I FARMACI:NEMICI DA TEMERE O

PREZIOSI ALLEATI?IMPARIAMO A CONOSCERLI

ATTRAVERSO UN CORSO BASE DI FARMACOLOGIA.

Deborah Claro

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SOMMARIO

I. INTRODUZIONE. ................................................................................................................. 5

II. DEFINIZIONI. .......................................................................................................................... 6

III. FARMACOCINETICA. .......................................................................................................... 7 III.1. ASSORBIMENTO. ............................................................................................................. 7 III.2. VIE DI SOMMINISTRAZIONE. ....................................................................................... 7

III.2.1. VIA TOPICA ................................................................................................................ 7 III.2.2. VIA ORALE ................................................................................................................. 7 III.2.3. EPITELIO POLMONARE ........................................................................................... 8 III.2.4. VIA PARENTERALE .................................................................................................. 8

III.3. DISTRIBUZIONE. .............................................................................................................. 8 III.4. PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE. ............................................................ 9 III.5. BIOTRASFORMAZIONE. ................................................................................................. 9 III.6. ESCREZIONE. .................................................................................................................. 10

....................................................................................................................................................... 10

IV. FARMACODINAMICA. ...................................................................................................... 11 IV.1. MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI. ........................................................... 11

V. PRINCIPI DI TERAPIA. .................................................................................................... 17

....................................................................................................................................................... 18

VI. TOSSICOLOGIA ................................................................................................................ 19

VII. I FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO .............................................. 20 VII.1. PARASIMPATICOMIMETICI. ...................................................................................... 21

VII.1.1. Acetilcolina. .............................................................................................................. 21 VII.1.2. Alcaloidi colinomimetici. ......................................................................................... 21 VII.1.3. Parasimpaticomimetici indiretti: anticolinesterasici. ................................................ 22

VII.2. ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI. .................................................... 22 VII.3. ORTOSIMPATICOMIMETICI. ..................................................................................... 23 VII.4. SIMPATICOLITICI. ....................................................................................................... 24

VII.4.1. Antagonisti dei recettori adrenergici. .................................................................... 24 VII.4.2. Antagonisti dei recettori -adrenergici. .................................................................... 25

VIII. I FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ............................................... 26 VIII.1. FARMACI PER LA TERAPIA DELLE EPILESSIE. ................................................... 26

VIII.1.1. Farmaci per lassenza: ............................................................................................. 26 VIII.1.1.1. Etosuccimide. ................................................................................................... 26 VIII.1.1.2. Acido valproico (valproato). ............................................................................. 26

VIII.1.2. Farmaci per gli attacchi tonico-clonici: ................................................................... 26 VIII.1.2.1. Fenitoina. .......................................................................................................... 26 VIII.1.2.2. Carbamazepina. ................................................................................................ 26 VIII.1.2.3. Fenobarbital. ..................................................................................................... 27

VIII.2. ANSIOLITICI, IPNOTICI E SEDATIVI. ..................................................................... 27 VIII.2.1. Benzodiazepine. ....................................................................................................... 27 VIII.2.2. Barbiturici. ............................................................................................................... 27 VIII.2.3. Neurolettici (antipsicotici). ...................................................................................... 27 VIII.2.4. Butirrofenoni. .......................................................................................................... 28

VIII.3. ANTIDEPRESSIVI. ....................................................................................................... 28 VIII.3.1. Antidepressivi triciclici (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina). .................... 28

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VIII.3.2. Antidepressivi di II generazione (Mianserina, Maproptilina, Trazodone). ............. 28 VIII.3.3. Inibitori delle monoaminossidasi. ............................................................................ 29 VIII.3.4. Inibitori della ricaptazione della serotonina. ........................................................... 29 VIII.3.7. Litio. ........................................................................................................................ 29

VIII.4. FARMACI PER LA TERAPIA DEL PARKINSON. .................................................... 29 VIII.4.1. Amantadina. ............................................................................................................. 30 VIII.4.2. Anticolinergici. ........................................................................................................ 30 VIII.4.3. Agonisti dopaminergici. .......................................................................................... 30

IX. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO ................................................. 31 IX.1. ANTIIPERTENSIVI. ........................................................................................................ 31

IX.1.1. Antagonisti dei recettori . ......................................................................................... 31 IX.1.1.1. Prazosina. ............................................................................................................ 31

IX.1.2. Antagonisti . ............................................................................................................. 31 IX.1.2.1. Atenololo, metoprololo, timololo. ....................................................................... 31

IX.1.3. Vasodilatatori. ............................................................................................................ 31 IX.1.3.1. Idralazina. ........................................................................................................... 31 IX.1.3.2. Nitroprussiato sodico. ......................................................................................... 32 IX.1.3.3. Minoxidil. ........................................................................................................... 32

IX.1.4. ACE inibitori. ............................................................................................................. 32 IX.1.4.1. Captopril, Enalapril, Lisinopril. .......................................................................... 32

IX.1.5. Calcioantagonisti. ....................................................................................................... 32 IX.1.6. Diuretici tiazidici. ....................................................................................................... 33

IX.1.6.1. Idroclortiazide. .................................................................................................... 33 IX.1.7. Antagonisti dei recettori dellangiotensina II. ............................................................ 33

IX.1.7.1. Losartan e Valsartan. ........................................................................................... 33 IX.2. FARMACI DEL CUORE. ................................................................................................ 33

IX.2.1. DIGITALICI. ............................................................................................................. 33 IX.2.2. ANTIANGINOSI. ...................................................................................................... 33

IX.2.2.1. Nitriti e nitrati. ..................................................................................................... 34 IX.2.2.2. Nitrito di amile. .................................................................................................. 34 IX.2.2.3. Nitroglicerina. .................................................................................................... 34 IX.2.2.4. Isosorbide dinitrato e mononitrato. .................................................................... 34

IX.2.3 ANTIARITMICI ......................................................................................................... 34 IX.2.3.1. Amiodarone. ........................................................................................................ 34 IX.2.3.2. Beta-bloccanti e Sotalolo. ................................................................................... 34 IX.2.3.3. Propafenone. ........................................................................................................ 34

IX.2.4. ANTICOAGULANTI. ............................................................................................... 34 IX.2.4.1. Eparina. .............................................................................................................. 34 IX.2.4.2. Anticoagulanti orali. ........................................................................................... 35

IX.2.5. FARMACI PER IL COLESTEROLO. ...................................................................... 35 IX.2.5.1. Farmaci che diminuiscono lassorbimento intestinale. ....................................... 35

IX.2.5.1.1. Resine che legano gli acidi biliari: colestiramina e colestipol. ................... 35 IX.2.5.2. Farmaci che diminuiscono la sintesi. .................................................................. 35

IX.2.5.2.1. Inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMg-CoA) reduttasi o ........................................................................................................................................ 35 statine. ....................................................................................................................... 36

IX.2.5.3. Farmaci che diminuiscono la conversione delle lipoproteine plasmatiche. ........ 36 IX.2.5.3.1. Clofibrato. .................................................................................................... 36 IX.2.5.3.2. Gemfibrozil. ................................................................................................. 36

X. FARMACI DELLAPPARATO RENALE. .......................................................................... 37

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X.1. DIURETICI. ....................................................................................................................... 37 X.1.1. Inibitori dellanidrasi carbonica. ................................................................................. 37 X.1.2. Diuretici dellansa. ...................................................................................................... 37 X.1.3. Diuretici tiazidici o sulfonamidici. .............................................................................. 37 X.1.4. Diuretici risparmiatori di potassio. ............................................................................. 37

