšana 225 (20 %) 18 (2 %) 1 (< 1 %)

Sāpes vēderāa 139 (12 %) 15 (1 %) 0

Bieži Stomatīts 96 (8 %) 4 (< 1 %) 0

Dispepsija 83 (7 %) 2 (< 1 %) 0

Meteorisms 43 (4 %) 0 0

Vēdera apjoma

palielināšanās

36 (3 %) 2 (< 1 %) 0

Čūlas mutes dobumā 28 (2 %) 3 (< 1 %) 0

Sausa mute 27 (2 %) 0 0

Retāk Pankreatīts 8 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0

Asiņošana no taisnās

zarnas

8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Hematohēzija 6 (< 1 %) 0 0

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana

4 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Melēna 4 (< 1 %) 1(< 1 %) 0

Bieža vēdera izeja 3 (< 1 %) 0 0

Asiņošana no anālās

atveres

2 (< 1 %) 0 0

Resnās zarnas

perforācija

2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Mutes asiņošana 2 (< 1 %) 0 0

Kuņģa-zarnu trakta

augšējās daļas

asiņošana

2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Enterokutāna fistula 1 (< 1 %) 0 0

Asins vemšana 1 (< 1 %) 0 0

Hemoroīdu asiņošana 1 (< 1 %) 0 0

Līkumainās zarnas

perforācija

1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Barības vada

asiņošana

1 (< 1 %) 0 0

Retroperitoneāla

asiņošana

1 (< 1 %) 0 0

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Bieži Hiperbilirubinēmija 38 (3 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Aknu darbības

traucējumi

29 (3 %) 13 (1 %) 2 (< 1 %)

Hepatotoksicitāte 18 (2 %) 11(< 1 %) 2 (< 1 %)

Retāk Dzelte 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Zāļu izraisīts aknu

bojājums

2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Aknu mazspēja 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

16

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Ļoti bieži Matu krāsas pārmaiņas 404 (35 %) 1 (< 1 %) 0

Palmāri plantāras

eritrodizestēzijas

sindroms

206 (18 %) 39 (3 %) 0

Alopēcija 130 (11 %) 0 0

Izsitumi 129 (11 %) 7 (< 1 %) 0

Bieži Ādas hipopigmentācija 52 (5 %) 0 0

Sausa āda 50 (4 %) 0 0

Nieze 29 (3 %) 0 0

Eritēma 25 (2 %) 0 0

Ādas depigmentācija 20 (2 %) 0 0

Hiperhidroze 17 (1 %) 0 0

Retāk Nagu bojājumi 11 (< 1 %) 0 0

Ādas lobīšanās 10 (< 1 %) 0 0

Fotosensitivitātes

reakcija

7 (< 1 %) 0 0

Eritematozi izsitumi 6 (< 1 %) 0 0

Ādas bojājumi 5 (< 1 %) 0 0

Makulāri izsitumi 4 (< 1 %) 0 0

Niezoši izsitumi 3 (< 1 %) 0 0

Vezikulāri izsitumi 3 (< 1 %) 0 0

Ģeneralizēta nieze 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Ģeneralizēti izsitumi 2 (< 1 %) 0 0

Papulāri izsitumi 2 (< 1 %) 0 0

Plantāra eritēma 1 (< 1 %) 0 0

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Bieži Artralģija 48 (4 %) 8 (< 1 %) 0

Mialģija 35 (3 %) 2 (< 1 %) 0

Muskuļu spazmas 25 (2 %) 0 0

Retāk Skeleta muskuļu sāpes 9 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Nieru un

urīnizvades


Ļoti bieži Proteinūrija 135 (12 %) 32 (3 %) 0

Retāk Urīnceļu asiņošana 1 (< 1 %) 0 0

Reproduktīvās


un krūts slimības

Retāk Menorāģija 3 (< 1 %) 0 0

Asiņošana no maksts 3 (< 1 %) 0 0

Asiņošana no dzemdes 1 (< 1 %) 0 0

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Nogurums 415 (36 %) 65 (6 %) 1 (< 1 %)

Bieži Gļotādas iekaisums 86 (7 %) 5 (< 1 %) 0

Astēnija 82 (7 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %)

Tūskab 72 (6 %) 1 (< 1 %) 0

Sāpes krūtīs 18 (2 %) 2 (< 1 %) 0

Retāk Drebuļi 4 (< 1 %) 0 0

Gļotādu bojājums 1 (< 1 %) 0 0

17

Izmeklējumi

Ļoti bieži Paaugstināts alanīna

aminotransferāzes

līmenis

246 (21 %) 84 (7 %) 14 (1 %)

Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes

līmenis

211 (18 %) 51 (4 %) 10 (< 1 %)

Bieži Ķermeņa masas

samazināšanās

96 (8 %) 7 (< 1 %) 0

Paaugstināts bilirubīna

līmenis asinīs

61 (5 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Paaugstināts kreatinīna

līmenis asinīs

55 (5 %) 3 (< 1 %) 0

Paaugstināts lipāzes

līmenis

51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %)

Samazināts leikocītu

skaitsd

51 (4 %) 3 (< 1 %) 0

Paaugstināts

vairogdziedzeri

stimulējošā hormona

līmenis asinīs

36 (3 %) 0 0

Paaugstināts amilāzes

līmenis

35 (3 %) 7 (< 1 %) 0

Paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes

līmenis

31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %)

Paaugstināts

asinsspiediens

15 (1 %) 2 (< 1 %) 0

Paaugstināts urīnvielas

līmenis asinīs

12 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Patoloģisks aknu

funkcionālo testu

rezultāts

12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Retāk Paaugstināts aknu

enzīmu līmenis

11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %)

Pazemināts glikozes

līmenis asinīs

7 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Elektrokardiogrammā

pagarināts QT

intervāls

7 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Paaugstināts

transamināžu līmenis

7 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Patoloģisks

vairogdziedzera

funkcionālā testa

rezultāts

3 (< 1 %) 0 0

Paaugstināts

diastoliskais

asinsspiediens

2 (< 1 %) 0 0

Paaugstināts

sistoliskais

asinsspiediens

1 (< 1 %) 0 0

18

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un

nopietni nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).

* Ar ārstēšanu saistīta blakusparādība, par kuru ziņots tikai pēcreģistrācijas periodā. Biežumu nevar noteikt pēc

pieejamajiem datiem.

Apvienoti šādi termini:

a sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā;

b tūska, perifēra tūska, acu tūska, lokalizēta tūska un sejas tūska;

c disgeizija, ageizija un hipogeizija;

d samazināts leikocītu skaits, samazināts neitrofilo leikocītu skaits un samazināts leikocītu skaits;

e samazināta ēstgriba un anoreksija;

f sirdsdarbības traucējumi, kreisā kambara disfunkcija, sirds mazspēja un restriktīva kardiomiopātija;

g venoza trombembolija, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija un tromboze.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja

Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

3. tabula. Ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, par kurām ziņots STS pētījumos (n = 382)

un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēma

Biežums

(visas

smaguma

pakāpes)

Blakusparādības Visas

smaguma

pakāpes

n (%)

3.

smaguma

pakāpe

n (%)

4.

smaguma

pakāpe

n (%)

Infekcijas un

infestācijas

Bieži Smaganu infekcija 4 (1 %) 0 0

Labdabīgi,

ļaundabīgi un

neprecizēti

audzēji

(ieskaitot cistas

un polipus)

Ļoti bieži Audzēja izraisītas sāpes 121 (32 %) 32 (8 %) 0

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumif

Ļoti bieži Leikopēnija 106 (44 %) 3 (1 %) 0

Trombocitopēnija 86 (36 %) 7 (3 %) 2 (< 1 %)

Neitropēnija 79 (33 %) 10 (4 %) 0

Retāk Trombotiska mikroangiopātija

(tajā skaitā trombotiska

trombocitopēniska purpura un

hemolītiski urēmiskais sindroms)

