hu in drepano 19 maggio definitivo.ppt [modalità ... - relazione... · 24/11/2008 8 conclusions:...
TRANSCRIPT
24/11/2008
1
Azienda Ospedaliera UniversitariaAzienda Ospedaliera Universitaria San Luigi GonzagaOrbassano (Torino)
PEDIATRIA - CENTRO MICROCITEMIE
Dott.ssa Simona Roggero
Distribuzione per età (anni) dei pz con sindrome drepanocitica nel 1998-2008N° pz 2008= 80N° pz 1998 = 30
12
14
4
6
8
10
N° pz
Pz 2008 Pz 19980 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Età (anni)
0
2
Thalassemia CentreUniversity of Torino
24/11/2008
2
Sindrome drepanocitica Sindrome drepanocitica ––anemia a cellule falciformi anemia a cellule falciformi ‐‐sicklesickle cellcell diseasedisease (SCD) (SCD)
Gruppo di disordini genetici, Gruppo di disordini genetici, a trasmissione a trasmissione autosomicaautosomica recessiva, recessiva, caratterizzati dalla variante anomala caratterizzati dalla variante anomala
dell’emoglobina dell’emoglobina HbSHbS. .
SickleSickle cellcell diseasedisease (SCD) (SCD) –– Common Common variantsvariants
DREPANOCITOSI (omozigosi HbS/S)
MICRODREPANOCITOSI (eterozigosi composta HbS/beta thal)
Eterozigosi composta HbS/altre varianti (HbS/C)
SCD FormSCD SS
Hb electroforesis Clinical CourseS F A SevereSCD – SS
SCD – SCSCD - Sβ0 thal
SCD - Sβ+ thal
S, F, A2
S, C, F, A2
S, F, A2
S, A, F, A2
SevereModerate severe
SevereMild
Driscoll, 2007
24/11/2008
3
VASOCCLUSIONE
Steinberg, M. H. NEJM 1999
EMOLISI / DANNO ENDOTELIALE
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
Adapted from Driscoll,2007
24/11/2008
4
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension• Leg ulcers
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
• Vaso-occlusive crisis • Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Acute chest syndrome• Avascular necrosis
Adapted from Driscoll,2007
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension• Leg ulcers
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
• Vaso-occlusive crisis • Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Acute chest syndrome• Avascular necrosis
Crises of vaso
Chronic progressive organ damage
5 years 10 years 20 years 30 years
vaso-occlusion
Adapted from Driscoll,2007
24/11/2008
5
Aumentata aspettativa di vita : aumentato rischio di danno d’organo cronico
Diversità di fenotipo Gravità di malattia e complicanze ancora relativamente imprevedibilip
ACCURATO FOLLOW-UP IN OGNI ETA’ DELLA VITA
DEFINIZIONE PUNTUALE DEL FENOTIPO
IDENTIFICARE I SOGGETTI con FENOTIPO SEVERO
TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTHHEALTH EDUCATION
24/11/2008
6
TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTH
PREVENTION ofCOMPLICATIONS:- regular transfusion(simple or exchange)
- hydroxyurea
HEALTH EDUCATION
TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
TMO
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTHPREVENTION of
COMPLICATIONS:-regular transfusion
(simple or exchange)- hydroxyurea
HEALTH EDUCATION
24/11/2008
7
IdrossiureaIdrossiurea (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) … un po’ di storia… un po’ di storia
Efficacy established in MSH in 1995:Efficacy established in MSH in 1995:RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS
Charache,1995Charache,1995
24/11/2008
8
Conclusions:
Hydroxyurea therapy can ameliorate the clinical course of sickle cell anemia in some adults with three or more painful crises per year.
The beneficial effects of hydroxyurea do not become manifest for several months, and its use must be carefully monitored.
The long-term safety of hydroxyurea in patients with sickle cell anemia is uncertain
IdrossiureaIdrossiurea (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) … un po’ di storia… un po’ di storia
Efficacy established in MSH in 1995:Efficacy established in MSH in 1995:RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS
Charache,1995Charache,1995
Subsequent studies confirmed initial findings and Subsequent studies confirmed initial findings and show safety and efficacy in show safety and efficacy in childrenchildren
De Montalembert,2006De Montalembert,2006
Original MSH patients reOriginal MSH patients re--evaluated after 9 years evaluated after 9 years treatment with suggestion of prolonged survival treatment with suggestion of prolonged survival
Charache,2005Charache,2005
Only agent to be approved by FDA for treatment of SCD Only agent to be approved by FDA for treatment of SCD ((prevention of crises; no role in the treatment of crises in progress)prevention of crises; no role in the treatment of crises in progress)
De Montalembert,2006De Montalembert,2006
24/11/2008
9
PerchéPerché ??