XI. FARMACI DELLAPPARATO GASTROINTESTINALE ........................................... 38 XI.1. ANTIACIDI. ..................................................................................................................... 38 XI.2. ANTIULCERA. ................................................................................................................ 38

XI.2.1. Antagonisti del recettore H2 dellistamina. ................................................................ 38 XI.2.1.1. Ranitidina. ........................................................................................................... 38

XI.2.2. Inibitori della pompa protonica. ................................................................................. 38 XI.2.3. Agenti che aumentano la resistenza della mucosa alla digestione acido-peptica. ...... 39

XI.2.3.1. Sucralfato. ........................................................................................................... 39 XI.3. ANTIDIARROICI. ............................................................................................................ 39

XI.3.1. Farmaci inibitori della motilit. .................................................................................. 39 XI.3.1.1. Loperamide. ........................................................................................................ 39

XI.3.2. Adsorbenti e formanti massa. ..................................................................................... 39 XI.4. LASSATIVI. ..................................................................................................................... 39

XI.4.1. Lassativi di volume. ................................................................................................... 39 XI.4.2. Lassativi di contatto. .................................................................................................. 40

XI.4.2.1. Bisacodile. .......................................................................................................... 40 XI.4.2.2. Glicerolo. ............................................................................................................ 40

XI.4.3. Antrachinoni. ............................................................................................................. 40 XI.4.4. Olio di ricino. ............................................................................................................ 40 XI.4.5. Lassativi osmotici. ..................................................................................................... 40 XI.4.6. Lattulosio. ................................................................................................................... 40

XII. SISTEMA ENDOCRINO .................................................................................................... 41 XII.1. FARMACI PER IL DIABETE. ....................................................................................... 41 XII.2. ORMONI TIROIDEI. ...................................................................................................... 42 XII.3. ORMONI SESSUALI. ..................................................................................................... 43

XII.3.1. ORMONI SESSUALI FEMMINILI. ........................................................................ 44 XII.3.1.1 Estrogeni. ........................................................................................................... 44 XII.3.1.2. Progestinici. ...................................................................................................... 44 XII.3.1.3. Contraccettivi orali. ........................................................................................... 44

XII.3.2. ORMONI SESSUALI MASCHILI. ......................................................................... 46 XII.3.2.1. Steroidi anabolizzanti. ........................................................................................ 46

XII.4. GLUCOCORTICOIDI. .................................................................................................... 46

XIII. CHEMIOTERAPICI. ......................................................................................................... 48 XIII.1. FARMACI ANTIBATTERICI. ...................................................................................... 48

XIII.1.1. PENICILLINE. ........................................................................................................ 48 XIII.1.1.1. Penicillina G. .................................................................................................... 48 XIII.1.1.2. Ampicillina e amoxicillina. ............................................................................. 49 XIII.1.1.3. Cloxacillina. ..................................................................................................... 49

XIII.1.2. CEFALOSPORINE. ................................................................................................ 49 XIII.1.3. TETRACICLINE. .................................................................................................... 49 XIII.1.4. AMINOGLICOSIDI. ............................................................................................... 49 XIII.1.5. MACROLIDI. .......................................................................................................... 50 XIII.1.6. CHINOLONI. .......................................................................................................... 50

XIII.2. FARMACI ANTIMICOTICI. ....................................................................................... 50 XIII.3. FARMACI ANTIVIRALI. ............................................................................................. 51

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XIII.3.1. Aciclovir. ................................................................................................................. 51 XIII.3.2. Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. ........................................................ 51

XIII.4. FARMACI ANTINEOPLASTICI O ANTITUMORALI. ............................................. 51 XIII.4.1. AGENTI ALCHILANTI. ........................................................................................ 51 XIII.4.2. ANTIMETABOLITI. .............................................................................................. 51

XIII.4.2.1. Metotrexate. ...................................................................................................... 51 XIII.4.2.2. 5-fluorouracile. ................................................................................................. 52

XIII.4.3. ANTIBIOTICI ANTITUMORALI. ........................................................................ 52 XIII.4.4. INIBITORI MITOTICI. .......................................................................................... 52

XIV. FARMACI ANTIDOLORIFICI. ....................................................................................... 53 XIV.1. FANS: FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI. ................................. 53

XIV.1.1. SALICILATI. .......................................................................................................... 53 XIV.1.2. INDOLI. .................................................................................................................. 53

XIV.1.2.1. Indometacina. ................................................................................................... 53 XIV.1.3. DERIVATI DELLACIDO FENILPROPIONICO. ................................................ 53

XIV.1.3.1. Ibuprofene. ....................................................................................................... 54 XIV.1.3.2. Ketoprofene. ..................................................................................................... 54 XIV.1.3.3. Desketoprofene. ................................................................................................ 54 XIV.1.3.4. Flurbiprofene. ................................................................................................... 54 XIV.1.3.5. Naprossene. ...................................................................................................... 54

XIV.1.4. DERIVATI DELLACIDO FENILACETICO. ...................................................... 54 XIV.1.4.1. Diclofenac. ....................................................................................................... 54

XIV.1.5. OXICAM. ................................................................................................................ 54 XIV.1.5.1. Piroxicam. ......................................................................................................... 54

XIV.1.6. Nimesulide. .............................................................................................................. 54 XIV.1.7. Paracetamolo. .......................................................................................................... 54

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I. INTRODUZIONE.

Questo manuale nasce dallesigenza di fornire a naturopati e operatori di medicine non convenzionali una semplice, ma precisa trattazione di farmacologia. Lesposizione comprende una prima parte dedicata ai principi fondamentali della farmacologia classica dove, attraverso studi di farmacocinetica, farmacodinamica e tossicologia, si segue il destino di un farmaco dal momento della somministrazione fino alleliminazione e una seconda parte rivolta alla trattazione delle molecole pi utilizzate in terapia.

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II. DEFINIZIONI.

FARMACOLOGIA:deriva dal greco pharmakon (veleno) e logos (discorso, parola) e indica la scienza che studia lattivit dei farmaci su un organismo. La farmacologia nel suo complesso abbraccia la conoscenza della storia dei farmaci, delle loro origini, delle propriet chimico-fisiche, della composizione, degli effetti biochimici e fisiologici, dei meccanismi dazione, dellassorbimento, della distribuzione, della biotrasformazione ed escrezione e del loro impiego terapeutico e di altro genere.

FARMACO:qualsiasi sostanza introdotta in un organismo a scopo terapeutico in grado di indurre una reazione fisiologica.Secondo il DL 178/91: E da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente propriet curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonch ogni sostanza o composizione da somministrare alluomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche delluomo o dellanimale.

La correlazione esistente tra il dosaggio di un farmaco somministrato a un paziente e lefficacia del farmaco stesso nel trattamento della patologia viene descritta dalle due principali branche della farmacologia: la farmacocinetica e la farmacodinamica.

FARMACOCINETICA: descrive in maniera quantitativa landamento delle varie modificazioni che il farmaco subisce nellorganismo. Queste fasi comprendono, lassorbimento, che permette al farmaco di raggiungere il circolo sistemico, la sua distribuzione a diversi organi e tessuti dellorganismo, e la sua eliminazione attraverso la biotrasformazione ed escrezione.

FARMACODINAMICA: lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e del loro meccanismo dazione.

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III. FARMACOCINETICA.

Per produrre i suoi effetti farmacologici, un farmaco deve raggiungere i suoi siti dazione ad una determinata concentrazione. La quota di farmaco che raggiunge il sito attivo dipende da quanto farmaco viene assorbito, dalla sua distribuzione attraverso i tessuti, dalla quantit metabolizzata ed escreta, ovvero da un insieme di processi che vengono descritti e studiati dalla farmacocinetica.