1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Endokrīnās

sistēmas

traucējumi

Bieži Hipotireoze 18 (5 %) 0 0

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

Ļoti bieži Samazināta ēstgriba 108 (28 %) 12 (3 %) 0

Hipoalbuminēmijaf 81 (34 %) 2 (< 1 %) 0

Bieži Dehidratācija 4 (1 %) 2 (1 %) 0

Retāk Hipomagnēmija 1 (< 1 %) 0 0

Nav

zināmi

Audzēja sabrukšanas sindroms* nav zināmi nav

zināmi

nav

zināmi

Psihiskie

traucējumi

Bieži Bezmiegs 5 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Nervu sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži Disgeizijac 79 (21 %) 0 0

Galvassāpes 54 (14 %) 2 (< 1 %) 0

Bieži Perifērā sensorā neiropātija 30 (8 %) 1 (< 1 %) 0

Reibonis 15 (4 %) 0 0

Retāk Miegainība 3 (< 1 %) 0 0

Parestēzija 1 (< 1 %) 0 0

Galvas smadzeņu infarkts 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

19

Acu bojājumi Bieži Neskaidra redze 15 (4 %) 0 0

Sirds funkcijas

traucējumi

Bieži Sirds funkcijas traucējumig 21 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Kreisā kambara funkcijas

traucējumi

13 (3 %) 3 (< 1 %) 0

Bradikardija 4 (1 %) 0 0

Retāk Miokarda infarkts 1 (< 1 %) 0 0

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži Hipertensija 152 (40 %) 26 (7 %) 0

Bieži Venoza trombembolijad 13 (3 %) 4 (1 %) 5 (1 %)

Karstuma viļņi 12 (3 %) 0 0

Pietvīkums 4 (1 %) 0 0

Retāk Asiņošana 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Nav

zināmi

Aneirismas un artēriju disekcijas Nav zināmi Nav

zināmi

Nav

zināmi

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes slimības

Bieži Deguna asiņošana 22 (6 %) 0 0

Disfonija 20 (5 %) 0 0

Aizdusa 14 (4 %) 3 (< 1 %) 0

Klepus 12 (3 %) 0 0

Pneimotorakss 7 (2 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Žagas 4 (1 %) 0 0

Plaušu asiņošana 4 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Retāk Orofaringeālas sāpes 3 (< 1 %) 0 0

Bronhu asiņošana 2 (< 1 %) 0 0

Rinoreja 1 (< 1 %) 0 0

Hemoptīze 1 (< 1 %) 0 0

Reti Intersticiāla plaušu

slimība/pneimonīts†

nav zināmi nav

zināmi

nav

zināmi

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži Caureja 174 (46 %) 17 (4 %) 0

Slikta dūša 167 (44 %) 8 (2 %) 0

Vemšana 96 (25 %) 7 (2 %) 0

Sāpes vēderāa 55 (14 %) 4 (1 %) 0

Stomatīts 41 (11 %) 1 (< 1 %) 0

Bieži Vēdera apjoma palielināšanās 16 (4 %) 2 (1 %) 0

Sausa mute 14 (4 %) 0 0

Dispepsija 12 (3 %) 0 0

Mutes asiņošana 5 (1 %) 0 0

Meteorisms 5 (1 %) 0 0

Asiņošana no anālās atveres 4 (1 %) 0 0

Retāk Kuņģa-zarnu trakta asiņošana 2 (< 1 %) 0 0

Asiņošana no taisnās zarnas 2 (< 1 %) 0 0

Enterokutāna fistula 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Kuņģa asiņošana 1 (< 1 %) 0 0

Melēna 2 (< 1 %) 0 0

Barības vada asiņošana 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Peritonīts 1 (< 1 %) 0 0

Retroperitoneāla asiņošana 1 (< 1 %) 0 0

Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas

asiņošana

1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Līkumainās zarnas perforācija 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

20

Aknu un/vai

žults izvades

sistēmas

traucējumi

Retāk Aknu darbības traucējumi 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

Ļoti bieži Matu krāsas pārmaiņas 93 (24 %) 0 0

Ādas hipopigmentācija 80 (21 %) 0 0

Eksfoliatīvi izsitumi 52 (14 %) 2 (< 1 %) 0

Bieži Alopēcija 30 (8 %) 0 0

Ādas bojājumic 26 (7 %) 4 (1 %) 0

Sausa āda 21 (5 %) 0 0

Hiperhidroze 18 (5 %) 0 0

Nagu bojājumi 13 (3 %) 0 0

Nieze 11 (3 %) 0 0

Eritēma 4 (1 %) 0 0

Retāk Ādas čūlas 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Izsitumi 1 (< 1 %) 0 0

Papulozi izsitumi 1 (< 1 %) 0 0

Fotosensitivitātes reakcijas 1 (< 1 %) 0 0

Palmāri plantāras

eritrodizestēzijas sindroms

2 (<1 %) 0 0

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas

bojājumi

Bieži Skeleta-muskuļu sāpes 35 (9 %) 2 (< 1 %) 0

Mialģija 28 (7 %) 2 (< 1 %) 0

Muskuļu spazmas 8 (2 %) 0 0

Retāk Artralģija 2 (< 1 %) 0 0

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Retāk Proteinūrija 2 (<1 %) 0 0

Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Retāk Asiņošana no maksts 3 (< 1 %) 0 0

Menorāģija 1 (< 1 %) 0 0

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Nogurums 178 (47 %) 34 (9 %) 1 (< 1 %)

Bieži Tūskab 18 (5 %) 1 (< 1 %) 0

Sāpes krūtīs 12 (3 %) 4 (1 %) 0

Drebuļi 10 (3 %) 0 0

Retāk Gļotādas iekaisumse 1 (<1 %) 0 0

Retāk Astēnija 1 (< 1 %) 0 0

21

Izmeklējumih

Ļoti bieži Ķermeņa masas samazināšanās 86 (23 %) 5 (1 %) 0

Bieži Ausu, deguna un rīkles

izmeklējumu rezultātu novirzese

29 (8 %) 4 (1 %) 0

Paaugstināts alanīna

aminotransferāzes līmenis

8 (2 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %)

Holesterīna līmeņa asinīs novirzes

6 (2 %) 0 0

Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis

5 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %)

Paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes līmenis

4 (1 %) 0 3 (< 1 %)

Retāk Paaugstināts bilirubīna līmenis

asinīs

2 (<1 %) 0 0

Aspartāta aminotransferāzes

līmenis

2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

Alanīna aminotransferāzes

līmenis

1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Samazināts trombocītu skaits 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Pagarināts QT intervāls

elektrokardiogrammā

2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un nopietni

nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).

* Ar ārstēšanu saistīta blakusparādība, par kuru ziņots tikai pēcreģistrācijas periodā. Biežumu nevar noteikt pēc

pieejamajiem datiem.

Apvienoti šādi termini:

a sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un gastrointestinālas sāpes;

b tūska, perifēra tūska un plakstiņu tūska;

c vairums šo gadījumu bija palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms;

d venoza trombembolija – ietver terminus „dziļo vēnu tromboze”, „plaušu embolija” un „tromboze”;

e vairums šo gadījumu apraksta mukozītu.

f sastopamības biežums pamatots ar VEG110727 pētījuma (N = 240) laboratorisko rādītāju tabulām. Par tām kā

blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās.

g sirds funkcijas traucējumi – ietver kreisā kambara funkcijas traucējumus, sirds mazspēju un restriktīvu

kardiomiopātiju.

h sastopamības biežums pamatots ar pētnieku ziņotajām blakusparādībām. Par laboratorisko rādītāju novirzēm kā

blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja

Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos novērtētas līdz 2000 mg lielas pazopaniba devas. 3. pakāpes nogurumu (devu

ierobežojoša toksicitāte) un 3. pakāpes hipertensiju katru novēroja 1 no 3 pacientiem, kuri saņēma

attiecīgi 2000 mg un 1000 mg dienas devu.

Pazopaniba pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav un pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto

vispārēji uzturoši pasākumi.

22

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori,

ATĶ kods: L01XE11

Darbības mehānisms

Pazopanibs ir perorāli lietojams, spēcīgs vairāku mērķu tirozīnkināzes inhibitors (TKI), kas iedarbojas

uz asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoriem (Vascular Endothelial Growth Factor

Receptors; VEGFR)-1, -2 un -3, trombocītu augšanas faktoru (platelet-derived growth factor;

PDGFR) α un β un cilmes šūnu faktora receptoriem (c-KIT) ar IC50 vērtībām attiecīgi 10, 30, 47, 71,

84 un 74 nM. Preklīniskos eksperimentos pazopanibs no devas atkarīgā veidā nomāca ligandu

inducētu VEGFR-2, c-Kit un PDGFR- receptoru autofosforilēšanos šūnās. In vivo pazopanibs

inhibēja VEGF ierosinātu VEGFR-2 fosforilēšanos peļu plaušās, angioģenēzi dažādos dzīvnieku

modeļos un vairāku cilvēka audzēju ksenotransplantātu augšanu pelēm.