QuandoQuando??
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire pp
QuandoQuando? ? ‐‐> indicazioni non definitive> indicazioni non definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
24/11/2008
10
InibizioneInibizione delladella ribonucleotideribonucleotide
reduttasireduttasi
InibizioneInibizione delladella ribonucleotideribonucleotide
reduttasireduttasi
HU: struttura chimica
MielosoppressioneMielosoppressione per per
citotossicitàcitotossicità
ArrestaArresta le cellule in le cellule in replicazionereplicazione
MielosoppressioneMielosoppressione per per
citotossicitàcitotossicità
ArrestaArresta le cellule in le cellule in replicazionereplicazione
in in fasefase SSin in fasefase SS
Applicazioni cliniche:- neoplasie (in particolare ematologiche)
- SCD
Hydroxyurea in SCD Mechanisms of clinical benefit
On RBCs : reduces sickling
24/11/2008
11
Adapted from Nagel,2004
HbF
Adapted from Nagel,2004
24/11/2008
12
Model of regulation of Model of regulation of fetalfetal haemoglobin in adultshaemoglobin in adults
Killing of
F cells
F cellsHeterocellular HPFH
Adapted from Stamatoyannopoulos, G. Expt Hematology 33 (2005) 259-271
Killing of cycling cells
F cells
24/11/2008
13
3456789
10111213141516
HbF %
Hb g/dl
C.H,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 9 anni
Hydroxyurea in SCD Mechanisms of clinical benefit
On RBCs : reduces sickling
increases HbFincreases MCV,
diluting out HbS%
0123
gen-07 feb-07 mar-07 apr-07 mag-07 giu-07 lug-07
HU 20 mg/kg/die
reduces cation loss, improves deformality
reduces number of ‘stress’ reticulocytes
Thalassemia CentreUniversity of Torino
Hydroxyurea in SCD Mechanisms of clinical benefit
On RBCs : reduces sickling
increases HbFincreases MCV, diluting out HbS
concentration
Extra-erythrocytic:reduces leucocyte countreduces leucocyte
adhesion and activationreduces endothelial ti ti ( l bl VCAM 1)concentration
reduces cation loss, improves deformality
reduces number of ‘stress’reticulocytes
activation (soluble VCAM-1)nitric oxide
donor, promoting vasodilation
24/11/2008
14
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire pp
QuandoQuando? ? ‐‐> indicazioni non definitive> indicazioni non definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
V l i i i • Pulmonary hypertension• Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Vaso-occlusive crisis• Acute chest syndrome• Avascular necrosis
24/11/2008
15
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension (PH)
Viscocity-Vasocclusion Erythrocyte Sickling
( OC) Pulmonary hypertension (PH)• Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Vaso-occlusive crisis (VOC)• Acute chest syndrome (ACS)• Avascular necrosis (AVN)
Prognostic Factor
Viscosity-VasocclusiveSubphenotype
Haemolysis-Endothelial Dysfunction Syndrome
VOC ACS AVN Ul PHT P i i St kVOC ACS AVN Ulcers PHT Priapism Stroke
High LDH – – – ↑ ↑ ↑ ?