III.1. ASSORBIMENTO.Un farmaco si definisce assorbito dallorganismo quando avvenuto il passaggio dal sito di somministrazione al circolo sanguigno.

III.2. VIE DI SOMMINISTRAZIONE.

III.2.1. VIA TOPICALa modalit di somministrazione pi semplice consiste nellapplicazione locale diretta del farmaco nella sede in cui esso deve agire. Lapplicazione locale viene definita topica ( dal greco topos = luogo). Es. pomate, lozioni, spray, gocce oculari e otologiche, ecc.Nonostante la pelle costituisca unefficace barriera che impedisce il passaggio di pressocch tutte le sostanze, pu accadere che i farmaci applicati sulle mucose possano subire un assorbimento sistemico e determinare cos effetti in tutto lorganismo. Il termine topico si riferisce allapplicazione di ridotti volumi e basse concentrazioni, in modo tale che il farmaco agisca esclusivamente in quella sede. Il passaggio attraverso la pelle avviene per diffusione passiva.

III.2.2. VIA ORALEAttraverso il sistema gastrointestinale.- VIA SUBLINGUALE:si sfrutta per pochi farmaci perch purtroppo molte molecole sono troppo irritanti per poter essere tenute sotto la lingua e la maggior parte non viene assorbita in quantit significativa per questa via. Quando utilizzabile presenta il vantaggio di essere rapida ed ottimale, in quanto i farmaci non subiscono lazione dei succhi gastrici e leffetto di primo passaggio attraverso il fegato. Es. molecole solide facilmente solubili e molto attive come la nitroglicerina.- STOMACO e INTESTINO (per os, orale):lo stomaco non normalmente una buona superficie dassorbimento nonostante presenti un buon afflusso sanguigno, una superficie estesa e permetta un prolungato tempo di contatto del farmaco con la superficie assorbente. Molti sono infatti i fattori che influenzano lassorbimento: pH del farmaco, il grado di riempimento gastrico, la motilit intestinale, la solubilit del farmaco, la stabilit delle sostanze nei succhi gastroenterici. Il tempo in cui una sostanza rimane nello stomaco, tuttavia, costituisce la variabile principale che condiziona lassorbimento attraverso la mucosa gastrica. Solo quando un farmaco viene assunto con acqua e lo stomaco relativamente vuoto possibile affermare che esso raggiunger lintestino tenue in modo estremamente rapido. Lintestino tenue rappresenta la superficie ideale di assorbimento dei farmaci in quanto si presenta estesa, ben irrorata e costituita da un monostrato di cellule.- MUCOSA RETTALE: sebbene la funzione principale del colon non sia lassorbimento, il farmaco che non viene assorbito nellintestino tenue pu continuare a essere assorbito durante il suo transito verso lesterno dellorganismo. Il retto pu essere una via alternativa a quella orale in pazienti che non possano deglutire o per farmaci troppo sgradevoli o che vengano distrutti dagli enzimi intestinali. Questa via protegge i farmaci non solo dallalterazione, ma anche dalle reazioni di biotrasformazione che avvengono nel fegato. Tuttavia lassorbimento attraverso questa via spesso irregolare e incompleto.

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III.2.3. EPITELIO POLMONAREGas, vapori e aerosol possono essere inalati e assorbiti attraverso la superficie alveolare o la mucosa bronchiale, raggiungendo rapidamente il circolo ematico. Lepitelio alveolare una superficie ideale per lassorbimento perch separata da uno spazio interstiziale inferiore al micron dai capillari sanguigni e perch presenta una superficie di scambio molto estesa.

III.2.4. VIA PARENTERALEDal greco para (oltre) e enteron (intestino), viene definita cos qualsiasi via al di fuori dellintestino. Vantaggi: assorbimento rapido e prevedibile, via praticabile anche senza collaborazione del paziente, scelta pi accurata del dosaggio.Svantaggi: necessit di una rigorosa asepsi, via dolorosa, difficolt di autosomministrazione, costi pi elevati, minor possibilit di intervento in caso di somministrazione inadeguata o nociva.INIEZIONE SOTTOCUTANEA: solo farmaci non irritanti, solo piccoli volumi perch la distensione dei tessuti pu provocare dolore. La barriera rappresentata dallendotelio. Lassorbimento condizionato dal coefficiente di ripartizione olio/acqua, dalle dimensioni molecolari per le sostanze non liposolubili, dallentit del flusso ematico (vasocostrittori ritardano lassorbimento).INIEZIONE INTRAMUSCOLO: permette somministrazione di un volume maggiore di farmaco. Un assorbimento lento e graduale risulta possibile per farmaci in sospensione oleosa. Grandi volumi possono causare dolore. Accelerando la velocit del torrente circolatorio (massaggio, attivit fisica) si accelera lassorbimento.INIEZIONE ENDOVENOSA: non si parla pi di assorbimento, poich non c pi una barriera da superare, ma di distribuzione. Il farmaco per questa via non subisce alcuna metabolizzazione di primo passaggio o modifiche per cui se ne pu stabilire con precisione il dosaggio. I pericoli: una volta iniettato il farmaco non pu essere rimosso, rischio elevato di infezioni o danni vasali.

III.3. DISTRIBUZIONE.I liquidi organici agiscono come solventi e trasportatori per la grande maggioranza dei farmaci, cosicch essi raggiungono le loro sedi dazione disciolti nellacqua in cui sono immerse le cellule. La divisione pi semplice dellacqua complessivamente contenuta nel corpo umano in liquido intracellulare( circa il 40% del peso corporeo) ed extracellulare (circa il 20% del peso corporeo), con unulteriore suddivisione di questultimo in plasma e liquido interstiziale. Ma alcune parti del liquido extracellulare, quale lacqua non accessibile contenuta nellosso e quella difficilmente raggiungibile dei tendini e della cartilagine, non vengono raggiunte dai farmaci; cos i volumi di distribuzione non sono necessariamente uguali ai volumi realmente occupati dallacqua allinterno dellorganismo.VOLUME REALE DI DISTRIBUZIONE: indica il volume anatomico accessibile per un farmaco. Es: un composto elettricamente carico, che non diffonde entro le cellule, avr come volume di distribuzione lo spazio extracellulare di circa 12 litri. Un composto non polare si distribuir nei fluidi di tutto il corpo, in circa 40 litri (circa il 60% del peso di un uomo di 70 kg).

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE: un volume teorico ed esprime il volume di liquido che sarebbe necessario per contenere tutto il farmaco presente nellorganismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel sangue o nel plasma. Laccumulo di un farmaco in un dato tessuto pu costituire un deposito e consentire il prolungamento della durata dazione.

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Sistema nervoso centrale e liquido cerebrospinale. La distribuzione dei farmaci nel SNC dal torrente circolatorio merita un discorso particolare: le cellule endoteliali dei capillari encefalici si distinguono da quelli presenti nella maggior parte dei tessuti per lassenza di pori intercellulari e di vescicole pinocitotiche. Qui predominano le giunzioni serrate, quindi il flusso di massa acquoso molto limitato. Il flusso ematico cerebrale rappresenta lunico limite alla permeazione nel SNC dei farmaci altamente liposolubili.Siti di deposito dei farmaci. Proteine plasmatiche: numerosi farmaci si legano allalbumina. Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche limita la concentrazione del farmaco nel sito dazione, poich solo la quota di farmaco non legato in equilibrio tra un lato e laltro della membrana.Tessuto adiposo: molti farmaci liposolubili vengono immagazzinati in seguito a dissoluzione fisica nei lipidi neutri. In pazienti obesi il contenuto di grasso nellorganismo pu raggiungere il 50% e costituire cos un deposito notevole di sequestro dei farmaci liposolubili.Tessuto osseo: le tetracicline e i metalli pesanti possono accumularsi nelle ossa in seguito a fenomeni di adsorbimento sulla superficie dei cristalli. Losso pu divenire deposito di metalli tossici come piombo e radio, rilasciandoli poi lentamente nel sangue.