Farmakogenomika

Datu no pazopaniba 31 klīniskā pētījuma, kurā to nozīmēja vai nu monoterapijā, vai kombinācijā ar

citiem līdzekļiem, farmakoģenētiskajā metaanalīzē AlAT > 5 x ANR (NCI CTC 3. pakāpe) radās 19 %

no HLA-B*57:01 alēles nēsātājiem un 10 %, kam šīs alēles nav. Šajā datu kopā 133/2235 (6 %)

pacienti bija HLA-B*57:01 alēles nēsātāji (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskie pētījumi

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Pazopaniba drošumu un efektivitāti RCC gadījumā vērtēja randomizētā, dubultmaskētā placebo

kontrolētā daudzcentru pētījumā. Pacienti (N = 435) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC

tika randomizēti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā vai placebo. Pētījuma primārais

mērķis bija novērtēt un salīdzināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression-free survival;

PFS) abās terapijas grupās, un galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall

survival; OS). Citi mērķi bija novērtēt kopējo atbildes reakcijas rādītāju un atbildes reakcijas ilgumu.

No kopumā 435 pacientiem, kas piedalījās šajā pētījuma, 233 pacienti nebija iepriekš ārstēti un

202 pacienti saņēma otrās izvēles terapiju - viņi iepriekš bija saņēmuši vienu IL-2 vai INF saturošu

terapijas kursu. Veiktspējas statuss (ECOG) pazopaniba un placebo grupās bija līdzīgs (ECOG 0:

42 % salīdzinājumā ar 41 %, ECOG 1: 58 % salīdzinājumā ar 59 %). Lielākajai daļai pacientu

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer prognostiskie faktori bija labvēlīgi

(39 %) vai mēreni labvēlīgi (54 %). Visiem pacientiem bija gaišo šūnu histoloģiskā aina vai

galvenokārt gaišo šūnu histoloģiskā aina. Aptuveni pusei pacientu slimība bija skārusi 3 vai vairāk

orgānus, un lielākajai daļai pacientu pētījuma sākumā bija metastāzes plaušās (74 %) un/vai

limfmezglos (54 %).

Iepriekš neārstēto un ar citokīniem iepriekš ārstēto pacientu īpatsvars abās grupās bija līdzīgs (53 % un

47 % pazopaniba grupā, 54 % un 46 % placebo grupā). Ar citokīniem iepriekš ārstētajā apakšgrupā

lielākā daļa pacientu (75 %) bija saņēmuši interferonu saturošu terapiju.

Līdzīgam pacientu īpatsvaram abās grupās iepriekš bija veikta nefrektomija (89 % un 88 % attiecīgi

pazopaniba un placebo grupā) un/vai staru terapija (22 % un 15 % attiecīgi pazopaniba un placebo

grupā).

Primārā mērķa kritērija PFS primārā analīze pamatojas uz neatkarīgu radioloģisku slimības

novērtējumu visā pētījuma populācijā (iepriekš neārstētiem un iepriekš ar citokīniem ārstētiem

pacientiem).

23

4. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti RCC gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma

(VEG105192)

Mērķa kritērijs/pētījuma

populācija Pazopanibs Placebo RA (95 % TI)

P vērtība

(vienpusēja)

PFS

Kopējā* ITT populācija N = 290 N = 145

Mediāna (mēneši) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) < 0,0000001

Atbildes reakcijas rādītājs N = 290 N = 145

% (95 % TI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – < 0,001 RA = riska attiecība; ITT = ārstēt paredzētie pacienti; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; * - iepriekš

neārstēti un iepriekš ar citokīniem ārstēti pacienti.

1. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma

kopējai populācijai (iepriekš neārstētiem un ar citokīniem iepriekš ārstētiem

pacientiem) (VEG105192)

x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 290), mediāna

9,2 mēneši; placebo ------ (N = 145), mediāna 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,46; 95 % TI (0,34; 0,62),

P < 0,0000001


iepriekš neārstētai populācijai (VEG105192)


11,1 mēnesis; placebo ------- (N = 78), mediāna 2,8 mēneši; riska attiecība = 0,40; 95 % TI (0,27; 0,60),

P < 0,0000001

24


ar citokīniem iepriekš ārstētai populācijai (VEG105192)


7,4 mēneši; placebo ------- (N = 67), mediāna 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,54; 95 % TI (0,35; 0,84), P < 0,001

Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu laika līdz

reakcijai mediāna bija 11,9 nedēļas, un reakcijas ilguma mediāna bija 58,7 nedēļas (VEG105192).

Pacientiem, kuri bija randomizēti attiecīgi pazopaniba un placebo grupā, protokolā noteiktajā galīgajā

dzīvildzes analīzē kopējās dzīvildzes (OS) mediāna bija 22,9 mēneši un 20,5 mēneši [RA = 0,91 (95 %

TI: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. OS rezultātiem iespējama sistemātiskā kļūda, jo 54 % placebo grupas

pacientu šī pētījuma pagarinājumā saņēma pazopanibu pēc slimības progresēšanas. Sešdesmit seši

procenti placebo grupas pacientu saņēma terapiju pēc pētījuma; salīdzinājumam, pazopaniba grupā šis

rādītājs bija 30 %.

Novērtēšanai izmantojot EORTC QLQ-C30 un EuroQoL EQ-5D, statistiskas vispārējās dzīves

kvalitātes atšķirības terapijas grupās nekonstatēja.

Otrās fāzes pētījumā 225 pacientiem ar lokāli recidivējošu vai metastātisku gaišo šūnu nieru

karcinomu saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija 35 %, un atbildes

reakcijas ilguma mediāna bija 68 nedēļas. PFS mediāna bija 11,9 mēneši.

Pazopaniba drošumu, efektivitāti un nodrošināto dzīves kvalitāti salīdzinājumā ar sunitinibu vērtēja

randomizētā, atklātā, paralēlu grupu III fāzes līdzvērtīguma pētījumā (VEG108844).

VEG108844 pētījumā pacientus (N = 1110) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC, kuri

iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju, randomizēja vai nu nepārtrauktai ārstēšanai, lietojot

800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, vai ārstēšanai ar sunitinibu, lietojot 50 mg sunitiniba vienu reizi

dienā sešu nedēļu ilgu ciklu veidā (četras nedēļas zāles lieto, pēc tam divas nedēļas zāles nelieto).

Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt un salīdzināt PFS ar pazopanibu un ar sunitinibu ārstētiem

pacientiem. Ārstēšanas grupu demogrāfiskais raksturojums bija līdzīgs. Slimības raksturojumu

diagnozes noteikšanas un skrīninga laikā starp ārstēšanas grupām līdzsvaroja tā, lai lielākā daļa

pacientu būtu ar gaišo šūnu audzēju pēc histoloģiskiem datiem un ar IV stadijas slimību.

VEG108844 sasniedza primāro mērķi attiecībā uz PFS un pierādīja, ka pazopanibs ir līdzvērtīgs

sunitinibam, jo riska attiecības 95 % TI augšējā robeža bija mazāka nekā protokolā noteiktā

līdzvērtīguma robeža 1,25. Kopējie efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

25

5. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti (VEG108844)

Mērķa kritērijs

Pazopanibs

N = 557

Sunitinibs

N = 553

RA

(95 % TI)

PFS

Kopumā

Mediāna (mēneši)

(95 % TI)

8,4

(8,3; 10,9)

9,5

(8,3; 11,0)

1,047

(0,898; 1,220)

Kopējā dzīvildze Mediāna (mēneši)

(95 % TI)

28,3

(26,0; 35,5)

29,1

(25,4; 33,1)

0,915a

(0,786; 1,065) RA = riska attiecība; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanasa; P vērtība = 0,245 (divpusēja)


visai populācijai (VEG108844)

PFS apakšgrupu analīzi veica 20 demogrāfiskiem un prognostiskiem faktoriem. 95 % ticamības

intervāls visām apakšgrupām ietver riska attiecību 1. Trīs mazākajās no šīm 20 apakšgrupām, t.i.,

pētāmām personām, kurām iepriekš nebija veikta nefrektomija (n = 186, RA = 1,403, 95 % TI (0,955;

2,061)), sākotnējais LDH līmenis > 1,5 x ANR (n = 68, RA = 1,72, 95 % TI (0,943; 3,139) un

MSKCC: zems risks (n = 119, RA = 1,472, 95 % TI (0,937; 2,313)), aprēķinātā riska attiecība

pārsniedza 1,25.