High haemoglobin ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓
α thalassaemia ↑ ↑ / ↓ ↑ ↓ ? ↓ ↓
High HbF ↓ ↓ ↓ ↓ – – –
Adapted from Thein,2007
Reasons for initiating hydroxyurea therapy
PREVENZIONE SECONDARIA in SCD a fenotipo moderato/severo per :p p
• VOC ricorrenti (> 2-3) o ACS ripetuti (> 2) o > 3 VOC/ACS nell’anno precedente
• anemizzazione cronica severa (Hb < 6-7 g/dl)• impossibilità alla terapia trasfusionale regolare (alloimmunizzazione/
rischio infettivo/ non compliance alla regolarità del trattamento)
DE MONTALEMBERT,2006O’PLATT, 2008
Le crisi vasocclusive dolorose sono la complicanza più frequente é la principale causa di ospedalizzazione in SCD
24/11/2008
16
SCD: Markers of phenotypic heterogeneity
Clinical Laboratory
• dactylitis• painful crises• CVAs – stroke• acute chest syndrome• avascular necrosis• cholelithiasis
• haemoglobin level• reticulocytosis• LDH• unconjugated bilirubin• leucocytosis• HbF• TCD velocity
• renal failure• longevity
TCD velocity• liver profile• creatinine / proteinuria• pulse oxymetry• MRI – silent infarct
I.E, HbS/S, 11 mesi, DATTILITE
Thalassemia CentreUniversity of Torino
24/11/2008
17
Estimated probability of severe SCD by the age of 10 years according to the leukocyte count, severe anemia during the second year of life, and the occurrence of dactylitis before the age of 1 year
Miller, S. T. et al. NEJM 2000
Indications for transfusion therapy (simple or erythroexchange) in SCD
ac te anaemic e ent t t k 1
Acute / episodic Long-term
• acute anaemic event(splenic sequestration,
parvovirus B19, others)• stroke• ACS• multiple organ failure
syndrome
• overt stroke 1• stroke prophylaxis 2
(abnormal TCD velocity, abnormal MRI)
• chronic sickle organ failure: kidneys, heart, lungs, liver
• preoperative (select cases)• acute priapism• retinal artery / small vessel
occlusion
Adapted from Thein,20071. Adams, NEJM,1998 2. Adams, NEJM, 2005
24/11/2008
18
Indications for transfusion therapy (simple or eritroexchange) in SCD
ac te anaemic e ent t t k 1
Acute / episodic Long-term
• acute anaemic event(splenic
sequestration, parvovirus B19, others)
• stroke• ACS• multiple organ failure
• overt stroke 1• stroke prophylaxis 2
(abnormal TCD velocity, abnormal MRI)
• chronic sickle organ failure: kidneys, heart, lungs, liver
???syndrome• preoperative (select cases)• acute priapism• retinal artery / small vessel
occlusion
???chronic leg ulcers, severe recurrent VOC, recurrent priapism, osteonecrosis, pulmonary hypertension
Adapted from Thein,20071. Adams, NEJM,1998 2. Adams, NEJM, 2005
Indications for transfusion therapy (simple or eritroexchange) in SCD
ac te anaemic e ent t t k 1
Acute / episodic Long-termPREVENZIONE
• acute anaemic event(splenic
sequestration, parvovirus B19, others)
• stroke• ACS• multiple organ failure
• overt stroke 1• stroke prophylaxis 2
(abnormal TCD velocity), abnormal MRI)
• chronic sickle organ failure: kidneys, heart, lungs, liver
???
PRIMARIA
syndrome• preoperative (select cases)• acute priapism• retinal artery / small vessel
occlusion
???chronic leg ulcers, severe recurrent VOC, recurrent priapism, osteonecrosis, pulmonary hypertension
Adapted from Thein,20071. Adams, NEJM,1998 2. Adams, NEJM, 2005
24/11/2008
19
Reasons for initiating hydroxyurea therapy…. ALTRE INDICAZIONI
PREVENZIONE PRIMARIA
HU o TRASFUSIONE REGOLARE?
del DANNO D’ORGANO
Transcranial Doppler Scanning (TCD)
24/11/2008
20
stroke in sickle-celldisease
Adams,Lancet Neurol 2006
velocità di flusso ematico in arteria cerebrale media (ACM)
RISCHIO DI STROKE: velocità media di flussovelocità media di flusso
in ACM > 200 cm/sec
Adams, NEJM,1998
24/11/2008
21
Lefèvre,2008
Reasons for initiating hydroxyurea therapy…. ALTRE INDICAZIONI
PREVENZIONE PRIMARIA del DANNO
HU o TRASFUSIONE REGOLARE?
D’ORGANO
- HbS pre < 30%: 7-10 ml/kg emazie ogni 3-4 settimane- complicanze (alloimmunizzazione, rischio infettivo, iron overload)- costi
24/11/2008
22
Scatterplot: age (years) vs. LIC by SQUID (microgrFe/g Feg w w )LIC by SQUID (microgrFe/g Feg w w ) = 1149,1 + 58,443 * age (years)
Correlation: r = ,79747
3000
3500
ww
)
1500
2000
2500
SQU
ID (m
icro
grFe
/g F
eg w
HbS/S in trasf regolare (> 2 anni)HbS/S in HU
0 5 10 15 20 25 30 35 40
age (years)
0
500
1000
LIC
by
95% confidence
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire
QuandoQuando?? ‐‐>>QuandoQuando? ? ‐‐>>
rraccomandazioni, accomandazioni,
non indicazioni definitivenon indicazioni definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza
Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
24/11/2008
23
By Micheline Maier‐Redelsperger, Mariane de Montalembert, Antoine Flahault,Maria Grazia Neonato, Rolande Ducrocq, Marie‐Pierre Masson, Robert Girot,and Jacques Elion for the French Study Group on Sickle Cell Diseaseand Jacques Elion for the French Study Group on Sickle Cell Disease
1998 by The American Society of Hematology.