III.4. PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE.DIFFUSIONE PASSIVA: per farmaci idrosolubili legata in gran parte al peso molecolare. Il passaggio avviene secondo un gradiente e si compie attraverso pori acquosi non pi grandi di 8 A. Per i farmaci liposolubili il passaggio avviene tra le molecole lipidiche della membrana cellulare.Lentit del passaggio dipende dalla dose di farmaco, dal coefficiente di ripartizione olio/acqua, dal grado di dissociazione, dallarea di diffusione del farmaco.TRASPORTO ATTIVO: definito come un processo che sposta il farmaco contro un gradiente di concentrazione.PINOCITOSI E FAGOCITOSI: i farmaci con elevato peso molecolare, generalmente superiore a 900, sfruttano questa via. Es. le proteine, le tossine tetanica, difterica, botulinica, gli antigeni del latte, ma anche i farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche si attaccano a uno speciale sito recettore della membrana cellulare, lo fanno introflettere allinterno formando un vacuolo che poi si aprir nel citoplasma disperdendo il suo contenuto.

III.5. BIOTRASFORMAZIONE.Processo attraverso il quale i farmaci e gli xenobiotici vengono trasformati e modificati al fine di permetterne leliminazione e lescrezione. In genere, le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti pi polari, metaboliti inattivi che vengono prontamente escreti dallorganismo. In alcuni casi, tuttavia, vengono generati metaboliti caratterizzati da potente attivit biologica o tossicit.Biotrasformazione di fase I: sono reazioni non di sintesi, cosiddette di funzionalizzazione, poich comportano lintroduzione di un gruppo funzionale alla molecola di partenza. Rendono il farmaco pi polare per introduzione di ossidrili, gruppi amminici, solforici, carbossilici. Sono essenzialmente reazioni di idrolisi, ossidazioni, riduzioni, che determinano solitamente perdita di attivit del farmaco. Meno frequentemente pu determinarsi la formazione di metaboliti attivi. I prodotti di biotrasformazione I se non vengono rapidamente escreti nelle urine, possono reagire successivamente con composti endogeni per formare composti coniugati altamente solubili.Biotrasformazione di fase II: sono reazioni di sintesi che comportano la formazione di un legame covalente tra un gruppo funzionale presente sulla molecola progenitrice e acido glucuronico, solfato, glutatione, amminoacidi o acetato. Questi composti coniugati, altamente polari sono generalmente escreti per via renale.

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III.6. ESCREZIONE.rocesso di eliminazione dei farmaci, come tali o sottoforma di metaboliti, dallorganismo. Gli organi deputati allescrezione, con lesclusione dei polmoni, eliminano con miglior efficienza i composti polari rispetto alle sostanze caratterizzate da elevata liposolubilit. I farmaci liposolubili, quindi non vengono eliminati facilmente fino a quando non siano metabolizzati a composti pi polari. Il rene rappresenta lorgano escretore pi importante. Le sostanze escrete con le feci sono soprattutto farmaci ingeriti per via orale e non assorbiti o metaboliti escreti nella bile e non riassorbiti attraverso il tratto intestinale. Lescrezione polmonare importante soprattutto perch attraverso questa via vengono eliminati i gas e i vapori anestetici, e a volte piccole quantit di farmaci o metaboliti.Clearance: un parametro quantitativo che esprime il tasso di rimozione di sostanze esogene ed endogene dallorganismo. Indica la capacit di depurarsi di un determinato organo. Esprime il minimo volume di liquido completamente depurato dal farmaco nellunit di tempo. La quantit totale di farmaco che viene eliminata dallorganismo corrisponde alla somma delle quantit eliminate tramite le diverse vie.Effetto di primo passaggio o First Pass Effect: in seguito allassunzione di un farmaco per via orale soltanto una frazione della quantit somministrata pu raggiungere il circolo sistemico. Delle perdite di principio attivo possono avvenire a causa della scomposizione del preparato o della biotrasformazione nel tratto gastroenterico. Si verifica cio un effetto, cosiddetto di primo passaggio, in cui sistemi enzimatici lungo le membrane gastrointestinali possono ridurre la quota di farmaco che dal sito di somministrazione raggiunger il sito dazione.

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IV. FARMACODINAMICA.

La farmacodinamica pu essere definita come lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei loro meccanismi dazione. Obiettivi dellanalisi dellazione farmacologica sono delineare le interazioni chimiche o fisiche tra farmaci e cellule bersaglio e caratterizzare la sequenza completa e le possibili attivit di ciascun farmaco.

IV.1. MECCANISMO DAZIONE DEI FARMACI.Gli effetti della maggior parte dei farmaci sono il risultato della loro interazione con i componenti macromolecolari dellorganismo.Un recettore un qualsiasi elemento biologico che interagisce in modo specifico con una molecola e con questa interazione promuove un effetto nella cellula. Se lassorbimento o il legame di una sostanza a un componente biologico non conduce ad alcun effetto, come nel caso del legame allalbumina, allora non si pu parlare di recettore, ma soltanto di un sito di legame non specifico o accettore.Almeno dal punto di vista numerico, le proteine costituiscono la classe pi importante di recettori per i farmaci. I farmaci che si legano a recettori fisiologici, cio proteine che normalmente fungono da siti dazione di ligandi endogeni, sono denominati agonisti. Altri farmaci si legano ai recettori senza mimare gli effetti derivanti dal legame degli agonisti endogeni, limitandosi a interagire con essi. Questi composti, di per se stessi privi di attivit regolatoria intrinseca, ma che producono un effetto poich inibiscono lattivit di un agonista sono denominati antagonisti. Agenti dotati solo in parte dellefficacia dellagonista vengono denominati agonisti parziali. La struttura chimica di un farmaco responsabile sia della sua affinit per il recettore sia dellattivit intrinseca. Modifiche anche lievi della molecola del farmaco possono causare variazioni significative delle sue propriet farmacologiche.Regolazione dei recettori.E importante sottolineare che i recettori non solo determinano linizio della regolazione di funzioni fisiologiche e biochimiche, ma sono essi stessi oggetto di numerosi controlli di tipo regolatorio e omeostatico. Per es. la stimolazione continua delle cellule con agonisti produce, in generale, uno stato di desensibilizzazione (chiamata anche refrattariet o down regulation), per cui leffetto che segue unesposizione continua o ripetuta alla stessa concentrazione di farmaco risulta diminuito.

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Definizioni:

Farmaci agonisti: si definisce agonista un farmaco che si lega ad un recettore (in almeno tre punti) e genera un arisposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.

Fig. Farmaci agonisti

Farmaci antagonisti: si legano (in due punti) al recettore biologico, ma non sono in grado di indurre di per s una risposta. Leffetto farmacologico di un antagonista dovuto alla sua propriet di inibire leffetto dellagonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

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Antagonisti competitivi: competono per lo stesso sito a cui si lega lagonista. Legano reversibilmente lo stesso sito; spostano la curva dose-risposta verso destra, rendendo lagonista meno potente.

