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Hormonelle Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels
InsulinGlucagon
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Schematische Darstellung eines Querschnitts durch einetypische Langerhanssche Insel des Pankreas
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Die Ausschüttung von Insulin aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im
Pankreas wird stimuliert durch• Substrate: Glucose, Aminosäuren (Valin,
Isoleucin, Leucin), Ketonkörper (Acetacetat, Hydroxybutyrat), freie Fettsäuren (insbes. kurzkettige FS, z.B. im Milchfett)
• Hormone: Glucagon, gastrointestinaleHormone wie Sekretin und GIP (Gastro-Inhibitorisches Peptid)
• Neurotransmitter: Acetylcholin(Parasympathikotonus)
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Kontrolle der Insulinsekretion
Stimulation Hemmung
Glucose ↑ Sympathikus(Adrenalin)ß-ZelleAminosäurenSomatostatin
GastrointestinaleHormone (GIP, Sekretin)
Parasympathikus
Glucagon
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Die Ausschüttung von Insulin aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas
wird gehemmt durch• einen erhöhten Sympathikotonus:
Adrenalin, Noradrenalin• Somatostatin
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Insulin
Sezerniertes Insulin besitzt im Blut nur eine sehr kurze Halbwertszeit von ca. 20 Minuten. Es wird in der Leber proteolytisch inaktiviert. Insulin ist ein relativ stabiles Peptidhormon und enthält keine freien SH-Seitengruppen, die durch Glutathion vor Oxidation geschützt werden müssen.
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Insulin Like Growth Factor - IGF• Insulin like growth factors (IGF) sind
einkettige Peptide von 67 (IGF I) bzw. 70 (IGF II) Aminosäuren, die eine 50 % Sequenzhomologie zum Insulin zeigen.
• Die Peptide werden unter dem Einfluß des Wachstumshormons (Somatotropin – einem Hypophysenhormon) in der Leber gebildet und von dort in die Blutbahn freigesetzt.
• Sie vermitteln am Knochen- und Knorpelgewebe, der Muskulatur und dem Fettgewebe die anabolen Effekte des Wachstumshormons.
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Biosynthese des Insulins
A|F1 KTRR|E33 KR|G66
Am rauen ER wird Präproinsulin synthetisiert
Ausbildung von stabilisierenden Disulfidbrücken im Golgi Apparat
110aa
Ins B-chain Ins A-ChainC-peptide
Abspaltung des Signalpeptids im Lumen des endoplasmatischen Retikulums
Abspaltung desC-Peptids in den Sekretionsvesikeln
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Schematische Struktur von Proinsulin
Das C-Peptid wird zusammen mit dem reifen Insulin in die Blutbahn sezerniert. Es besitzt diagnostische Relevanz für die Bestimmung der Restaktivität der ß-Zellen bei einem diabetischen Patienten unter Insulinbehandlung.
Proteolytische Spaltung durch Endoproteasen
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InsulinwirkungRezeptor
Autophosphorylierung von Tyrosinseitenketten durch eine Kinaseaktivität der ß-Rezeptoruntereinheit
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Insulin steigert die Glucoseaufnahme in Muskulatur und Fettgewebe (nicht Leber!) durch Translokation von GLUT4-Glucosetransporter-Membranvesikeln in die Plasmamembran
InsulinwirkungSignalwege
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Insulinwirkung Signalwege• Insulin bindet an den Insulinrezeptor, einem tetrameren
Plasmamembranrezeptor aus 2 α-Untereinheiten und 2 ß-Untereinheiten.
• Der Insulinrezeptor ist in hoher Dichte in der Leber, der Muskulatur und dem Fettgewebe vorhanden = insulinempfindliche Gewebe.
• Die Bindung des Insulins an die extrazelluläre Domäne des rezeptors löst über eine Konformationsänderung eine Autophosphorylierung an den Tyrosinresten der zytoplasmatischen Anteile der ß-Untereinheiten aus, die ATP verbraucht.
• Das autophosphorylierte Rezeptorprotein bewirkt die Phosphorylierungweiterer Proteinkinasen, wobei die Phosphorylierung des Insulin Receptor Substrate 1 (IRS-1) eine wichtige Rolle spielt.
• Die Signalwege des Insulins wie z.B. die Autophosphorylierung sind bei der Insulinresistenz gestört. Zielgewebe wie die Leber, die Muskulatur und das Fettgewebe sind dann unempfindlich gegenüber Insulin.
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Komplexität der Insulinsignalwege
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Was sollten Sie über die Insulinwirkungen wissen ?