….in termini ematologici
De Montalembert,1998
13141516
C.H,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 9 anni
0123456789
10111213
gen-07 feb-07 mar-07 apr-07 mag-07 giu-07 lug-07
HbF %
Hb g/dl
Thalassemia CentreUniversity of Torino
HU 20 mg/kg/die
24/11/2008
24
….in termini clinici
Riduzione in frequenza e gravità di VOC e ACS (HbS media 50%)
Riduzione giorni di ospedalizzazione
Riduzione necessità di apporto trasfusionale/anno
De Montalembert,1998
Asplenia funzionale in SCD
24/11/2008
25
EFFICACE…MA NON SEMPRE
Non tutti i pazienti sono responsivi
Russell,2002
sono responsivi (efficace nel 60-80% dei soggetti)
Risposta non è prevedibileAttenzione alla compliance
910
K.S.,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 14 anni
012345678
dic-06 gen-07 feb-07 mar-07 apr-07 mag-07 giu-07 lug-07 ago-07
HbF %Hb g/dl
HU 15 mg/kg/die 20 mg/kg/die 25 mg/kg/die
Thalassemia CentreUniversity of Torino
EFFICACE…MA NON SEMPRE
Non tutti i pazienti sono responsivi
non responsività a HU (dopo 6 mesi) responsività a
30 pz con SCD in HU
10%
sono responsivi (efficace nel 60-80% dei soggetti)
Risposta non è prevedibileAttenzione alla compliance
910
K.S.,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 14 anni
espo s à aHU
012345678
dic-06 gen-07 feb-07 mar-07 apr-07 mag-07 giu-07 lug-07 ago-07
HbF %Hb g/dl
HU 15 mg/kg/die 20 mg/kg/die 25 mg/kg/die
Thalassemia CentreUniversity of Torino
24/11/2008
26
DOSE EFFICACE
Idrossicarbamide(idrossiurea)
500 mg capsule
Modo e via di somministrazionePER USO ORALE
?massima dose tollerata
(30-35 mg/kg/die)USA
(30 35 g/ g/d e)
minima dose efficace (20-25 mg/kg/die)
EUROPA
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire
QuandoQuando?? ‐‐>>QuandoQuando? ? ‐‐>>
raccomandazioni, raccomandazioni,
non indicazioni definitivenon indicazioni definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza
Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
24/11/2008
27
Hydroxyurea
Adverse effectsAdverse effectsMyelotoxicityGastrointestinal: nausea, vomitingDermatologic: rash, melanonychiaIncreased hepatic transaminases
Potential adverse effectsSecondary malignanciesImpairment of growth and developmentTeratogenicity
Hydroxyurea
Adverse effects
MyelotoxicityGastrointestinal: nausea,
vomitingDermatologic: rash,
melanonychiamelanonychiaIncreased hepatic
transaminases
24/11/2008
28
Hydroxyurea
Adverse effects
MyelotoxicityGastrointestinal: nausea,
vomitingDermatologic: rash,
melanonychia
2 to 3 weekly monitoringuntil stabilised, then 3-monthly
Thein,2007
melanonychiaIncreased hepatic
transaminases
D.F., thal. major, 34 yrs old, splenectomized
13500
15000
16500
18000
19500
G - CSF 10 mcg/Kg/9d
3000
4500
6000
7500
9000
10500
12000
AN
C
DEFERIPRONE
10 mcg/Kg/9d
DEFERIPRONE
Thalassemia CentreUniversity of Torino
0
1500
3000
28/03
/2000
11/04
/2000
25/04
/2000
09/05
/2000
23/05
/2000
06/06
/2000
20/06
/2000
04/07
/2000
18/07
/2000
01/08
/2000
15/08
/2000
29/08
/2000
12/09
/2000
26/09
/2000
10/10
/2000
24/10
/2000
07/11
/2000
21/11
/2000
24/11/2008
29
Hydroxyurea
Adverse effects
MyelotoxicityGastrointestinal: nausea, vomitingDermatologic: rash,
melanonychiayIncreased hepatic
transaminases
De Montalembert,2006
24/11/2008
30
Potential adverse effects:Secondary malignanciesImpairment of growth and developmentTeratogenicity
Potential adverse effects:Secondary malignanciesImpairment of growth and development
escluso in pz pediatrici > 2 anniTeratogenicity
24/11/2008
31
Potential adverse effects:Secondary malignanciesImpairment of growth and development
escluso in pz pediatrici > 2 anniTeratogenicity
Potential adverse effects:Secondary malignancies Impairment of growth and development
escluso in pz pediatrici > 2 anniTeratogenicity
NON ESCLUSO RISCHIO/ frequenza molto rara, ma non quantificabile
The uncertain safety of long-term hydroxyureatherapy with respect to leukemogenesis must be carefully balanced against its anticipated benefit.