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Antagonisti non competitivi: alcuni si legano in modo irreversibile con lo stesso sito dellagonista; altri si legano ad un sito diverso da quello occupato dellagonista (meccanismo allosterico). Entrambi deprimono leffetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dellagonista, senza modificarne la potenza.

Affinit: la capacit di un composto di legarsi al bersaglio ed espressa in molarit come IC50 (concentrazione inibente del 50% il legame del radioligando) o Ki (costante di affinit).

Selettivit: la capacit di un composto di riconoscere il suo bersaglio

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Efficacia: la capacit di un composto di indurre un effetto sul bersaglio (risposta biochimica o fisiologica). Rappresenta la capacit di un farmaco di dare il massimo della risposta (100%). Laltezza della curva dose-risposta rispecchia lefficacia. Lefficacia non dipende dalla dose, ma indice dellattivit intrinseca del farmaco nellindurre un determinato effetto.

Fig. Efficacia

Potenza: inversamente correlata alla dose rispetto ad una data risposta (in genere il 50%). La potenza indice della dipendenza delleffetto dalla dose del farmaco. E una misura dellentit della risposta in funzione della dose. La posizione della curva dose-risposta sullasse delle ascisse rispecchia la potenza di un farmaco. A parit di efficacia pi potente quel farmaco che agisce a dosi minori.

Fig. Potenza

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Indice terapeutico: indica lintervallo di sicurezza di un farmaco.

Fig. Indice terapeutico

Azioni dei farmaci non mediate da recettori.

Molti farmaci non agiscono in seguito a combinazione con recettori, hanno cio un meccanismo di tipo aspecifico. Es. gli antiacidi hanno propriet tamponanti lacidit gastrica per le loro caratteristiche fisico-chimiche.Altri farmaci, in virt della loro analogia morfo-strutturale sono in grado di sostituirsi a molecole normalmente presenti nellorganismo e a dare cos origine a strutture non pi funzionali. Es. analoghi di basi pirimidiniche e puriniche che possono essere incorporati negli acidi nucleici bloccando la replicazione del DNA e trovando utile impiego come antitumorali.I diuretici osmotici (mannitolo, glicerolo) e i purganti salini (solfato di magnesio) agiscono in virt delle loro propriet osmotiche in quanto, non attraversando le barriere costituite dalle membrane permeabili allacqua, attirano i liquidi finch non si raggiunge lequilibrio.

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V. PRINCIPI DI TERAPIA.

La messa a punto di una terapia individuale per uno specifico paziente richiede la conoscenza delle basi di farmacocinetica e farmacodinamica, sono infatti molto numerosi i fattori che possono influenzare la risposta di un individuo a un determinato trattamento farmacologico, come per esempio let, i disturbi a carico degli organi deputati alleliminazione dei farmaci (reni e fegato), luso concomitante di altri farmaci, lalimentazione, lattivit fisica, ecc.Nel corso dellultimo trentennio sono stati definiti i principi basilari della sperimentazione clinica e le tecniche per la valutazione degli interventi terapeutici sono state sviluppate a un livello tale che oggi non pi possibile, dal punto di vista etico, un approccio non scientifico alla terapia farmacologia. Al giorno doggi, quindi, le decisioni terapeutiche devono essere guidate dalla valutazione oggettiva di un insieme adeguato di informazioni scientifiche.Studi clinici.La pi importante applicazione del metodo scientifico nella sperimentazione terapeutica rappresentata dagli studi clinici adeguatamente disegnati e accuratamente svolti. La condizione fondamentale per avviare un qualsiasi studio clinico che esso sia controllato. Il controllo prevede che oltre al gruppo sottoposto al trattamento da esaminare, ve ne sia un altro che, non trattato, o trattato con placebo o con altro farmaco, permetta un confronto e unestrapolazione dei risultati. La scelta di un appropriato gruppo di controllo assai importante, ai fini della validit dei risultati. Normalmente si adotta una randomizzazione in doppio cieco, dove n medici, n pazienti sanno chi sottoposto a trattamento e chi il controllo. Questo disegno sperimentale non per applicabile per ragioni etiche o pratiche a bambini, feti, malati psichiatrici gravi o a malati con esito sicuramente fatale.Fattori che influenzano la risposta terapeutica.Et: nella maggior parte dei casi, i farmaci vengono sperimentati e sviluppati in individui giovani e in adulti di et media. Tuttavia, al di fuori di questa fascia di et, si riscontrano differenze individuali sia di natura farmacocinetica che farmacologica tuttaltro che trascurabili.Bambini. Di fatto non esistono principi o formule affidabili per calcolare, dai dosaggi utilizzati per adulti, dosi che siano efficaci e sicure nei bambini. In generale le vie di eliminazione dei farmaci sono meno sviluppate nei bambini e stabilire il dosaggio pediatrico attraverso la semplice riduzione della dose pu essere rischioso. La peculiare fisiologia dei neonati ha portato in passato a veri disastri terapeutici, come i casi del bambino grigio (per insufficiente glucuronizzazione del cloramfenicolo e conseguente accumulo del farmaco a livelli tossici) o littero nucleare da sulfamidici, kernittero, (per spiazzamento della bilirubina dalle proteine plasmatiche a fronte di unaumentata produzione di tale composto nel turnover degli eritrociti fetali e ridotta capacit di coniugazione della bilirubina).Siccome la farmacocinetica influenzata in larga misura dalla presenza di enzimi le risposte ad un farmaco nel neonato possono modificarsi molto rapidamente con il maturare dei sistemi enzimatici. Anche la farmacodinamica infantile piuttosto diversa dalladulto al punto da determinare spesso effetti opposti. Es. gli antistaminici danno sedazione nelladulto, mentre nel bambino spesso causano ipereattivit.Anziani. Durante linvecchiamento la funzionalit renale si riduce del 50%; il flusso sanguigno epatico e lattivit enzimatica e metabolica dei farmaci si fanno meno efficienti; la clearance cade per cui frequentemente lemivita di un farmaco pu aumentare in un anziano. Per tale motivo le reazioni avverse e la comparsa di tossicit sono pi frequenti nel paziente anziano.Interazioni tra farmaci. Luso contemporaneo di pi farmaci spesso essenziale per il raggiungimento del risultato terapeutico desiderato o per il trattamento di patologie concomitanti. Nelluso contemporaneo di pi farmaci si pone il problema di stabilire se una particolare associazione in un dato paziente possa dar luogo ad uninterazione e, in caso affermativo, di come sfruttare tale interazione, se questa determina un aumento dellefficacia, o di come evitarne le conseguenze se queste sono indesiderate. Uninterazione potenziale tra