• Zielgewebe: Leber, Muskel, Fettgewebe= Gewebe, die Nähstoffe in Form von Glykogen, Protein und Triglyzeriden speichern (anaboles Prinzip der Insulinwirkung).
• Insulinrezeptor: Autophosphorylierung durch Tyrosinkinasen, Auslösung von komplexen Phosphorylierungskaskaden durch Proteinkinasen in den Zielzellen.
• Effekte:Kurzfristig (Minuten):- Erhöhung der Glucosetransportkapazität (GLUT4 Vesikel werden in die Plasmamembran transloziert)- Phosphorylierung und Dephosphorylierung der Schlüsselenzyme des Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels (Glykolyse, Glykogensynthese, Fettsäuresynthese)Langfristig (Stunden/Tage):- Induktion/Repression von Genen der Schlüsselenzyme des Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels.
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Induktion und Repression von Enzymen des Kohlenhydratstoffwechsels
• Es wird durch Regulation der Genexpression die Menge an Enzymprotein in der Zelle verändert.
• Die kinetischen Eigenschaften werden durch Induktion und Repression der Enzymproteinmenge nicht verändert. Dies geschieht durch allosterische Regulatoren und Enzymkonversion (Phosphorylierung/Dephosphorylierung)
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Es werden 2 verschiedene Arten des Glucosetransports vom Extrazellulärraum in die Zelle unterschieden
1. Erleichterte Diffusion (GLUT-Transporter)- Erythrozyten, Gehirn, Muskel, Fettgewebe- verbraucht keine Energie- wird vom Konzentrationsgradienten getrieben (sowohl Extra-Intrazellulär als auch Intra-Extrazellulär, d.h. der Transport kann in beide Richtungen erfolgen!)
2. Sekundär aktiver Transport (SGLT-Transporter)- in Darm und Niere- Glucose wird zusammen mit einem Natrium-Ion in die Zelle transportiert- Natrium wird an der Gefäßseite energieabhängig unter ATP Verbrauch aus der Zelle transportiert. Hierdurch wird ein Gradient zum Extrazellulärraum aufgebaut, der den Na-Glucose Co-Transport erlaubt. Da der Aufbau des Na-Gradienten Energie erfordert und nicht der Glucosetransport selbst, wird er als sekundär aktivbezeichnet.
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Glucosetransportproteine
Na-Glucose Cotransportsekundär-aktiver Transport (Na-Gradient)
4 mMDarmNiere
SGLTEnergie-verbrauch!
Glucosetransporterdichte wird durch Insulin reguliert
2-4 mMMuskulaturFettgewebeinsulinabhängige Gewebe!
GLUT4erleichterteDiffusion
Glucosetransport im millimolaren physiologischen Bereich
20 mMLeberß-Zellen des PankreasNiere
GLUT2erleichterteDiffusion
Grundversorgung der Zellen mit Glucose
1-2 mMUbiquitärbesonders in Erythrozyten, Gehirn
GLUT1erleichterteDiffusion
BesonderheitenKmGewebeNomenklatur
SGLT = Sodium (Natrium) – GLucose-TransporterMerke: ATP wird zur Aufrechterhaltung des Natriumgradienten verbraucht
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Biosynthese des GlucagonsPräproglucagon
180ASQ|R1 KR|H33
KR|N64
KR|H72
R|H78
RGRR|D111
GRR|H125
RK160
Glicentin Glucagon
Oxyntomodulin GLP-1 GLP-2
GLP-1 (7-37amide)
1. Wo ? In den Alpha-Zellen der Pankreasinsel.2. Wie ? Abspaltung des linearen Peptidhormons Glucagon (29
Aminosäuren) durch spezifische Endoproteasen aus dem Vorläuferprotein Präproglucagon (180 Aminosäuren).
3. Präproglucagon enthält auch andere Peptidhormone, die durch spezifische Endoproteasen in endokrinen Zellen z.B. im Darm aus diesem Vorläuferprotein freigesetzt werden (GLP Hormone).