CHARACHE,1995
24/11/2008
32
Potential adverse effects:Secondary malignancies Impairment of growth and development
escluso in pz pediatrici > 2 anniTeratogenicity
NON ESCLUSO RISCHIO/ frequenza molto rara, ma non quantificabile
Th t i f t f l t h d
Età di inizio HU:non controindicato dopo i 2 anni
The uncertain safety of long-term hydroxyureatherapy with respect to leukemogenesis must be carefully balanced against its anticipated benefit.
CHARACHE,1995
- non controindicato dopo i 2 anni De Montalembert,2006
Rischi di inizi precoce:- rischio oncogenetico potenzialmente maggiore- minor precisione nella diagnosi corretta del fenotipo
Distribuzione per età (anni) dei pz con sindrome drepanocitica nel 1998-2008N° pz 2008= 80N° pz 1998 = 30
12
14
4
6
8
10
N° pz
Pz 2008 Pz 19980 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Età (anni)
0
2
Thalassemia CentreUniversity of Torino
24/11/2008
33
Distribuzione per età (anni) dei pz con sindrome drepanocitica nel 1998-2008N° pz 2008= 80N° pz 1998 = 30
12
14
32%
37%
8% HU
TMO
TRASFUSIONE
4
6
8
10
N° pz
3%
37% S US OREGOLARESolo terapia sintomatica
Pz 2008 Pz 19980 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Età (anni)
0
2
Thalassemia Centreof Torino
… in conclusione l’idrossiurea nelle sindromi drepanocitiche
prevenzione secondaria d’organo: casi selezionati, alternativa alla terapia trasfusionale regolarecasi selezionati, alternativa alla terapia trasfusionale regolare
non chiara l’efficacia nella prevenzione primaria
efficacia e tossicità a breve termine in SCD pediatrica:simile agli adulti, probabilmente maggiore a lungo-termine
tossicità a lungo-termine: necessari studi controllati e prospettici
CONDIVISIONE DELLE SCELTE TERAPEUTICHE TRA PEDIATRA-CENTRO DI RIFERIMENTO: utile riflettere insieme sul singolo paziente
24/11/2008
34
Kato et al. Blood Reviews 2007
24/11/2008
35
Eritrocitoaferesi
VANTAGGI
Trasfusione li
Eritocitoaferesisemplice
VISCOSITA’ EMATICATRASPORTO di O2RE-SICKLINGIRON OVERLOAD SECONDARIO SWERDLOW,2006
Indicazioni cliniche per la trasfusione di RBC in SCD in età adulta e pediatrica
Tipo di trasfusione Metodo Indicazioni
Trasfusione
anemia acuta sintomaticacrisi aplasticasequestro splenico o epatico acuto
Terapeutica in acuto /a domanda
Trasfusione semplice o scambio eritrocitario
sequestro splenico o epatico acutostroke acutosindrome polmonare acutaMOFinfezioni sistemiche con anemia sintomaticaprima di interventi chirurgici che richiedano anestesia totaleprima di interventi chirurgici agli occhi
Profilattica / terapeutica
i
Trasfusione semplice o
bi
prevenzione della ricorrenza dello stroke nella popolazione pediatrica
prevenzione del primo stroke nella popolazione pediatricagravidanza complicatacronica scambio
eritrocitario
gravidanza complicatainsufficienza renale cronica
Indicazioni controverse per trasfusione regolare o a domanda
Trasfusione semplice o scambio eritrocitario
crisi di dolore ricorrenticrisi acuta di doloreprevenzione dell’ipertensione polmonarepriapismogravidanza non complicataulcere cutanee agli arti inferiori
JOSEPHSON,2007
24/11/2008
36
Outcome after Transplantationin 50 Children with Advanced, Symptomatic SCD