26

Mīksto audu sarkoma (STS)

Pazopaniba efektivitāti un drošumu STS gadījumā vērtēja pivotālā, III fāzes, randomizētā,

dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru pētījumā (VEG110727). Kopumā 369 pacienti ar

progresējošu STS tika randomizēti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā vai placebo.

Svarīgi, ka pētījumā drīkstēja piedalīties vienīgi pacienti ar noteiktiem histoloģiskiem STS

apakštipiem, tādēļ var uzskatīt, ka pazopaniba efektivitāte un drošums ir pierādīts tikai šīm STS

apakšgrupām un ārstēšanu ar pazopanibu drīkst veikt tikai šo STS apakštipu gadījumā.

Vērtēšanai piemēroti bija šādi audzēja veidi:

fibroblastiska (pieaugušo fibrosarkoma, miksofibrosarkoma, sklerozējoša epitelioīda fibrosarkoma,

ļaundabīgi solitāri fibrozi audzēji), tā dēvētā fibrohistiocītiskā (pleomorfa ļaundabīgā fibrozā

histiocitoma [malignant fibrous histiocytoma - MFH], gigantisko šūnu MFH, iekaisuma MFH),

leiomiosarkoma, ļaundabīgie glomus audzēji, skeleta muskuļu (pleomorfā un alveolārā

rabdomiosarkoma), vaskulārā (epitelioīdā hemangioendotelioma, angiosarkoma), neskaidras

diferenciācijas (sinoviālā, epitelioīdā, alveolārā mīkstās daļas, gaišo šūnu, desmoplastiskā mazo apaļo

šūnu, ārpusnieru rabdoīda, ļaundabīgā mezenhimoma, perivaskulāro epiteloīdo šūnu sarkoma

(PEComa), intīmas sarkoma), ļaundabīgi perifēro nervu apvalku audzēji, nediferencētas mīksto audu

sarkomas, neprecizētas (NOS), un citi sarkomas tipi (neuzskaitīti kā neatbilstoši).

Vērtēšanai nepiemēroti bija šādi audzēja veidi:

tuklo šūnu sarkoma (visi apakštipi), visas rabdomiosarkomas, kas nebija alveolāras vai pleomorfas,

hondrosarkoma, osteosarkoma, Jūinga audzēji/primitīvi neiroektodermāli audzēji (PNET),

gastrointestinālie stromas audzēji (GIST), paugurainā dermatofibrosarkoma, iekaisīga

miofibroblastiska sarkoma, ļaundabīga mezotelioma un jaukti mezodermāli dzemdes audzēji.

Jāņem vērā, ka no pivotāla III fāzes pētījuma izslēdza pacientus ar tuklo šūnu sarkomu, jo sākotnējā II

fāzes pētījumā (VEG20002) novērotā pazopaniba aktivitāte (PFS 12. nedēļā) tuklo šūnu sarkomas

gadījumā nesasniedza iepriekš noteikto rādītāju, kas ļautu turpināt klīniskās pārbaudes.

Citi nozīmīgi piemērotības kritēriji VEG110727 pētījumā bija histoloģiski pierādījumi par augstas vai

vidējas diferenciācijas pakāpes ļaundabīgu STS un slimības progresēšana 6 mēnešu laikā pēc

metastātiskas slimības ārstēšanas uzsākšanas, vai recidīvs 12 mēnešu laikā pēc (neo)/adjuvantas

terapijas.

Deviņdesmit astoņi procenti (98 %) pētāmo personu pirms iekļaušanas pētījumā iepriekš bija

saņēmušas doksorubicīnu, 70 % - ifosfamīdu un 65 % - vismaz trīs vai vairāk ķīmijterapijas līdzekļus.

Pacientus stratificēja pēc PVO funkcionālās veiktspējas statusa (WHO PS) (0 vai 1) pētījuma sākumā

un pēc progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmiskās terapijas veidu skaita (0 vai 1

salīdzinājumā ar 2+). Katrā terapijas grupā procentuāli nedaudz vairāk pētāmo personu atbilda 2+

vērtējumam attiecībā uz progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmisko terapiju (58 % un

55 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās), salīdzinot ar 0 vai 1 iepriekš veiktu sistēmisku

terapiju (42 % un 45 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās). Mediānais pētāmo personu

novērošanas ilgums (definēts kā laiks no randomizācijas datuma līdz pēdējā kontakta vai nāves

datumam) abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs (9,36 mēneši placebo grupā [robežās no 0,69 līdz

23,0 mēnešiem] un 10,04 mēneši pazopaniba grupā [robežās no 0,2 līdz 24,3 mēnešiem].

Primārais pētījuma mērķis bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc neatkarīga radioloģiska

vērtējuma; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), kopējais atbildes reakcijas rādītājs un

atbildes reakcijas ilgums.

27

6. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti STS gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma

(VEG110727)

Mērķa kritēriji/pētījuma

populācija

Pazopanibs Placebo RA (95 % TI) P vērtība

(divpusēja)

PFS

Kopējā ITT N = 246 N = 123

Mediāna (nedēļas) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomiosarkoma N = 109 N = 49

Mediāna (nedēļas) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Sinoviālās sarkomas

apakšgrupas

N = 25 N = 13

Mediāna (nedēļas) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005

“Citas STS” apakšgrupas N = 112 N = 61

Mediāna (nedēļas) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001

OS

Kopējā ITT N = 246 N = 123

Mediāna (mēneši) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256

Leiomiosarkoma* N = 109 N = 49

Mediāna (mēneši) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363

Sinoviālās sarkomas

apakšgrupas*

N = 25 N = 13

Mediāna (mēneši) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115

”Citas STS” apakšgrupas* N = 112 N = 61

Mediāna (mēneši) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325

Atbildes reakcijas rādītājs

(CR+PR)

% (95 % TI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna (nedēļas) (95 % TI)

38,9 (16,7; 40,0)

RA = riska attiecība; ITT = ārstēt paredzēto pacientu grupa; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; CR =

pilnīga atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; OS = kopējā dzīvildze

* Kopējā dzīvildze attiecīgajās STS histoloģiskajās apakšgrupās (leiomiosarkoma, sinoviāla sarkoma un

“Citas” STS) jāinterpretē uzmanīgi mazā pētāmo personu skaita un plašo ticamības intervālu dēļ

Līdzīga PFS uzlabošanās, kas pamatojas uz pētnieku vērtējumu, tika novērota pazopaniba grupā,

salīdzinot ar placebo grupu (kopējā ITT populācijā RA: 0,39; 95 % TI, 0,30 – 0,52, p < 0,001).

28

5. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas STS gadījumā pēc

neatkarīga vērtējuma kopējā populācijā (VEG110727)

Veicot galīgo OS analīzi pēc tam, kad radušies 76 % (280/369) gadījumu, nozīmīgu OS atšķirību starp

abām terapijas grupām nekonstatēja (RA 0,87, 95 % TI 0,67, 1,12 p = 0,256).


Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Votrient pētījumu rezultātus visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas (izņemot nefroblastomu,

nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisko nefromu, nieru serdes karcinomu un rabdoīdo

nieru audzēju) ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Votrient pētījumu rezultātus vienā vai vairākās

pediatriskās populācijas apakšgrupās rabdomiosarkomas, nerabdomiosarkomas, mīksto audu sarkomas

un Jūinga sarkomas audzēju grupas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas 800 mg devas perorālas lietošanas pacientiem ar norobežotiem audzējiem maksimālā

koncentrācija plazmā (Cmax) aptuveni 19 ± 13 µg/ml tika sasniegta vidēji pēc 3,5 stundām (diapazons

no 1,0 līdz 11,9 stundām), un sasniegtā AUC0-∞ bija aptuveni 650 ± 500 µg.h/ml. Lietojot katru dienu,

AUC0-T palielinās 1,23 – 4 reizes.