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Kontrolle der Glucagonsekretion
Stimulation Hemmung
Glucose ↓ Insulinα-ZelleAminosäuren Somatostatin
Parasympathikus
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GlucagonAdrenalin
Bindung an Rezeptoren der Zielzelle
Erhöhung der cAMP Konzentration (Adenylatcylase)
Erhöhung der cAMP Konzentration
cAMP aktiviert die Proteinkinase A
Die Proteinkinase A phosphoryliert spezifische Proteine, die Veränderungen
von Enzymaktivitäten im Glucosemetabolismus zur Folge haben
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Glucagon und Adrenalin bewirken über die Aktivierung der Proteinkinase A die
Phosphorylierung von Schlüsselenzymen des Kohlenhydrat und Lipidstoffwechsels
• Phosphorylasekinase (Glykogen)• Glykogenphosphorylase und –synthase
(Glykogen)• Phosphofructokinase Typ 2
(Glykolyse/Gluconeogenese)• Triacylglycerin-Lipase in Fettzellen
(Mobilisierung der Energiereserven im Fettgewebe)
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Der Stoffwechsel von Glucose, Lipiden und Proteinen wird durch das Verhältnis der Hormone Insulin und Glucagon bestimmt
INSULIN
GLUCAGON
GLUCOSEAUFNAHME (MUSKEL, FETTGEWEBE)GLYKOGENSYNTHESELIPOGENESEPROTEINSYNTHESE
EXOGENESUBSTRATZUFUHR„Nahrungsaufnahme“
INSULIN
GLUCAGON
GLYKOGENOLYSEGLUCONEOGENESELIPOLYSEKETOGENESE
ENDOGENESUBSTRAT-PRODUKTIONSUBSTRATMANGEL
„Fasten“
Insulinmangel beimDiabetes mellitus
Der Stoffwechsel wird durch Glucagon dominiert !
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Fakten zum Diabetes mellitus• Häufigste Stoffwechselerkrankung in den
westlichen Industrieländern von der 3 – 5 % der Bevölkerung betroffen sind.
• 90 % Typ 2 Diabetes (NIDDM) = zumeist nicht insulinpflichtig.
• 10 % Typ 1 Diabetes (IDDM) = absolut abhängig von einer Insulinsubstitution.
• Chronischer Verlauf über Jahrzehnte.• Trotz effizienter Therapie mit Insulin sind
Spätschäden durch die chronische Hyperglykämie unausweichlich: Nierenversagen, Erblindung, Diabetische Fuß, Neuropathie, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
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Diabetes mellitus Typ IÄtiologie:• Selektive Zerstörung der
insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas durch Autoimmunprozesse
Diabetes mellitus Typ IIÄtiologie: • Insulinresistenz in Folge von genetischer
Prädisposition und Übergewicht• keine Beteiligung von Autoimmunprozessen• Insulinsekretionsdefekte der ß-Zellen
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Diabetes Klassifikation
100 % Konkordanz50 % KonkordanzEineiige Zwillinge
30 %10 %Häufung in Familien
NeinJaInselzellantikörper
Ausreichende ß-Zellmasse vorhandenKompletter Verlustß-Zellen
Ausreichend zur Therapie von 30 – 50 % d. FälleIm Kombination mit InsulingabeDiät
Substitution in < 30 % der FälleSubstitution erforderlichInsulin
SeltenHäufigKetoazidose
übergewichtigschlank bis unterernährtErnährungszustand
Schleichend(Monate – Jahre)
Abrupt (Tage – Wochen)Beginn
> 35 Jahre< 35 JahreAlter
In der frühen Phase häufig asymptomatisch, im späteren Stadium identisch mit Typ I DM
Polyurie, Plydipsie, Müdigkeit, Gewichtsverlust
Symptome
Typ II (NIDDM)Typ I (IDDM)Charakteristika
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Diagnostische Kriterien des Diabetes mellitus
1. Diabetessymptome + Serumglucosespiegel>180 mg/dl zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages(ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der letzten Mahlzeiteinnahme).
2. Nüchtern Serumglucose >110 mg/dl. Nüchtern bedeutet:Keine Kalorienzufuhr für wenigstens acht Stunden oder
3. Serumglucose nach 2 Stunden im Glucosebelastungstest>180 mg/dl. Testdurchführungen nach WHO-Richtlinien mit 75 g Glukose, aufgelöst in Wasser.
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Klinische Symptome des Diabetes mellitus
• Hyperglykämie
• Gewichtsverlust
• Polyurie
• Polydipsie
• Glucosurie
• Ketonurie
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Stoffwechselvorgänge beim Diabetes mellitus
HyperglykämiePolyurie, Polydipsie
KetoazidoseMuskelabbau
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Die Ketonämie und Ketoazidose ist eine gefürchtete Symptomatik des Diabetes mellitus
• Ketonkörper werden in den Mitochondrien der Leber aus Abbauprodukten von Fettsäuren(Acetyl-CoA, Acetacetyl-CoA) gebildet.