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farmaci indica la possibilit che una molecola sia in grado di influenzare lintensit degli effetti farmacologici di un altra molecola somministrata contemporaneamente. In generale le interazioni tra farmaci possono essere di natura farmacocinetica: alterazioni dellassorbimento, della distribuzione o della eliminazione di un farmaco da parte dellaltro. Es: la colestiramina in grado di legare la tiroxina, i glucosidi cardioattivi, il warfarin; il carbone somministrato insieme a farmaci pu adsorbirli a s rendendoli non assorbibili. Le interazioni che coinvolgono la biotrasformazione dei farmaci possono aumentare oppure diminuire la quota di farmaco attivo, attraverso linibizione o linduzione degli enzimi farmacometabolici. Vi possono essere anche interazioni di natura farmacodinamica, in cui pi farmaci interagiscono a livello di uno stesso sito recettoriale.Effetto placebo. Leffetto complessivo di una terapia la somma degli effetti farmacologici del farmaco e delle risposte placebo aspecifiche associate con lintervento terapeutico. Leffetto placebo una conseguenza del rapporto medico-paziente, dellimportanza che il paziente attribuisce allintervento terapeutico e dellatteggiamento mentale indotto dalla situazione. Lentit delleffetto placebo pu variare notevolmente in uno stesso paziente e in pazienti diversi. Tale effetto pu essere favorevole o sfavorevole rispetto agli obiettivi terapeutici.Tolleranza. Pu essere acquisita nei confronti di molti farmaci, specialmente oppiacei, deprimenti del sistema nervoso centrale e nitrati organici. Quando ci si verifica necessario aumentare il dosaggio del farmaco per mantenere un dato effetto terapeutico, il che determina una riduzione dellindice terapeutico. I meccanismi coinvolti non sono del tutto noti, ma nellanimale si osserva spesso induzione della sintesi degli enzimi farmacometabolici.Reazioni avverse. Qualunque farmaco ha la possibilit di arrecare danno allorganismo in quanto dotato, oltre che di un effetto farmacologico desiderato, anche di unattivit secondaria indesiderata. Nel corso dello sviluppo progettuale di un farmaco soltanto poche reazioni indesiderate possono venir anticipatamente previste, sar quindi nella fase di sperimentazione IV, cio quella di commercializzazione che si osserveranno tutti gli effetti collaterali.Per questo motivo importante prestare cautela nella somministrazione di qualsiasi farmaco e non sottovalutare la comparsa di qualsiasi effetto anomalo.

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VI. TOSSICOLOGIA

La tossicologia la scienza che studia gli effetti sfavorevoli prodotti dalle sostanze chimiche sugli organismi viventi.Si pone come obiettivo quello di individuare la dose massima di farmaco per cui non compare alcun effetto tossico. Le prove di tossicologia sono molto costose, lunghe e richiedono un notevole sacrificio in termini di vite animali. Prove fondamentali:- tossicit acuta: 1 somministrazione nelle 24 ore; serve ad individuare lintervallo

terapeutico. Occorrono fino a 100 animali.- tossicit subacuta: dosi un po pi elevate per tempi limitati(2-4 mesi). - tossicit cronica: dosi minori, ma tempi pi lunghi. in genere associata alla

cancerogenicit.Nel caso di certi farmaci la somministrazione dei loro derivati metabolici a produrre nei pazienti le azioni terapeutiche desiderate. Allo stesso modo gli effetti tossici di un farmaco sono spesso da ascrivere a questi loro derivati strutturali.Metaboliti tossici. Molte sostanze chimiche si trasformano in tossici dopo metabolizzazione. Es. linsetticida parathion viene metabolizzato dal citocromo P450 a paraoxon, metabolita stabile che lega la colinesterasi.Reazioni tossiche. Gli effetti tossici dei farmaci possono essere classificati in farmacologici, patologici o genotossici (alterazioni del DNA) e la loro incidenza e gravit sono correlate alle concentrazioni raggiunte dalle sostanze tossiche nellorganismo. Un es. di tossicit farmacologica rappresentata dalleccessiva depressione del sistema nervoso centrale per azione dei barbiturici, effetto patologico il danno epatico prodotto dal paracetamolo, mentre effetto genotossico linduzione di formazioni neoplastiche da parte delle mostarde azotate.Carcinogeni chimici. Distinguiamo promotori, cio carcinogeni non genotossici, che da soli non sono in grado di provocare tumori, ma facilitano la crescita e lo sviluppo di cosiddette cellule tumorali latenti. Il tempo che intercorre tra linizio e lo sviluppo di un tumore dipende dalla presenza di tali promotori e pu variare tra i 15 e i 45 anni. I carcinogeni genotossici sono invece quelle sostanze che attivate per metabolizzazione sono in grado di interagire con il DNA inducendone delle mutazioni e quindi dare poi origine a delle neoplasie.

Agenti teratogeni. Molecole responsabili di interferire nel regolare sviluppo embrionale del feto causando malformazioni. Es. Talidomide: antinausea incriminato di aver provocato la nascita di numerosi bambini focomelici.

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VII. I FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Il sistema nervoso autonomo anche chiamato sistema nervoso vegetativo, viscerale o involontario. composto da centri di controllo localizzati nel nevrasse e da una rete periferica di nervi afferenti ed efferenti. Strutturalmente il sistema nervoso autonomo si pu ulteriormente suddividere in sistema simpatico e parasimpatico.Nel sistema simpatico le cellule dorigine giacciono nelle corna laterali delle porzioni toracica e lombare del midollo spinale.Nel sistema nervoso parasimpatico la localizzazione dei neuroni dorigine cranio-sacrale. Al contrario dei gangli simpatici, i gangli parasimpatici si trovano molto vicini agli organi innervati.La maggior parte degli organi innervata sia da fibre nervose del simpatico che del parasimpatico. Leffetto dei due sistemi generalmente opposto.Le fibre che costituiscono il sistema nervoso autonomo sono di tipo pregangliare (che vanno dal neurone dorigine al ganglio) e post gangliari (dal ganglio allorgano); nel sistema simpatico la fibra pregangliare in genere corta, mentre quella post gangliare lunga e spesso molto ramificata. Per il parasimpatico si verifica il contrario. Nella conduzione dellimpulso nervoso si utilizzano mediatori chimici che per il sistema autonomo sono lacetilcolina e la noradrenalina.Tutte le fibre pregangliari immagazzinano e rilasciano acetilcolina, che il loro trasmettitore chimico. Le fibre post gangliari utilizzano invece sia acetilcolina che adrenalina. Le fibre del sistema nervoso autonomo sono dunque colinergiche o adrenergiche.Fibre colinergiche, che utilizzano acetilcolina:

- le fibre pregangliari a tutti i gangli nel sistema nervoso autonomo e quelle alla midollare del surrene

- le fibre parasimpatiche post gangliari agli organi effettori- le fibre simpatiche post gangliari alle ghiandole sudorifere e alcune fibre simpatiche

dirette ai vasi dei muscoli scheletrici. Fibre adrenergiche: - tutte le fibre post gangliari dirette agli organi effettori dellortosimpatico.

FIBRE SIMPATICHE FIBRE PARASIMPATICHELe fibre pre-gangliari colinergiche originano nel midollo toracico e lombare e si connettono a fibre post-gamgliari colinergiche (solo gh. sudoripare e muscoli lisci dei vasi dei muscoli scheletrici) o noradrenergiche, localizzate nei gangli paravertebrali o nei plessi celiaco e mesenterico. La midollare un ganglio simpatico specializzato che riversa adrenalina (80%) e nor-adrenalina con effetti generalizzati

Le fibre parasimpatiche colinergiche originano nei nuclei dei nervi cranici tronco encefalici o del midollo sacrale e si connettono a fibre post-gangliari colinergiche localizzate in gangli vicini o dentro lorgano innervato.

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Risposta degli organi effettori allazione del sistema simpatico e parasimpatico.

ORGANO SIMPATICO PARASIMPATICOOcchio Midriasi Miosi

Cuore battitocontrattilit

Vasi sanguigni Costrizione (visceri e pelle)Dilatazione (muscoli)

Dilatazione

Polmoni Rilassamento muscoli lisci bronchiali

Costrizione

Vescica Rilassamento detrusore e contrazione sfintere

Contrazione detrusore e rilassamento sfintere (= minzione)

Recettori adrenergici: ne esistono due tipi, i recettori alfa adrenergici e beta adrenergici.Recettori alfa: sottoclassificati in due tipi: 1 e 2, entrambi i tipi si trovano sulle membrane post sinaptiche del simpatico. Il sottotipo 2 include anche recettori che controllano la liberazione del neurotrasmettitore e si trova sulla membrana presinaptica.Recettori beta: sono anchessi classificati in due sottotipi: 1 e 2.