Lietojot pazopaniba devas, kas lielākas par 800 mg dienā, atbilstošu AUC vai Cmax pieaugumu

nenovēroja.

Lietojot vienlaikus ar uzturu, pazopaniba sistēmiskā iedarbība palielinās. Lietojot pazopanibu treknas

maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ

pazopanibs jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas vai vismaz vienu stundu pirms ēšanas (skatīt

4.2. apakšpunktu).

29

Lietojot pazopaniba 400 mg tableti sasmalcinātā veidā, AUC(0-72) palielinājās par 46 %, Cmax

palielinājās aptuveni divas reizes un tmax samazinājās par aptuveni 2 stundām, salīdzinot ar veselas

tabletes lietošanu. Šie rezultāti liecina, ka pēc sasmalcinātas tabletes lietošanas, salīdzinot ar veselas

tabletes lietošanu, biopieejamība un pazopaniba perorālās uzsūkšanās ātrums palielinās (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pazopaniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vivo pārsniedza 99% un 10 – 100 g/ml

diapazonā nebija atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumi liecina, ka pazopanibs ir P-gp un BCRP

substrāts.

Biotransformācija

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka pazopaniba metabolismu īsteno galvenokārt CYP3A4, nedaudz

piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Četri galvenie pazopaniba metabolīti veido tikai 6% no plazmā

konstatētās iedarbības. Viens no šiem metabolītiem nomāc VEGF stimulēto cilvēka nabas saites vēnas

endotēlija šūnu proliferāciju tikpat spēcīgi kā pazopanibs, pārējo aktivitāte ir 10 – 20 reižu vājāka.

Tādēļ pazopaniba aktivitāte ir atkarīga galvenokārt no pazopaniba pamatformas iedarbības.

Eliminācija

Pazopanibs tiek eliminēts lēnām, ar vidējo pusperiodu 30,9 stundas pēc ieteicamās 800 mg devas

lietošanas. Eliminācija notiek galvenokārt ar izkārnījumiem, caur nierēm izdalās < 4 % lietotās devas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Rezultāti liecina, ka mazāk nekā 4 % iekšķīgi lietotās pazopaniba devas izdalās ar urīnu pazopaniba un

metabolītu veidā. Populācijas farmakokinētikas modelēšanas rezultāti (dati pacientiem ar sākotnējām

CLCR vērtībām diapazonā no 30,8 ml/min līdz 150 ml/min) liecina, ka nieru darbības traucējumi

pazopaniba farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā neietekmē. Pacientiem, kuriem kreatinīna

klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Piesardzību ieteicams ievērot pacientiem, kuriem

kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas

pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).


Viegli

pacientiem ar vieglām novirzēm aknu rādītāju rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un

alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās,

līdz 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) pēc 800 mg

pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā pazopaniba vidējā statiskā Cmax un AUC(0-24) ir vienāda ar

vidējo vērtību pacientiem ar normālu aknu funkciju (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar vieglām novirzēm

aknu testu rezultātos serumā ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi

Maksimālā panesamā pazopaniba deva (MTD) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības

traucējumiem (definēti kā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT

vērtības) bija 200 mg vienu reizi dienā. Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba

lietošanas vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni

44 % un 39 % attiecībā pret atbilstošām vidējām vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienu reizi

dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 7. tabulu).

Ņemot vērā drošuma un panesamības datus, pazopaniba deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu

darbības traucējumiem jāsamazina līdz 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

30

Smagi

Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā pacientiem ar

smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni 18 % un 15 % attiecībā pret atbilstošām vidējām

vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienu reizi dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība.

Pamatojoties uz samazināto devu un ierobežotajām aknu rezervēm, pazopanibs nav ieteicams

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā bilirubīna paaugstināšanās

> 3 X ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

7. tabula. Pazopaniba līdzsvara stāvokļa vidējie farmakokinētikas rādītāji pacientiem ar aknu

darbības traucējumiem

Grupa Pētītā deva Cmax (µg/ml) AUC (0-24)

(µg x hr/ml)

Ieteicamā deva

Normāla aknu

darbība

800 mg VD 52,0

(17,1-85,7)

888,2

(345,5-1482)

800 mg VD

Viegli darbības

traucējumi

800 mg VD 33,5

(11,3-104,2)

774,2

(214,7-2034,4)

800 mg VD

Vidēji smagi

traucējumi

200 mg VD 22,2

(4,2-32,9)

256,8

(65,7-487,7)

200 mg VD

Smagi darbības

traucējumi

200 mg VD 9,4

(2,4-24,3)

130,6

(46,9-473,2)

Nav ieteicams

VD – vienu reizi dienā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pazopaniba preklīniskās drošuma īpašības vērtēja pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem. Atkārtotu

devu pētījumos grauzējiem ietekme uz dažādiem audiem (kauliem, zobiem, nagu gultnēm, vairošanās

orgāniem, hematoloģiskiem audiem, nierēm un aizkuņģa dziedzeri) ir saistīta ar VEGFR inhibīcijas

farmakoloģiju un/vai VEGF signālceļu izjaukšanu, un lielākā ietekme vērojama, kad iedarbības

līmenis plazmā ir zem klīnikā novērotā līmeņa. Cita veida novērotā ietekme ietver ķermeņa masas

samazināšanos, caureju un/vai slimības, kas radās sekundāri vai nu vietējai ietekmei kuņģa-zarnu

traktā, ko izraisa izteikta lokāla zāļu iedarbība uz gļotādu (pērtiķiem), vai farmakoloģiskai iedarbībai

(grauzējiem). Pie iedarbības līmeņa, kas 2,5 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, vērtējot pēc AUC,

peļu mātītēm novēroja proliferatīvus aknu bojājumus (eozinofīliskus perēkļus un adenomu).

Toksicitātes pētījumos jauniem dzīvniekiem, kad žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas deva zāles

no 9. dienas pēc dzimšanas līdz 14. dienai pēc dzimšanas, pazopanibs izraisīja bojāeju un patoloģisku

orgānu augšanu/nobriešanu (nieres, plaušas, aknas un sirds) devā, kas bija aptuveni 1/10 no klīniski

iedarbīgās devas, pamatojoties uz AUC pieaugušiem cilvēkiem. Kad zāles žurkām pēc zīdīšanas

pārtraukšanas deva no 21. dzīves dienas līdz 62. dzīves dienai, toksikoloģiskās atrades bija līdzīgas

atradēm pieaugušajām žurkām, ja iedarbība bija salīdzināma. Pediatriskiem pacientiem ir paaugstināts

nevēlamas iedarbības risks uz kauliem un zobiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, jo šīs pārmaiņas, tai

skaitā augšanas nomākums (īsāki locekļi), trausli kauli un kropli zobi, bija vērojamas jaunām žurkām,

ja deva bija ≥ 10 mg/kg/dienā (atbilst aptuveni 1/10 – 1/5 klīniski iedarbīgās devas, pamatojoties uz

AUC pieaugušiem cilvēkiem) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz reproduktīvo funkciju un auglību, teratogēna iedarbība

Pierādīts, ka, lietojot žurkām un trušiem pie iedarbības līmeņa, kas ir vairāk nekā 300 reižu zemāks par

iedarbības līmeni cilvēkam (vērtējot pēc AUC), pazopanibs ir embriotoksisks un teratogēns. Ietekme

izpaudās kā mātīšu auglības traucējumi, palielināts pirms- un pēcimplantācijas abortu skaits, agrīna

uzsūkšanās, embrija bojāeja, samazināta augļa ķermeņa masa un kardiovaskulāras anomālijas.

Grauzējiem novērota arī dzeltenā ķermeņa samazināšanās, cistu palielināšanās un olnīcu atrofija.

Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekmi uz pārošanos vai auglību nekonstatēja, bet novēroja

samazinātu sēklinieku un to piedēkļu masu ar samazinātu spermas veidošanās ātrumu, spermatozoīdu

kustīgumu un spermatozoīdu koncentrāciju sēklinieku piedēkļos un sēkliniekos pie iedarbības līmeņa,

kas atbilst 0,3 reizēm no iedarbības cilvēkam, vērtējot pēc AUC.