• Hieraus entstehen die Ketonkörper (C4 Carbongerüst) Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat und Aceton (flüchtig, daher aromatischer Atemgeruch).
• Ketonkörper werden von der Muskulatur und dem Gehirn als Energielieferant verwertet (nicht von der Leber!)
• Die Leber kann Ketonkörper nicht verwerten, da ihr das Enzym ß-Ketoacyl-CoA-Transferase fehlt, das für die Aktivierung von Acetoacetatverantwortlich ist.
• Ketonkörper werden auch physiologisch bei nicht ausreichender Kalorienzufuhr gebildet. Sie sind ein diagnostisches Kriterium für die Einhaltung einer Nulldiät (Urinstix).
• Beim Diabetes mellitus verursacht die pathologische Ketonkörperbildung eine schwere metabolische (Keto)Azidose.
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KetonkörperverwertungOxidativer Abbau in peripheren Geweben (Muskel, ZNS) mit Ausnahme der Leber. Unter Hungerbedingungen kann das ZNS durch Ketonkörperoxidation Glucose einsparen.
ß-Ketoacyl-CoA-Transferase
Citrat-ZyklusATP
Atmungskette
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Immunpathogenese des Typ 1 Diabetes mellitus
ß-Zell Toxine(Viren, Umweltgifte) 2.
Autoimmunitätdurch
Beta-Zell AntigeneBeta-ZellzerstörungInsulinabhängiger
DiabetesMellitus
Zytokinefreigesetzt durchunspezifische
Infektionen 1.Autoimmunität
(MHC)
Umwelteinflüsse GenetischePrädisposition
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Umweltfaktoren in der Pathogenesedes Typ 1 Diabetes mellitus
• Viren: Coxsackie B und Retroviren• Chemische Gifte (Streptozotocin,
Vacor)• Nahrungsbestandteile (Kuhmilch)• Stress• Geschlechtshormone (Pubertät)
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Es müssen mehr als 80 % der ß-Zellmasse zerstört sein, bevor der Nüchtern Blutzuckerspiegel ansteigt. Zu diesem Zeitpunkt werden die meisten Patienten mit einem Typ 1 Diabetes mellitus in der Klinik diagnostiziert.
BCM = ß-ZellmasseFBG = Nüchtern BlutzuckerOGT = Oraler GlucosetoleranztestICA/IAA = Autoantikörpergegen ß-Zell Proteine
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Selektive Zerstörung der ß-Zellen im Pankreas eines Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus (IDDM)
Normal Typ 1 DiabetesIn den Pankreasinseln von Typ 1 Diabetikern sind die ß-Zellen vollständig zerstört. Die glucagonsezernierenden α-Zellen bleiben jedoch intakt. Dies erklärt die Störung des hormonellen Gleichgewichts zugunsten des Glucagons.
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Typ 2 Diabetes mellitus
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Diabetische KomplikationenSpätschäden (10 – 30 Jahre
nach Krankheitsbeginn• Nephropathie• Retinopathie• Neuropathie• Diabetische Fuß• Erhöhtes Risiko für
- Myokardinfarkt- Schlaganfall
• Potenzstörungen
Unter der Therapie:• Diabetisches Koma
- ketoazidotisch- hyperosmolar
• Hypoglykämie(Überdosierung von Insulin!)
• Schädigung des ZNS
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Nichtenzymatische Glykosylierung von Proteinen durch Glucose
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Diabetische SpätschädenGlykosylierte Proteine
Advanced Glycosylated End Products AGE
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Der HbA1c Wert ist ein Maß für den Langzeitverlauf der Blutglucose und somit für den Therapieerfolg einer Diabetesbehandlung
• Glucose glykiert nichtenzymatisch das Hämoglobin zum HbA1c. Dieses kann chromatographisch bestimmt werden und sollte bei einem gut eingestellten Diabetiker 7 % (bezogen auf das Gesamthämoglobin) nicht überschreiten.
• Die grünen Kurven geben den Blutzuckerverlauf (in mmol/l) wieder, die rote Linie den HbA1c Wert nach 10 Wochen (in %). Der HbA1c Wert ist bei Blutzuckerwerten, die nicht wesentlich höher als 7 mmol/l sind, mit 7 % deutlich niedriger als bei einer schlechteren Stoffwechseleinstellung.
• Der Normalwert des HbA1c beträgt beim Stoffwechselgesunden 4 – 6 %.
SchlechteDiabetestherapie
GuteDiabetestherapie
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