VII.1. PARASIMPATICOMIMETICI.Gli agonisti del recettore colinergico muscarinico possono essere divisi in due gruppi:

1) lacetilcolina e diversi esteri sintetici della colina2) gli alcaloidi colinomimetici naturali (in particolare pilocarpina, muscarina e arecolina) e i

loro derivanti sintetici.In aggiunta a questi hanno attivit parasimpaticomimetica i farmaci anticolinesterasici e i farmaci stimolanti gangliari.

VII.1.1. Acetilcolina.

Sistema cardiovascolare: vasodilatazione, diminuzione della frequenza cardiaca, riduzione della velocit di conduzione nel tessuto specializzato dei nodi senoatriale e atrioventricolare e diminuzione della forza di contrazione cardiaca.Tratto gastrointestinale: aumento del tono, dellampiezza delle contrazioni e dellattivit peristaltica dello stomaco e dellintestino, cos come un aumento dellattivit secretrice del tratto gastrointestinale.Vie urinarie: aumento della peristalsi uretrale, contrazione del muscolo detrusore della vescica, rilassamento del trigono e dello sfintere esterno.

VII.1.2. Alcaloidi colinomimetici.

I principali sono la pilocarpina, la muscarina e larecolina.La pilocarpina il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genus Pilocarpus. La muscarina lalcaloide responsabile degli effetti tossici dellAmanita muscaria. Larecolina contenuta nelle noci di areca o di betel, ovvero i semi di Areca Catechu.Propriet farmacologiche.

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Muscolo liscio. La pilocarpina applicata localmente in sede oculare provoca costrizione pupillare, spasmo dellaccomodazione e un aumento transitorio della pressione intraoculare, seguito da una caduta della pressione pi duraturo. La miosi dura da poche ore a un giorno intero.Gli alcaloidi muscarinici stimolano la muscolatura liscia del tratto intestinale, aumentandone di conseguenza la motilit; dosi elevate causano un notevole spasmo. Anche la muscolatura bronchiale viene stimolata e pu scatenare un attacco dasma.Ghiandole esocrine. Stimolano salivazione e sudorazione.Sistema cardiovascolare. Caduta della pressione e rallentamento del battito cardiaco.Usi terapeutici.La pilocarpina viene usata per il trattamento della xerostomia che insorge in seguito a trattamento con radiazioni alla zona del collo o della testa o conseguente alla sindrome di Sjogren (malattia autoimmune). Vengono compromessi tutti i processi secretori e in particolare quelli delle ghiandole salivari. Finch mantenuta una funzione residua del parenchima delle ghiandole salivari, il trattamento permette di migliorare la secrezione salivare. Altro impiego della pilocarpina: nel glaucoma.

VII.1.3. Parasimpaticomimetici indiretti: anticolinesterasici.

Sono inibitori dellacetilcolinesterasi, lenzima deputato allidrolisi dellAch dopo il suo rilascio nello spazio intersinaptico, prolungano leffetto dellAch. Esistono due gruppi: reversibili e irreversibili.Reversibili. Lazione prevalente si esplica a livello del tratto gastrointestinale. Utilizzo: nellileo paralitico. A livello dellocchio come collirio per il glaucoma e nella miastenia gravis, malattia progressivamente mortale che colpisce le giunzioni neuromuscolari impedendo la depolarizzazione della membrana. Es. di farmaci: Fisostigmina o Eserina, Piridostigmina.Irreversibili. Formano un legame stabile con lenzima che non pu pi venir idrolizzato e quindi si distrugge. La sintomatologia mantenuta fino a quando lorganismo non in grado di fabbricarsi nuove colinesterasi. Appartengono a questa classe i fluorofosfati, usati come gas nervini e alcuni insetticidi. Sintomi iniziali di tossicit: miosi e broncospasmo, seguiti da aumento della salivazione, diarrea, coliche addominali. Lavvelenamento pu durare anche 7-10 giorni ed molto doloroso e termina con violenti crampi muscolari e crisi ipertensive. Latropina pu essere daiuto nelle prime fasi dellintossicazione, ma non oltre. Le pralidossime, se somministrate precocemente sono in grado di competere con lenzima per il legame con il fluorofosfato facilitandone lidrolisi.

VII.2. ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI.

Gli antagonisti dei recettori muscarinici prevengono lazione dellAch bloccandone il legame ai recettori muscarinici.Gli antagonisti naturali sono gli alcaloidi delle piante di belladonna. I pi importanti sono latropina e la scopolamina. Gli alcaloidi della belladonna sono largamente presenti in natura, specialmente nelle Solanacee. LAtropa belladonna produce principalmente lalcaloide atropina (dl- iosciamina). Lo stesso alcaloide si trova nella Datura stramonium. Lalcaloide scopolamina (ioscina) si trova principalmente negli arbusti di Hyoscyamus niger.Propriet farmacologiche.

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SNC. Latropina a dosi terapeutiche causa solo una lieve eccitazione vagale. A dosi tossiche provoca irritabilit, disorientamento e allucinazioni o deliri. A dosi tossiche induce depressione preceduta da collasso cardiocircolatorio, paralisi e coma.La scopolamina a dosi terapeutiche causa normalmente depressione del SNC che si manifesta con sonnolenza, amnesia, fatica e uno stato di euforia, talora ricercato come abuso.Occhio. Gli antagonisti ai rec. muscarinici inducono midriasi (dilatazione della pupilla) e cicloplegia (mancata accomodazione visiva).Cuore. Leffetto principale dellatropina sul cuore lalterazione della frequenza, spesso come tachicardia. Alle dosi cliniche medie si osserva per frequentemente anche bradicardia, forse per stimolazione vagale. Dosi adeguate di atropina sono per in grado di abolire molti riflessi vagali che producono rallentamento cardiaco o asistolia, per es. per inalazione di vapori irritanti, stimolazione del seno carotideo, pressione sui bulbi oculari.Circolazione. Somministrata da sola latropina non ha effetti significativi sul circolo, invece in grado di contrastare la brusca caduta pressoria indotta dagli esteri della colina. Dosi terapeutiche sono in grado di dilatare i vasi sanguigni cutanei specialmente a livello delle guance.Apparato respiratorio. Particolarmente efficaci contro la broncocostrizione, causata da farmaci parasimpaticomimetici e anticolinesterasici.Tratto gastrointestinale. Riducono la secrezione salivare e gastrica e calmano la motilit intestinale.

VII.3. ORTOSIMPATICOMIMETICI.Sostanze in grado di attivare i recettori e del sistema ortosimpatico. Gli effetti mediati a livello degli organi effettori sono diversi per ciascuna classe recettoriale:

ORGANO FUNZIONE

RECETTORI ALFA

RECETTORI BETA

VASI Vasocostrizione cutanea

Vasodilatazione (muscolo striato)

PRESSIONE Ipertensione ( resistenze periferiche)

Caduta pressione

OCCHIO midriasi Nessun effettoBRONCHI ----------- broncodilatazioneUTERO ----------- Blocco utero

gravidoCUORE ----------- frequenza

cardiaca, gittata cardiaca, eccitabilit cardiaca.

NORADRENALINA: EFFETTI (90%) EFFETTI (10%)ADRENALINA: (50%) (50%)ISOPRENALINA: (10%) (90%)DOPAMINA: agisce a diversi livelli; a livello cutaneo e muscolare provoca vasocostrizione e aumento della pressione; a livello del cuore produce effetti soprattutto con aumento della forza di contrazione; a livello renale aumenta il volume di liquido espulso, la diuresi e in generale lattivit.