31

Genotoksicitāte

Veicot genotoksicitātes pārbaudes (Eimsa testu, cilvēka perifēro limfocītu hromosomu aberāciju testu

un kodoliņu testu in vivo žurkām), pazopanibs neizraisīja ģenētisku bojājumu. Sintētiskais

starpprodukts, kas rodas pazopaniba ražošanas procesā un nelielā daudzumā ir arī gatavās zāļu vielas

sastāvā, nebija mutagēns Eimsa testā, bet bija genotoksisks limfomas testā pelēm un in vivo kodoliņu

testā pelēm.

Kancerogenitāte

Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos ar pazopanibu konstatēja palielinātu aknu adenomu

skaitu pelēm un palielinātu divpadsmitpirkstu zarnas adenokarcinomu skaitu žurkām. Pamatojoties uz

grauzējiem specifisku šo atražu patoģenēzi un mehānismu, neuzskata, ka tās rada palielinātu

kancerogenitātes risku pacientiem, kuri lieto pazopanibu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts


Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Nātrija cietes glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)


Tabletes kodols

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (K30)

Nātrija cietes glikolāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

32

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs


ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 90 tabletēm.


ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 60 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)


EU/1/10/628/001

EU/1/10/628/002


EU/1/10/628/003

EU/1/10/628/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 14. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

33

II PIELIKUMS

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ

DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

34

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Vācija

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3

09400 Aranda De Duero, Burgos

Spānija

Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums

un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums (PSUR)

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas

Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā),

kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta

atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU

LIETOŠANU

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi,

kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos

turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances

vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt

vienlaicīgi.

35

III PIELIKUMS

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

36

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE – 200 mg apvalkotās tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS


pazopanibum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā).

3. PALĪGVIELU SARAKSTS

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS

Apvalkotā tablete

30 apvalkotās tabletes


5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.

Iekšķīgai lietošanai

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN

NEPIEEJAMĀ VIETĀ

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA

PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE


Vista Building


Dublin 4

Īrija


EU/1/10/628/001 30 apvalkotās tabletes


13. SĒRIJAS NUMURS

Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

votrient 200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

PC

SN

NN

39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES ETIĶETE – 200 mg apvalkotās tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS


pazopanibum


Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā)



Apvalkotā tablete







NEPIEEJAMĀ VIETĀ




EXP


40



PIEMĒROJAMS






13. SĒRIJAS NUMURS

Lot






41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE – 400 mg apvalkotās tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS


pazopanibum





Apvalkotā tablete







NEPIEEJAMĀ VIETĀ




EXP


42



PIEMĒROJAMS



Vista Building


Dublin 4

Īrija




13. SĒRIJAS NUMURS

Lot




votrient 400 mg


2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.


PC

SN

NN

43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA

PUDELES ETIĶETE – 400 mg apvalkotās tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS


pazopanibum





Apvalkotā tablete







NEPIEEJAMĀ VIETĀ




EXP


44



PIEMĒROJAMS






13. SĒRIJAS NUMURS

Lot






45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

46

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam



pazopanibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Votrient un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Votrient lietošanas

3. Kā lietot Votrient

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Votrient

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Votrient un kādam nolūkam to lieto

Votrient ir zāles, ko sauc par proteīnkināzes inhibitoru. Tās darbojas, kavējot vēža šūnu augšanā un

izplatībā iesaistīto olbaltumvielu darbību.

Votrient lieto pieaugušajiem, lai ārstētu:

- nieru vēzi, kas progresējis vai izplatījies uz citiem orgāniem;

- mīksto audu sarkomas – vēža paveida, kas bojā ķermeņa balstaudus - noteiktas formas. Tā var

rasties muskuļos, asinsvados, taukaudos vai citos audos, kas balsta, aptver un aizsargā orgānus.

2. Kas Jums jāzina pirms Votrient lietošanas

Nelietojiet Votrient šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret pazopanibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Konsultējieties ar ārstu, ja Jums šķiet, ka minētais attiecas uz Jums.

47

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Votrient lietošanas konsultējieties ar ārstu:

- ja Jums ir sirds slimība;

- ja Jums ir aknu slimība;

- ja Jums ir bijusi sirds mazspēja vai sirdstrieka;

- ja Jums ir bijusi plaušu saplakšana;

- ja Jums ir bijuši traucējumi, kas saistīti ar asiņošanu, asins trombiem vai artēriju

sašaurināšanos; - ja Jums ir bijuši kuņģa vai zarnu bojājumi, piemēram, perforācija (plīsums) vai fistula

(patoloģiskas ejas, kas izveidojas starp zarnu daļām);

- ja Jums ir vairogdziedzera slimība;

- ja Jums ir nieru funkcijas traucējumi;

- ja Jums ir vai ir bijusi aneirisma (asinsvadu sieniņas paplašināšanās un pavājināšanās) vai

plīsums asinsvada sieniņā.

Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Votrient ir

Jums piemērots. Var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, lai noteiktu, vai Jūsu nieres, sirds un

aknas darbojas pilnvērtīgi.

Paaugstināts asinsspiediens un Votrient Votrient var paaugstināt asinsspiedienu. Asinsspiedienu Jums pārbaudīs pirms Votrient lietošanas un

tā lietošanas laikā. Ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens, Jūs ārstēs ar zālēm, kas paredzētas tā

pazemināšanai

- Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens.

Ja Jums tiek plānota operācija Ārsts Jums pārtrauks Votrient lietošanu vismaz 7 dienas pirms operācijas, jo tas var ietekmēt brūču

dzīšanu. Jūsu ārstēšana tiks atsākta, kad brūce būs pietiekami labi sadzijusi. Traucējumi, kam jāpievērš uzmanība Votrient var izraisīt dažu traucējumu pastiprināšanos vai radīt nopietnas blakusparādības. Lai mazinātu

jebkādu problēmu rašanās risku, Jums Votrient lietošanas laikā jāpievērš uzmanība noteiktiem

simptomiem. Skatīt 4. punktu.

Bērni un pusaudži

Votrient nav ieteicams cilvēkiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Vēl nav noskaidrots, cik labi tas darbojas

šajā vecuma grupā. Turklāt drošuma apsvērumu dēļ to nedrīkst lietot bērniem, kas jaunāki par

2 gadiem.

Citas zāles un Votrient Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot. Tas attiecas arī uz augu valsts līdzekļiem un citām zālēm, ko esat iegādājies bez receptes.

Dažas zāles var ietekmēt Votrient iedarbību vai palielināt blakusparādību rašanās iespēju. Arī Votrient

var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Šīs zāles ir:

- klaritromicīns, ketokonazols, itrakonazols, rifampicīns, telitromicīns, vorikonazols (lieto

infekciju ārstēšanai);

- atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs (lieto HIV ārstēšanai);

- nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai);

- simvastatīns un, iespējams, citi statīni (lieto augsta holesterīna līmeņa ārstēšanai);

- zāles kuņģa skābuma mazināšanai. Noteikta veida zāles, ko Jūs lietojat kuņģa skābuma

mazināšanai (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti vai antacīdi), var ietekmēt

Votrient lietošanas veidu. Lai saņemtu ieteikumus, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu vai

medicīnas māsu.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.

48

Votrient kopā ar uzturu un dzērienu

Nelietojiet Votrient kopā ar uzturu, jo tas ietekmē zāļu uzsūkšanos. Lietojiet to vismaz divas

stundas pēc maltītes vai vienu stundu pirms maltītes (skatīt 3. punktu).

Ārstēšanas laikā ar Votrient nedzeriet greipfrūtu sulu, jo tā var palielināt blakusparādību

iespējamību.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Votrient nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Votrient ietekme grūtniecības laikā nav zināma.

- Pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai Jūs plānojat grūtniecību.

- Lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli, lai ārstēšanas laikā ar Votrient un vismaz 2 nedēļas

pēc ārstēšanās beigām izvairītos no grūtniecības.

- Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Votrient, pastāstiet par to savam ārstam.

Votrient lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Votrient sastāvdaļas

izdalās mātes pienā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.

Vīriešu dzimuma pacientiem (tajā skaitā pēc vazektomijas), kuriem dzimumpartneres ir grūtnieces

vai kurām iespējama grūtniecība (tajā skaitā tās, kuras izmanto citu kontracepcijas metodi), Votrient

lietošanas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas dzimumattiecību laikā jāizmanto

prezervatīvi.

Ārstēšana ar Votrient var ietekmēt fertilitāti. Konsultējieties par to ar savu ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Votrient var izraisīt blakusparādības, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot

mehānismus.

- Izvairieties no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja Jums ir reibonis,

jūtaties noguris vai jūtat vājumu, vai arī Jums trūkst enerģijas.

Votrient satur nātriju

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju

nesaturošas”.

3. Kā lietot Votrient

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Cik daudz lietot

Parastā deva ir divas Votrient 400 mg tabletes (800 mg pazopaniba) vienu reizi dienā. Šī ir

maksimālā dienas deva. Jūsu ārstam var nākties samazināt devu, ja Jums rodas blakusparādības.

Kad lietot zāles

Nelietojiet Votrient kopā ar uzturu. Lietojiet zāles vismaz divas stundas pēc maltītes vai vienu

stundu pirms maltītes.

Piemēram, Jūs varat lietot zāles divas stundas pēc brokastīm vai vienu stundu pirms pusdienām.

Lietojiet Votrient katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā.

Norijiet tabletes veselas, vienu pēc otras, uzdzerot ūdeni. Tabletes nedrīkst salauzt vai sasmalcināt, jo

tas ietekmē zāļu uzsūkšanos un var palielināt blakusparādību iespējamību.

49

Ja esat lietojis Votrient vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz tablešu, griezieties pie ārsta vai farmaceita pēc padoma. Ja iespējams,

parādiet viņiem iepakojumu vai šo instrukciju.

Ja esat aizmirsis lietot Votrient Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Vienkārši lietojiet nākamo devu parastajā laikā.

Nepārtrauciet Votrient lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu

Lietojiet Votrient tik ilgi, cik ieteicis Jūsu ārsts. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, izņemot gadījumus, kad

to liek darīt Jūsu ārsts.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Iespējamās nopietnās blakusparādības

Galvas smadzeņu tūska (atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms)

Votrient retos gadījumos var izraisīt galvas smadzeņu tūsku, kas var būt dzīvībai bīstama. Pie

simptomiem pieder:

- runas spēju zudums;

- redzes pārmaiņas;

- krampji (lēkmes);

- apmulsums;

- paaugstināts asinsspiediens.

Pārtrauciet Votrient lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas

kāds no šiem simptomiem vai ja Jums rodas galvassāpes, ko pavada kāds no šiem simptomiem.

Hipertensīvā krīze (pēkšņa un smaga asinsspiediena paaugstināšanās)

Votrient dažos gadījumos var izraisīt pēkšņu un smagu asinsspiediena paaugstināšanos. To sauc par

hipertensīvo krīzi. Ārsts kontrolēs Jūsu asinsspiedienu Votrient lietošanas laikā. Hipertensīvās krīzes

pazīmes un simptomi var būt:

- stipras sāpes krūtīs;

- stipras galvassāpes;

- neskaidra redze;

- apjukums;

- slikta dūša;

- vemšana;

- spēcīga trauksme;

- elpas trūkums;

- krampji;

- ģībšana.

Pārtrauciet Votrient lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas

hipertensīvā krīze.

50

Sirdsdarbības traucējumi

Šo traucējumu risks var būt augstāks cilvēkiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem vai tiem, kas

lieto citas zāles. Votrient lietošanas laikā tiks pārbaudīts, vai Jums nav sirdsdarbības traucējumu.

Sirds disfunkcija/sirds mazspēja, sirdslēkme

Votrient var ietekmēt to, cik labi jūsu sirds strādā, vai var palielināt sirdslēkmes rašanās iespēju. Tās

pazīmes un simptomi var būt:

- neregulāra vai ātra sirdsdarbība;

- ļoti ātra sirdsdarbība (fibrilācija);

- ģībšana;

- sāpes krūtīs;

- sāpes rokās, mugurā, kaklā vai žoklī;

- elpas trūkums;

- kāju tūska.

Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

Sirds ritma izmaiņas (QT intervāla pagarināšanās)

Votrient var ietekmēt sirdsdarbības ritmu, kas dažiem cilvēkiem var izraisīt potenciāli nopietnus

sirdsdarbības traucējumus, ko sauc par torsade de pointes. Tie var izraisīt ļoti ātru sirdsdarbību, kuras

dēļ var iestāties pēkšņs samaņas zudums.

Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādas neparastas sirdsdarbības pārmaiņas, piemēram, paātrinātu vai

palēninātu sirdsdarbību.

Insults

Votrient var palielināt insulta rašanās iespēju. Insulta pazīmes un simptomi var būt:

- ķermeņa vienas puses nejutīgums vai vājums;

- apgrūtināta runa;

- galvassāpes;

- reibonis.


Asiņošana Votrient var izraisīt smagu gremošanas sistēmas (piemēram, kuņģa, barības vada, taisnās zarnas vai

tievo zarnu) vai plaušu, nieru, mutes dobuma, maksts un galvas smadzeņu asiņošanu, lai gan tas

nenotiek bieži. Simptomi ir šādi:

- asiņu piejaukums izkārnījumiem vai melni izkārnījumi;

- asiņu piejaukums urīnam;

- sāpes vēderā;

- asiņu atkrēpošana vai atvemšana.


Perforācija un fistula

Votrient var izraisīt kuņģa vai zarnu sienas plīsumu (perforācija) vai nedabīgu savienojumu starp

divām kuņģa zarnu trakta daļām (fistula). Pazīmes un simptomi var būt:

- stipras sāpes vēderā;

- slikta dūša un/vai vemšana;

- drudzis;

- atvēruma (perforācijas) izveidošanās kuņģī, tievajā vai resnajā zarnā, no kā izdalās asiņainas vai

pēc puvuma smakojošas strutas.


51


Votrient var izraisīt aknu darbības traucējumus, kas var tālāk attīstīties par nopietnām slimībām,

piemēram, aknu disfunkcija un aknu mazspēja, kas var būt letāla. Ārsts pārbaudīs aknu enzīmu līmeni

Votrient lietošanas laikā. Pazīmes, ka aknu darbība ir traucēta var būt:

- ādas vai acu baltumu dzeltenīga nokrāsa (dzelte);

- tumšs urīns;

- nogurums;

- slikta dūša;

- vemšana;

- ēstgribas zudums;

- sāpes vēdera labajā pusē;

- ātra zilumu veidošanās.


Asins recekļi

Dziļo vēnu tromboze (DVT) un plaušu embolija

Votrient var izraisīt asins recekļu veidošanos vēnās, īpaši kājās (dziļo vēnu tromboze jeb DVT), kas

var arī aizceļot uz plaušām (plaušu embolija). Pazīmes un simptomi var būt:

- asas sāpes krūtīs;

- elpas trūkums;

- paātrināta elpošana;

- sāpes kājās;

- roku un plaukstu vai kāju un pēdu tūska.

Trombotiska mikroangiopātija (TMA)

Votrient var izraisīt asins recekļu veidošanos nieru un smadzeņu sīkajos asinsvados, ko pavada

eritrocītu un asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās. Pazīmes un simptomi var būt:

- ātra zilumu veidošanās; - paaugstināts asinsspiediens;

- drudzis;

- apjukums;

- miegainība;

- krampji;

- samazināta urīna izdalīšanās.


Audzēja sabrukšanas sindroms

Votrient var izraisīt vēža šūnu ātru sabrukšanu, izraisot audzēja sabrukšanas sindromu, kas dažiem

cilvēkiem var būt letāls. Simptomi var būt neregulāra sirdsdarbība, krampji (lēkmes), apjukums,

muskuļu krampji vai spazmas vai samazināts urīna daudzums. Ja rodas kāds no šiem simptomiem,

nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.

Infekcijas

Infekcijas, kas rodas Votrient lietošanas laikā, iespējams var kļūt nopietnas. Infekciju simptomi var

būt:

- drudzis;

- gripai līdzīgi simptomi, piemēram, klepus, nogurums un nepārejošas sāpes ķermenī;

- elpas trūkums un/vai sēkšana;

- sāpes urinējot;

- iegriezumi, skrāpējumi vai brūces, kas ir sarkanas, karstas, pietūkušas vai sāpīgas.