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Distruzione del mediatore: per le catecolamine intervengono principalmente 3 sistemi:1) sistema enzimatico delle MAO (monoaminoossidasi): operano una deaminazione ossidativa

della catena terminale, nei mitocondri;2) sistema enzimatico COMT (catecol-o-metiltransferasi), nello spazio intersinaptico;3) un sistema di recupero del neurotrasmettitore da parte delle terminazioni nervose

(ricaptazione o re-uptake).

A scopo terapeutico:la noradrenalina si usa poco, riveste per una certa importanza nello shock provocato da drastica caduta pressoria. Di pertinenza ospedaliera, si usa in infusione lenta.La adrenalina al contrario non va MAI somministrata per i.v. perch avendo anche effetti a livello del cuore pu indurre fibrillazione. Si utilizza per via i.m. nello shock anafilattico, per sostenere il cuore e come broncodilatatore negli attacchi di asma.La isoprenalina o isoproterenolo si usa per aerosol come broncodilatatore. Oggi si preferisce il salbutamolo, che un 2 agonista, che presenta quindi selettivit per i bronchi e non per il cuore.La dopamina, per e.v. in infusione lenta si usa per stimolare la diuresi e aumentare la forza di contrazione del cuore in caso di cuore congestizio.Altre molecole ortosimpaticomimetiche sono:lefedrina usata come vasocostrittore nasale; le amfetamine, esplicano soprattutto effetti di stimolo sul SNC, ma a lungo esauriscono e producono anomalie nel ritmo cardiaco; la cocaina.

VII.4. SIMPATICOLITICI.

VII.4.1. Antagonisti dei recettori adrenergici. I pi importanti effetti clinici, esplicati dagli antagonisti dei recettori -adrenergici sono quelli cardiovascolari.Antagonisti dei recettori 1. Il blocco dei recettori 1-adrenergici inibisce la vasocostrizione indotta dalle catecolamine endogene, pu verificarsi vasodilatazione e il risultato la caduta della pressione arteriosa a causa della diminuita resistenza periferica. Es. Prazosin. I principali effetti del prazosin sono il risultato del blocco a livello dei recettori 1 delle arteriole e vene con conseguente caduta della pressione. Effetti collaterali: il principale il cosiddetto fenomeno della prima dose, caratterizzato dalla comparsa di sincope entro unora dallassunzione della prima dose di farmaco. Congeneri: Doxazosin, Terazosina, Trimazosina.Antagonisti 2 adrenergici = ortosimpaticomimetici.Agonisti 2 adrenergici = simpaticolitici.Lattivazione dei recettori 2 adrenergici a livello presinaptico (agonisti alfa-2 adrenergici) inibisce il rilascio della noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche periferiche. Lattivazione dei recettori 2-adrenergici nella regione pontomidollare del SNC inibisce lattivazione del sistema nervoso simpatico e conduce a caduta della pressione; questi recettori rappresentano il sito dazione di farmaci come la clonidina, che si comporta come un agonista dei recettori 2. Il blocco selettivo dei recettori 2, come quello operato dalla yohimbina, pu provocare un aumento dellattivit simpatica e potenziare il rilascio di noradrenalina da parte delle terminazioni nervose, comportando attivazione dei recettori 1 e 1 cardiaci e dei vasi periferici, con il conseguente aumento della pressione. Es. Yohimbina. Il composto un alcaloide che si estrae dalla pianta Pausinystalia yohimbe e dalla radice della Rauwolfia. Arriva rapidamente a livello del SNC dove agisce aumentando la pressione ematica e la frequenza cardiaca, aumenta anche lattivit motoria e induce tremore. In passato stata utilizzata per il trattamento delle disfunzioni sessuali maschili.

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VII.4.2. Antagonisti dei recettori -adrenergici.

I -bloccanti rivestono notevole interesse come antipertensivi, nelle disfunzioni cardiache ischemiche e in certe aritmie.I -bloccanti rallentano la frequenza cardiaca e diminuiscono la contrattilit miocardia; riducono la frequenza sinusale e la frequenza spontanea di depolarizzazione dei pacemaker ectopici, rallentano la conduzione atriale e nel nodo atrioventricolare e aumentano il periodo refrattario funzionale del nodo AV. Es. Propranololo, atenololo, timololo. Linconveniente dei -bloccanti non selettivi che lattivit anti-2 pu indurre broncocostrizione e asma. Altro inconveniente la frequente bradicardia; nonch la sensazione di freddo alle estremit.

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VIII. I FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

VIII.1. FARMACI PER LA TERAPIA DELLE EPILESSIE.

Col termine crisi epilettica si definisce unalterazione transitoria del comportamento conseguente a una scarica patologica, sincrona e ritmica, di una popolazione di neuroni cerebrali. Si ritiene che le crisi epilettiche originino esclusivamente dalla corteccia cerebrale e non da altre strutture del SNC. Le crisi epilettiche sono state classificate in crisi parziali, a origine focale a livello della corteccia, e crisi generalizzate, che coinvolgono entrambe gli emisferi.Epilessie parziali. Vennero descritte per la prima volta pi di un secolo fa come scariche occasionali, improvvise, eccessive, rapide e localizzate della materia grigia originatesi in un particolare focus e poi propagatesi al resto della corteccia.Epilessie generalizzate: assenze. A differenza delle crisi parziali, che originano in piccole aree della corteccia, le crisi generalizzate originano, invece, dalla scarica reciproca del talamo e della corteccia cerebrale. Comprendono le crisi tonico-cloniche o grande male e le assenze o piccolo male.Principi di terapia:1) I farmaci anticonvulsivanti non curano la malattia, semplicemente sopprimono le crisi

temporaneamente.2) I farmaci anticonvulsivanti sono piuttosto sicuri, ma tutti possono indurre delle reazioni

avverse mortali non correlate alla dose.3) Molti farmaci provocano eruzioni cutanee, problemi gastrici e sedazione.4) I meccanismi dazione non sono ancora noti del tutto.

VIII.1.1. Farmaci per lassenza:

VIII.1.1.1. Etosuccimide. al momento il farmaco di prima scelta per lassenza. Il meccanismo dazione non noto. relativamente sicuro, non d sedazione. Effetti collaterali: stanchezza, fotofobia, disturbi gastrointestinali.

VIII.1.1.2. Acido valproico (valproato).Meccanismo dazione. Dovrebbe innalzare i livelli di GABA, bloccando la GABA transaminasi, lenzima che degrada il GABA.Ha effetto sia nellassenza che negli attacchi tonico-clonici. Presenta degli svantaggi: costoso, ha unemivita breve per cui necessita di pi somministrazioni giornaliere. Effetti collaterali: disturbi G.I., perdita di capelli, tremori, aumento di peso.

VIII.1.2. Farmaci per gli attacchi tonico-clonici:

VIII.1.2.1. Fenitoina.Meccanismo dazione: non ancora chiarito, pare di tipo recettoriale. Vantaggi: poco sedativo e ha durata dazione lunga. Effetti collaterali: acne, iperplasia gengivale, irsutismo, teratogenesi, dermatite bollosa. Non efficace nel piccolo male.

VIII.1.2.2. Carbamazepina. ugualmente efficace e ha meno effetti collaterali: non provoca acne, iperplasia gengivale o irsutismo. costosa e pu dare, seppur raramente, diminuzione della conta leucocitaria.