52

Plaušu iekaisums Retos gadījumos Votrient var izraisīt plaušu iekaisumu (intersticiālu plaušu slimību, pneimonītu), kas

dažiem cilvēkiem var būt nāvējošs. Simptomi ir, piemēram, elpas trūkums vai nepārejošs klepus.

Votrient lietošanas laikā Jums tiks veiktas pārbaudes, lai konstatētu, vai nerodas plaušu darbības

traucējumi.


Vairogdziedzera darbības traucējumi Votrient var pazemināt organismā sintezētā vairogdziedzera hormona daudzumu. Tas var radīt

ķermeņa masas palielināšanos un nogurumu. Votrient lietošanas laikā Jums pārbaudīs vairogdziedzera

hormonu līmeni.

Pastāstiet ārstam, ja ievērojat būtisku ķermeņa masas palielināšanos vai nogurumu.

Neskaidra redze vai redzes traucējumi Votrient var izraisīt acs mugurējās daļas apvalka atdalīšanos vai plīsumu (tīklenes atslāņošanos vai

plīsumu). Tas var izraisīt neskaidru redzi vai redzes traucējumus.

Pastāstiet ārstam, ja pamanāt jebkādas redzes pārmaiņas.

Iespējamās blakusparādības (tajā skaitā iespējamās nopietnās blakusparādības katrā

sastopamības biežuma kategorijā)

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

- paaugstināts asinsspiediens;

- caureja;

- slikta dūša vai vemšana;

- sāpes vēderā;

- ēstgribas zudums;

- ķermeņa masas samazināšanās;

- garšas sajūtas traucējumi vai garšas sajūtas zudums;

- mutes iekaisums;

- galvassāpes;

- audzēja izraisītas sāpes,

- enerģijas trūkums, vājums vai nogurums;

- matu krāsas pārmaiņas;

- neparasta matu izkrišana, vai mati kļūst plāni;

- ādas pigmenta zudums;

- ādas izsitumi ar iespējamu ādas lobīšanos;

- delnu un pēdu apakšpušu apsārtums un pietūkums.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst traucējoša.

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības, kas var parādīties, veicot asins vai urīna analīzes: - paaugstināts aknu enzīmu līmenis;

- pazemināts albumīna līmenis asinīs;

- olbaltumvielas urīnā;

- samazināts trombocītu (šūnas, kas veicina asins sarecēšanu) skaits;

- samazināts balto asins šūnu (leikocītu) skaits.

53

Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

- gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, meteorisms;

- deguna asiņošana;

- sausa mute vai čūlas mutes dobumā;

- infekcijas;

- patoloģiska miegainība;

- miega traucējumi;

- sāpes krūtīs, elpas trūkums, sāpes kājā un kāju/pēdu pietūkums. Tās varētu būt asins tromba

pazīmes (trombembolija). Ja asins trombs atdalās, tas var pārvietoties uz plaušām, kas var

apdraudēt dzīvību vai pat izraisīt nāvi;

- samazināta sirds spēja sūknēt asinis uz citām ķermeņa daļām (sirdsdarbības traucējumi);

- palēnināta sirdsdarbība;

- asiņošana mutē, taisnajā zarnā vai plaušās;

- reibonis;

- neskaidra redze;

- karstuma viļņi;

- sejas, plaukstu, potīšu, pēdu vai plakstiņu pietūkums, ko izraisa šķidruma aizture;

- plaukstu, roku, kāju vai pēdu durstīšanas sajūta, vājums vai tirpšana;

- ādas bojājumi, apsārtums, nieze, sausa āda;

- nagu bojājumi;

- dedzināšanas, durstīšanas, niezes vai tirpšanas sajūta ādā;

- aukstuma sajūta ar drebuļiem;

- pārmērīga svīšana;

- organisma atūdeņošanās;

- sāpes muskuļos, locītavās, cīpslās vai krūšu kurvī, muskuļu spazmas;

- aizsmakums;

- elpas trūkums;

- klepus;

- asiņu atklepošana;

- žagas;

- saplakusi plauša ar gaisu starp plaušām un krūšu kurvi, kas bieži izraisa elpas trūkumu

(pneimotorakss).

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja kāda no šīm reakcijām kļūst traucējoša.

Bieži sastopamas blakusparādības, kas var būt konstatējamas, veicot asins vai urīna analīzes: - pavājināta vairogdziedzera darbība;

- aknu darbības traucējumi;

- paaugstināts bilirubīna (aknās veidotas vielas) līmenis;

- paaugstināts lipāzes (gremošanā iesaistīta enzīma) līmenis;

- paaugstināts kreatinīna (muskuļos veidotas vielas) līmenis;

- dažādu citu ķīmisko vielu/enzīmu līmeņa pārmaiņas asinīs. Ārsts informēs Jūs par asins analīžu

rezultātiem.

54

Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

- insults;

- īslaicīgi galvas smadzeņu asins apgādes traucējumi (pārejoša išēmiska lēkme);

- asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai jeb sirdslēkme (miokarda infarkts);

- daļējs asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai (miokarda išēmija);

- asins trombi vienlaikus ar samazinātu eritrocītu un asins recēšanā iesaistīto šūnu skaitu

(trombotiska mikroangiopātija, TMA). Trombi var nodarīt kaitējumu orgāniem, piemēram,

galvas smadzenēm un nierēm;

- palielināts sarkano asins šūnu skaits;

- pēkšņs elpas trūkums, īpaši vienlaikus ar asām sāpēm krūtīs un/vai paātrinātu elpošanu (plaušu

embolija);

- smaga gremošanas sistēmas (piemēram, kuņģa, barības vada vai tievo zarnu) vai nieru, maksts

un galvas smadzeņu asiņošana;

- sirdsdarbības ritma traucējumi (QT intervāla pagarināšanās);

- plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnā;

- patoloģiskas ejas starp zarnu daļām (fistulas);

- spēcīgas vai neregulāras mēnešreizes;

- pēkšņa, strauja asinsspiediena paaugstināšanās (hipertensīvā krīze);

- aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts);

- aknu iekaisums, darbības traucējumi vai bojājums;

- ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte);

- vēderplēves iekaisums (peritonīts);

- iesnas;

- izsitumi, kas var būt niezoši vai ar iekaisuma pazīmēm (gludi vai piepacelti plankumi vai pūšļi);

- bieža vēdera izeja;

- paaugstināta ādas jutība pret sauli;

- pavājināta jušanas spēja vai jutība, īpaši ādā.

Reti sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):

- plaušu iekaisums (pneimonīts).

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

- asinsvadu sieniņas paplašināšanās un pavājināšanās vai plīsums asinsvada sieniņā (aneirismas

un artēriju disekcijas);

- audzēja sabrukšanas sindroms, kas rodas ātri sabrūkot vēža šūnām.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Votrient

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām („EXP”), kas norādīts uz pudeles un kastītes.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

55

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Votrient satur - Aktīvā viela ir pazopanibs (hidrohlorīda veidā).

Katra Votrient 200 mg apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba.

Katra Votrient 400 mg apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba.

- Citas 200 mg un 400 mg tablešu sastāvdaļas ir: hipromeloze, makrogols 400, magnija stearāts,

mikrokristāliskā celuloze, polisorbāts 80, povidons (K30), nātrija cietes glikolāts, titāna dioksīds

(E171). 200 mg tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172).

Votrient ārējais izskats un iepakojums Votrient 200 mg apvalkotās tabletes ir kapsulas formas, sārtā krāsā ar apzīmējumu “GS JT” vienā

pusē. Tās iepakotas pudelēs pa 30 vai 90 tabletēm.

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes ir kapsulas formas, baltā krāsā ar apzīmējumu “GS UHL” vienā

pusē. Tās iepakotas pudelēs pa 30 vai 60 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited

Vista Building


Dublin 4

Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Vācija

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3

09400 Aranda De Duero, Burgos

Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

56

Deutschland


Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich


Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija


Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος


Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltic

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu.

i pielikums...pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša (nekonjugēta)...

Documents